ES2314410T3 - Procedimiento para preparar derivados de 3-aminotienopiridona. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (2): (Ver fórmula) en la que R es un grupo -CN, -NO2, -CO2Alk 2 , -COalquil(C1 - 6) o -CONHet 2 ; Alk 2 es un grupo alquilo, arilalquilo-, arilo, ariloxialquilo-, alcanoiloxialquilo- o aroiloxialquilo-, opcionalmente sustituido; NHet 2 es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido unido a través de un átomo de nitrógeno al grupo -CO; R 1 es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido; y R y , que pueden ser el mismo o diferente, es cada uno un átomo de hidrógeno o un precursor de átomo de hidrógeno; y las sales, solvatos, hidratos, derivados protegidos y N-óxidos del mismo.

Description

Procedimiento para preparar derivados de 3-aminotienopiridona.

La presente invención se refiere a derivados de 3-aminotienopiridona, a procedimientos para su preparación y a su uso como intermedios en la fabricación de inhibidores de p38 cinasa (también conocida como p38 MAP cinasa).

En la solicitud, en tramitación con la presente, número PCT/GB03/02667 (basada en la solicitud de patente de Reino Unido 0214268.5), publicada como WO 2004/000846 el 31 diciembre de 2003, describimos una serie de derivados de heterociclos bicíclicos de fórmula (A):

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Los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de p38 cinasas y son de utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias y otras.

En la solicitud PCT, en tramitación con la presente, número PCT/GB03/02667 los compuestos de fórmula (A) se preparan de manera general por reacción de un bromuro de fórmula (B):

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con una amina ArNH_{2}, en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base.

El bromuro (B) generalmente se prepara en un procedimiento multi-etapa a partir de una cianopiridina o cianopirimidina de fórmula (C):

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Por ejemplo, los compuestos de fórmula (B) en los que A es un grupo -C(R^{b})=, X es un átomo -O- o -S- o un grupo -NH-, e Y es un átomo de carbono sustituido en el que el sustituyente es un grupo carboxilo esterificado, por ejemplo un grupo -CO_{2}Alk^{2}, se pueden preparar en varios pasos, que comienzan por hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C) con un reactivo de fórmula HXCH_{2}CO_{2}Et (en la que Et es un grupo etilo y X es un átomo -O- o -S- o un grupo -NH-) para dar una amina de fórmula (D):

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La amina resultante de fórmula (D) se puede convertir en un bromuro por reacción con un nitrito de alquilo y una sal de cobre, por ejemplo bromuro de cobre (II). A continuación el bromuro resultante se puede oxidar para dar un N-óxido de piridina, que después experimenta transposición para dar una piridona, que a continuación es finalmente alquilada en el N o arilada en el N para rendir un bromuro deseado de fórmula (B).

Aunque el procedimiento hasta los bromuros de fórmula (B) en la solicitud PCT número PCT/GB03/02667 es adecuado para preparar compuestos de fórmula (A) con rendimientos aceptables, ahora hemos encontrado un procedimiento mejorado para preparar ciertos haluros, tales como bromuros, que comprende el uso de un intermedio de fórmula (2). Así en un aspecto de la invención proporcionamos un compuesto de fórmula (2):

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en la que

R es un grupo -CN, -NO_{2}, -CO_{2}Alk^{2}, -COalquil(C_{1-6}) o -CONHet^{2};

Alk^{2} es un grupo alquilo, arilalquilo-, arilo, ariloxialquilo-, alcanoiloxialquilo- o aroiloxialquilo-, opcionalmente sustituido;

NHet^{2} es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido unido a través de un átomo de nitrógeno al grupo -CO;

R^{1} es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido; y

R^{y}, que pueden ser el mismo o diferente, es cada uno un átomo de hidrógeno o un precursor de átomo de hidrógeno;

y las sales, solvatos, hidratos, derivados protegidos y N-óxidos del mismo; para su uso en la fabricación de haluros de fórmula (1), como se define a continuación.

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Las aminas intermedias de fórmula (2) son compuestos novedosos y forman un aspecto adicional de la invención.

Las aminas de fórmula (2) son compuestos versátiles y útiles. En particular son de utilidad en la preparación de haluros, por ejemplo bromuros, de fórmula (1) o aminas de fórmula (1A) como se describe a continuación. Los procedimientos son simples, versátiles, cortos y fáciles de operar y son particularmente favorables para la síntesis a gran escala de los compuestos deseados.

Así según otro aspecto de la invención proporcionamos un procedimiento para la fabricación de un haluro de fórmula (1):

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en la que R, R^{1} y R^{y} son como se definen para la fórmula (2) y T es un átomo de halógeno; que comprende diazotación de una amina intermedia de fórmula (2), seguido por desplazamiento de haluro.

El procedimiento según este aspecto de la invención se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo de diazotación, por ejemplo un nitrito tal como un nitrito de alquilo, por ejemplo nitrito de terc-butilo, o un nitrito de metal tal como un nitrito de metal alcalino, por ejemplo nitrito sódico, en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, seguido por adición de una fuente de haluro tal como una sal de cobre, por ejemplo bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II) o yoduro de cobre (II), en presencia de un disolvente, por ejemplo un nitrilo tal como acetonitrilo, a una temperatura desde aproximadamente 0º a alrededor de 65ºC.

Además de su uso en el procedimiento descrito más arriba, los compuestos de fórmula (2) también se pueden utilizar para otros propósitos tales como para la preparación directa de ciertos compuestos de fórmula (1A). La invención se extiende a tales otros usos y en particular proporcionamos un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (1A):

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en la que R, R^{1} y R^{y} son como se definen para la fórmula (2) y Ar es un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2), como se define más arriba, con un compuesto ArQ, en el que Q es un grupo saliente, en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de paladio.

La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente tal como tolueno o dimetil éter del etilenglicol a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo, utilizando un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), un ligando de fosfina tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o tri-terc-butilfosfina, y una base tal como carbonato de cesio o fosfato tripotásico. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre (I), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo isopropanol, o un éter, por ejemplo 1,4-dioxano, en presencia de una base, por ejemplo fosfato tripotásico. También se puede utilizar un ligando quelante tal como etilenglicol o N,N-dimetiletanolamina.

Los novedosos intermedios de fórmula (2) se pueden preparar por varios procedimientos, como se describe más adelante en la presente memoria, y estos forman aspectos adicionales de la invención.

En los compuestos de fórmulas (1), (1A) y (2) y cuando sea apropiado en las otras fórmulas descritas en la presente memoria los diversos términos utilizados para definir cada sustituyente se deben entender que tienen los significados que se definen más adelante en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario.

Se apreciará que los compuestos de fórmulas (1), (1A) y (2) pueden tener uno o más centros quirales, y existir como enantiómeros o diastereómeros. La invención se debe entender que se extiende a todos estos enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas en cualquier proporción, incluidos los racematos. Las fórmulas (1), (1A) y (2) y las fórmulas de más adelante en la presente memoria están pensadas para representar todos los isómeros individuales y sus mezclas, a menos que se indique o se muestre lo contrario. Además, los compuestos de fórmulas (1), (1A) y (2) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH_{2}C=O)-enol (CH=CHOH). Las fórmulas (1), (1A) y (2) y las fórmulas de más adelante en la presente memoria están pensadas para representar todos los tautómeros individuales y sus mezclas, a menos que se indique lo contrario.

Se apreciará además por un experto en la técnica que la terminología "derivados protegidos" pretende querer decir que el compuesto relevante incluirá cualquier grupo que se puede eliminar fácilmente de un compuesto de fórmulas (1), (1A) y (2). Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, Greene, T. W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999). Los ejemplos incluyen grupos protectores de amina, tales como carbamatos, por ejemplo carbamato de terc-butilo (BOC) o carbamato de bencilo (Cbz), o grupos protectores de alcohol, por ejemplo esteres tales como ester de metilo o etilo, o éteres bencílicos, por ejemplo, éter para-metoxibencílico o éter bencílico, o éteres tales como el éter de tetrahidropiran-2-ilo, o alquil éteres, por ejemplo metoxi.

También se apreciará que la terminología "precursor de átomo de hidrógeno" tiene la intención de incluir cualquier átomo o grupo que se puede eliminar fácilmente de un compuesto de fórmulas (1), (1A) and (2), o cualquier compuesto subsiguiente, para dar un átomo de hidrógeno. Ejemplos adecuados incluyen átomos de halógeno, tales como cloro, bromo o yodo, o grupos -CO_{2}H, esteres, por ejemplo -CO_{2}Alk^{2}, o -CN.

Los ejemplos de grupos salientes representados por el grupo Q incluyen átomos de halógeno, por ejemplo un átomo de bromo, yodo o cloro, o grupos sulfoniloxi tales como un alquilsulfoniloxi, por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi, o grupos arilsulfoniloxi, por ejemplo p-toluensulfoniloxi. Ejemplos particulares incluyen átomos de halógeno, en especial bromo o yodo.

Así como se utiliza en la presente memoria el término "alquilo", cuando se presenta como un grupo o parte de un grupo, incluye grupos alquilo C_{1-6} lineales o ramificados, por ejemplo grupos alquilo C_{1-4} tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo. Los sustituyentes opcionales cuando están presentes en estos grupos incluyen los sustituyentes opcionales mencionados más adelante en la presente memoria.

La terminología "cadena de alquileno" tiene la intención de incluir los grupos alquilo como se acaban de describir en los que un átomo de hidrógeno terminal se reemplaza por un enlace covalente para dar una cadena divalente. Los ejemplos incluyen cadenas de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituidas tales como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})
CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C
(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH3)CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}- o -(CH_{2})_{5}CH_{2}-. Los sustituyentes opcionales cuando están presentes en estas cadenas incluyen los sustituyentes opcionales mencionados más adelante en la presente memoria.

El término halógeno tiene la intención de incluir átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo" tienen la intención de incluir los grupos alquilo recién mencionados sustituidos con uno, dos o tres de los átomos de halógeno recién descritos. Los ejemplos particulares de tales grupos incluyen grupos -CF_{3}, -CCl_{3}, -CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CH_{2}F y -CH_{2}Cl.

El término "alcoxi" como se utiliza en la presente memoria tiene la intención de incluir alcoxi C_{1-6} lineales o ramificados, por ejemplo alcoxi C_{1-4} tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. "Haloalcoxi" como se usa en la presente memoria incluye cualquiera de estos grupos alcoxi sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno como se describen más arriba. Los ejemplos particulares incluyen grupos -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCHF_{2}, -OCHCl_{2}, -OCH_{2}F y -OCH_{2}Cl.

Como se utiliza en la presente memoria el término "alquiltio" tiene la intención de incluir alquiltio C_{1-6} lineales o ramificados, por ejemplo alquiltio C_{1-4} tales como as metiltio o etiltio.

Los sustituyentes opcionales que se pueden presentar en grupos alquilo o cadenas de alquileno incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes en los que cada sustituyente puede ser el mismo o diferente y se seleccionan de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, o grupos -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{4} (en el que R^{4} es grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido), por ejemplo -CO_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, -CONHR^{4}, por ejemplo -CONHCH_{3}, -CON(R^{4})_{2}, por ejemplo -CON(CH_{3})_{2}, -COR^{4}, por ejemplo -COCH_{3}, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, haloalcoxi C_{1-6}, por ejemplo trifluorometoxi o difluorometoxi, tiol (-SH), -S(O)R^{4}, por ejemplo -S(O)CH_{3}, -S(O)_{2}R^{4}, por ejemplo -S(O)_{2}CH_{3}, alquilC_{1-6}tio, por ejemplo metiltio o etiltio, amino, -NHR^{4}, por ejemplo -NHCH_{3}, o -N(R^{4})_{2}, por ejemplo -N(CH_{3})_{2}. Cuando dos grupos R^{4} están presentes en cualquiera de los sustituyentes de más arriba, estos pueden ser el mismo o diferentes.

Además cuando dos grupos alquilo R^{4} están presentes en cualquiera de los sustituyentes opcionales recién descritos, estos grupos se pueden unir, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico. Tales anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente interrumpidos por un heteroátomo o grupo con heteroátomos adicional seleccionado de los grupos -O-, -S-, -N(R^{4})-, -C(O)- y -C(S)-. Los ejemplos particulares de tales anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinilo.

En general en los compuestos de fórmulas (1), (1A) y (2) la terminología "grupo cicloalquilo" incluye sistemas de anillo C_{3-10} cíclicos o multicíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Los ejemplos particulares incluyen sistemas de anillo cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituidos tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los sustituyentes opcionales presentes en estos grupos incluyen los sustituyentes mencionados más adelante en la presente memoria.

