ES2314067T3 - Uso de moleculas de enlace cd 25 en pacientes resistentes a los esteroides. - Google Patents
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Abstract
Una molécula de enlace CD25 para su uso en la prevención o el tratamiento de la hepatitis autoinmune, el asma, el eccema, la vasculitis, la arteritis temporal, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia, la glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa, la sarcoidosis o la enfermedad de Crohn en un paciente resistente a los esteroides; en la que dicha molécula de enlace CD25 comprende al menos un lugar de unión al antígeno que comprende: a) al menos un dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3; teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Pho-Glu-Gly, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe; y b) y opcionalmente un dominio adicional que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1'', CDR2'' y CDR3''; teniendo dicha CDR1'' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met- Gln, teniendo dicha CDR2'' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo dicha CDR3'' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr; o equivalentes directos de las mismas, en la que el equivalente directo es una molécula (molécula X) de enlace CD25 de dominio único (i) en que las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, tomadas en conjunto, son homólogas en al menos un 80% a las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en (a), y (ii) que es capaz de inhibir el enlace de la interleucina 2 a su receptor sustancialmente hasta el mismo extremo que la molécula de referencia dotada de regiones marco idénticas a las de la molécula X, pero dotada de regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 idénticas a las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en (a); o el equivalente directo es una molécula de enlace CD25 dotada al menos de dos dominios por lugar de unión (molécula X'') (i) en que las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, tomadas en conjunto, son homólogas en al menos un 80% a las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 dotadas de secuencias de aminoácidos como se definen en (a) y las regiones hipervariables CDR1'', CDR2'' y CDR3'', tomadas en conjunto, son homólogas en al menos un 80% a las secuencias de aminoácidos CDR1'', CDR2'' y CDR3'' dotadas de secuencias de aminoácidos como se definen en (b), y (ii) que es capaz de inhibir el enlace de la interleucina 2 a su receptor sustancialmente hasta el mismo extremo que la molécula de referencia dotada de regiones marco idénticas a las de la molécula X'', pero dotada de regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 idénticas a las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en (a) y de regiones hipervariables CDR1'', CDR2'' y CDR3'' idénticas a las secuencias de aminoácidos CDR1'', CDR2'' y CDR3'' como se definen en (b).
Description
Uso de moléculas de enlace CD25 en pacientes
resistentes a los esteroides.
La presente invención versa acerca de las
moléculas de enlace CD25 para su uso en el tratamiento de una
enfermedad seleccionada entre el grupo consistente en la hepatitis
autoinmune, el asma, el eccema, la vasculitis, la arteritis
temporal, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia, la
glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa, la
sarcoidosis y la enfermedad de Crohn en pacientes resistentes a los
esteroides.
Para la mayoría de los pacientes que padecen
colitis ulcerosa, los esteroides son un tratamiento efectivo. Sin
embargo, entre el 30% y el 50% de los pacientes con colitis ulcerosa
no responden a la terapia con esteroides, y la terapia
medicamentosa de estos pacientes sigue siendo insatisfactoria, y
muchos requieren cirugía. Antes de la introducción de los
esteroides como tratamiento de la colitis ulcerosa grave, la tasa de
mortalidad era del orden del 50% (Truelove SC, & Witts LJ. BMJ
1955; ii:1041-8). La práctica actual es ofrecer
cirugía urgente a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no
respondan a de 5 a 7 días de terapia con esteroides (Jewell DP,
et al. Gastroenterol Int 1991; 4:161-4).
Aunque sea curativa, la cirugía conlleva una ileostomía, al menos
temporalmente, y, por ello, los pacientes suelen ser reacios a
someterse a cirugía. Sin embargo, demorar la cirugía en pacientes
que no han respondido a la terapia medicamentosa es peligroso, pues
puede ocurrir una perforación preoperatoria que está asociada con
una mortalidad incrementada (Ritchie JK. BMJ 1974;
i:264-268). Como alternativa a la cirugía, se ha
usado el fármaco inmunosupresor ciclosporina para tratar algunos
pacientes con colitis ulcerosa resistente a los esteroides
(Lichtiger S et al. N Engl J Med 1994;
330:1841-5). Sin embargo, los resultados a largo
plazo son decepcionantes en muchos pacientes que responden
inicialmente que requieren cirugía dentro de los seis meses
siguientes, y en muchos pacientes que experimentan efectos
secundarios, incluyendo infecciones oportunistas fatales como la
pulmonía Pneumocystis carinii, debido a la inmunosupresión,
la deficiencia renal y la hipertensión (Smith MB, N Engl J Med 1992;
327:497-8; Sandborn WJ. Inflamm Bowel Dis 1995;
1:48-63). La azatioprina es una terapia efectiva
para la colitis ulcerosa crónicamente activa resistente a los
esteroides o dependiente de los esteroides. Sin embargo, su inicio
de acción demorado (3-4 meses) significa que no es
adecuada para pacientes con colitis ulcerosa grave que requieren
tratamiento urgente (Ardixxone S et al. J Clin Gastroenterol
1997; 25: 330-3.) Así, el tratamiento de la colitis
ulcerosa resistente a los esteroides sigue siendo difícil y suele
requerir cirugía, que resulta en un estoma. Se necesita un
tratamiento medicamentoso alternativo para la colitis ulcerosa
resistente a los esteroides, e identificarlo requiere una
comprensión de las razones por las que algunos pacientes con colitis
ulcerosa no consiguen responder a la terapia con esteroides. Para
un paciente individual es difícil predecir la respuesta a la
terapia con esteroides y, por ende, el requerimiento de cirugía o de
terapia medicamentosa alternativa. En la colitis ulcerosa grave,
las medidas iniciales de gravedad de la enfermedad se correlacionan
mal con el resultado final (respuesta a la terapia con esteroides).
(Lindgren SC, et al Eur J Gastrenterol Hepatol 1998;
10:831-5). Por ello, los pacientes que no consiguen
responder a la terapia con esteroides no son necesariamente los
pacientes con el grado más severo de la enfermedad.
