ES2314436T3 - Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz. Download PDF

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ES2314436T3 ES04765231T ES04765231T ES2314436T3 ES 2314436 T3 ES2314436 T3 ES 2314436T3 ES 04765231 T ES04765231 T ES 04765231T ES 04765231 T ES04765231 T ES 04765231T ES 2314436 T3 ES2314436 T3 ES 2314436T3
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Simon GlaxoSmithKline GAINES
Ian Peter GlaxoSmithKline HOLMES
Stephen Lewis GlaxoSmithKline MARTIN
Stephen Paul GlaxoSmithKline WATSON
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Abstract

un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib): (Ver fórmulas) en la que: T no está presente o representa O, S, NR 16 o CR 16 R 17 ; - - - representa enlaces opcionales; G 1 y G 2 cada uno de ellos independientemente representa CH o N; A representa enlace, alquilo C1 - 6 o CH=CH- alquilo C1 - 4; B representa enlace, O, S, SO, SO2, CR 7 R 8 , CO2R 14 , CONR 14 R 15 , N(COR 14 )(COR 15 ), N(SO2R 14 )(COR 15 ), NR 14 R 15 ; D representa enlace, o alquilo C1 - 6; E representa arilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, halógeno, alcoxi C1 - 6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, NHCO alquilo C1 - 6, -OCF3, -CF3, -COO alquilo C1 - 6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR 5 R 8 , -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no sustituido; o heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, halógeno, alcoxi C1 - 6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH3)2, -NHCO alquilo C1 - 6, -OCF3, -CF3, -COOC alquilo C1 - 6, -OCHCF2, -SCF3, -CONR 5 R 6 , -SO2N(CH3)2, -SO2CH3 o -SCH3, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados, que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa heterocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos que contienen 1 - 3 heteroatómos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R 5 y R 6 cada uno de ellos representa independientemente H, alquilo C1 - 6 o alquilarilo C1 - 4; R 7 y R 8 cada uno de ellos independientemente representan H, halo, alquilo C1 - 6 o alquilarilo C1 - 4; R 14 y R 15 cada uno de ellos independientemente representan H, alquilo C1 - 6, alquilarilo C1 - 4 o alquilheteroarilo C1 - 4 o conjuntamente con la funcionalidad a la que están unidos R 14 y R 15 forman un grupo heterocíclico o heterocíclico fusionado que puede contener uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S; R 16 representa H, alquilo C1 - 6 o alquilarilo C1 - 4; R 17 representa H o alquilo C1 - 6; R 18 y R 19 cada uno de ellos independientemente representa halo, ciano, nitro, OR 16 , SR 16 , COR 16 , NR 17 COR 16 , CONR 16 R 17 , fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por OR 16 ; m y n cada uno de ellos independientemente representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
Esta invención se refiere a compuestos químicos novedosos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Los compuestos de la invención son inhibidores de las enzimas de la metaloproteinasa de matriz (MMPs).
Las enzimas metaloproteinasas de matriz juegan un papel principal en la degradación y remodelación del componente de la matriz extracelular. Los ejemplos de las MMP incluyen colagenasa 1, 2 y 3, gelatinasa A y B, estromelisina 1,2 y 3, matrilisina, metaloelastasa de macrófagos, enamelisina y MMP de tipo de membrana 1, 2, 3 y 4. Las enzimas se secretan por las células de tejido conectivo y células inflamatorias. La activación de enzimas no solamente puede iniciar el daño de tejido sino que induce el incremento de de la infiltración de células inflamatorias en el tejido, que conduce a una mayor producción de enzimas y posterior daño de tejido. Por ejemplo, los fragmentos de elastina producidos mediante la degradación de MMP se cree que estimulan la inflamación mediante atracción de macrófagos al sitio de la actividad de MMP. La Inhibición de MMP proporciona un medio para tratar los estados patológicos en los que la actividad de las metaloproteinasas inapropiada da como resultado la degradación de tejido conectivo e
inflamación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia) y formula (Ib):
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en la que:
T no está presente o representa O, S, NR^{16} o CR^{16}R^{17};
- - - representa enlaces opcionales;
G^{1} y G^{2} cada uno de ellos independientemente representa CH o N;
A representa enlace, alquilo C_{1-6} o CH=CH- alquilo C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15}, N(COR^{14})(COR^{15}), N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}
R^{15};
D representa enlace, o alquilo C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{8}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no sustituido; o heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COOC alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico que pueden ellos mismos estas sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa mono- o bicíclicos heterocíclicos aromáticos que contienen 1 - 3 heteroatómos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa independientemente H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos independientemente representa H, halo, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico o heterocíclico fusionado que puede contener uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo C_{1-6};
R^{18} y R^{19} cada uno de ellos independientemente representa halo, ciano, nitro, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16}, CONR^{16}R^{17}, fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las referencias a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos monocíclicos carbocíclicos (por ejemplo, fenil) y anillos aromáticos bicíclicos carbocíclicos (por ejemplo, naftilo) y las referencias a "heteroarilo" incluyen referencias a anillos mono- y bicíclicos heterocíclicos aromáticos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En un grupo bicíclico heterocíclico aromático pueden existir uno o más heteroátomos en cada uno de los anillos, o solamente en un anillo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos aromáticos incluyen pirdinilo, pirmidinilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, uracilo o imidazolilo, y ejemplos de anillos bicíclicos heterocíclicos aromáticos incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo o indolilo.