La terminología "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico saturado de 3 a 10 miembros no aromático opcionalmente sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos de unión que contienen heteroátomos L^{1} como se definen más adelante en la presente memoria. Los ejemplos particulares incluyen sistemas de anillo monocíclicos de 3 a 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos. Los sustituyentes opcionales presentes en los grupos heterocicloalquilo incluyen los sustituyentes mencionados más adelante en la presente memoria.

Cuando L^{1} está presente en grupos heterocicloalquilo como un átomo o grupo de unión, puede ser cualquier átomo o grupo de unión divalente. Los ejemplos particulares incluyen átomos -O- o -S-, o grupos -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{5})-(en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado), -N(R^{5})O-, -N(R^{5})N-, -CON(R^{5})-, -OC(O)N(R^{5})-, -CSN(R^{5})-, -N(R^{5})CO-, -N(R^{5})C(O)O-, -N(R^{5})CS-, -S(O)_{2}N(R^{5})-, -N(R^{5})S(O)_{2}-, -N(R^{5})CON(R^{5})-, -N(R^{5})CSN(R^{5})- o -N(R^{5})SO_{2}N(R^{5})-. Cuando L^{1} contiene dos grupos R^{5}, estos pueden ser el mismo o diferentes.

Los ejemplos particulares de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, oxazolidinilo, oxazolidinona, dioxolanilo, por ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropirimidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperidinona, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, morfolinona, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidroisotiazolilo, dihidroisotiazol 1,1-dióxido, por ejemplo 2,3-dihidroisotiazol 1,1-dióxido, y tetrahidropirazinilo.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, o grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo halometilo o haloetilo tales como difluorometilo o trifluorometilo, opcionalmente sustituidos con hidroxilo, por ejemplo -C(OH)(CF_{3})_{2}, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, haloalcoxi C_{1-6}, por ejemplo halometoxi o haloetoxi tales como difluorometoxi o trifluorometoxi, tiol, alquilC_{1-6}tiol, por ejemplo metiltiol o etiltiol, carbonilo (=O), tiocarbonilo (=S), imino (=NR^{4a}) (en el que R^{4a} es un grupo -OH o un grupo alquilo C_{1-6}) o
-(Alk^{3})_{v}R^{6}, en el que Alk^{3} es una cadena de alquileno C_{1-3} lineal o ramificada, v es cero o el número entero 1, y R^{6} es un grupo cicloalquilo C_{3-8}, -OH, -SH, -N(R^{7})(R^{8}) (en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido), -OR^{7}, -SR^{7}, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{3}R^{7}, -OCO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(O)N(R^{7})(R^{8}), -OC(O)N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{7})C(O)R^{8}, -C(S)N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{7})C(S)R^{8}, -SO_{2}N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{7})SO_{2}R^{8}, -N(R^{7})C(O)N(R^{8})(R^{9}) (en el que R^{9} es como se define para R^{7}), -N(R^{7})C(S)N(R^{8})(R^{9}) o -N(R^{7})SO_{2}N(R^{8})(R^{9}), o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido.

Los ejemplos de grupos -NHet^{2} se definen más adelante en la presente memoria.

Los ejemplos particulares de cadenas Alk^{3} incluyen cadenas -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-.

Cuando R^{6}, R^{7}, R^{8} y/o R^{9} está presente como un grupo cicloalquilo C_{3-8}, puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en tales grupos incluyen, por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferente, seleccionados de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxi o alcoxi C_{1-6}, por ejemplo grupos metoxi, etoxi o isopropoxi.

Cuando los grupos R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} son ambos grupos alquilo, estos grupos se pueden unir, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico. Tales anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente interrumpidos por un heteroátomo o grupo con heteroátomos adicional seleccionado de los grupos -O-, -S-, -N(R^{8})-, -C(O)- y -C(S)-. Los ejemplos particulares de tales anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinilo.

Cuando R^{6} es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, puede ser cualquiera de tales grupos como se describen más adelante en la presente memoria.

La terminología "grupo aromático" y "grupo arilo" tienen la intención de incluir, por ejemplo, grupos aromáticos C_{6-12} de anillo monocíclico opcionalmente sustituidos, tales como fenilo, o grupos aromáticos C_{6-12} de anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituidos, tales como grupos 1- o 2-naftilo.

La terminología "grupo heteroaromático" y "grupo heteroarilo" tiene la intención de incluir, por ejemplo, grupos heteroaromáticos C_{1-9} opcionalmente sustituidos que contienen, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (o sus versiones oxidadas). En general, los grupos heteroaromáticos pueden ser, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo monocíclico o de anillo bicíclico fusionado. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillos fusionados de ocho a trece miembros que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cada uno de estos grupos aromáticos o heteroaromáticos puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o más átomos o grupos R^{10} como se definen más abajo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos de anillo monocíclico de este tipo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-alquilC_{1-6}imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrazolilo y triazinilo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos de anillo bicíclico de este tipo incluyen benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolinilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo y ftalazinilo.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en grupos aromáticos o heteroaromáticos incluyen uno, dos, tres o más sustituyentes, cada uno seleccionado de un átomo o grupo R^{10} en el que R^{10} es R^{10a} o -L^{2}Alk^{5}
(R^{10a})_{r}, en el que R^{10a} es un átomo de halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), amino sustituido, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), hidroxilo sustituido, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), tiol sustituido, -COR^{11} [en el que R^{11} es un grupo -L^{6}Alk^{3}(R^{10a})_{r}, arilo o heteroarilo], -CSR^{11}, -SO_{3}H, -SOR^{11}, -SO_{2}R^{11}, -SO_{3}R^{11}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHR^{11}, -SO_{2}N(R^{11})_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{11}, -CSNHR^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -CSN(R^{11})_{2}, -N(R^{12})SO_{2}R^{11} (en el que R^{12} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado), -N(SO_{2}R^{11})_{2}, -N(R^{12})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{12})SO_{2}NHR^{11}, -N(R^{12})SO_{2}N(R^{11})_{2}, -N(R^{12})COR^{11}, -N(R^{12})CONH_{2}, -N(R^{12})CONHR^{11}, -N(R^{12})CON(R^{11})_{2}, -N(R^{12})CSNH_{2}, -N(R^{12})CSNHR^{11}, -N(R^{12})CSN(R^{11})_{2}, -N(R^{12})CSR^{11}, -N(R^{12})C(O)OR^{11}, -SO_{2}NHet^{1} [en el que -NHet^{1} es un grupo amino cíclico C_{3-7} opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más de otros átomos -O- o -S- o grupos -N(R^{12})-, -C(O)- o -C(S)-], -CONHet^{1}, -CSNHet^{1}, -N(R^{12})SO_{2}NHet^{1}, -N(R^{12})CONHet^{1}, -N(R^{12})CSNHet^{1}, -SO_{2}N(R^{12})Het [en el que -Het es un grupo carbocíclico C_{3-7} monocíclico opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más de otros átomos -O- o -S- o grupos -N(R^{12})-, -C(O)-, -S(O)- o -S(O)_{2}-], -Het, -CON(R^{12})Het, -CSN(R^{12})Het, -N(R^{12})CON(R^{12})Het, -N(R^{12})CSN(R^{12})Het, -N(R^{12})SO_{2}N(R^{12})Het, arilo o heteroarilo; L^{2} es un enlace covalente o un átomo o grupo de unión como se ha definido anteriormente en la presente memoria para L^{1}; Alk^{5} es una cadena de alquileno C_{1-6} lineal o ramificada opcionalmente sustituida, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos -S(O)_{e}- (en el que e es un número entero 1 o 2) o -N(R^{12})-, por ejemplo -N(CH_{3})-; y r es cero o el número entero 1, 2 o 3. Se apreciará que cuando están presentes dos grupos R^{11} o R^{12} en uno de los sustituyentes de más arriba, los grupos R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes.

Cuando en el grupo -L^{2}Alk^{5}(R^{10a})_{r} r es un número entero 1, 2 o 3, se debe entender que el sustituyente o sustituyentes R^{10a} puede estar presente en cualquier átomo de carbono adecuado en -Alk^{5}. Cuando más de un sustituyente R^{10a} está presente, estos pueden ser iguales o diferentes y pueden estar presentes en el mismo átomo o en átomos diferentes en -Alk^{5}. Claramente, cuando r es cero y no está presente ningún sustituyente R^{10a}, la cadena de alquileno representada por Alk^{5} se convierte en un grupo alquilo.

Cuando R^{10a} es un grupo amino sustituido, puede ser por ejemplo un grupo -NHR^{11} (en el que R^{11} es como se define más arriba) o un grupo -N(R^{11})_{2} en el que cada grupo R^{11} es el mismo o diferente.

Cuando R^{10a} es un átomo de halógeno, puede ser, por ejemplo, un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo.

Cuando R^{10a} es un grupo hidroxilo sustituido o tiol sustituido, puede ser, por ejemplo, un grupo -OR^{11} o -SR^{12} respectivamente.

El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado, como se define en la presente memoria, en el que un átomo de hidrógeno terminal se reemplaza con un grupo arilo, como se define en la presente memoria.

El término "ariloxialquilo" tiene la intención de referirse a un grupo alquilo lineal o ramificado, como se define en la presente memoria, en el que un átomo de hidrógeno terminal se reemplaza con un grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es como se define en la presente memoria.

El término "alcanoiloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado en el que un átomo de hidrógeno terminal se reemplaza con un grupo alquil-C(O)O-, en el que el grupo alquilo es como se define en la presente memoria.

El término "aroiloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado, como se define en la presente memoria, en el que un átomo de hidrógeno terminal se reemplaza con un grupo aril-C(O)O-, en el que el grupo arilo es como se define en la presente memoria.

Los grupos carboxilo esterificados representados por el grupo R^{10a} incluyen grupos de fórmula -CO_{2}Alk^{6} en la que Alk^{6} es un grupo alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; un grupo arilC_{6-12}alquiloC_{1-8} tal como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo, opcionalmente sustituido; un grupo arilo C_{6-12} tal como un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, opcionalmente sustituido; un grupo arilC_{6-12}oxialquiloC_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo, feniloxietilo, 1-naftiloximetilo o 2-naftiloximetilo, opcionalmente sustituido; un grupo alcanoilC_{1-8}oxialquiloC_{1-8} opcionalmente sustituido tal como un grupo pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; o un grupo aroilC_{6-12}oxialquiloC_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o benzoiloxipropilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales presentes en el grupo Alk^{6} incluyen átomos o grupos R^{10a} como se describen más arriba.

Cuando está presente Alk^{5} o como un sustituyente, puede ser, por ejemplo, una cadena -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, opcionalmente interrumpida por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos -S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{12})-, por ejemplo -N(CH_{3})-. Las cadenas de alquileno representadas por Alk^{5} pueden estar opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres átomos de halógeno además de cualquier grupo R^{10a} que puede estar presente.

Se apreciará que cuando -NHet^{1} o -Het forma parte de un sustituyente, los heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos que pueden estar presentes en el anillo -NHet^{1} o -Het toman el lugar de átomos de carbono en el anillo carbocíclico precursor.

Así, cuando -NHet^{1} o -Het forma parte de un sustituyente cada uno puede ser, por ejemplo, un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo o tiazolidinilo opcionalmente sustituido. Adicionalmente -Het puede representar, por ejemplo, un grupo ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en -NHet^{1} incluyen los sustituyentes descritos más arriba para grupos heterocicloalifáticos.