El tratamiento actual para el asma es la
administración de esteroides como los glucocorticoides. Sin embargo,
a pesar de la respuesta habitualmente favorable, hay un grupo de
pacientes que no responde a la terapia con esteroides. Se dice de
tales pacientes que tienen "asma resistente a los esteroides",
y fueron identificados por vez primera en 1968. Subsiguientemente,
el asma resistente a los esteroides se ha definido como la
incapacidad de mejorar el volumen espiratorio forzado (FEV_{1};
una medida de la función pulmonar que se reduce con el asma) en 1
segundo en un 15% después de 7 días con prednisolona a una
dosificación de 20 mg al día (Carmichael J, et al, BMJ 1981;
282:1419-22). Los pacientes con asma resistente a
los esteroides han sido comparados con los asmáticos sensibles a
los esteroides, y los resultados de las pruebas de la función
pulmonar basal y la respuesta a los broncodilatadores no son
significativamente diferentes, lo que indica que los asmáticos
resistentes a los esteroides no tienen un grado más severo de la
enfermedad. La sensibilidad linfocitaria a los esteroides en los
linfocitos de la sangre periférica de pacientes con asma resistente
a los esteroides se ha medido usando la inhibición de la
proliferación estimulada con fitohemaglutinina (PHA) mediante
glucocorticoides (Poznansky MC, et al, Clin Sci 1984;
67:639-45) (Alvarez J, et al, J Allergy Clin
Immunol 1992; 89:714-21) (Corrigan CJ, et
al, Am Rev Respir Dis 1991; 144:1026-32) (Hackzu
A, et al, J Allergy Clin Immunol 1994;
93:510-9) (Spahn JD, et al, J Allergy Clin
Immunol 1996; 98:1073-9). Todos los estudios
mostraron que los linfocitos procedentes de los asmáticos
resistentes a los esteroides eran significativamente menos inhibidos
por los esteroides que los linfocitos de asmáticos sensibles a los
esteroides, lo que indicaba que los pacientes con asma resistente a
los esteroides tenían linfocitos resistentes a los esteroides. En un
estudio adicional se descubrió que 8 pacientes con asma resistente
a los esteroides tenían linfocitos resistentes a los esteroides y se
los trató con metotrexato (Vrugt B, et al, Eur Respir J
2000; 15:478-85). Después de 8 semanas, la
inflamación de la mucosa bronquial se redujo, y la sensibilidad
linfocitaria a los esteroides había aumentado. Se defendió que el
efecto benéfico del metotrexato en la mucosa bronquial en el asma
resistente a los esteroides se debía a la creciente sensibilidad a
los esteroides. Este es un ejemplo de fármaco que actúa como
"potenciador de los esteroides" y que, a la vez, aumenta la
sensibilidad linfocitaria a los esteroides y es efectivo
clínicamente. Se descubrió que aproximadamente el 25% de los
pacientes con asma "difícil de tratar", desviados a un centro
terciario de derivación, tenían linfocitos resistentes a los
esteroides (Chan MTS, et al, J Allergy Clin Immunol 1998;
101:594-601).
La hepatitis autoinmune es una forma de
enfermedad hepática crónica caracterizada por la progresiva
inflamación hepatocelular, que normalmente responde al tratamiento
con corticosteroides. Sin embargo, un 10% de los pacientes con
hepatitis autoinmune son refractarios a los corticosteroides y
desarrollan una enfermedad hepática progresiva y cirrosis. El
tratamiento de este grupo de pacientes con enfermedad resistente a
los esteroides es difícil, y puede requerir trasplante. La
ciclosporina se ha usado como tratamiento para la hepatitis
autoinmune resistente a los esteroides (Femandes NF et al,
Am J Gastroenterol 1999; 94: 241-8). En un ensayo
con 5 pacientes, esto tuvo éxito en 4 pacientes. Desgraciadamente,
el único paciente que no respondió a la ciclosporina desarrolló una
deficiencia hepática progresiva, se sometió a un trasplante hepático
ortotópico y acabó muriendo de una infección diseminada de
citomegalovirus. La ciclosporina fue generalmente bien tolerada, y
ninguno de los pacientes desarrolló insuficiencia renal. Sería de
esperar que los pacientes con hepatitis autoinmune resistente a los
esteroides tengan linfocitos resistentes a los esteroides.
El eccema es un tipo de inflamación cutánea que
puede ser inducida o mantenida por una variedad de factores
ambientales o intrínsecos, por ejemplo alérgenos e irritantes de
contacto, agentes infecciosos y atopia. La mayoría de los pacientes
con eccema tienen un grado leve de la enfermedad y requieren una
terapia tópica intermitente. Sin embargo, algunos pacientes tienen
un grado más severo de la enfermedad y requieren una terapia
sistémica con esteroides (Hoare C, et al, Health Technol
Assess 2000; 4: 1-191) (Heddle RJ, et al, Br
Med J (Clin Res Ed) 1984; 289: 651-4). La falta de
respuesta a la terapia con esteroides requiere una terapia
alternativa con fármacos inmunosupresores como la ciclosporina
(Granlund H, et al Acta Derm. Venereol. 1996; 76:
371-6). Esta falta de respuesta a la terapia con
esteroides se contempla que se debe a que el paciente resistente a
los esteroides tenga linfocitos resistentes a los esteroides.
Los vasculítidos son un grupo de afecciones
caracterizado por la inflamación de las arterias. Algunas de estas
afecciones también causan glomerulonefritis (incluyendo la
granulomatosis de Wegner, el síndrome de Goodpasture y la
poliarteritis nodosa). Los esteroides siguen siendo el tratamiento
de primera elección para todas estas afecciones (Bosch X, et
al Lupus 1999; 8:258-62) (Guillevin L.
nephrol.Dial. Transplant 1999; 14:2077-9)
(Reinhold-Keller E, et al Arthritis Rheum.
2000; 43:1021-32). La terapia inmunosupresora se da
habitualmente con esteroides, y el fracaso de esta terapia
combinada puede ser fatal. Se cree que un número sustancial de
pacientes que no consiguen responder al tratamiento tienen
linfocitos resistentes a los esteroides.
La arteritis temporal es también una forma de
vasculitis. Una complicación es la ceguera debida a la interferencia
con el suministro de sangre al ojo, causada por la inflamación en
la arteria. Aproximadamente el 15% de los pacientes no responden al
tratamiento de primera elección con esteroides (Chevalet P. et
al, J Rheumatol. 2000; 27:1484-91). A estos
pacientes se los trata a menudo con tratamientos prolongados e
inefectivos de esteroides. Se han usado terapias alternativas, como
el metotrexato, para la enfermedad resistente a los esteroides
(Krall PL, et al, Cleve Clin J Med 1989;
56:253-7). Esta falta de respuesta a la terapia con
esteroides se contempla que sea debida a que el paciente resistente
a los esteroides tenga linfocitos resistentes a los esteroides.
La sarcoidosis es un trastorno sistémico
granulomatoso de origen desconocido. La sarcoidosis resulta de una
respuesta inmunitaria superexuberante mediada por células T al
antígeno desconocido. Los esteroides siguen siendo la primera
terapia de elección (Barnard J, et al, Curr Opin Rheumatol.
2001; 13:84-91). Las alternativas a los esteroides
son introducidas a menudo debido a la intolerancia a los esteroides
o en el intento por reducir la dosis y los efectos secundarios de
esteroides.