Las referencias a "alquilo" incluyen referencias a tanto isómeros alifáticos de cadena lineal como ramificada del correspondiente alquilo. Se apreciará que las referencias a alquileno y alcoxi se deben interpretar de manera
similar.
En los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), A de manera adecuada representa alquilo, tal como alquilo C_{1-4}, por ejemplo etilo. De manera adecuada, B representa enlace. De manera adecuada O representa enlace.
En un subgrupo de compuestos de de acuerdo con la invención, E representa heteroarilo de 5- o 6- miembros sustituido o no sustituido tal como un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno, por ejemplo, uracilo.
En un subgrupo adicional de los compuestos de acuerdo con la invención, E representa arilo, tal como fenilo, sustituido por un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido condensado, tal como un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Los ejemplos de este subgrupo son compuestos de acuerdo con la invención en la que E representa ftalimido.
De manera adecuada E representa heteroarilo sustituido o no sustituido tal como heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo uracilo, o E representa fenilo sustituido por un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, tal como ftalimido.
Preferiblemente n es 0 y m es 1.
Preferiblemente R^{18} representa un sustituyente para seleccionado entre NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, S alquilo C_{1-6}, CN y CO alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente, G^{1} y G^{2} son ambos CH o ambos N.
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Un subgrupo adicional de compuestos de acuerdo con la invención está representado por los compuestos de fórmula (Ic):
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en la que
A representa enlace, alquilo C_{1-6} o CH=CH-alquilo C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CO, CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15}, N(COR^{14})(COR^{15}), N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}R^{15};
D representa enlace, o alquilo C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, C1-6 alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2} -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o mediante anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos por ejemplo con grupos carbonilo, o heteroarilo no sustituido; heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2} -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -CO alquilo C_{1-6}O, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH3)_{2} -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa heterocíclico aromáticos mono- o bicíclicos que contienen 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos independientemente representa H, halo, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos independientemente representan H, alquilo C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico o heterocíclico condensado que pueden contener
uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo C_{1-6};
R^{18} representa halo, ciano, nitro, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16}, CONR^{16}R^{17}, fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus esteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En los compuestos de fórmula (Ie), A-B-O De manera adecuada representa -CH_{2}-CH_{2}-. De manera adecuada m representa 0 ó 1. Cuando m es 1, R^{18} de manera adecuada representa un sustituyente para seleccionado entre NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C1-6, halo, S alquilo C_{1-6}, CN, OCF_{3}, o CO alquilo C_{1-6}.
Por el término "derivado fisiológicamente funcional" significa un derivado químico de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) que tiene la misma función fisiológica como el compuesto libre de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie), por ejemplo, siendo convertible en el cuerpo además e incluye cualesquiera ésteres, amidas y carbamatos farmacéuticamente aceptables, sales y solvatos de de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) que, tras administración al receptor, son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) o metabolito activo o resto del mismo.
Las sales adecuados de los compuestos de la invención incluyen las sales fisiológicamente activos y las sales que no son fisiológicamente aceptables pero pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) y las sales fisiológicamente activas de los mismos. Si es apropiado, las sales de adición de ácido se pueden derivar de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1- hidroxi-2-nafhoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoroacetatos.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Cuando los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) contienen centros quirales, la invención se extienden a mezclas de enantiómeros (que incluyen mezclas racémicas) y diastereoisómeros así como enantiómeros individuales. En general se prefiere usar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ie) en la forma de un enantiómero individual purificado. Los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (Ia), (Ib) y (Ie) estás disponibles mediante la síntesis quiral selectiva o mediante la separación quiral.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) y (Ie) y sales y solvatos de los mismos se pueden preparar mediante la metodología descrita en el presente documento a continuación, que constituye un aspecto adicional de esta invención:
Un primer procedimiento (A) para preparar el compuesto de fórmula (I)
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en la que:
A representa enlace, alquilo C_{1-6} o CH=CH-alquilo C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CO, CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15}, N(COR^{14})(COR^{15}), N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}) o NR^{14}R^{15};
O representa enlace, o alquilo C_{1-6};
E representa arilo sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
Q representa un anillo arilo o heteroarilo de 5- ó 6- miembros opcionalmente sustituido;
X representa O, S, SO, SO_{2}, CO, CNR^{5}, CNOR^{5}, CNNR^{5}R^{6}, NR^{11} o CR^{7}R^{8};
y representa CR^{5}OR^{11}, CR^{5}SR^{11}, NOR^{5}, CR^{5}NR^{6}R^{11}, SO, SO_{2}, CO, CNR^{5}, CNOR^{5} o CS;
R^{1} y R^{1'} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-4} arilo;
R^{2} representa CO_{2}R^{12}, CH_{2}OR^{12} o CONR^{12}R^{13}, CONR^{12}OR^{13}, NR^{12}COR^{13}, SR^{12}, PO(OH)_{2}, PONHR^{12} o SONHR^{12};
R^{3} representa H, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-4} arilo;
R^{4} representa aryl o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Z representa un enlace;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos independientemente representa H, halo; alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{9} y R^{10} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo, ciano, OR^{11} o NR^{6}R^{11}, alquilarilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por halo, ciano, OR^{11} o NR^{6}R^{11},OR^{11} o, conjuntamente con el N al que están unidos, R^{9} y R^{10} forman un grupo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
R^{11} representa H, alquilo C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o COR^{5};
R^{12} y R^{13} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3} arilo o alquil C_{1-3} heteroarilo o, conjuntamente con la funcionalidad a las que están unidos, R^{12} y R^{13} forman un grupo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S; y
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o alquil C_{1-4} heteroarilo o conjuntamente con la funcionalidad a las que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico o heterocíclico condensado que pueden contener uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
5
en la que R^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3'}, A, B, D, E, Q, X y Y son como se han definido previamente para la fórmula (I) y L representa un grupo saliente, con un reactivo adecuado para introducir el grupo R^{4}, tal compuesto R^{4}B(OH)_{2}, de manera adecuada en la presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio, y una base adecuada, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico polar, por ejemplo dimetil formamida. Los grupos salientes adecuados representados por L incluyen haluros, especialmente bromuro o yoduro.