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Los átomos o grupos particularmente útiles representados por R^{10} incluyen átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o terc-butilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo o tienilo opcionalmente sustituido, hidroxialquil C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo o hidroxietilo, carboxialquiloC_{1-6}, por ejemplo carboxietilo, alquilC_{1-6}tio, por ejemplo metiltio o etiltio, carboxialquilC_{1-6}tio, por ejemplo carboximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxipropiltio, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, hidroxialcoxiC_{1-6}, por ejemplo 2-hidroxietoxi, fenoxi, piridiloxi, tiazoliloxi, feniltio o piridiltio opcionalmente sustituido, cicloalquil C_{3-7}, por ejemplo ciclobutilo o ciclopentilo, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo ciclopentiloxi, haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo trifluorometilo, haloalcoxi C_{1-6}, por ejemplo trifluorometoxi, alquilC_{1-6}amino, por ejemplo metilamino o etilamino, haloalquilC_{1-6}amino, por ejemplo fluoro-alquilC_{1-6}amino, (amino)(halo)alquilo C_{1-6}, por ejemplo -CH(CF_{3})NH_{2} o -C(CF_{3})_{2}NH_{2}, amino (-NH_{2}), aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo aminometilo, aminoetilo, -CH(CH_{3})NH_{2} o -C(CH_{3})_{2}NH_{2}, dialquilC_{1-6}amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino, alquilC_{1-6}aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo etilaminoetilo, dialquilC_{1-6}aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo dietilaminoetilo, aminoalcoxi C_{1-6}, por ejemplo aminoetoxi, alquilC_{1-6}amino-alcoxiC_{1-6}, por ejemplo metilaminoetoxi, dialquilC_{1-6}aminoalcoxiC_{1-6}, por ejemplo dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi, imido tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo 1,8-naftalimido, nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{6} (en el que Alk^{6} es como se define más arriba), alcanoilo C_{1-6} por ejemplo acetilo, benzoilo opcionalmente sustituido, tiol (-SH), tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo, sulfonilo (-SO_{3}H), alquilC_{1-6}sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilC_{1-6}aminosulfonilo, por ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquilC_{1-6}aminosulfonilo, por ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, aminoalquilC_{1-6}aminocar-
bonilo, por ejemplo aminoetilaminocarbonilo, dialquilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}aminocarbonilo, por ejemplo dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocarbonilamino, por ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquilC_{1-6}aminocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminocabonilalquilC_{1-6}amino, por ejemplo metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, alquilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, por ejemplo metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino, dial-
quilC_{1-6}aminotiocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, al-
quilC_{1-6}aminotiocarbonilalquilC_{1-6}amino, por ejemplo etilaminotiocarbonilmetilamino, -CONHC(=NH)NH_{2}, al-
quilC_{1-6}sulfonilamino, por ejemplo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquilC_{1-6}sulfonilamino, por ejemplo dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino opcionalmente sustituido, aminosulfonilamino
(-NHSO_{2}NH_{2}), alquilC_{1-6}aminosulfonilamino, por ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, di-
alquilC_{1-6}aminosulfonilamino, por ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, morfolinsulfonilamino o morfolinsulfonilalquilC_{1-6}amino opcionalmente sustituido, fenilaminosulfonilamino opcionalmente sustituido, alcanoilC_{1-6}amino, por ejemplo acetilamino, aminoalcanoilC_{1-6}amino por ejemplo aminoacetilamino, dial-
quilC_{1-6}aminoalcanoilC_{1-6}amino, por ejemplo dimetilaminoacetilamino, alcanoilC_{1-6}aminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo acetilaminometil, alcanoilC_{1-6}aminoalquilC_{1-6}amino, por ejemplo acetamidoetilamino, alcoxiC_{1-6}carbonilamino, por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino, o grupos benciloxi, piridilmetoxi, tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino, benciloxicarbonilaminoalquilo C_{1-6}, por ejemplo benciloxicarbonilaminoetilo, benzotio, piridilmetiltio o tiazolilmetiltio opcionalmente sustituidos.

Si así se desea, dos sustituyentes R^{10} se pueden unir entre sí para formar un grupo cíclico tal como un éter cíclico, por ejemplo un grupo alquilenC_{1-6}dioxi tal como metilendioxi o etilendioxi.

Se apreciará que cuando dos o más sustituyentes R^{10} están presentes, estos no necesitan necesariamente ser los mismos átomos y/o grupos. En general, el sustituyente(s) puede estar presente en cualquier posición disponible del anillo en el grupo aromático o heteroaromático.

La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmulas (1), (1A) y (2) puede permitir que se formen sales de los compuestos. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas.

Las sales de adición de ácido incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, alquilsulfonatos, por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos o isotionatos, arilsulfonatos, por ejemplo p-toluensulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.

Las sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o calcio, y sales orgánicas de aminas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.

Las sales particularmente útiles de compuestos según la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido.

En un grupo particular de compuestos de fórmula (2), y en los procedimientos más delante en la presente memoria, R^{1} es un grupo fenilo, heteroarilo monocíclico o cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, especialmente un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, indolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido. Especialmente preferido es cuando R^{1} es un grupo fenilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido.

Cada uno de los grupos cicloalquilo R^{1} preferidos puede estar sin sustituir. Cuando los sustituyentes están presentes, estos pueden, en particular, incluir átomos de halógeno, especialmente átomos de fluoro, cloro o bromo, o grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos alquilo C_{1-3}, lo más especialmente un grupo metilo, o haloalquilo C_{1-6}, especialmente un grupo fluoroalquilo C_{1-6}, lo más especialmente un grupo -CF_{3}, o grupos alcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, o grupos halo-alcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo fluoroalcoxi C_{1-6}, lo más especialmente un grupo -OCF_{3}, o un grupo ciano (-CN), carboxilo esterificado, especialmente -CO_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, nitro (-NO_{2}), amino (-NH_{2}), amino sustituido, especialmente -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2}, -C(O)R^{6}, especialmente -C(O)CH_{3}, o -N(R^{6})C(O)R^{7}, especialmente -NHCOCH_{3}.

Los sustituyentes opcionales particularmente preferidos que pueden estar presentes en grupos R^{1} aromáticos o heteroaromáticos incluyen uno, dos o tres átomos o grupos -R^{10a} o -L^{6}Alk^{5}(R^{10a})_{r} como se han definido anteriormente en la presente memoria. Los sustituyentes opcionales particularmente útiles incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de fluoro, cloro o bromo, o grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos alquilo C_{1-3}, lo más especialmente un grupo metilo, o grupos haloalquilo C_{1-6}, especialmente un grupo fluoroalquilo C_{1-6}, lo más especialmente un grupo -CF_{3}, o grupos alcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, o grupos haloalcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo fluoro-alcoxi C_{1-6}, lo más especialmente un grupo -OCF_{3}, o un grupo ciano (-CN), carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado (-CO_{2}Alk^{6}), especialmente -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, nitro (-NO_{2}), amino (-NH_{2}), amino sustituido, especialmente -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2}, -COR^{11}, especialmente -COCH_{3}, o -N(R^{12})COR^{11}, especialmente -NHCOCH_{3}.

Sustituyentes opcionales preferidos adicionales que pueden estar presentes en grupos R^{1} aromáticos o heteroaromáticos incluyen grupos de fórmula -L^{6}Alk^{5}(R^{10a})_{r} en la que r es el número entero 1 o 2; L^{6} es un enlace covalente o un átomo -O- o -S- o un grupo -N(R^{3})-, especialmente -NH- o -N(CH_{3})-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R^{3})CO-, especialmente -NHCO-, o -CON(R^{3})-, especialmente -CONH-; Alk^{5} es una cadena de alquileno C_{1-6}, especialmente una cadena -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; y R^{10a} es un grupo hidroxilo o hidroxilo sustituido, especialmente un grupo -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3} o -OCH(CH_{3})_{2}, o grupo -NH_{2} o amino sustituido, especialmente un grupo -N(CH_{3})_{2} o -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, o grupo -Het, especialmente un grupo carbocíclico C_{3-7} monocíclico opcionalmente sustituido que contiene uno, dos o tres grupos -O-, -S-, -N(R^{12})-, especialmente -NH- o -N(CH_{3})-, o -C(O)- en la estructura del anillo como se ha descrito previamente, lo más especialmente un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, por ejemplo N-metilpiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido, o R^{10a} es un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, especialmente un grupo heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, tales como un grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales particularmente preferidos en los grupos -Het recién descritos incluyen grupos hidroxilo (-OH) y carboxilo (-CO_{2}H) o los sustituyentes opcionales preferidos recién descritos en relación con el grupo R^{1}, especialmente cuando R^{1} es un grupo cicloalquilo.

En un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (2) R^{1} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, especialmente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes en los que al menos uno, y preferentemente dos, sustituyentes se sitúan orto respecto al enlace que une R^{1} al resto del compuesto de fórmula (2). Los sustituyentes orto particularmente preferidos incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de fluoro o cloro, o grupos alquilo C_{1-3}, especialmente grupos metilo, o grupos C_{1-3} alcoxi C_{1-3}, especialmente metoxi, o grupos haloalquilo C_{1-3}, especialmente -CF_{3}, o grupos haloalcoxi C_{1-3}, especialmente -OCF_{3}, o grupos ciano (-CN). En esta clase de compuestos un segundo o tercer sustituyente opcional cuando está presente en una posición distinta de las posiciones orto del anillo, R^{1} puede ser preferentemente un átomo o grupo -R^{10a} o -L^{6}Alk^{5}(R^{10a})_{r} como se han descrito de manera general y particular en la presente memoria. En otra preferencia, el grupo fenilo R^{1} puede tener un sustituyente para respecto al enlace que une R^{1} al resto del compuesto de fórmula (2). Los sustituyentes para particulares incluyen los sustituyentes orto particularmente preferidos recién descritos. Si así se desea, el sustituyente para puede estar presente con otros sustituyentes orto o meta como se acaban de mencionar.

Los ejemplos típicos del grupo R^{1} incluyen fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-clorofenilo y ciclopropilo, especialmente fenilo.

En un grupo particular de compuestos de fórmula (2), y en los procedimientos de más a delante en la presente memoria, cada R^{y} es preferentemente un átomo de hidrógeno.

Los ejemplos particulares del grupo -CO_{2}Alk^{2} incluyen los grupos como se han definido anteriormente en la presente memoria para -CO_{2}Alk^{6}. Más especialmente, Alk^{2} en compuestos de fórmula (2), y en los procedimientos de más adelante en la presente memoria, es preferentemente un grupo alquilo C_{1-6}.

Los ejemplos particulares del grupo R incluyen grupos -CN, -NO_{2}, -CO_{2}alquilC_{1-6}, -COalquilC_{1-6} y -CONHet^{2}. R en compuestos de fórmula (2), y en los procedimientos de más adelante en la presente memoria, es preferentemente un grupo -CN, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -COCH_{3} o -CONHet^{2}.

Los ejemplos particulares del grupo -NHet^{2} incluyen grupos pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos. En un grupo particular de compuestos, -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otro grupo particular de compuestos, -NHet^{2} es un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido.

Los sustituyentes -NHet^{2} particularmente preferidos incluyen uno, dos, tres o cuatro grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de -OH, -(Alk^{3a})OH (en el que Alk^{3a} es una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada), -OR^{7a} (en el que R^{7a} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), -(Alk^{3a})OR^{7a}, -NR^{7b}R^{8a} (en el que R^{7b} y R^{8a} pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), -(Alk^{3a})NR^{7b}R^{8a} o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o sus derivados protegidos. Cada sustituyente puede estar presente en cualquier átomo de carbono del anillo. En una clase particular de compuestos de fórmula (2), están presentes uno o dos sustituyentes, en última instancia en átomos de carbono del anillo separados. Sustituyentes más particulares en -NHet^{2} incluyen grupos -OH, -CH_{2}OH, -CH(CH_{3})OH y -C(CH_{3})_{2}OH , y sus derivados protegidos, especialmente un grupo -OH o -CH_{2}OH. Los ejemplos particulares de grupos protectores adecuados incluyen esteres, tales como esteres de metilo o etilo, o éteres bencílicos, por ejemplo éter para-metoxibencílico o éter bencílico, o éteres tales como éter tetrahidropiran-2-ílico, o alquil éteres, por ejemplo metoxi. Típicamente el grupo protector de hidroxi es un grupo alquilo C_{1-6}, especialmente metilo, un grupo bencilo, o un grupo tetrahidropiran-2-ilo, especialmente un grupo tetrahidropiran-2-ilo.

Un ejemplo adicional de un sustituyente en -NHet^{2} es alquilo C_{1-6}, especialmente etilo.

Los ejemplos típicos del grupo R incluyen -CN, -CO_{2}CH_{2}CH_{3} y -COpirrolidin-1-il. Ejemplos adicionales de R incluyen -CO[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)]pirrolidin-1-il y -CO[2-(hidroximetil)]pirrolidin-1-il. Otro ejemplo de R es -NO_{2}. Un ejemplo adicional de R es 4-etilpiperazin-1-ilo. En una realización particular, R es -CN.

Se apreciará que estas preferencias particulares pueden aplicar también a los haluros resultantes de fórmula (1) y a los compuestos de fórmula (1A).

Los valores adecuados de Ar incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo o indolilo, grupos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se han definido más arriba. En una realización particular, Ar representa fenilo opcionalmente sustituido.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados en Ar incluyen halógeno (especialmente fluoro) y alquilo C_{1-6} (especialmente metilo).

En una realización, Ar es fenilo. En otra realización, Ar es metilfenilo, especialmente 3-metilfenilo. En una realización adicional, Ar es (fluoro)(metil)fenilo, especialmente 4-fluoro-3-metilfenilo.