El lupus eritematoso sistémico es un trastorno
autoinmunitario que incluye anormalidades en los linfocitos T, al
igual que células B hiperreactivas que producen autoanticuerpos.
Dejada sin tratar, la enfermedad puede llevar a la enfermedad renal
terminal o a la muerte. Los glucocorticoides son los fármacos de
primera elección para el tratamiento del lupus eritematoso
sistémico. Sin embargo, algunos pacientes no logran responder a la
terapia con esteroides. La correlación entre la sensibilidad
linfocitaria a los esteroides in vitro y la respuesta
clínica a la terapia con esteroides también se ha examinado en
pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) (Seki M, et
al, Arthritis Rheum 1998; 41:823-30). Se hizo un
estudio de veintisiete japonesas tratadas con prednisolona oral
(50-60 mg al día) durante 1 mes. Diecinueve
pacientes fueron clasificadas como sensibles a los esteroides y 8
como resistentes a los esteroides conforme a la respuesta clínica al
tratamiento con esteroides. La sensibilidad linfocitaria a los
esteroides se determinó midiendo la apoptosis (muerte celular)
inducida por los esteroides in vitro de los linfocitos de la
sangre periférica. Los linfocitos procedentes de los pacientes con
SLE en el grupo resistente a los esteroides tuvieron un porcentaje
significativamente menor de células apoptósicas en comparación con
el grupo sensible a los esteroides con concentraciones elevadas de
prednisolona (44,8% contra 68,8%; p <0,05). Así, aunque el
procedimiento para medir la sensibilidad linfocitaria a los
esteroides era diferente del procedimiento que mide el nivel de
inhibición de la proliferación estimulada con PHA mediante
glucocorticoides, los pacientes que no respondían a la terapia con
esteroides tenían linfocitos resistentes a los esteroides.
La leucemia es un trastorno maligno de los
glóbulos blancos en el que proliferan los precursores de los
leucocitos y no logran diferenciarse. Aunque la leucemia no es una
afección inflamatoria, se incluyen los glucocorticoides en los
regímenes de quimioterapia usados para tratar esta afección. Los
glucocorticoides inducen la apoptosis de los linfoblastos y esto se
ha usado como medida de la sensibilidad a los esteroides en la
leucemia linfoblástica aguda (LLA). Una tasa elevada de apoptosis
in vitro se asocia con una buena respuesta clínica. En
cambio, la resistencia a los esteroides se da en aproximadamente el
30% de los casos recién diagnosticados de LLA, y representa un
problema clínico significativo (Kaspers GJL, et al, Leuk
Lymphoma 1994; 13:187-201). Dos estudios han
comparado la sensibilidad linfocitaria in vitro, no solo a
los esteroides (dexametasona y prednisolona), sino también a la
L-asparginasa y la vincristina (Kaspers GLJ, et
al, Blood 1997; 90:2723-9) (Hongo T, et
al, Blood 1997; 89:2959-65). Usando la
sensibilidad linfocitaria a estos fármacos como medida, los
pacientes fueron clasificados como sensibles (sensibles a todos los
fármacos), intermedios (sensibles a dos o más fármacos) o
resistentes (sensibles a un fármaco o a ninguno). La supervivencia
de tres años libres de la enfermedad fue más elevada en los
pacientes sensibles (85-100%) y más baja en los
pacientes resistentes (43-55%). Así, la
sensibilidad linfoblástica in vitro y la sensibilidad a la
enfermedad in vivo en pacientes con LLA se correlacionan no
solo para la sensibilidad a los esteroides, sino también para otros
agentes quimioterapéuticos.
La glomerulonefritis se caracteriza por la
inflamación del riñón y suele ser autoinmunitaria. Los esteroides
son un tratamiento importante (Austin HA, et al, N Engl J Med
1986; 314:614-9), y el fracaso de la terapia con
esteroides para esta condición puede llevar a una deficiencia renal.
El fracaso de la terapia con esteroides en pacientes con una
enfermedad renal resistente a los esteroides ha llevado a ensayos de
fármacos inmunosupresores (como en la colitis ulcerosa) (McCauley
J, et al, Nephrol Dial Transplant 1993;
8:1286-90). Un estudio mostró una gama de
sensibilidad linfocitaria a los esteroides en 16 pacientes con
glomerulonefritis (Briggs WA, et al, J Clin Pharmacol 1996;
36:707-14). Se argumentó que la gama de sensibilidad
linfocitaria a los esteroides explicaba la respuesta variable a la
terapia con esteroides; sin embargo, en este estudio no hubo
comparación de la sensibilidad linfocitaria a los esteroides con la
respuesta clínica a la enfermedad. La glomerulosclerosis focal y
segmentaria (GEFS) es una forma de glomerulonefritis, que se trata
también con esteroides, aunque algunos pacientes no responden
(Ingulli E, et al, J Am Soc Nephrol 1995;
5:1820-5). En esta afección, la sensibilidad
linfocitaria a los esteroides se ha comparado con las respuestas
clínicas, y se demostró que predecía mejoras en la función renal en
respuesta al tratamiento con esteroides. Los pacientes con los
linfocitos más sensibles respondieron mejor a la terapia con
esteroides, mientras que los pacientes con linfocitos resistentes a
los esteroides respondieron mal a los
esteroides.
esteroides.
La esclerosis múltiple es una enfermedad
inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central en la que
los linfocitos T reactivos con las proteínas de la mielina
desempeñan un importante papel patogénico. Los glucocorticoides se
usan para tratar la esclerosis múltiple (Brusaferri F, et al,
J Neurol. 2000; 247:435-42). El tratamiento con
esteroides es efectivo para acelerar la recuperación a corto plazo
en pacientes con esclerosis múltiple y puede también ser efectivo
para reducir el riesgo de recaída. Sin embargo, la respuesta clínica
varía mucho entre los diferentes pacientes. La sensibilidad
linfocitaria a los esteroides se ha medido en pacientes con
esclerosis múltiple (Wei T, et al, Acta Neurologica
Scandinavica 1997; 96:28-33) y se encontró una
amplia gama de sensibilidad linfocitaria. Ningún estudio ha
comparado la sensibilidad linfocitaria a los esteroides con la
respuesta clínica de la esclerosis múltiple a la terapia con
esteroides, pero se ha defendido que la gama de la sensibilidad
linfocitaria a los esteroides puede explicar parcialmente por qué es
variable la respuesta a la terapia con esteroides.