Por ejemplo, para la síntesis de un compuesto bifenilo (opcionalmente sustituido) de acuerdo con la invención (es decir, Q y R^{4} son ambos fenil), un ácido bórico de fenilo se puede hacer reaccionar con ácido [(4-bromofenil)(metilsulfonilo)amino]acético en la presencia de un catalizador adecuado:
6
Un segundo procedimiento (B) para preparar un compuesto de fórmula (1) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
7
en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y O son como se han definido anteriormente para fórmula (1) y Z representa un enlace o Z,
R^{4} y Q conjuntamente forman un grupo tricíclico opcionalmente sustituido condensado, con un reactivo adecuado para introducir el grupo E tal como un compuesto H-E. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida, en condiciones básicas, por ejemplo en la presencia de una base tal como hidruro de potasio. Los grupos salientes adecuados representados por L incluyen haluros, tal como un bromuro o un yoduro, y grupos metilsulfoniloxi.
Un tercer procedimiento (C) comprende llevar a cabo un procedimiento seleccionado entre los procedimientos (A) y (B) seguido de la interconversión de uno o más grupos funcionales. Los procedimientos de Interconversión incluyen procedimientos tales como reducción de oxidación, sustitución, desprotección, etc, estándar en la técnica de la química sintética.
Los compuestos de fórmula (11) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de fórmula (VIII):
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8 
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, A, B y O son como se han definido anteriormente para la fórmula (1) y L^{2} representa un grupo saliente más lábil que L, con un compuesto de fórmula E-H o una sal de fórmula E^{-}M^{+}. Los grupos salientes adecuados representados por L^{2} incluyen haluros, tales como bromuro o yoduro, y grupos metilsulfoniloxi. De manera alternativa, un grupo saliente activado L^{2} del tipo Mitsunobu se pueden generar haciendo reaccionar un alcohol correspondiente con diisopropilazodicarboxilato y trifenilfosfina; ese grupo saliente se puede después desplazar mediante un anión E^{-}M^{+} para generar el producto.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden además preparar mediante la reducción de los compuestos de fórmula (IX):
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente para formula (1), L es como se ha definido anteriormente para la fórmula (II) 45 y L^{3} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula H-A-B-O-L^{2}. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidruro de metal.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden a su vez preparar mediante reacción de los compuestos de de fórmula (X) con los compuestos de fórmula (XI):
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1}', R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente para formula (1), L es como se ha definido anteriormente para la fórmula (II), L^{3} es como se ha definido anteriormente para la fórmula, (IX), y L^{4} representa un grupo saliente. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidróxido de metal.
De manera análoga, los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de fórmula (XII):
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para formula (VII), y L^{3} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula H-A-B-O-L. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un hidruro de metal.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden a su vez preparado mediante la reacción de los compuestos de fórmula (XIII) con los compuestos de fórmula (XIV):
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en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente para la fórmula (1) L^{3} es como se ha definido anteriormente para la fórmula (XII), y L^{4} representa un grupo saliente. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo a hidruro de metal.
Los compuestos de fórmula R^{4}B(OH)_{2}, R^{4}-L, R^{4}-OH, R^{4}CR^{5}R^{6}-L, R^{4}CH_{2}-L, H-E, H-A-B-O-L^{2}, (X), (XI), (XIII) y (XIV) se conocen o se pueden preparar a partir de los compuestos conocidos mediante los procedimientos familiares para los expertos en la técnica.
Dependiendo de la identidad del grupo X, grupo Y, grupo R^{2}, L, L^{2}, L^{3} y L^{4} puede ser preferible para uno o más de estos grupos a proteger durante una o más etapas de la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Los expertos en la técnica conocen los grupos protectores adecuados. Los grupos protectores pueden ser cualesquiera grupos protectores convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organie Synthesis" by Theodora Greene y Peter G.M. Wuts (John Wiley y Sons Inc. 1999).