Los nuevos intermedios de fórmula (2) se pueden preparar por cualquier número de procedimientos. Un procedimiento particular, descrito inmediatamente más abajo, implica el uso de un derivado de uracilo de fórmula (2a) o un derivado de ácido hidroxi acrílico de fórmula (2b).

Así, en otro aspecto de la invención proporcionamos un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (2) que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2a) o (2b):

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en las que R^{y} es como se ha definido en la presente memoria, R^{c} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y W es un átomo de hidrógeno, un ion metálico o una sal de amina; con un compuesto de fórmula (3):

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en la que R^{1} es como se ha definido en la presente memoria;

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b) seguido por reacción con un compuesto de fórmula (5):

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en la que R es como se ha definido en la presente memoria, y Z es un grupo saliente.

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Como se utiliza en la presente memoria la terminología "grupo saliente" tiene la intención de incluir cualquier grupo que se puede desplazar durante el curso de una reacción. Los ejemplos incluyen átomos de halógeno, por ejemplo un átomo de floro, cloro, bromo o yodo, o grupos sulfoniloxi tales como alquilsulfoniloxi, por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi, o grupos arilsulfoniloxi, por ejemplo p-toluensulfoniloxi. Los grupos Z particularmente preferidos incluyen átomos de halógeno, especialmente cloro o bromo.

Los ejemplos del grupo W en compuestos de fórmula (5) incluyen H, iones metálicos tales como Li, Na o K, y sales de amina tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. En un aspecto particular del procedimiento W es un ion metálico, especialmente Na.

Ejemplos particulares del grupo R^{c} incluyen grupos alquilo C_{1-3}, especialmente metilo.

Así, en la etapa a) del procedimiento de la invención, un compuesto de fórmula (2a) o (2b) se hace reaccionar con una tioamida de fórmula (3). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. Las bases apropiadas pueden incluir, pero no se limitan a, bases de litio, tales como n-butillitio, terc-butillitio o diisopropilamiduro de litio (LDA), o silazanos, por ejemplo hexametildisilazano de litio (LiHMDS) o hexametildisilazano de sodio (NaHMDS), o carbonatos, por ejemplo carbonato potásico, o alcóxidos, por ejemplo etóxido sódico, metóxido sódico o terc-butóxido potásico, o hidróxidos, por ejemplo NaOH, o hidruros, por ejemplo hidruro sódico, o aminas orgánicas, por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o aminas cíclicas, tales como N-metilmorfolina o piridina. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como N,N-dimetilformamida, un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o propanol, o acetonitrilo, a una temperatura desde ambiente a la temperatura de reflujo. En un aspecto particular del procedimiento la reacción se realiza utilizando una base de alcóxido, especialmente etóxido sódico o metóxido sódico en un disolvente alcohólico, especialmente etanol a la temperatura de
reflujo.

Los intermedios de fórmula (2a), cuando no están comercialmente disponibles, se pueden preparar utilizando metodología estándar (véase, por ejemplo, Mir Hedayatullah, J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 339). Del mismo modo, los intermedios de fórmula (2b), cuando no están comercialmente disponibles, se pueden preparar utilizando metodología estándar. Por ejemplo, se pueden preparar in-situ por reacción de un ester, por ejemplo acetato de etilo, con una base tal como metóxido sódico seguido por adición de un formiato, por ejemplo formiato de
metilo.

De manera similar, los intermedios de fórmula (3), si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo Adhikari et al., Aust. J. Chem., 1999, 52, 63-67). Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un isotiocianato de fórmula R^{1}NCS con acetonitrilo en presencia de una base, por ejemplo NaHMDS, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, opcionalmente a baja temperatura, por ejemplo aproximadamente -78ºC. Según la naturaleza del grupo R^{1}, el intermedio de fórmula (3) se puede preparar in situ, por ejemplo utilizando los métodos que se han descrito en la presente memoria, seguido por la adición subsiguiente de un compuesto de fórmulas (2a) o (2b).

Durante el curso de este procedimiento se puede formar un intermedio de fórmula (4):

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Si se desea, el intermedio se puede aislar al final de la etapa a) y hacer reaccionar posteriormente con el intermedio (5) para formar la amina deseada. En algunos casos, sin embargo, puede ser ventajoso no aislar el intermedio de fórmula (4) y la reacción b) se puede llevar a cabo directamente con la mezcla de reacción de la etapa a).

Si se utiliza un disolvente diferente durante la etapa b) del procedimiento, puede ser necesario evaporar el disolvente, a vacío, de la primera etapa del procedimiento antes de proceder con la segunda etapa. Una vez evaporado, los sólidos brutos de la etapa a) se pueden utilizar en la siguiente etapa o se pueden purificar, por ejemplo por cristalización, para rendir un intermedio aislado, tal como un compuesto de fórmula (4).

Durante la etapa b) del procedimiento se puede añadir a continuación un intermedio de fórmula (5) a la mezcla de reacción o a los sólidos brutos o al producto purificado de la etapa a) en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, amidas, por ejemplo una amida sustituida tal como N,N-dimetilformamida, alcoholes, por ejemplo etanol, metanol o alcohol isopropílico, éteres, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, y acetonitrilo. En un aspecto particular del procedimiento la reacción se lleva a cabo en acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde ambiente hasta la temperatura de reflujo.

Durante el curso de la etapa b) un intermedio de fórmula (6):

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se puede observar o incluso aislar, dependiendo de la naturaleza del grupo R. El intermedio de fórmula (6) se puede convertir en un compuesto de fórmula (1) utilizando los métodos descritos más arriba. En esta situación puede ser necesario añadir una base, para que la reacción avance hasta la finalización. Las bases apropiadas incluyen carbonatos, por ejemplo carbonato de cesio o potasio, o alcóxidos, por ejemplo terc-butóxido potásico, o hidruros, por ejemplo hidruro sódico, o aminas orgánicas, por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o aminas cíclicas, tales como N-metilmorfolina o piridina.

Los intermedios de fórmulas (4) y (6) son nuevos y cada uno forma un aspecto adicional de la invención.

Se apreciará que los intermedios de fórmula (5), cuando no están comercialmente disponibles, se pueden preparar utilizando métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los grupos alcohol se pueden convertir en grupos salientes, tales como átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi, utilizando condiciones conocidas por los especialistas cualificados. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un alcohol con cloruro de tionilo en un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, para rendir el correspondiente cloruro. También se puede utilizar en la reacción una base, por ejemplo trietilamina.

Se apreciará que los intermedios, tales como los intermedios (2a), (2b), (3) o (5), si no están disponibles comercialmente, se pueden preparar también por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-15 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-19 (John Wiley y Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volúmenes 1-8, 1984, y Volúmenes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volúmenes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost y Fleming, Volúmenes 1-9 (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volúmenes 1-8 (John Wiley y Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) y March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley y Sons, 1992).

Cuando se desea, el procedimiento según la invención se puede ampliar empleando opcionalmente uno o más reacciones subsiguientes para convertir un compuesto de fórmula (2) en un compuesto adicional de fórmula (2), por ejemplo utilizando métodos como los descritos más adelante en la presente memoria.

El procedimiento según la invención es particularmente útil para fabricar ciertos haluros de fórmula (1). A continuación estos se pueden convertir en compuestos de fórmula (1A), por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1 más abajo:

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Esquema 1

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Así, en el Esquema 1 se puede preparar un compuesto de fórmula (1A) por reacción de un compuesto de fórmula (1) con una amina ArNH_{2} en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de paladio. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente tal como tolueno o dimetil éter del etilenglicol a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo, utilizando un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), un ligando de fosfina tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o tri-terc-butilfosfina y una base tal como carbonato de cesio o fosfato tripotásico. Cuando se desea, se pueden utilizar condiciones de reacción alternativas, por ejemplo como las descritas en la bibliografía (Luker et al., Tetrahedron Lett., 2001, 41, 7731; Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 2000, 65, 1144; Hartwig, J.F., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046).

Los intermedios de fórmula (1) en el Esquema 1 se pueden obtener por métodos estándar tales como, por ejemplo, por reacción de Sandmeyer. Así, por ejemplo, se puede preparar un haluro de fórmula (1) por tratamiento de un compuesto de fórmula (2) con un reactivo de diazotación, por ejemplo un nitrito de alquilo, por ejemplo nitrito de terc-butilo o nitrito sódico, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, seguido por adición de una fuente de haluro tal como una sal de cobre, por ejemplo bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II) o yoduro de cobre (II), en presencia de un disolvente, por ejemplo un nitrilo tal como acetonitrilo, a una temperatura desde 0º a aproximadamente 65ºC. En un aspecto particular del procedimiento T es un átomo de bromo.

Alternativamente, en un aspecto adicional de la invención se puede preparar un compuesto de fórmula (1A) según la reacción expuesta en el Esquema 2 más abajo:

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Esquema 2

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Así, en el Esquema 2 se puede preparar un compuesto de fórmula (1A) por reacción de un compuesto de fórmula (2) con un compuesto ArQ, en el que Q es un grupo saliente, en presencia de un catalizador de metal de transición por ejemplo un catalizador de paladio. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente tal como tolueno o dimetil éter del etilenglicol a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo, utilizando un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), un ligando de fosfina tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o tri-terc-butilfosfina y una base tal como carbonato de cesio o fosfato tripotásico. Cuando se desea, se pueden utilizar condiciones de reacción alternativas, por ejemplo como las descritas en la bibliografía (Luker et al., Tetrahedron Lett., 2001, 41, 7731; Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 2000, 65, 1144; Hartwig, J.F., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046). En un aspecto particular del procedimiento Q es un átomo de halógeno, especialmente un átomo de bromo.

En una realización alternativa se puede emplear un catalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre (I). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, por ejemplo fosfato tripotásico, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo isopropanol, o un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. También se puede utilizar un ligando quelante tal como etilenglicol o N,N-dimetiletanolamina. En las reacciones de este tipo Q es típicamente un átomo de halógeno, especialmente un átomo de yodo.

Se apreciará que los compuestos de fórmulas (1) o (1A), tal como los formados en el procedimiento según se define en la presente memoria, o cualquier intermedio precedente se pueden derivatizar adicionalmente durante los procedimientos descritos más arriba por uno o más métodos sintéticos estándar empleando reacciones de sustitución, oxidación, reducción o escisión. Tales reacciones son etapas del procedimiento opcionales adicionales a las descritas más arriba, y debe entenderse que la invención se extiende a tales etapas opcionales. Las aproximaciones de sustitución particulares incluyen procedimientos convencionales de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación y acoplamiento. Se apreciará que estos métodos también se pueden utilizar para obtener o modificar otros compuestos de cualquiera de las fórmulas (1) o (1A) o cualquier intermedio precedente cuando existan grupos funcionales apropiados en estos compuestos.

Así, por ejemplo, si está presente el grupo R^{y} este se puede eliminar para dar un átomo de hidrógeno, utilizando métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede emplear la descarboxilación utilizando cobre en presencia de quinolina para eliminar ácidos carboxílicos. Los átomos de halógeno se pueden quitar, por ejemplo, utilizando catalizadores de Friedel-Crafts, tales como AlCl_{3}, o por hidrogenación.

Los grupos ester tales como -CO_{2}Alk^{2} en los compuestos de fórmulas (1) y (1A) y sus intermedios se pueden convertir en el correspondiente ácido (-CO_{2}H) por hidrólisis catalizada con ácido o base dependiendo de la naturaleza del grupo Alk^{2}. La hidrólisis catalizada con ácido o base se puede lograr, por ejemplo, por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano, o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como 1,4-dioxano, o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, en alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso.

Las amidas se pueden preparar a partir del ácido correspondiente, utilizando metodología estándar. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un cloruro de ácido -COCl (preparado a partir del correspondiente ácido utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica) con una amina secundaria en presencia de una base, tal como un hidruro, por ejemplo hidruro sódico, o una amina, por ejemplo trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o tetracloruro de carbono, o un disolvente aprótico dipolar tal como una amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o un éter, por ejemplo a éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a por ejemplo temperatura ambiente. Alternativamente, se puede hacer reaccionar un ácido con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de condensación, por ejemplo una diimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un catalizador tal como un compuesto N-hidroxilado, por ejemplo un N-hidroxitriazol tal como 1-hidroxibenzotriazol. Alternativamente se puede hacer reaccionar un ácido con un cloroformiato, por ejemplo cloroformiato de etilo, antes de la reacción deseada con una amina secundaria.