Como se ha mencionado más arriba, los linfocitos
pueden ser estimulados para que proliferen in vitro mediante
PHA mitógena (Lindahl Kiessling K, Peterson RD. Exp Cell Res 1969;
5585-7). La adición de esteroides al medio de
cultivo inhibe la proliferación de linfocitos (Walker KB et
al Transplant Proc 1985; 17:1676-8). En algunos
casos los linfocitos son sensibles a los esteroides con la adición
de una pequeña cantidad de esteroides, produciendo una marcada
inhibición de la proliferación, y en otros casos los linfocitos son
resistentes a los esteroides con la adición de cantidades incluso
grandes de esteroides, produciendo una inhibición mínima de la
proliferación. Los inventores han estudiado previamente la
asociación entre la LSS y el resultado clínico, en respuesta a la
terapia con esteroides, en un grupo de pacientes con colitis
ulcerosa grave. (Hearing SD et al Gut 1999;
45:382-8). Todos los pacientes fueron tratados con
una dosis estándar de esteroides intravenosos y se midió la
sensibilidad linfocitaria a los esteroides (LSS) de los pacientes
usando la inhibición de la proliferación inducida con PHA con
dexametasona de los linfocitos de la sangre periférica. Se demostró
una correlación significativa entre el resultado clínico y la LSS.
Todos los pacientes con linfocitos sensibles a los esteroides
tenían una respuesta completa a la terapia con esteroides, y todos
los pacientes con linfocitos resistentes a los esteroides tenían
una respuesta mala a la terapia con esteroides. Así, en la colitis
ulcerosa hay una correlación entre la LSS y la respuesta clínica a
la terapia con esteroides, prediciendo la presencia de linfocitos
resistentes a los esteroides una respuesta mala a la terapia con
esteroides.
Las interleucinas son un grupo de citoquinas
producidas por macrófagos y linfocitos activados durante una
respuesta inmunológica. Actúan sobre los linfocitos y otros
leucocitos para estimular su proliferación y su diferenciación. Un
miembro de este grupo, la interleucina-2
(IL-2) es una de las primeras citoquinas producidas
por células T activadas, y actúa de manera autocrina para estimular
la proliferación y la diferenciación de las células T que la
producen. La IL-2 producida por linfocitos T
activados en la colitis ulcerosa puede tener un papel importante en
la perpetuación de la inflamación de las mucosas al activar otras
células inflamatorias para producir citoquinas adicionales, lo que
producirá el alistamiento y la activación de células inflamatorias
adicionales (Kirman I, et al. J. Dig Dis Sci 1995;
40:291-5). Suponiendo que un paciente sea sensible a
la terapia con esteroides, una acción importante de los esteroides
es inhibir la producción de IL-2 para evitar la
proliferación de linfocitos y la inflamación asociada. (Los
esteroides tienen acciones múltiples, de las que la inhibición de
IL-2 es solamente una). Sin embargo, si un paciente
es resistente a los esteroides, la producción de
IL-2 no será inhibida por los esteroides, y el
proceso inflamatorio continuará sin inhibición.
En vista del significativo número de pacientes
que padecen hepatitis autoinmune, asma, eccema, vasculitis,
arteritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia,
glomerulonefritis, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa,
sarcoidosis y la enfermedad de Crohn para quienes el tratamiento con
esteroides es inefectivo, existe una necesidad de un tratamiento
efectivo como alternativa a la cirugía urgente e invasiva.
Más específicamente, la presente invención
proporciona en un primer aspecto una molécula de enlace CD25 que
comprende al menos un lugar de unión al antígeno que comprende al
menos un dominio que comprende, en secuencia, las regiones
hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3; teniendo dicha CDR1 la secuencia
de aminoácidos
Arg-Tyr-Trp-Met-His,
teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos
Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Pho-Glu-Gly,
y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos
Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe;
o equivalentes directos de las mismas para su uso en el tratamiento
de la hepatitis autoinmune, el asma, el eccema, la vasculitis, la
arteritis temporal, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia, la
glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa, la
sarcoidosis y la enfermedad de Crohn. Como se muestra en los
estudios de los ejemplos 1 y 2 más abajo, las moléculas de enlace
CD25 de la invención modulan la Sensibilidad Linfocitaria a los
Esteroides de tal forma que las personas resistentes a los
esteroides se vuelvan sensibles a los esteroides. Así, las
moléculas de enlace CD25 de la invención pueden usarse en el
tratamiento de pacientes con hepatitis autoinmune, asma, eccema,
vasculitis, arteritis temporal, lupus eritematoso sistémico,
leucemia, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa,
sarcoidosis y enfermedad de Crohn resistentes a los esteroides.
Además, las moléculas de enlace CD25 de la
invención pueden usarse también para mejorar la respuesta a la
terapia con esteroides en pacientes sensibles a los esteroides.
Aunque cabría esperar que los pacientes sensibles a los esteroides
respondieran en cualquier caso a la terapia con esteroides, se
predice que el uso de las moléculas de enlace CD25 de la invención
los hará responder más rápidamente, o puede permitir una dosis más
baja de los esteroides que hayan de usarse, reduciendo así
significativamente los efectos secundarios de los tratamientos con
esteroides.
Con "molécula de enlace CD25" se denota
cualquier molécula capaz de enlazarse con el antígeno CD25, ya sea
sola o asociada con otras moléculas para formar receptores de
IL-2 de afinidad elevada.
Preferiblemente se usa una molécula de enlace
CD25 que comprende al menos un lugar de unión al antígeno que
comprende:
- a)
- un primer dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3; teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Pho-Glu-Gly, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe y
- b)
- un segundo dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3'; teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr;
o equivalentes directos de las mismas.
A no ser que se indique lo contrario, cualquier
cadena de polipéptidos se describe en este documento como si
tuviese una secuencia de aminoácidos que comienza en el extremo
terminal N y que acaba en el extremo terminal C.
Cuando el lugar de unión al antígeno comprende
tanto el primer dominio como el segundo, estos pueden estar
localizados en la misma molécula polipéptida o, preferiblemente,
cada dominio puede estar en una cadena diferente formando parte el
primer dominio de una cadena pesada de inmunoglobulina o de un
fragmento de la misma, y formando parte el segundo dominio de una
cadena ligera de inmunoglobulina o de un fragmento de la misma.
La molécula de enlace CD25 puede ser una
molécula que comprenda al menos un lugar de unión al antígeno que
comprende ya sea un primer dominio dotado de una secuencia de
aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la
Sec. con Id. nº 1 en la P.E. 449.769 B1, empezando con el aminoácido
en la posición 1 y acabando con el aminoácido en la posición 117, o
un primer dominio como se describe más arriba y un segundo dominio
dotado de una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente
idéntica a la mostrada en la Sec. con Id. nº 2 en la P.E. 449.769
B1, empezando con el aminoácido en la posición 1 y acabando con el
aminoácido en la posición 104.