Los compuestos enantioméricos de la invención se pueden obtener (a) mediante la separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo cromatografía quiral, procedimientos de resolución enzimática o preparando y se parando los diastereómeros adecuados (b) mediante síntesis directa de los materiales de partida quirales apropiados mediante los procedimientos descritos anteriormente, o (c) mediante los procedimientos análogos a los descritos anteriormente usando reactivos quirales.
La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) a una sal correspondiente se puede convenientemente efectuar de manera conveniente mediante reacción con el apropiado ácido o base. La conversión opcional de un compuesto de formula (I) a un solvato correspondiente u otro derivado fisiológicamente funcional se puede efectuar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) y (Ic) pueden ser útiles para el tratamiento de cualesquiera condiciones en las que la inhibición de la metaloproteinasa de matriz sería beneficioso, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunes.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias y trastornos autoinmunes en los que los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente beneficiosos incluyen enfermedades del tracto respiratorio tal como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgeno), fibrosis quística, bronquitis (incluyendo bronquitis crónica), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), inflamación pulmonar crónica, rinitis y trastornos inflamatorios del tracto (URID), lesión de pulmón inducida por ventilador, silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubeola, síndrome de Reiter, artritis por gota y fallo de la articulación psoriásica, gota, sinovitis aguda, espondilitis y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome del disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgica y otras afecciones inflamatorias asociadas a esguince de ligamentos y estiramiento del músculo esquelético regional, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, por ejemplo, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino; síndrome del intestino irritable y gastritis, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, exocrinopatía autoinmune, encefalomietiltis autoinmune, diabetes, tumorangiogénesis y metástasis, cáncer que incluye carcinoma de la mama, colon, recto, pulmón, riñón, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, de laringe y próstata, melanoma, leucemia aguda o crónica, enfermedad periodontal, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia inguinal, degeneración retinal, retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación ocular, enfermedades de resorción óptica, osteoporosis, osteopetrosis, reacción de injerto frente a huésped, rechazos de transplante homólogo, sepsis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, tuberculosis, pneumonía de organización intersticial y criptogénica usual, meningitis bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, leismaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, fibrosis renal, fibrosis hepática, pancreatitis, hepatitis, endometriosis, dolor, por ejemplo, el que está asociado a inflamación y/o trauma, enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatosis, úlceras de la piel, psoriasis, eccema, vasculitis sistémica, demencia vascular, trombosis, aterosclerosis, reestenosis, calcificación de la placa por lesión de reperfusión, miocarditis, aneurisma, accidente cerebrovascular, hipertensión, remodelación del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca.
Las enfermedades de interés principal incluyen COPO y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio y enfermedades de las articulaciones y vasculares.
Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia en el presente documento a tratamiento se extiende a profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
De este modo la invención proporciona como un aspecto adicional un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias o trastornos autoinmunes.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para la administración de cualquier forma conveniente, y por lo tanto la invención también incluye dentro de su ámbito las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo conjuntamente, si es deseable, con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar tal formulación farmacéutica que comprende la mezcla de los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, formularse para la oral, inhalada, intranasal, tópica, bucal, parenteral o rectal, preferiblemente para la administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes de unión (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o poli (pirrolidona de vinilo); cargas por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar almidón de maíz, fosfato ácido de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo, almidón de patata, croscarmelosa de sodio o almidón glicolato de sodio; o agentes humectantes tal como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos según procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, siropes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar en la forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetil celulosa, carboximetil celulosa, estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga); vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilen glicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo, metil o propil-p- hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales de tampón, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol) según sea apropiado.
Los compuestos de acuerdo con la invención para la administración tópica se pueden formular en forma de cremas, geles, ungüentos, o lociones o en forma de un parche transdérmico. Tales composiciones pueden por ejemplo formular con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes adecuados espesantes, gelificantes, emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de suspensión, y/o colorantes.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contendrá uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. También pueden contener un conservante.
Para la administración bucal las composiciones pueden tener la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos también se pueden formular en forma de supositorios, por ejemplo, que contengan bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden administrar para la administración parenteral mediante inyección de bolo o infusión continua y se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de ampollas, viales, infusiones de pequeño volumen o jeringas llenadas previamente, o en recipientes de dosificación múltiple con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de tonicidad. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de uso. La presentación del sólido seco se preparar llenando un polvo estéril de manera aséptica en recipientes estériles individuales o mediante llenado de una solución estéril asépticamente en cada recipiente, y secando por congelación.
Las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios (tales como corticosteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, triamcinolona acetonida o budesonida) o NSAID (por ejemplo, cromoglicato de sodio, nedocromil de sodio, inhibidores de la PDE-4, antagonistas de leukotrieno, antagonistas de CCR-3, inhibidores de NOS, inhibidores de la triptasa y elastasa, antagonistas de la, beta-2 integrina antagonists y agonistas de la adenosina 2a)) o agentes beta adrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y las sales de los mismos) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales).