Los nitrilos se pueden hidrolizar para dar amidas primarias, por ejemplo utilizando una base tal como un hidróxido, por ejemplo hidróxido sódico, en por ejemplo agua y un alcohol, por ejemplo etanol.

Interconversiones adicionales se discuten en la solicitud PCT en tramitación con la presente número PCT/GB03/
02667.

Los N-óxidos se pueden preparar, por ejemplo, por oxidación de la correspondiente base nitrogenada utilizando un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido acético a una temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente 70ºC a 80ºC, o alternativamente por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperatura ambiente.

Las sales se pueden preparar por reacción con una base apropiada en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo etanol, utilizando procedimientos convencionales.

Cuando se desea obtener un enantiómero particular, este se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.

Así, por ejemplo, se pueden producir derivados enantioméricos, por ejemplo sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base quiral. Los diastereómeros se pueden, entonces, separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, por ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso en el que el diastereómero sea una
sal.

En otro procedimiento de resolución se puede separar un racemato utilizando Cromatografía Líquida de Alta Eficacia (HPLC) quiral. Alternativamente, si se desea se puede obtener un enantiómero particular utilizando un intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos de la invención descritos más arriba. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular llevando a cabo una biotransformación enzimática específica para el enantiómero, por ejemplo una hidrólisis del ester utilizando una esterasa y después purificando solamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípoda ester sin reaccionar.

También se pueden utilizar la cromatografía, recristalización y otros procedimientos convencionales de separación con los intermedios o los productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.

Los Ejemplos siguientes ilustran la presente invención en más detalle; sin embargo, no tienen la intención de limitar su alcance de ninguna manera.

Todas las temperaturas están en ºC. Se utilizan las abreviaturas siguientes:

EtOAc - acetato de etilo;

DCM - diclorometano;

MeOH - metanol;

MeCN - acetonitrilo;

EtOH - etanol;

Et_{2}O - dietil éter;

DMSO - dimetilsulfóxido;

THF - tetrahidrofurano;

H_{2}O - agua;

t.a. - temperatura ambiente;

NaHMDS - bis(trimetilsilil)amiduro sódico;

CDCl_{3} - cloroformo deuterado;

MIBK - 4-metil-2-pentanona;

DME - éter dimetílico del etilenglicol;

BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo;

Pd_{2}(dba)_{3} - tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0);

EDTA - ácido etilendiaminotetraacético.

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Todos los RMNs se obtuvieron o a 300 MHz o a 400 MHz. Todos los Intermedios y Ejemplos se nombraron con la ayuda del Beilstein Autonom (disponible de MDL Information Systems GmbH, Therdor-Heuss-Allee 108D, 60486, Frankfurt, Alemania) o se les dieron nombres que parecían coherentes.

Los tiempos de retención (RT, por sus siglas en inglés) de LCMS indicados se generaron en un sistema LC/MS Hewlett Packard 1100/ThermoFinnigan LCQ Duo utilizando ionización por Electropulverización y el método de LC siguiente: columna fenomenex Luna C_{18}(2) 5 \mu 100 mm x 4,6 mm; fase móvil A = ácido fórmico al 0,08% en agua; fase móvil B = ácido fórmico al 0,08% en MeCN; caudal de 3,0 mLmin^{-1}, temperatura de la columna 35ºC.

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Gradiente

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Los Cromatogramas de Gases se hicieron en un instrumento Perkin Elmer Autosystem, utilizando una columna SGE 25QC2 BP5 1,0. Temperatura inicial, 70ºC, calentar a 15ºC/min hasta 250ºC, mantener 10 min. Temperatura del inyector 150ºC, temperatura del detector 250ºC.

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Intermedio 1

2-Ciano-N-feniltioacetamida

El compuesto del título se preparó según Adhikari et al., Australian J. Chem., 1999, 52, 63-67. \deltaH (DMSO-d6) 11,95 (1H, s ancho), 7,80 (2H, d, J 7,4 Hz), 7,45 (2H, dd, J 7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,4 Hz), 4,29 (2H, s).

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Intermedio 2

2-Cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona

El compuesto del título se preparó según el documento US-2788202. \deltaH (CDCl_{3}) 4,04 (2H, s), 3,55 (4H, m), 2,10-1,85 (4H, m).

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Intermedio 3

(R)-3-(Tetrahidropiran-2-iloxi)pirrolidina

Se añadió formiato de metilo (23 ml) gota a gota durante un periodo de 15 min. a una disolución enfriada de (R)-pirrolidin-3-ol (25 g) en MeOH (12 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Una vez que se terminó la adición, la reacción se agitó durante 30 min. más. El análisis de CG mostró que la reacción estaba terminada. El exceso de MeOH y formiato de metilo se eliminó por concentración a vacío en un evaporador rotatorio. Se añadió tolueno (50 ml) y la mezcla se concentró de nuevo para asegurar la eliminación total. El (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbaldehído se obtuvo en un 96% de rendimiento (32,3 g), 99% puro por CG, RT 10,0 min. \deltaH (CDCl_{3}) 8,20 y 8,25 (2H, 2 x s), 4,45-4,60 (1H, m), 3,40-3,80 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m).

El (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbaldehído (31 g) se trató con dihidropirano (36,8 ml) y ácido p-toluensulfónico (1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora, tiempo durante el cual el color cambió de amarillo a morado oscuro. El análisis de CG mostró que la reacción estaba terminada. La reacción se paró por adición de disolución saturada de bicarbonato sódico (90 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 90 ml). La fase orgánica combinada se lavó con disolución saturada de cloruro sódico (90 ml), a continuación se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por debajo de 30ºC. El producto, 3-(tetrahidropiran-2-iloxi)pirrolidin-1-carbaldehído, se obtuvo en un 100% de rendimiento, 54,5 g. El análisis de CG mostró dos picos adyacentes, RT 14,45 y 14,83 min, 49,7 y 47,1% respectivamente. \deltaH (CDCl_{3}) 8,22 y 8,27 (1H, 2 x s), 4,60-4,75 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 3,40-3,70 (5H, m), 1,40-2,20 (8H, m).

Se añadió una disolución de KOH (5 g) en agua (50 ml) al 3-(tetrahidropiran-2-iloxi)pirrolidin-1-carbaldehído. La mezcla se calentó a 50ºC durante aproximadamente una hora, tiempo después del cual el análisis de CG mostró que la reacción estaba terminada. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se obtuvo el compuesto del título con el 100% de rendimiento, (8,5 g). Análisis de CG, RT 10,4 min, 96,6% de pureza. \deltaH (CDCl_{3}) 4,60-4,70 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 2,90-3,25 (4H, m), 1,40-2,05 (8H, m).

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Intermedio 4

2-Cloro-1-[(R)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)pirrolidin-1-il]etanona

Se disolvió el Intermedio 3 (2 g) en DCM (30 ml) y se enfrió utilizando un baño de hielo/agua. Se añadió diisopropiletilamina (2,3 ml). Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,93 ml) gota a gota durante un periodo de 1 hora, manteniendo la temperatura por debajo de 7ºC. Cuando se terminó la adición, se añadió NaHCO_{3} (30 ml, 5% p/v). La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una hora. Se separaron las fases, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se obtuvo el compuesto del título en un 93% de rendimiento (2,6 g) como un aceite marrón. \deltaH (CDCl_{3}) 4,60-4,75 (1H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 3,45-3,95 (6H, m), 1,45-2,30 (8H, m). LCMS (ES^{+}) RT 2,54 min, 248 (M+H)^{+}.

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Intermedio 5

2-Cloro-1-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)etanona

El compuesto del título se preparó según el método descrito en Nicolaides et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 959-971.

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Intermedio 6

2-Cloro-1-(4-etilpiperazin-1-il)etanona

Se añadió cloruro de cloroacetilo (6,63 ml) y trietilamina (13,4 ml) en DCM (20 ml) gota a gota a 1-etilpiperazina (10 g) en DCM (60 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, a continuación se repartió entre DCM y H_{2}O (100 ml). La capa acuosa se neutralizó utilizando NaOH 1M antes de extraer en DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 0 a 5% de MeOH en DCM) dio el compuesto del título como un aceite pálido (3,23 g, 19%). \deltaH (CDCl_{3}) 4,08 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,55 (2H, m), 2,52-2,40 (6H, m), 1,10 (3H, t, J 7,2 Hz).

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Ejemplo 1 3-Ciano-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridin-2-tiolato de sodio

Método A

Se añade una disolución de metóxido sódico en MeOH (30% en peso, 202,2 g) a EtOH absoluto (360 mL) seguido por 1,3-dimetiluracilo (75 g) y 2-ciano-N-feniltioacetamida (90 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 h y a continuación se la dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla de reacción se enfrió a +5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante por lo menos una hora cuando se recuperó el producto por filtración. La torta del filtro se lavó con EtOH absoluto (450 ml) frío (+5ºC) y luego se secó hasta peso constante a vacío a 45ºC para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido (130,0 g). El producto así obtenido contenía EtOH y MeOH residuales, estimados en 12,2% en peso por 1H RMN, que corresponde a un rendimiento corregido de 114,1 g. \deltaH (DMSO-d6) 7,32 (2H, m), 7,27-7,18 (1H, m), 7,16 (1H, d, J 9,1 Hz), 6,92 (2H, m), 5,63 (1H, d, J 9,1 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,43 minutos, 229 (M+H)^{+}.

Método B

Se añadió metóxido sódico (2,88 g) a EtOAc (8,7 mL), se enfrió a +14ºC. A la suspensión resultante se añadió formiato de metilo (2,2 mL) lentamente durante un periodo de 4,3 h mientras que se mantenía la temperatura de reacción a +14ºC. Después de este tiempo, la temperatura se ajustó a +25ºC y la reacción se dejó agitar a esta temperatura durante toda la noche. A continuación se añadieron EtOH absoluto (25 mL) y una disolución de metóxido sódico en MeOH (30% en peso, 6,7 mL) seguido por 2-ciano-N-feniltioacetamida (5 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a +5ºC cuando se recuperó el producto por filtración. La torta del filtro se lavó con EtOH absoluto (20 ml) frío (+5ºC) y luego se secó hasta peso constante a vacío a 45ºC para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido (2,77 g; equivalente a 2,63 g con 100%). \deltaH (DMSO-d6) 7,32 (2H, m), 7,27-7,18 (1H, m), 7,16 (1H, d, J 9,1 Hz), 6,92 (2H, m), 5,63 (1H, d, J 9,1 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,43 minutos, 229 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 2 1-(2-Clorofenil)-3-ciano-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-tiolato de sodio

Se añadió NaHMDS (13,2 mL, 1,0M en THF, 13,2 mmol) lentamente a una disolución de 2-clorofenil isotiocianato (1,02 g, 6,0 mmol) en THF (50 mL) y acetonitrilo (5 mL) a -78ºC. La mezcla se calentó a t.a. durante un periodo de 1 h. Se añadieron N,N-Dimetiluracilo (841 mg, 6,0 mmol) y EtOH (75 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se eliminaron las sustancias volátiles a vacío y el residuo se disolvió en EtOH (10 mL) caliente. Se añadió Et_{2}O (\sim100 mL) lentamente para precipitar el producto. El sólido se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O (2 x 30 mL) y se secó para dar el compuesto del título (1,5 g, 88%) (muy higroscópico). \deltaH (DMSO-d6) 7,35-7,32 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,15 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,05-7,01 (1H, m), 5,85 (1H, s ancho), 5,58 (1H, d, J 9,1 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,06 minutos, 285 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 3 3-Amino-6-oxo-7-fenil-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla del Ejemplo 1 (100 g al 100%) y cloroacetonitrilo (30,4 mL) en MeCN (500 mL). La mezcla se enfrió, inicialmente a 40ºC cuando se añadió agua (300 mL), y a continuación a +10ºC. La reacción se mantuvo a +10ºC durante por lo menos 1 h cuando se recuperó el producto por filtración. La torta del filtro se lavó con H_{2}O (500 mL) fría (+10ºC) seguido por una mezcla fría (+10ºC) de MeCN y H_{2}O (1:1, 300 mL). El producto se secó a vacío a 50ºC hasta peso constante para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (100,9 g). \deltaH (DMSO-d6) 7,90 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,46-7,33 (3H, m), 7,25 (2H, m), 6,95 (2H, s ancho), 6,35 (1H, d, J 9,6 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,69 minutos, 268 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4 Ester etílico del ácido 3-amino-6-oxo-7-fenil-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico

Una mezcla del Ejemplo 1 (0,34 g al 100%) y bromoacetato de etilo (0,197 mL) en EtOH (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añadió H_{2}O (10 mL). El sólido se filtró y se lavó con más H_{2}O (2 mL). El producto se secó a vacío a 40ºC hasta peso constante para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido (0,35 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,20 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,60 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,15 (2H, s ancho), 6,55 (1H, d, J 9,6 Hz), 4,15 (2H, c, J 7,1 Hz), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,29 minutos, 315 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5 3-Amino-7-(2-clorofenil)-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Método A

Se añadió cloroacetonitrilo (0,35 mL, 5,5 mmol) a una disolución del Ejemplo 2 (1,42 g, 5,0 mmol) en MeCN (50 mL) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 3 h. Se añadió H_{2}O (100 mL) y la mezcla se concentró a vacío para eliminar algo del MeCN (volumen restante \sim120 mL). La mezcla se enfrió a 0ºC y el sólido se separó por filtración, se lavó con H_{2}O (15 mL) y Et_{2}O (2 x 15 mL) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (505 mg, 32%). \deltaH (DMSO-d6) 8,10 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,75-7,73 (1H, m), 7,65-7,54 (3H, m), 7,14 (2H, s ancho, NH_{2}), 6,54 (1H, d, J 9,7 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,97 minutos, 302 (M+H)^{+}.