Una molécula de enlace CD25 más preferida para
un uso conforme a la invención se selecciona de un anticuerpo
quimérico anti-CD25 que comprende al menos
- a)
- una cadena pesada de inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende (i) un dominio variable que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena pesada humana; teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Pho-Glu-Gly, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe y
- b)
- una cadena ligera de inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende (i) un dominio variable que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3' y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena ligera humana; teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr; y equivalentes directos de las mismas.
Alternativamente, una molécula de enlace CD25
para un uso conforme a la invención puede seleccionarse de una
molécula de enlace de cadena única que comprende un lugar de unión
al antígeno que comprende
- a)
- un primer dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dichas regiones hipervariables las secuencias de aminoácidos mostradas en la Sec. con Id. nº 1 en la P.E. 449.769 B1,
- b)
- un segundo dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dichas regiones hipervariables las secuencias de aminoácidos mostradas en la Sec. con Id. nº 2 en la P.E. 449.769 B1, y
- c)
- un enlazador de péptidos que esté enlazado ya sea al extremo terminal N del primer dominio y al extremo terminal C del segundo dominio, o al extremo terminal C del primer dominio y al extremo terminal N del segundo dominio; y equivalentes directos de las mismas.
Alternativamente, una molécula de enlace CD25
para un uso conforme a la invención puede seleccionarse de una
molécula de enlace de cadena única que comprende un lugar de unión
al antígeno que comprende anticuerpos humanizados, por ejemplo
daclizumab que se han revelado con procesos para su preparación en
la P.E. 451.216 B1.
Como se conoce perfectamente, cambios de poca
importancia en una secuencia de aminoácidos como la eliminación, la
adición o la sustitución de uno, más o varios aminoácidos, pueden
llevar a una forma alélica de la proteína original que tenga
propiedades idénticas o sustancialmente idénticas, por ejemplo
propiedades de enlace de antígenos. Por ello, con la expresión
"equivalentes directos de las mismas" se denota o bien
cualquier molécula de enlace CD 25 de dominio único (molécula
X)
- (i)
- en la que las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 tomadas en conjunto son homólogas en al menos un 80%, preferiblemente homólogas en al menos un 90%, más preferiblemente homólogas en al menos un 95% con respecto a las regiones hipervariables mostradas en la Sec. con Id. nº 1 en E.P. 449.769 B1 o en las Figuras 3 y 4 de la P.E. 451.216 B1, y
- (ii)
- que es capaz de inhibir el enlace de la interleucina 2 (IL-2) a su receptor sustancialmente hasta el mismo extremo que la molécula de referencia dotada de regiones marco idénticas a las de la molécula X, pero dotada de regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 idénticas a las mostradas en la Sec. con Id. nº 1 en la P.E. 449.769 B1 o en las Figuras 3 y 4 de la P.E. 451.216 B1;
o bien cualquier molécula de enlace CD 25 dotada
al menos de dos dominios por lugar de unión (molécula X')
- (i)
- en la que las regiones hipervariables CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' y CDR3' tomadas en conjunto son homólogas en al menos un 80%, preferiblemente homólogas en al menos un 90%, más preferiblemente homólogas en al menos un 95% con respecto a las regiones hipervariables mostradas en las Sec. con Id. n^{os} 1 y 2 en la E.P. 449.769 B1 o en las Figuras 3 y 4 de la P.E. 451.216 B1, y
- (ii)
- que es capaz de inhibir el enlace de la IL-2 a su receptor sustancialmente hasta el mismo extremo que la molécula de referencia dotada de regiones marco idénticas a las de la molécula X', pero dotada de regiones hipervariables CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' y CDR3' idénticas a las mostradas en las Sec. con Id. n^{os} 1 y 2 en la P.E. 449.769 B1 o en las Figuras 3 y 4 de la P.E. 451.216 B1.
Este último criterio puede testearse
convenientemente en diversos análisis, como se describe en la P.E.
449.769 B1 o la P.E. 451.216 B1.
Una molécula de enlace CD25 más preferida para
un uso conforme a la invención es un anticuerpo quimérico CD25,
especialmente un anticuerpo quimérico CD25 que comprende al
menos
- a)
- una cadena pesada que comprende un dominio variable dotado de una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la Sec. con Id. nº 1 en la P.E. 449.769, empezando con el aminoácido en la posición 1 y acabando con el aminoácido en la posición 117 y la parte constante de una cadena pesada humana; y
- b)
- una cadena ligera que comprende un dominio variable dotado de una secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la mostrada en la Sec. con Id. nº 2 en la P.E. 449.769 B1, empezando con el ácido glutámico en la posición 1 y acabando con el ácido glutámico en la posición 104 y la parte constante de una cadena ligera humana.
La parte constante de una cadena pesada humana
puede ser del tipo \gamma1, \gamma2, \gamma3, \gamma4,
\mu. \alpha1, \alpha2, \delta o \varepsilon,
preferiblemente del tipo \gamma, más preferiblemente del tipo
\gamma1, mientras que la parte constante de una cadena ligera
humana puede ser del tipo \kappa o \lambda (que incluye los
subtipos \lambda1, \lambda2 y \lambda3), pero es
preferiblemente del tipo \kappa. Las secuencias de aminoácidos de
todas estas partes constantes se dan en Kabat et al.,
Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of
Health and Human Services, Public Health Service, NIH.
Las moléculas de enlace CD25 más preferidas
conforme a la invención son el anticuerpo quimérico basiliximab,
que está disponible comercialmente con el nombre SIMULECT®, de
Novartis AG, y el anticuerpo humanizado daclizumab, que está
disponible comercialmente con el nombre ZENAPX®, de Roche. Las
moléculas de enlace CD25 adecuadas para el uso conforme a la
presente invención pueden ser producidas con técnicas desveladas,
por ejemplo, en la P.E. 449.769 B1 y la P.E. 451.216 B1.
Como se describe en la
P.E.-B-449.769 B1 y en la P.E. 451.216 B1, se ha
descubierto que las moléculas de enlace CD25, sobre la base de la
actividad observada en, por ejemplo, un análisis de Sensibilidad
Linfocitaria a los Esteroides, son útiles para la prevención y
el tratamiento de la hepatitis autoinmune, el asma, el eccema, la
vasculitis, la arteritis temporal, el lupus eritematoso sistémico,
la leucemia, la glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la
colitis ulcerosa, la sarcoidosis y la enfermedad de Crohn en un
paciente sensible a los esteroides o resistente a los
esteroides.
La molécula de enlace CD25, como se describe
anteriormente, puede usarse en combinación con una sustancia
farmacéutica adicional que sea efectiva en la prevención y el
tratamiento de la hepatitis autoinmune, el asma, el eccema, la
vasculitis, la arteritis temporal, el lupus eritematoso sistémico,
la leucemia, la glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la
colitis ulcerosa, la sarcoidosis y la enfermedad de Crohn. La
administración puede ser concomitante o en secuencia.