Se apreciará que cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con otros agentes terapéuticos que normalmente se administran mediante la vía inhalada o intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden de manera conveniente administrar en cantidades de, por ejemplo, 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0,3 a 5 mg/kg de peso corporal. Los compuestos se pueden proporcionar más de una vez a día para que sea equivalente a la dosis diaria total. La dosis precisa por supuesto dependerá de la edad y condición del paciente y la vía particular de administración elegida y por último estará a la discreción del médico asistente.
No se esperan efectos toxicológicos cuando un compuesto de la presente invención se administra en el intervalo de dosis mencionado anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar para determinar la actividad in vitro de acuerdo con el siguiente ensayo:
El sustrato peptídico fluorescente usado en el ensayo de MMP-12 es FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys (TAMRA), donde FAM representa carboxifluoresceiía, y TAMRA representa tetrametilrodamina. La proteína del dominio catalítico de MMP12 (restos 106 - 268) se expresó en E. coli en la forma de de cuerpos de inclusión y se almacenaron en solución concentrada en condiciones desnaturalizantes (clorhidrato de guanidina 8 M). La enzima se volvió a plegar en la forma activa in situ mediante dilución directa en las reacciones de ensayo. Las reacciones de 51 \muL se desarrollan en placas de 384 pocillos negras de marca NUNC, conteniendo cada una de ellos sustrato 2 uM, enzima 20 nM, e inhibidor 0,001-100 uM, en 50 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl_{2}, 1 uM ZnAc, 0,6 mM CHAPS, y 2% DMSO. Los pocillos de control positivos no contienen inhibidor. Los pocillos de control negativos se efectúan mediante o bien la dispensación previa de la inactivación por EDTA (véase más adelante) o mediante la omisión de la enzima. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante 120 min, después se inactivan mediante la adición de 15 uL de EDTA 100 mM. La formación del producto en cada pocillo se cuantifica midiendo la fluorescencia con un Molecular Devices Acquest. La longitud de onda de excitación se establece a 485 nM, y la longitud de onda de emisión es 530 nM. Los valores de CI_{50} se obtuvieron calculando primero el porcentaje de inhibición (% I) a cada concentración de inhibición (% I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), donde C1 es la media de los controles positivos, y C2 es la media de los controles negativos), ajustando después los datos de % I contra la concentración de inhibidor [1] a: % I =A + (B-A)/(1+(C/[I]''D))), donde A es la asíntota inferior, B es la asíntota superior, C es el valor de CI_{50}, y D es el factor de inclinación. Cuando se ensaya en este ensayo, los compuestos de los ejemplos 1 a 12 tenían los valores de CI_{50} por debajo de 100 micromolar.
La invención también se puede ilustrar por referencia a los siguientes ejemplos.
Detalles experimentales Generales
Los datos de CL/EM se obtuvieron en las siguientes condiciones:
\bullet
Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 um ABZ+PLUS.
\bullet
Caudal: 3 ml/min.
\bullet
Volumen de inyección: 5 \mul.
\bullet
Temp: T A.
\bullet
Intervalo de detección de UV: 215 a 330 nm.
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Disolventes
A: 0,1% de ácido fórmico + 10 mMolar de acetato de amonio.
B: 95% de Acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico.
Gradiente: Tiempo A% B%
0,00 100 0
0,70 100 0
4,20 0 100
5,30 0 100
5,50 100 0
Los espectros de RMN de ^{1}H se obtuvieron a 400 MHz sobre un espectrofotómetro Bruker- Spectrospin Ultrashield 400.
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Ejemplo 1
Ácido 5-Bifenil-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico 
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13 
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Ftalamida de potasio (8,8 mg, 60 \murnol) se añadió de una vez a una solución agitada de 5-(4-bifeniloil)-3-([4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonilo) oxi]etil}pentanoato de 1,1-dimetiletilo (28,4 mg, 50 \mumol) en dimetilformamida (0,5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 80ºC durante 1 h 45 min después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporaron los compuestos volátiles y se recogió el residuo en diclorometano (0,5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) de una vez y se agitó la solución resultante durante 1 h a temperatura ambiente.
Se evaporaron los compuestos volátiles y los restos se purificaron mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,0 mg, 27%). CL/EM: 3,43 min; z/e 444, calculado (M+1) 444, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,85 (2H), 7,70 (2H), 7,55 (1H), 7,50 (1H), 7,45 (2H), 7,30 (1H), 7,25 (4H), 3,85 (3H), 2,95 (1H), 2,75 (1 H), 2,60 (1 H), 2,20 (1H), 2,05 (1H), 1,90 (2H).
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Ejemplo 2
Ácido 5-Bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirmidin-1 (2H-il)etil]pentanoico
14
Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 1. CL/EM: 2,96 min; z/e 423, calculado (M+1) 423.
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Ejemplo 3
Ácido 5-Bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1 (2H)-il)etil]pentanoico 
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15 
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Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 1. CL/EM: 2.98 min; z/e 423, calculado (M+1) 423.