Método B

Se añadió MeCN (10 mL) a una disolución de NaHMDS (100 mL, 1,0M en THF, 100 mmol) en THF (50 mL) a -78ºC para dar un precipitado blanco copioso. Se añadió 2-clorofenil isotiocianato (7,72 g, 45,45 mmol) para dar una disolución marrón. La mezcla se dejó calentar a t.a. durante un periodo de 1 h, luego se diluyó con EtOH (50 mL). Se añadió N,N-Dimetiluracilo (6,4 g, 45 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en MeCN (100 mL). Se añadió cloroacetonitrilo (2,85 mL, 45 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h, se añadió una segunda carga de cloroacetonitrilo (2,85 mL, 45 mmol) y se continuó calentando durante 1,5 h. Se eliminó algo del MeCN (\sim50 mL) a vacío y se añadió H_{2}O para precipitar el producto. El sólido marrón se separó por filtración, se lavó con H_{2}O (50 mL) y Et_{2}O (50 mL) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (14,3 g, cuantitativo). \deltaH (DMSO-d6) 8,10 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,75-7,73 (1H, m), 7,65-7,54 (3H, m), 7,14 (2H, s ancho, NH_{2}), 6,54 (1H, d, J 9,7 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,97 minutos, 302 (M+H)^{+}.

Ejemplo 6 3-Ciano-1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-tiolato de sodio

Se añadió una disolución de NaHMDS (84 mL de una disolución 1,0M en THF, 84 mmol) a una disolución de o-tolil isotiocianato (5,0 g, 33,5 mmol) y MeCN (18 mL) en THF (100 mL) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar a t.a. durante un periodo de 3 h. Se añadieron N,N-dimetiluracilo (4,62 g, 33 mmol) y EtOH (75 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y luego se agitó a t.a. durante toda la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se utilizó bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 7 3-Amino-7-(2-metilfenil)-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Una mezcla del bruto del Ejemplo 6 (la mitad del material obtenido más arriba) y cloroacetonitrilo (1,94 mL) en MeCN (25 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trató con H_{2}O para dar un sólido que se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3,0 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,16 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,70-7,50 (4H, m), 7,19 (2H, s), 6,60 (1H, d, J 9,6 Hz), 2,00 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 2,932 minutos, 281,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8 3-Ciano-1-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-tiolato de sodio

Se añadió NaHMDS (36,8 mL, 1,0M en THF, 36,8 mmol) lentamente a una disolución de 4-tolil isotiocianato (2,5 g, 16,75 mmol) en THF (30 mL) y MeCN (5 mL) a -78ºC. La mezcla se calentó a t.a. durante un periodo de 1 h. Se añadieron N,N-Dimetiluracilo (2,35 g, 16,75 mmol) y EtOH (20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se eliminaron las sustancias volátiles a vacío y el residuo se disolvió en EtOH (6 mL). Se añadió Et_{2}O (\sim60 mL) lentamente para producir un sólido blancuzco y fino. La suspensión se enfrió a 0ºC y el sólido se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1,7 g, 39%). \deltaH (DMSO-d6) 7,15-7,12 (3H, m), 6,80-6,77 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 9,1 Hz), 2,30 (3H, s).

Ejemplo 9 3-Amino-7-(4-metilfenil)-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Se añadió cloroacetonitrilo (0,41 mL, 6,4 mmol) a una suspensión del Ejemplo 8 (1,7 g, 6,44 mmol) en MeCN (40 mL). La mezcla se calentó a 45ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido residual se suspendió en H_{2}O (30 mL). El sólido se separó por filtración, se lavó con H_{2}O (3 x 10 mL) y Et_{2}O (5 mL) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco(1,22 g, 67%). \deltaH (DMSO-d6) 8,01 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,34-7,32 (2H, m), 7,27-7,25 (2H, m), 7,00 (2H, s ancho), 6,45 (1H, d, J 9,7 Hz), 2,34 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,03 minutos, 282,0 (M+H)^{+}.

Ejemplo 10 3-Bromo-6-oxo-7-fenil-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

A una mezcla de bromuro de cobre (II) anhidro (23,4 g) y nitrito de terc-butilo (14,8 mL) en MeCN (600 mL) a temperatura ambiente se añadió el Ejemplo 3 (20 g) en porciones, a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 25ºC. La adición tomó aproximadamente 1 hora. El análisis por HPLC indicó la conversión casi total del producto de partida después de 30 minutos adicionales de agitación. A continuación la mezcla de reacción se vertió sobre 500 mL de HCl 1 M (precaución: se desprenden humos marrones). Después se extrajo esto con DCM (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a continuación con HCl 1 M (3 x 300 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad. Después el producto bruto resultante se recristalizó en MIBK (700 mL). El producto se secó a vacío a 50ºC hasta peso constante para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (15,14 g). \deltaH (CDCl_{3}) 7,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55-7,70 (3H, m), 7,35 (2H, m), 6,80 (1H, d, J 8,5 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,54 minutos, no se observó ningún ion precursor.

Ejemplo 11 6-Oxo-7-fenil-3-fenilamino-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Método A

A un matraz seco de 100 ml de fondo redondo de tres bocas, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió K_{3}PO_{4} (5,90 g), tBu_{3}PH.BF_{4} (110 mg), Ejemplo 3 (5,0 g) y Pd_{2}(dba)_{3} (85,5 mg). A esta mezcla se añadieron 50 ml de DME anhidro, que se habían desgasificado a fondo. A continuación la mezcla de reacción se pasó a través de un ciclo de vacío y nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción bromobenceno (3,25 g) vía una jeringa. Después la reacción se puso a reflujo. Después de 5 horas a reflujo la reacción había llegado a su finalización. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. A continuación se recogió el sólido por filtración. Después este sólido bruto se suspendió en 50 ml de HCl 1,0N durante 1 hora. Se recogió el sólido de color beis por filtración, se lavó con H_{2}O (50 ml). El producto se secó a continuación a vacío a 50ºC, para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (5,27 g). \deltaH (DMSO-d6) 9,60 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,75-7,90 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,5 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,58 minutos, 344 (M+H)^{+}.

Método B

A un matraz seco de 50 ml de fondo redondo de dos bocas, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,38 g), (+/-)-BINAP (188 mg), Ejemplo 10 (1,00 g) y Pd_{2}(dba)_{3} (138,4 mg). A esta mezcla se añadieron 20 ml de tolueno anhidro, que se habían desgasificado a fondo. A continuación la mezcla de reacción se pasó a través de un ciclo de vacío y nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción anilina (0,338 g) vía una jeringa. Después la reacción se puso a reflujo. Después de 16 horas a reflujo la reacción había llegado a su finalización. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. A continuación se recogió el sólido por filtración. Después este sólido bruto se suspendió en 10 ml de HCl 1,0N durante 1 hora. Se recogió el sólido de color beis por filtración, se lavó con H_{2}O (10 ml). El producto se secó a continuación a vacío a 50ºC, para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,68 g). \deltaH (DMSO-d6) 9,60 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,75-7,90 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, t, J 7,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 8,5 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,58 minutos, 344 (M+H)^{+}.

Ejemplo 12 6-Oxo-7-fenil-3-fenilamino-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida

A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió Ejemplo 11 (1,45 g) y 13,3 mL de una disolución de 0,382 g de NaOH en H_{2}O (20 mL), más EtOH absoluto (30 mL). Después la reacción se puso a reflujo. Después de aproximadamente 1 hora a reflujo la reacción había llegado a su finalización. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió sobre HCl 1 M (100 ml). Después esta mezcla se extrajo con DCM (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M (2 x 50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad. A continuación el producto bruto resultante se pasó por una columna de sílice eluyendo con DCM:EtOAc 4:1. El producto se secó a continuación a vacío a 50ºC, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,47 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,85 (1H, s), 7,60-7,40 (5H, m), 7,30-7,10 (5H, m), 6,80 (3H, m), 6,30 (1H, d, J 8,5 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,92 minutos, 362 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13 3-Bromo-7-(2-clorofenil)-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Se suspendió Ejemplo 5 (1,17 g, 3,88 mmol) en MeCN (20 mL). Se añadió bromuro de cobre (II) (953 mg, 4,27 mmol), seguido por nitrito de terc-butilo (0,64 mL, 5,43 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas después se repartió entre HCl ac. 2M (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con HCl ac. 2M (50 mL), NaOH ac. 2M (50 mL) y agua (25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 0 a 5% de EtOAc en DCM) dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (980 mg, 67%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,70 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,61 (1H, dd, J 1,7, 7,7 Hz), 7,52-7,44 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J 1,7, 7,7 Hz), 6,70 (1H, d, J 9,7 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,56 minutos, 365 (M+H)^{+}.

Ejemplo 14 7-(2-Clorofenil)-3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Una mezcla del Ejemplo 13 (500 mg, 1,37 mmol), 4-fluoro-3-metilanilina (206 mg, 1,64 mmol), Cs_{2}CO_{3} (625 mg, 1,92 mmol), BINAP (85 mg, 0,37 mmol, 10 mol %) y Pd_{2}(dba)_{3} (63 mg, 0,0685 mmol, 5 mol %) en tolueno se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió una segunda carga de BINAP (42 mg, 5 mol %) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (31,5 mg, 2,5 mol %) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 días más. La mezcla se repartió entre DCM (100 mL) y H_{2}O (50 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 10% de EtOAc en DCM) dio el compuesto del título como un sólido blancuzco (160 mg, 28%). \deltaH (DMSO-d6) 9,39 (1H, s), 8,17 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J 1,7, 7,9 Hz), 7,79 (1H, dd, J 2,1, 7,9 Hz), 7,75-7,66 (2H, m), 7,24-7,12 (3H, m), 6,71 (1H, d, J 9,7 Hz), 2,29 (3H, d, J 1,7 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,63 minutos, 410 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15 7-(2-Clorofenil)-3-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida

Se añadió hidróxido sódico (0,68 mL de una disolución acuosa 0,25M, 0,17 mmol) al Ejemplo 14 (136 mg, 0,33 mmol) en etanol (6 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se suspendió en agua y el sólido se separó por filtración y se secó. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 20% de EtOAc en DCM) dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (65 mg, 46%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,08 (1H, s ancho), 7,60-7,57 (1H, m), 7,48-7,41 (2H, m), 7,38-7,35 (1H, m), 7,06 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,93-6,85 (3H, m), 6,29 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,18 (2H, s ancho), 2,20 (3H, d, J 1,4 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,28 minutos, 428 (M+H)^{+}.

Ejemplo 16 3-Amino-7-fenil-2-(pirrolidin-1-carbonil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Una mezcla del Ejemplo 1 (0,5 g) y el Intermedio 2 (0,35 g) en MeCN (10 mL) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se añadió H_{2}O (2,5 mL) y la mezcla resultante se concentró a vacío. El precipitado sólido resultante se recuperó por filtración y se secó a vacío para dar 6-oxo-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etilsulfanil]-1-fenil-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo (0,56 g). \deltaH (DMSO-d6) 7,998 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,75 (3H, m), 7,55 (2H, m), 6,85 (1H, d, J 9,5 Hz), 3,86 (2H, s), 3,62-3,37 (4H, m), 2,15-1,90 (4H, m). Una mezcla de este producto (0,38 g) y K_{2}CO_{3} (0,31 g) en EtOH (7,5 mL) se calentó a reflujo durante 2,5 h. Se añadió H_{2}O (10 mL) y la mezcla se concentró a vacío. El producto sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,37 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,12 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,66-7,50 (3H, m), 7,44 (2H, m), 7,25 (2H, s ancho), 6,50 (1H, d, J 9,4 Hz), 3,36 (4H, m), 1,75 (4H, m). LCMS (ES^{+}) RT 2,84 minutos, 340 (M+H)^{+}.