Una composición farmacéutica usada en los
procedimientos descritos en este documento puede comprender una
molécula de enlace CD25, como se ha descrito anteriormente, y un
vehículo aceptable farmacéuticamente o un diluyente para ese
fin.
La molécula de enlace, como se describe más
arriba, puede usarse en la fabricación de un medicamento para su
uso en los procedimientos de tratamiento o de prevención descritos
en este documento.
Una combinación terapéutica, por ejemplo un
kit o un paquete, puede usarse en cualquiera de los
procedimientos de tratamiento y prevención, como se describe en
este documento, incluyendo dicha combinación una composición
farmacéutica que comprende una molécula de enlace CD25, como se
describe anteriormente, y que incluye además al menos una
composición farmacéutica que comprende una sustancia farmacéutica
adicional efectiva en la prevención y el tratamiento de la
hepatitis autoinmune, el asma, el eccema, la vasculitis, la
arteritis temporal, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia, la
glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa, la
sarcoidosis y la enfermedad de Crohn.
Para el uso conforme a la invención,
naturalmente, la dosificación apropiada variará dependiendo de, por
ejemplo, la molécula concreta de enlace CD25 que haya de emplearse,
el huésped, la vía de administración y la gravedad de la afección
que se esté tratando y de los efectos deseados. Se indica
generalmente que los resultados satisfactorios se obtienen con
dosis desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 100 mg. La
administración puede ser en una única dosis o en varias dosis
durante un periodo de tiempo tan prolongado como se pueda indicar en
relación con el momento en que la enfermedad sea clínicamente
evidente, o profilácticamente para suprimir una recaída clínica
adicional, por ejemplo puede administrarse una dosis desde
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg con un intervalo de
1 día hasta cinco semanas, por ejemplo cada 3 a 6 días, hasta que se
logre el control o la mejoría de la enfermedad. Un régimen de
dosificación preferido comprende la administración de 20 mg de la
molécula de enlace CD25, por ejemplo basiliximab, en el día 0 y la
administración de 20 mg adicionales en el día 4. La molécula de
enlace CD25 se administra convenientemente de forma parenteral, por
ejemplo de forma intravenosa, por ejemplo, en la vena antecubital u
otra vena periférica. Un régimen de dosificación ejemplar
alternativo es la administración intravenosa de 40 mg cada 28 días
hasta que se logre el control o la mejoría de la enfermedad. Las
infusiones intravenosas pueden prepararse como sigue: los
anticuerpos liofilizados se mezclan entre sí y se dispersan en 100
ml de tampón salino estéril que contienen un 4,5% en peso de
albúmina humana. Esta dispersión salina puede administrarse a los
pacientes como una inyección de bolo intravenoso o como una
infusión intravenosa a lo largo de un periodo de 15 minutos.
Las investigaciones hasta el momento indican que
la administración de las moléculas de enlace CD25 está libre de
efectos secundarios inaceptables a los niveles de dosificación
empleados. Particularmente las preferidas, basiliximab o
daclizumab, son seguras, aprobadas por la Federal Drug
Administration (FDA) de los Estados Unidos y están disponibles
comercialmente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden fabricarse de forma convencional, como se describe, por
ejemplo, en la P.E. 449.769 B1 o la P.E. 451.216 B1.
La molécula de enlace CD25 puede administrarse
como único ingrediente activo o conjuntamente con otros fármacos en
regímenes inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios. Por
ejemplo, la molécula de enlace CD25 puede usarse conforme a la
invención en combinación con composiciones farmacéuticas efectivas
en diversas enfermedades como se ha descrito anteriormente, por
ejemplo con ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o con sus
análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina
G, FK-506, sirolimús, everolimús; corticosteroides,
por ejemplo prednisona; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato;
sales de oro, sulfasalacina, antipalúdicos, brequinar; leflunomida;
mizorribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato;
15-deoxispergualina; otros anticuerpos monoclonales
inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales a los
receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7,
CD28, B7, CD40, CD45, o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos
inmunomoduladores, por ejemplo CTLA4lg.
Si la molécula de enlace CD25 es coadministrada
con una sustancia farmacéutica adicional, ambas pueden empaquetarse
separadamente dentro del mismo recipiente, con instrucciones para su
mezcla o la administración concomitante. Los ejemplos de
kits incluyen, por ejemplo, una jeringuilla de émbolos
múltiples o un envase doble que contenga formas de dosis unitarias
separadas.
El siguiente ejemplo ilustra la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En el estudio están incluidos 4 sujetos varones
y 4 hembras. La edad media de los sujetos del estudio es de 52 años
(intervalo de 34 a 70 años). Dos de los sujetos son voluntarios
sanos y seis de los sujetos son pacientes con colitis ulcerosa
diagnosticada previamente. Cinco de los seis pacientes han requerido
cirugía con anterioridad por su mala respuesta a la terapia
medicamentosa y no están tomando ninguna medicación antiinflamatoria
ni inmunosupresora. El sexto sujeto tiene UC (colitis ulcerosa)
quiescente y ha estado tomando mesalacina aunque no el día del
muestreo. Por lo tanto, la mesalacina, una acción de la cual es la
inhibición débil de la IL-2, habría sido
metabolizada para el momento del muestreo. (Basiliximab (nombre
comercial SIMULECT® para su uso in vitro) lo suministra
Novartis).
Medición de la sensibilidad linfocitaria a
los esteroides: La sensibilidad de los linfocitos de la sangre
periférica a los glucocorticoides se evalúa en un análisis
funcional, es decir, una prueba de proliferación in vitro
estimulada por fitohemaglutinina (PHA) e inhibida por dexametasona.
(Hearing SD, et al. Gut 1999; 45:382-8;
Hearing SD, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84:4149-54). Las muestras de sangre periférica se
recogen a las 09:00 horas, y las células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) se separan mediante centrifugación por flotación.