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Ejemplo 4
Ácido 5-(4'-Acetilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1 (2H-il)etil]pentanoico 
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16
Una solución del ácido 3-hidroxi-5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1(2H)-pirmidinil)etil]pentanoiconoico (10 mg, 21 \mumol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añadió de una vez a una mezcla de ácido p-acetilbencenobórico (4,0 mg, 25 \mumol) y fibrecat FC1001 (2,71% Pd; 8,3 mg, 2,0 \mumol) en un vial de reacción de microondas Smith. Se añadió solución acuosa de carbonato de de sodio (1,0 M; 53 \mul, 53 \mumol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción bruta se calentó a 150ºC durante 15 min usando un reactor de microondas Smith Synthesiser. Tras enfriar se abrió el vial y se filtró el contenido a través de un tubo de filtración de 5 \mum Whatman, lavando la torta del filtro con metanol (2 x 1 ml). El filtrado se evaporó y el resto resultante se purificó usando HPCL de fase inversa autopreparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título (6,0 mg, 61%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM: 2,82 min; z/e 465, calculado (M+1) 465, ^{1} H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz:): 8,00 (2H), 7,80 (2H), 7,60 (4H), 7,30 (2H), 6,65 (1H), 3,70 (3H), 3,10 (3H), 2,80 (1H), 2,60 (2H), 2,30 (1 H), 1,85 (2H), 1,60 (1 H).
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Ejemplo 5
Ácido 3-Hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1 (2H)-il)etil]-5-(4-pirmidin-5-ilfenil)pentanoico 
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17 
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Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 4. CL/EM: 2,27 min; z/e 425, calculado (M+1) 425.
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Ejemplo 6
Ácido 3-Hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1 (2H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenilo4-il]pentanoico 
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Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 4. CL/EM: 3,28 min; z/e 506, calculado (M+1) 506.
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Ejemplo 7
Ácido 5-(4-(1-Benzofuran-2-il)fenilo]-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico 
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Una solución de ácido 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-yodofenil) pentanoico (25 mg, 50 \mumol) en dimetilformamida (1,0 ml) se añadió de una vez a una mezcla de ácido -benzofuran-2-ilbórico (11 mg, 70 \mumol) y fibrecat FC1001 (2,71% Pd; 20 mg, 5,0 \mumol) en un vial de reacción de microondas Smith. Se añadió carbonato de cesio (41,0 mg, 125 \mumol) y se tapó el vial. La mezcla de reacción bruta se calentó a 150ºC durante 15 min usando un reactor de microondas Smith Synthesiser. Tras enfriar se abrió el vial y se repartió el contenido entre metanol/diclorometano (10:90; 10 ml) y solución acuosa de ácido clorhídrico (2.0 M; 10 ml). Se separó la fase orgánica y se filtró a través de un tubo de filtro Whatman de 5 \mum, lavando la torta del filtro con metanol (2 x 1 ml). Se evaporó el filtrado y el residuo resultante se purificó usando HPLC de fase inversa autopreparativa dirigida por masas produciendo el compuesto del título (3,0 mg, 12%) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM: 3,69 min; z/e 484, calculado (M+1) 484. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 7,80 (6H), 7,65 (2H), 7,30 (5H), 3,65 (1H), 3,60 (2H), 2,75 (1H), 2,55 (1H), 2,40 (1H principal), 2,25 (1H secundario), 1,85 (2H), 1,65
(2H).
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Ejemplo 8
Ácido 2-[2-(1,3-Doxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanoico 
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20 
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Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,72 min; z/e 528, calculado (M+1) 528.
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Ejemplo 9
Ácido 2-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(metiltio)bifenil-4-il]pentanoico
21
Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,61 min; z/e 490, calculado (M+1) 490.
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Ejemplo 10
Ácido 5-(4'-Cianobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico
22
Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,34 min; z/e 469, calculado (M+1) 469.
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Ejemplo 11
Ácido 5-(4'-Acetilbifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico
23
Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. CL/EM: 3,28 min; z/e 486, calculado (M+1) 486.
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Ejemplo 12
Ácido 2-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-pirmidin-5-ilfenil)pentanoico
24
Preparado mediante una secuencia de reacción análoga al ejemplo 7. CL/EM: 2,70 min; z/e 446, calculado (M+1) 446.
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Intermedio 1
4-Bromometil-bifenilo 
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25 
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Se añadieron tetrabromuro de carbono (8,99 g, 27,1 mmol) y trifenil fosfina (7,11 g, 27,1 mmol) a una solución agitada de bifenil-4-il metanol (5,00 g, 27,1 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas después el disolvente se retiró mediante evaporación a presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:20 dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (6,37g, 95%) en forma de un sólido de color blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,6 (4 H), 7,45 (4 H), 7,35 (1 H), 4,55 (2 H).