Ejemplo 17 7-Fenil-3-fenilamino-2-(pirrolidin-1-carbonil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

A un matraz seco de 50 ml de fondo redondo de tres bocas, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió K_{3}PO_{4} (94 mg), tBu_{3}PH.BF_{4} (8,6 mg), Ejemplo 16 (100 mg) y Pd_{2}(dba)_{3} (13,5 mg). A esta mezcla se añadieron 10 ml de DME anhidro, que se habían desgasificado a fondo. A continuación la mezcla de reacción se pasó a través de un ciclo de vacío y nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción bromobenceno (70 mg) vía una jeringa. Después la reacción se puso a reflujo. Después de 5 horas a reflujo la reacción había llegado a su finalización. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. A continuación la mezcla de reacción se vertió sobre HCl (20 ml, 1,0N) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml). A continuación la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto bruto cuantitativamente como un sólido amarillo pálido. La recristalización en MeOH, y el secado a vacío a 50ºC, dio el compuesto del título como un sólido blancuzco (50 mg). \deltaH (CDCl_{3}) 9,61 (1H, s), 7,70-7,50 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,05 (3H, m), 6,41 (1H, d, J 9,7 Hz), 3,55-3,65 (4H, m), 1,85-1,95 (4H, m). LCMS (ES^{+}) RT 3,55 minutos, 416 (M+H)^{+}.

Ejemplo 18 3-Ciano-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-tiolato de sodio

Se añadió una disolución de NaHMDS (122 mL de una disolución 1,0M en THF, 122 mmol) a una disolución de ciclopropil isotiocianato (4,85 g, 48,9 mmol) y MeCN (25,5 mL, 10 eq.) en THF (50 mL) a -78ºC. La mezcla se dejó calentar a t.a. durante un periodo de 2 h. Se añadieron N,N-dimetiluracilo (5,9 g, 49 mmol) y EtOH (60 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y a continuación se agitó a t.a. durante toda la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se recogió en una mezcla de EtOH y EtOAc y después se añadió Et_{2}O. El sólido pegajoso se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (11 g, bruto) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 19 3-Amino-7-ciclopropil-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Una mezcla del bruto del Ejemplo 18 (9 g, supuestos 42 mmol) y cloroacetonitrilo (2,7 mL, 42 mmol) en MeCN (100 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. Se añadió H_{2}O (100 mL) al residuo y el sólido obtenido se separó por filtración y se secó. El producto bruto se repartió entre H_{2}O y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en EtOH y la disolución se trató con Et_{2}O para dar un sólido que se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (2,5 g). \deltaH (CDCl_{3}) 7,42 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,52 (1H, d, J 9,6 Hz), 4,6 (2H, s ancho), 3,08-3,00 (1H, m), 1,20-1,10 (2H, m), 1,08-1,00 (2H, m). LCMS (ES^{+}) RT 2,532 minutos, 232 (M+H)^{+}.

Ejemplo 20 3-Bromo-7-ciclopropil-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Se añadieron bromuro de cobre (II) (0,53 g, 2,37 mmol) y nitrito de terc-butilo (0,40 mL, 3,02 mmol) a una disolución del Ejemplo 19 (0,5 g, 2,16 mmol) en MeCN (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. Se añadió DCM (100 mL) y la mezcla se lavó con HCl ac. 2M y NaOH ac. 2M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (400 mg, 63%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,62 (1H, d, J 10,2 Hz), 6,63 (1H, d, J 10,3 Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 1,30-1,20 (2H, m), 1,10-1,00 (2H, m). LCMS (ES^{+}) RT 3,184 minutos, 296,8 (M+H)^{+}.

Ejemplo 21 7-Ciclopropil-3-[(3-metilfenil)amino]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Se preparó a partir del Ejemplo 20 y m-toluidina por el método del Ejemplo 14. Sólido amarillo claro. \deltaH (CDCl_{3}) 7,25 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,20-7,16 (1H, m), 6,04 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,82-7,80 (2H, m), 6,67 (1H, s), 6,33 (1H, d, J 9,6 Hz), 3,07-3,02 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,32-1,17 (2H, m), 1,14-1,07 (2H, m). LCMS (ES^{+}) RT 3,336 minutos, 321,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 22 7-Ciclopropil-3-[(3-metilfenil)amino]-6-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida

Se preparó a partir del Ejemplo 21 por el método del Ejemplo 15. Sólido amarillo claro. \deltaH (CDCl_{3}) 8,65 (1H, s ancho), 7,25-7,11 (2H, m), 6,88 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,83-6,80 (2H, m), 6,24 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,68 (2H, s ancho), 3,08-3,05 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,34-1,23 (2H, m), 1,15-1,13 (2H, m). LCMS (ES^{+}) RT 2,888 minutos, 340 (M+H)^{+}.

Ejemplo 23 6-Oxo-7-fenil-3-m-tolilamino-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carbonitrilo

Método A

A un recipiente seco de 2 L encamisado, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió K_{3}PO_{4} (120 g), 3-bromotolueno (69,7 g) y Ejemplo 3 (100,5 g). A esta mezcla se añadió 1 L de DME anhidro. A continuación la mezcla de reacción se desgasificó a fondo purgando vigorosamente con nitrógeno durante aproximadamente 1 hora. Después se añadió a la mezcla de reacción tBu_{3}PH.BF_{4} (6,57 g) y Pd_{2}(dba)_{3} (2,59 g), lavando con DME (50 ml). Después la reacción se puso a reflujo. Después de \sim3 horas a reflujo la reacción había llegado a su finalización. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se vertió sobre 1 L de disolución 0,1M de EDTA. Después el sólido granular resultante se agitó a t.a. durante 1 hora. Luego el sólido se recogió, por filtración lavando con agua (3 x 200 ml). El producto se secó a continuación a vacío a 50ºC, para dar el compuesto del título como un sólido beis (122 g, 92,0%). El HPLC indicó una PAR (siglas en inglés de relación de área del pico) del 92,5%, y 5,0% del producto bis-arilado. Este se pudo purificar más tarde por recristalización en ácido acético para dar el compuesto del título. \deltaH (DMSO-d6) 7,60-7,70 (3H m), 7,40 (2H m), 7,35 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,25 (1H, m), 6,85-7,00 (3H, m), 6,50 (1H d, J 9,7 Hz), 6,40 (1H, s), 2,35 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,85 minutos, 358,2 (M+H)^{+}.

Método B

En un matraz seco de 25 ml se cargó K_{3}PO_{4} (1,69 g), yoduro de cobre (I) (0,08 g), etilenglicol (0,50 g), 3-iodotolueno (1,75 g) y Ejemplo 3 (1,07 g). A esto se añadió 1,4-dioxano anhidro previamente desgasificado y esta mezcla se sometió a un ciclo de vacío/nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y se siguió por LC. Después de 1,5 horas se alcanzó la conversión total. A continuación la reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml). El DCM se lavó con 2 x 30 ml de disolución de EDTA al 5%, las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 20 ml DCM. Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió en 10 ml de MeOH a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró, se lavó con MeOH (3 x 2 ml) y se secó a vacío para rendir el compuesto del título (0,74 g). \deltaH (DMSO-d6) 7,60-7,70 (3H m), 7,40 (2H m), 7,35 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,25 (1H, m), 6,85-7,00 (3H, m), 6,50 (1H d, J 9,7 Hz), 6,40 (1H, s), 2,35 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,85 minutos, 358,2 (M+H)^{+}.

Método C

Se pusieron el compuesto del Ejemplo 3 (5,00 g), 3-iodotolueno (4,85 ml), yoduro de cobre (I) (0,36 g), K_{3}PO_{4} (7,90 g), y N,N-dimetiletanolamina (50 ml) en un matraz pre-secado de 250 ml de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo. El matraz se selló, a continuación se evacuó y rellenó de nuevo con nitrógeno tres veces. La suspensión blanco/rosa se agitó por la acción de una barra de agitación magnética y se calentó a 80ºC. La reacción se convirtió en una suspensión marrón y después en una disolución marrón. Después de 1,5 horas a esta temperatura se demostró por HPLC que la reacción estaba terminada. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se paró por la adición de 100 ml de agua, y se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. La filtración de la suspensión resultante, lavando con 100 ml más de agua, dio, después de secar, un sólido bruto verde/marrón (6,78 g). El producto bruto (6,00 g) se recristalizó en 4 volúmenes de AcOH, se lavó con EtOAc (50 ml) y a continuación se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,16 g). \deltaH (DMSO-d6) 7,60-7,70 (3H m), 7,40 (2H m), 7,35 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,25 (1H, m), 6,85-7,00 (3H, m), 6,50 (1H d, J 9,7 Hz), 6,40 (1H, s), 2,35 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,85 minutos, 358 (M+H)^{+}.

Ejemplo 24 6-Oxo-7-fenil-3-m-tolilamino-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida

Se añadió una disolución de KOH (12,69 g, +85%) en agua (230 ml) a una suspensión del Ejemplo 23 (114 g) en EtOH (345 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 70 minutos, tiempo en el cual la reacción había llegado a la finalización. Se enfrió y se añadió agua (285 ml). La suspensión se filtró y se lavó con agua (200 ml). El producto se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (120 g). \deltaH (CDCl_{3}) 8,90 (1H, s), 7,55-7,65 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 6,90 (3H, m), 6,35 (1H, d, J 9 Hz), 5,40 (2H, s ancho), 3,70 (2H, c, EtOH), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, EtOH). LCMS (ES^{+}) RT 3,1 minutos, 376 (M+H)^{+}.

Ejemplo 25 3-Amino-7-fenil-2-[(R)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)pirrolidin-1-carbonil]-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-one

Una suspensión del Intermedio 4 (11,6 g), el Ejemplo 1 (11,75 g con 100%), y K_{2}CO_{3} (6,5 g) en acetonitrilo (135 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. A continuación la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua (270 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos, y luego se filtró. El sólido marrón claro se lavó con agua, a continuación se secó en una estufa de vacío a 40ºC. Se obtuvo el compuesto del título con un 73% de rendimiento (15,1 g). \deltaH (CDCl_{3}) 7,75 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,50-7,75 (3H, m), 7,30-7,45 (2H, m), 6,65 (1H, d, J 9,4 Hz), 6,25 (2H, s ancho), 4,60-4,70 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 3,40-3,90 (6H, m), 1,40-2,20 (8H, m). LCMS (ES^{+}) RT 3,36 min, 440 (M+H)^{+}.

Ejemplo 26 3-(4-Fluoro-3-metilfenilamino)-7-fenil-2-[(R)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)pirrolidin-1-carbonil]-7H-tieno-[2,3-b]pi- ridin-6-ona

Método A

A un matraz seco de 100 ml de fondo redondo de dos bocas, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió Ejemplo 25 (1 g), K_{3}PO_{4} (0,72 g), P^{t}Bu_{3}H.BF_{4} (0,072 g) y Pd_{2}(dba)_{3} (0,105 g). A esta mezcla se añadió 5-bromo-2-fluorotolueno (0,517 g) como una disolución en DME anhidro (30 ml). Esta disolución se había desgasificado a fondo. A continuación la mezcla de reacción se pasó a través de un ciclo de vacío y nitrógeno. Después la reacción se puso a reflujo. Después de 21 horas a reflujo la reacción había llegado a aproximadamente el 98% de finalización. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se vertió sobre disolución de EDTA (30 ml, 5%), antes de filtrar a través de celita. Después se extrajo esto con DCM (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a continuación con agua (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite marrón. Después este se cristalizó por agitación en 3 volúmenes de EtOH, luego se secó a vacío a 40ºC, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,70 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,90 (1H, d, J 15 Hz), 7,67-7,50 (6H, m), 7,02-6,97 (1H, m), 6,85-6,84 (1H, m), 6,77-6,72 (1H, m), 6,49 (1H, d, J 9,5 Hz), 4,61-4,48 (1H, m), 4,19-4,15 (1H, m), 3,71-3,24 (6H, m), 2,16 (3H, s), 1,79-1,27 (8H, m). LCMS (ES^{+}) RT 4,02 minutos, 549 (M+H)^{+}.