La centrifugación por flotación incluye la separación de los
linfocitos de la muestra de sangre mediante centrifugación sobre un
gradiente de ficol. El ficol permite que los glóbulos rojos lo
atraviesen, pero evita el movimiento de los linfocitos a través de
él. Las células mononucleares de la sangre periférica (linfocitos y
monocitos) se recogen de la interfaz ficol/plasma. La proliferación
de las PBMC se estimula con PHA y se inhibe con dexametasona en
disoluciones décuplas en serie entre 10^{-6} y 10^{-10} mol/l,
es decir, 10^{-6}, 10^{-7}, 10^{-8}, 10^{-9}, 10^{-10}
mol/l. La proliferación celular se mide mediante captación de
timidina titriada, es decir, después de 2 días de incubación, se
añade timidina (^{3}H-timidina) marcada con
radioisótopos al medio del cultivo de linfocitos y se incorpora al
ADN de los linfocitos en proliferación. Después de 6 horas las
células se transfieren de la incubadora y se recogen en un malla de
filtrado usando un recogedor celular. Luego las células se lavan
del pocillo. El ADN de los linfocitos que ha incorporado la
timidina queda atrapado en el papel de filtro. Cuando se miden los
niveles de radiactividad, los pocillos que contienen números
elevados de linfocitos en proliferación activa (y que, por ello,
habrán incorporado mucha timidina en el ADN) tendrán altos niveles
de radiactividad. De aquí que los niveles de radiactividad (cuentas
por minuto cpm) se usen como medida de la proliferación de
linfocitos. Los resultados se calculan como cuentas medias por
minuto (cpm) de cultivos triplicados. La incorporación de timidina
para cada concentración de dexametasona se compara con la de los
linfocitos T estimulados con PHA en ausencia de dexametasona, y se
expresa como un porcentaje del control positivo inhibido. También se
estudia el efecto de concentraciones diferentes de basiliximab en
la proliferación de linfocitos. Además, se añade una concentración
igual de basiliximab a cada medio de cultivo de células a todas las
concentraciones de dexametasona, y se mide el efecto
antiproliferativo.
Efecto de SIMULECT® en la proliferación de
linfocitos: Una concentración en suero de 0,2 mg/l de
basiliximab produce >90% de ocupación de IL-2R.
Para probar el efecto antiproliferativo in vitro del
basiliximab, se incuban diversas concentración de entre 0,01 y 10
mg/l de basiliximab con linfocitos en ausencia de esteroides. Estos
análisis confirman que se requiere una concentración in vitro
de >0,1 a 0,3 mg/l de basiliximab para producir el efecto in
vitro del basiliximab. Para estudios adicionales sobre los
mismos sujetos se usa una concentración de 1 mg/l. En total, en
cada experimento se estudian los mismos ocho sujetos. El efecto del
basiliximab a una concentración de 1 mg/l sobre la proliferación
celular inducida por PHA en ausencia de esteroides se muestra en la
Tabla 1.
Así, la adición de basiliximab produce una media
de 37,8% de inhibición de la proliferación en ausencia de
esteroides. Sin embargo, este nivel de inhibición está aún asociado
con una mala respuesta clínica en el estudio de pacientes con
colitis ulcerosa (<60%).
Efecto de SIMULECT® en la sensibilidad a los
esteroides: Para los ocho sujetos, se cultivan linfocitos
estimulados con PHA en presencia de concentraciones de dexametasona
(10^{-10}-10^{-6} mol/l) en presencia y
ausencia de basiliximab (1 mg/l). En estudios previos de colitis
ulcerosa realizados por el inventor, la supresión máxima
(I_{max}) <60% se correlacionaba con una mala respuesta a la
terapia con esteroides (resistencia clínica a los esteroides). El
valor exacto de I_{max} no puede medirse, ya que es la inhibición
a un nivel infinitamente alto de dexametasona. Así, se usa la
inhibición porcentual de la proliferación observada a la
concentración máxima de dexametasona aplicada (10^{-6} mol/l) como
medida de I_{max}. En la práctica, hay buen acuerdo entre
I_{max} y el valor asintótico estimado para la inhibición máxima
obtenida a partir de curvas de respuesta a las dosis (Hearing SD
et al (1999) Clin. Endoctrinol. Metab
84:4149-54). Una concentración de dexametasona de
10^{-7} mol/l es aproximadamente equivalente en términos de
actividad de glucocorticoides a las concentraciones de
hidrocortisona en suero logradas con la terapia intravenosa a dosis
estándar. Así, para hacer comparaciones con el efecto potencial del
basiliximab in vivo, también puede ser de interés el efecto
sensibilizante a los esteroides del basiliximab a esta concentración
de dexametasona. El resultado del análisis de proliferación de
linfocitos para cada sujeto se resume en la tabla 2, que muestra el
efecto del basiliximab sobre la LSS. Los sujetos se muestran en
orden decreciente de sensibilidad a los esteroides (estando a la
izquierda los más sensibles).
Cuatro sujetos son sensibles a los esteroides
(I_{max} >60%; sujetos 1-4) y cuatro son
resistentes a los esteroides (I_{max} <60%; sujetos
5-8). Puede verse a partir del efecto sobre
I_{max} que para todos los sujetos resistentes a los esteroides,
la LSS es modulada por el basiliximab y todos se vuelven sensibles
a los esteroides. Además, puede verse también el efecto en la
supresión porcentual de linfocitos a una concentración de 10^{-7}
mol/l de dexametasona. La modulación de la sensibilidad linfocitaria
a los esteroides por el basiliximab es igualmente aplicable para
alterar la sensibilidad de los pacientes resistentes a los
esteroides con hepatitis autoinmune, asma, eccema, vasculitis,
arteritis temporal, lupus eritematoso sistémico, leucemia,
glomerulonefritis, esclerosis múltiple, sarcoidosis y la enfermedad
de Crohn, dado que en todas estas afecciones una mala respuesta a
la terapia con esteroides es probable que esté asociada con
linfocitos resistentes a los esteroides. La modulación de la
sensibilidad linfocitaria a los esteroides mediante el basiliximab
para hacer que los linfocitos resistentes a los esteroides se
vuelvan sensibles a los esteroides permitiría que pacientes que no
respondían previamente a la terapia con esteroides sean tratados con
éxito usando esteroides. Además, los pacientes sensibles a los
esteroides, de quienes se esperaría que respondieran a la terapia
con esteroides, responderían más rápidamente a la terapia con
esteroides si son tratados con basiliximab.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se aíslan linfocitos de la sangre periférica de
32 sujetos (25 voluntarios sanos y 7 pacientes con colitis ulcerosa
quiescente), en 41 ocasiones, usando centrifugación por densidad de
flotación. La sensibilidad linfocitaria a los esteroides se evalúa
midiendo el efecto antiproliferativo de la dexametasona (DEX) en
linfocitos estimulados con fitohemaglutinina. La máxima supresión
inducida de los esteroides se expresa como un % de proliferación
linfocitaria de control (l_{max}). l_{max} se mide en ausencia y
en presencia de basiliximab (1 mg/L). La adición de basiliximab
mejoró significativamente el efecto antiproliferativo de la DEX
(prueba de Wilcoxon de los intervalos con signo, p<0,0001).
Los 8 sujetos resistentes a los esteroides
(I_{max} <60%) son modulados (in vitro) a sensibles a
los esteroides mediante la adición de basiliximab. Así, el
basiliximab tiene un marcado efecto de potenciación de los
esteroides in vitro.