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Intermedio 2
Éster terc-butílico del ácido 5-Bifenil-4-il-3-oxo-pentanoico
26
Una solución de acetoaceato de t-butilo (1.84 ml, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio (488 mg, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexanos; 7,3 ml, 11,6 mmol) durante 2 minutos después se continuó la agitación durante 10 minutos adicionales. Se añadió dota a gota una solución de 4-bromometil-bifenilo (Intermedio 1, 3.00 g, 12,2 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) durante 10 minutos y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. se añadió ácido clorhídrico 6 M (15 ml); después la mezcla de reacción bruta se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) después se evaporó el disolvente a presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:20 dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (1,37 g, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM: 3.78 min; z/e 342, calculado (M + NH_{4}) 342, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2 H), 7,50 (2 H), 7,43 (2 H), 7,32 (1 H), 7,25 (2 H), 3,34 (2 H), 2,95 (4 H), 1,45 (9 H).
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Intermedio 3
5-bifenil-4-il-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxopentanoato de terc-butilo 
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27 
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Una solución de éster terc-butílico del ácido 5-bifenil-4-il-3-oxo-pentanoico (13,7 g, 42,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió gota a gota durante 20 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60%; 1,78 g, 44,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar durante 20 min se añadió (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (10,0 g, 46,4 mmol) gota a gota durante 20 min a 0ºC después la reacción se calentó hasta 70ºC durante 2,5 h. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente la reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (5 ml) después se evaporaron los compuestos volátiles. El resto se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y diclorometano (200 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (3 x 200 ml) después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (10% de dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (12,1 g, 59%) en forma de un aceite incoloro que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,70 min; z/e 483, calculado (M+1) 483. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7.55 (2H), 7,50 (2H), 7,40 (2H), 7,35 (1H), 7,25 (2H), 3,60 (2H), 2,95 (3H), 2,20 (1 H minor) 2,0 (1 H major), 1,55 (1H), 1,45 (11 H), 0,85 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio 4
5-bifenil-4-il-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxipentanoato de terc-butilo 
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28 
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Se añadió borohidruro de sodio (1,05 g, 27,7 mmol) por partes a una solución agitada de 5-bifenil-4-il-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxopentanoato de terc-butilo (12,1 g, 25,2 mmol) en metanol (80 ml) a 0ºC en nitrógeno. Tras la finalización de de la adición se continuó la agitación durante 1,5 h después la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml). La mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3 x 200 ml) después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (10% a 50% de dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (8,47 g, 69%) en forma de un aceite incoloro oil que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,49 min; z/e 485, calculado (M+1) 485, RMN de ^{1}H (CDl_{3}, 400 MHz): 7,60 (2H), 7,50 (2H), 7,45 (2H), 3,90 (1H secundario), 3,80 (1H secundario), 3,70 (1H principal), 3,65 (1H 35 principal), 3,25 (1 H secundario), 3,00 (1 H principal), 2,90 (1H), 2,75 (1H), 2,60 (1 H major), 2,55 (1 H secundario), 1,90 (1H), 1,85 (2H), 1,45 (10 H), 0,90 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio 5
2,2,2-tricloroetanimidoato de 4-Metoxibencilo 
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29 
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2,2,2-tricloroetanimidoato de 4-Metoxibencilo se preparó usando el procedimiento de Smith, Amos B. lii; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto, Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J. "Preparation of intermediates for the synthesis of discodermolides y their polyhidroxi dienyllactone derivatives for pharmaceutical use" documento WO 0004865.
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Intermedio 6
5-(4-bifeniloil)-2-(2-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}etil)-3-({[4-(metiloxi) fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-Dimetiletilo 
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30 
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Se añadió trifluoruro eterato de boro (8.0 \mul, 65 \mumol) a una solución agitada de 5-bifenil-4-il-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxipentanoato de terc-butilo (7,88 g, 16,3 mmol) y 2,2,2-tricloroetanimidoato de 4-metoxibencillo (6,88 g, 24,5 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente momento en que la agitación se continuó durante 2 h. Después se añadió una porción adicional de trifluoruro eterato de boro (8,0 \mul, 65 \mumol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se llevaron a cabo dos adiciones adicionales de trifluoruro eterato de boro etherate (8,0 \mul, 65 \mumol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 h antes de la adición del disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (5% a 10% de dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (3,39 g, 34%) en forma de un aceite de color amarillo pálido que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,81 min; z/e 605, calculado (M+1) 605, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,45 (4H), 7,35-6,80 (7H), 4,50 (2H), 3,80 (3H), 3,60 (3H), 2,95 (1 H), 2,80 (1 H), 2,65 (1H), 1,85 (4H), 1,45 (9H), 0,85 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio 7
5-(4-bifeniloil)-2-(2-hidroxietil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo
31
Se añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,0 M en THF; 6,2 ml, 6,2 mmol) gota a gota durante 15 min a una solución agitada de 5-(4-bifeniloil)-2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo (3,39 g, 5,61 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente momento en el que la agitación se continuó durante 2 h. Se evaporaron los compuestos volátiles y el resto se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (50% a 75% de dietil éter : ciclohexano) produciendo el compuesto del título (1,6 g, 58%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros.
CL/EM: 3.98 min; z/e491, calculado (M+1) 491. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,45 (4H), 7,30 (5H), 6,90 (2H), 4,50 (2H), 3,80 (3H), 3,65 (2H), 2,80 (2H), 2,65 (1H principal), 2,05 (1H secundario), 1,85 (3H), 1,60 -1,35 (11H).