Método B

A un matraz seco de 100 ml de fondo redondo de tres bocas, equipado con entrada/salida de nitrógeno, se añadió Ejemplo 25 (0,50 g), K_{3}PO_{4} (0,484 g) y CuI (0,024 g). A esta mezcla se añadió una disolución desgasificada a fondo de 5-iodo-2-fluorotolueno (0,30 g) y etilenglicol (0,141 g) en isopropanol (20 ml). A continuación la mezcla de reacción se pasó a través de un ciclo de vacío y nitrógeno. Después la reacción se puso a reflujo. Después de 26 horas a reflujo la reacción había llegado a aproximadamente el 85% de conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se vertió sobre una disolución de HCl 1 M (25 ml). Después se extrajo esto con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a continuación con agua (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un aceite bruto marrón. La cristalización en 3 volúmenes de EtOH rindió el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,125 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,90 (1H, d, J 15 Hz), 7,67-7,50 (6H, m), 7,02-6,97 (1H, m), 6,85-6,84 (1H, m), 6,77-6,72 (1H, m), 6,49 (1H, d, J 9,5 Hz), 4,61-4,48 (1H, m), 4,19-4,15 (1H, m), 3,71-3,24 (6H, m), 2,16 (3H, s), 1,79-1,27 (8H, m). LCMS (ES^{+}) RT 3,99 minutos, 549 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 27 3-(4-Fluoro-3-metilfenilamino)-2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Una suspensión del Ejemplo 26 (5,8 g) en EtOH (180 ml) se trató con HCl 1,3M (32 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH se ajustó a 8 utilizando hidróxido sódico 2M. La mezcla resultante se concentró para eliminar el EtOH, y el sólido se separó por filtración, se lavó con agua y a continuación se resuspendió en 25 ml de agua durante 1 h. La suspensión se filtró, se lavó con agua, y el producto se secó en una estufa de vacío a 45ºC durante toda la noche. El sólido beis se recristalizó en 19 volúmenes de EtOH, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino (3,52 g). \deltaH (CDCl_{3}) 9,65 (s, 1H), 7,65-7,50 (3H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 7,25 (1H, d, J 9 Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 6,40 (1H, d, J 9 Hz), 4,50 (1H, s ancho), 3,55-3,80 (4H, m), 2,25 (3H, s ancho), 1,95-2,05 (2H, m), 1,80 (1H, d, J 4 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 2,90 min, 464 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 28 3-Amino-2-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-carbonil)-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Un mezcla del Intermedio 5 (1,2 g), el Ejemplo 1 (1,69 g a 100%) y K_{2}CO_{3} (0,93 g) en MeCN (10 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) y se eliminó cualquier producto insoluble por filtración. El filtrado resultante se concentró a vacío y a continuación se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato sódico y luego se evaporaron para dejar el compuesto del título como una espuma amarilla (1,34 g). \deltaH (DMSO-d6) 8,26 (1H, d, J 9 Hz), 7,80-7,65 (3H, m), 7,63-7,50 (2H, m), 7,44-7,34 (2H, m), 6,66 (1H, d, J 9 Hz), 4,80 (1H, s ancho), 4,25 (1H, m), 3,65-3,35 (4H, m), 2,10-1,80 (4H, m). LCMS (ES^{+}) RT 2,44 min, 370 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 29 3-(4-Fluoro-3-metilfenilamino)-2-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-carbonil)-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

A un matraz seco de 25 ml equipado con entrada/salida de nitrógeno se añadió K_{3}PO_{4} (0,589 g), etilenglicol (0,178 g), 2-fluoro-5-iodotolueno (0,368 g), yoduro de cobre (I) (0,028 g) y Ejemplo 28 (0,516 g). A esto se añadió propan-2-ol (10 ml) anhidro previamente desgasificado. A continuación esto se sometió a un ciclo de nitrógeno/vacío. La reacción se calentó a continuación a reflujo durante 17,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo la reacción se filtró, y los licores se vertieron en agua (50 ml). A continuación esto se extrajo con DCM (1 x 30 ml y 2 x 20 ml), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con disolución de amoniaco 1 M (1 x 100 ml) luego con disolución de amoniaco 1 M (1 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad a presión reducida. Después el residuo se cromatografió en columna sobre sílice (30 g) utilizando DCM/EtOAc como eluyente. Esto proporcionó 0,140 g del compuesto del título. \deltaH (DMSO-d6) 8,74 (1H, s), 7,78-7,75 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,65-7,61 (3H, m), 7,58-7,51 (2H, m), 7,02-6,96 (1H, t), 6,82-6,79 (1H, m), 6,76-6,72 (1H, m), 6,53-6,49 (1H, d, J 9,7 Hz), 4,63-4,60 (1H, t), 3,89 (1H, ancha), 3,28-3,21 (3H, m), 2,80-2,78 (1H, m), 2,14 (3H, s), 1,71-1,51 (4H, m). LCMS ES^{+} RT 3,29 min, 478,0 (M+H)^{+}.

Ejemplo 30 Ester etílico del ácido 3-bromo-6-oxo-7-fenil-6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico

Se agitaron nitrito de terc-butilo (90% grado técnico, 10 ml) y bromuro de cobre (II) (16,66 g) en MeCN (200 ml) en un recipiente de 1 l encamisado a 10ºC bajo nitrógeno. A esta mezcla enfriada se añadió el Ejemplo 4 (20 g) en porciones de \sim1 g durante un periodo de 90 min. Después de una hora más a 10ºC la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre 300 ml de HCl 1 M y se agitó durante 30 min (Precaución: humos marrones). La suspensión verde resultante se filtró para dar un sólido bruto naranja que se lavó con agua (2 x 200 ml). La recristalización del sólido bruto en 7 volúmenes de MIBK dio el compuesto del título como un sólido amarillo/naranja (17,81 g). \deltaH (DMSO-d6) 7,90 (1H, d, J 10 Hz), 7,50-7,70 (5H, m), 6,90 (1H, d, J 10 Hz), 4,25 (2H, c, J 7 Hz), 1,25 (3H, t, J 7 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,78 minutes, (M)^{+} 378.

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Ejemplo 31 3-Amino-2-nitro-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

A 36,6 g del Ejemplo 1 se añadieron 400 ml de acetonitrilo. La suspensión resultante se calentó a 70ºC y se añadieron 22,5 g de bromonitrometano gota a gota durante un periodo de 20 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 100 minutos más antes de enfriar en un baño de hielo. El precipitado resultante se aisló por succión y se lavó bien con agua. Después de secar a vacío a 55ºC, se obtuvo un rendimiento de 35,9 g del compuesto del título. \deltaH (DMSO-d6) 6,60 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,50 (2H, m), 7,62 (3H, m), 8,25 (1H, d, J 9,4 Hz). LCMS (ES+) RT 2,64 minutes, 288 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 32 3-Bromo-2-nitro-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

A un matraz de 500 ml se añadieron 350 ml de acetonitrilo. Con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió nitrito de terc-butilo (15,1 g) y bromuro de cobre (II) (29,9 g). La mezcla resultante se enfrió a 6ºC y se añadió el Ejemplo 31 (35 g) en porciones durante un periodo de 4 horas, manteniendo mientras la temperatura por debajo de 10ºC. A continuación la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en 280 ml de ácido clorhídrico 2M y el producto se obtuvo por succión, lavando con agua. Después de secar, el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (24,6 g). \deltaH (DMSO-d6) 6,80 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,59 (2H, m), 7,68 (3H, m), 7,98 (1H, d, J 9,4 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,54 minutos, 351 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 33 3-Amino-2-(4-etilpiperazin-1-ilcarbonil)-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

Un mezcla del Intermedio 6 (1,5 g), el Ejemplo 1 (1,97 g con 100%) y K_{2}CO_{3} (1,09 g) en acetonitrilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 5% de MeOH en DCM) dio el compuesto del título como un sólido marrón oscuro (1,58 g, 53%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,58 (4H, m), 7,39 (2H, m), 6,63 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,70 (2H, s), 3,65 (4H, m), 2,42 (6H, m), 1,08 (3H, t, J 7,2 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 1,33 minutos, 383 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 34 3-Bromo-2-(4-etilpiperazin-1-ilcarbonil)-7-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

El Ejemplo 33 (1,3 g) en acetonitrilo (50 ml) se añadió gota a gota como una suspensión a bromuro de cobre (II) (1,1 g) y nitrito de terc-butilo (0,40 ml) en acetonitrilo (10 ml) a 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas luego se concentró a vacío para dejar un aceite marrón oscuro que se agitó durante toda la noche en DCM (100 ml) y HCl 2M (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (sílice, 5% de MeOH en DCM) dio el compuesto del título como un aceite amarillo (400 mg, 30%). \deltaH (CDCl_{3}) 7,74 (1H, d, J 9,3 Hz), 7,60 (3H, m), 7,39 (2H, m), 6,73 (1H, d, J 9,1 Hz), 4,10 (4H, m), 3,10 (6H, m), 1,45 (3H, m). RT 1,48 minutos, 446, 448 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 35 2-(4-Etilpiperazin-1-ilcarbonil)-7-fenil-3-fenilamino-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona

A un matraz seco de 100 ml se cargó Cs_{2}CO_{3} (411 mg), (+/-)-BINAP (56 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (cantidad catalítica), anilina (92 mg) y el Ejemplo 34 (400 mg). A esto se añadieron 20 ml de tolueno previamente desgasificado. A continuación esta mezcla se sometió a un ciclo de vacío/nitrógeno. La reacción se calentó a continuación a reflujo durante bajo una atmósfera de nitrógeno. El análisis de LCMS después de \sim8 h mostró un 47% de conversión en el compuesto del título. RT 1,83 minutos, 459 (M+H)^{+}.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (2):

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en la que

R es un grupo -CN, -NO_{2}, -CO_{2}Alk^{2}, -COalquil(C_{1-6}) o -CONHet^{2};

Alk^{2} es un grupo alquilo, arilalquilo-, arilo, ariloxialquilo-, alcanoiloxialquilo- o aroiloxialquilo-, opcionalmente sustituido;

NHet^{2} es un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido unido a través de un átomo de nitrógeno al grupo -CO;

R^{1} es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido; y

R^{y}, que pueden ser el mismo o diferente, es cada uno un átomo de hidrógeno o un precursor de átomo de hidrógeno;

y las sales, solvatos, hidratos, derivados protegidos y N-óxidos del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, indolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es un grupo fenilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada R^{y} es un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Alk^{2} es un grupo alquilo C_{1-6}.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es un grupo -CN, -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -COCH_{3} o -CONHet^{2}.

7. El uso de un compuesto de fórmula (2) como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un compuesto de fórmula (1) o (1A):

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en la que R, R^{1} y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1, T es un átomo de halógeno, y Ar es un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido.

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8. Un procedimiento para la fabricación de un haluro de fórmula (1):

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en la que R, R^{1} y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1 y T es como se define en la reivindicación 7; que comprende la diazotación de un compuesto de fórmula (2) como se define en la reivindicación 1, seguido por desplazamiento de haluro.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un nitrito de alquilo o un nitrito de metal en presencia de un ácido, seguido por adición de una sal de cobre, en presencia de un disolvente.

10. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (1A):

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en la que R, R^{1} y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1 y Ar es un grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2), como se define en la reivindicación 1, con un compuesto ArQ, en el que Q es un grupo saliente, en presencia de un catalizador de metal de transición.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente, utilizando un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base.

12. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de cobre.

13. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (2), como se define en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2a) o (2b):

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20

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en las que R^{y} es como se ha definido en la reivindicación 1, R^{c} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y W es un átomo de hidrógeno, un ion metálico o una sal de amina; con un compuesto de fórmula (3):

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en la que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1;

b) seguido por reacción con un compuesto de fórmula (5):

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22

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en la que R es como se ha definido en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que W es un ion metálico.

15. El procedimiento según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base.

16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que la base se selecciona de una base de litio, un silazano, un carbonato, un alcóxido, un hidróxido, un hidruro, una amina orgánica, o una amina cíclica.

17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que la etapa a) y la etapa b) cada una se lleva a cabo en un disolvente orgánico, que puede ser el mismo o diferente en cada etapa, seleccionado de una amida, un éter, un alcohol o acetonitrilo.

19. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que se aísla un intermedio de fórmula (4) después de la etapa a):

23

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en la que R^{1} y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1 y W es como se define en la reivindicación 13.

20. Un compuesto de fórmula (4):

24

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en la que R^{1} y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1 y W es como se define en la reivindicación 13.

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21. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que se aísla un intermedio de fórmula (6) durante de la etapa b):

25

en la que R^{1}, R y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1.

22. Un compuesto de fórmula (6):

26

en la que R^{1}, R y R^{y} son como se definen en la reivindicación 1.