<110> Universidad de Bristol
\hskip1cmHearing, Stephen
\hskip1cmDayan, Colin
\hskip1cmNorman, Michael
\vskip0.400000\baselineskip
<120> uso de moléculas de enlace CD25 en
pacientes resistentes a los esteroides
\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip1cm
Claims (11)
1. Una molécula de enlace CD25 para su uso en la
prevención o el tratamiento de la hepatitis autoinmune, el asma, el
eccema, la vasculitis, la arteritis temporal, el lupus eritematoso
sistémico, la leucemia, la glomerulonefritis, la esclerosis
múltiple, la colitis ulcerosa, la sarcoidosis o la enfermedad de
Crohn en un paciente resistente a los esteroides; en la que dicha
molécula de enlace CD25 comprende al menos un lugar de unión al
antígeno que
comprende:
comprende:
- a)
- al menos un dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3; teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos Arg-Tyr-Trp-Met-His, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Pho-Glu-Gly, y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe; y
- b)
- y opcionalmente un dominio adicional que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3'; teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr;
o equivalentes directos de las mismas,
en la que el equivalente directo es una molécula
(molécula X) de enlace CD25 de dominio único (i) en que las
regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, tomadas en conjunto, son
homólogas en al menos un 80% a las secuencias de aminoácidos CDR1,
CDR2 y CDR3 como se definen en (a), y (ii) que es capaz de inhibir
el enlace de la interleucina 2 a su receptor sustancialmente hasta
el mismo extremo que la molécula de referencia dotada de regiones
marco idénticas a las de la molécula X, pero dotada de regiones
hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 idénticas a las secuencias de
aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en (a);
o el equivalente directo es una molécula de
enlace CD25 dotada al menos de dos dominios por lugar de unión
(molécula X') (i) en que las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y
CDR3, tomadas en conjunto, son homólogas en al menos un 80% a las
secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 dotadas de secuencias de
aminoácidos como se definen en (a) y las regiones hipervariables
CDR1', CDR2' y CDR3', tomadas en conjunto, son homólogas en al
menos un 80% a las secuencias de aminoácidos CDR1', CDR2' y CDR3'
dotadas de secuencias de aminoácidos como se definen en (b), y (ii)
que es capaz de inhibir el enlace de la interleucina 2 a su receptor
sustancialmente hasta el mismo extremo que la molécula de
referencia dotada de regiones marco idénticas a las de la molécula
X', pero dotada de regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3
idénticas a las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se
definen en (a) y de regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3'
idénticas a las secuencias de aminoácidos CDR1', CDR2' y CDR3' como
se definen en (b).
2. La molécula de enlace CD25 para su uso como
se reivindica en la reivindicación 1 en la que la molécula de
enlace CD25 es basiliximab o daclizumab.
3. La molécula de enlace CD25 para su uso como
se reivindica en la reivindicación 1 en la que las regiones
hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, tomadas en conjunto, son
homólogas en al menos un 90%, preferiblemente en al menos un 95%, a
las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en
la reivindicación 1.
4. La molécula de enlace CD25 para su uso como
se reivindica en la reivindicación 1 en la que la molécula de
enlace CD25 comprende al menos un lugar de unión al antígeno que
comprende: a) un primer dominio que comprende en secuencia las
regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en la
reivindicación 1 y b) un segundo dominio que comprende en secuencia
las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3'; teniendo dicha
CDR1' la secuencia de aminoácidos
Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln,
teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos
Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser,
y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos
His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr.
5. La molécula de enlace CD25 para su uso como
se reivindica en la reivindicación 4 en la que las regiones
hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, tomadas en conjunto, son
homólogas en al menos un 90%, preferiblemente en al menos un 95%, a
las secuencias de aminoácidos CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en
la reivindicación 1, y en la que las regiones hipervariables CDR1',
CDR2' y CDR3', tomadas en conjunto, son homólogas en al menos un
90%, preferiblemente en al menos un 95%, a las secuencias de
aminoácidos CDR1', CDR2' y CDR3' como se definen en la
reivindicación 4.
6. La molécula de enlace CD25 para su uso como
se reivindica en la reivindicación 1, en la que la que molécula de
enlace CD25 es un anticuerpo quimérico anti-CD25 que
comprende al menos
- a)
- una cadena pesada de inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende (i) un dominio variable que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 como se definen en la reivindicación 1 y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena pesada humana; y
- b)
- una cadena ligera de inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende (i) un dominio variable que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3' y (ii) la parte constante o fragmento de la misma de una cadena ligera humana; teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser, y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr; o un equivalente directo de las mismas.
7. La molécula de enlace CD25 para su uso como
se reivindica en la reivindicación 1, en la que la molécula de
enlace CD25 se usa en combinación con un esteroide o una sustancia
farmacéutica adicional seleccionada de:
ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus
análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina
G, FK-506, sirolimús, everolimús;
corticosteroides, por ejemplo prednisona;
ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; sales
de oro, sulfasalacina, antipalúdicos, brequinar; leflunomida;
mizorribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato;
15-deoxispergualina;
anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por
ejemplo anticuerpos monoclonales a los receptores de leucocitos,
por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45, o CD58 o
sus ligandos;
otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo
CTLA4lg.
8. Una composición farmacéutica para la
prevención o el tratamiento de la hepatitis autoinmune, el asma, el
eccema, la vasculitis, la arteritis temporal, el lupus eritematoso
sistémico, la leucemia, la glomerulonefritis, la esclerosis
múltiple, la colitis ulcerosa, la sarcoidosis o la enfermedad de
Crohn en un paciente resistente a los esteroides; que comprende una
molécula de enlace CD25 como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 y un vehículo aceptable
farmacéuticamente o un diluyente para la misma.
9. El uso de una molécula de enlace CD25 como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la
preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de
la hepatitis autoinmune, el asma, el eccema, la vasculitis, la
arteritis temporal, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia, la
glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa, la
sarcoidosis o la enfermedad de Crohn en un paciente resistente a
los esteroides.
10. Una combinación terapéutica que comprende
(a) una molécula de enlace CD25 como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 y (b) un esteroide para su uso en un
procedimiento para la prevención o el tratamiento de la hepatitis
autoinmune, el asma, el eccema, la vasculitis, la arteritis
temporal, el lupus eritematoso sistémico, la leucemia, la
glomerulonefritis, la esclerosis múltiple, la colitis ulcerosa, la
sarcoidosis o la enfermedad de Crohn en un paciente resistente a
los esteroides.
11. La combinación terapéutica para su uso como
se reivindica en la reivindicación 10, en la que la molécula de
enlace CD25 es basiliximab y dicho uso es en el tratamiento de la
colitis ulcerosa.
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