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Intermedio 8
5-(4-bifeniloil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonilo)oxi]etil}pentanoato de 1,1-dimetiletilo 
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32 
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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (64 \mul, 0.83 mmol) de una vez a una solución agitada de 5-(4-bifeniloil)-2-(2-hidroxietil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi) pentanoato de 1,1-dimetiletilo (368 mg, 0,751 mmol) y trietilamina (15,4 mg, 209 \mul, 1,52 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar temperatura ambiente durante 1 h la mezcla bruta se repartió entre solución acuosa saturada de ácido cítrico (20 ml) y diclorometano (20 ml). Se separaron las fases y se evaporó la fase orgánica produciendo el compuesto del título (409 mg, 79%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,08 min; z/e 586, calculado (M+1) 586, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,50 (6H), 7,25 (4H), 7,15 (1H), 6,90 (2H), 4,50 (2H), 4,25 (2H), 3,80 (3H), 3,75 (1H), 2,95 (3H), 2,90 - 2,50 (3H), 2,05 (2H), 1,95 - 1,65 (2H), 1,55 - 1,35 (9H).
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Intermedio 9
Éster terc-butílico del ácido 5-(4-yodo-fenil)-3-oxo-pentanoico 
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33 
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acetoacetato de t-butilo (1,5 ml, 9,2 mmol) se añadió gota a gota durante 2 minutos a una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60; 400 mg, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos se añadió n-butil litio en hexano (1,6 M; 6,0 ml, 9,6 mmol) después se continuó la agitación durante diez minutos adicionales. La solución resultante se trató gota a gota con una solución de bromuro de 4-yodobencilo (2,97 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y después se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y después se inactivó con 6 M HCl (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}) después se evaporó el disolvente a presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:20 a 1:10 de acetato de etilo/ciclohexano) produciendo el compuesto del título (1,88 g, 54%) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM: 3,66 min; z/e 375, calculado (M+1) 375, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,6 (2 H), 6,93 (2 H), 3,33 (2 H), 2,85 (4 H), 1,45 (9 H).
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Intermedio 10
2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-oxopentanoato de 1,1-Dimetiletilo 
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34 
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Una solución del éter terc-butílico del ácido 5-(4-yodo-fenil)-3-oxo-pentanoico (10,0 g, 26,7 mmol) en dimetilformamida (25 ml) se añadió gota a gota durante 20 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60%; 1,12 g, 28,0 mmol) en dimetilformamida (25 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar durante 20 min se añadió (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (7,03 g, 6,31 ml, 29,4 mmol) gota a gota durante 20 min a 0ºC después la reacción se calentó hasta 70ºC durante 3,5 h. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente la reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (2 ml) después se evaporaron los compuestos volátiles. El resto se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) y diclorometano (150 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (3 x 150 ml) después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (25% de dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (10,0 g, 70%) en forma de un aceite incoloro que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,55 min; z/e 533, calculado (M+1) 533, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 6,90 (2H), 3,55 (3H), 2,85 (4H), 2,15 (2H secundario), 1,95 (2H principal), 1,40 (9H), 0,85 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio 11
2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxi-5-(4-yodofenil)pentanoato de 1,1-Dimetiletilo
35
Se añadió borohidruro de sodio (0,59 g, 15,6 mmol) se añadió por partes a una solución agitada de 2-(2{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-oxopentanoato de 1,1-dimetiletilo (7,55 g, 14,2 mmol) en metanol (100 ml) a 0ºC en nitrógeno. Tras la finalización de la adición se continuó la agitación durante 1,5 h después la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3 x 200 ml) después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (25% a 50% de dietil éter: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (5,14 g, 68%) en forma de un aceite incoloro que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,72 min; z/e 535, calculado (M+1) 535, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 6,95 (2H), 3,85 - 3,55 (3H), 3,30 (1H secundario), 3,00 (1H principal), 2,80 55 (1H), 2,65 (1H), 2,55 (1H major), 2,50 (1 H secundario), 1,95 - 1,65 (4H), 1,45 (9H), 0,90 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio 12
2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-Dimetiletilo
36
Se añadió trifluoruro eterato de boro (5,0 \mul, 39 \mumol) a una solución agitada de 2-(2-{[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-3-hidroxi-5-(4-yodofenil)pentanoato de 1,1-dimetiletilo (5,14 g, 9,63 mmol) y 2,2,2-Tricloroetanimidoato de 4-metoxibencilo (4,05 g, 14,4 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente momento en que se continuó la agitación durante 2 h. Después se añadió una porción adicional de trifluoruro eterato de boro (5,0 \mul, 39 \mumol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se llevaron a cabo dos adiciones adicionales de trifluoruro eterato de boro (5,0 \mul, 39 \mumol) seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 2 h antes de la evaporación del disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (0% a 10% de dietil éter: ciclohexano) proporcionando el compuesto del título (4,14 g, 66%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4.78 min; z/e 655, 30 calculado (M+1) 655. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,25 (2H), 6,90 (2H), 6,80 (2H), 4,55 (1H), 4,35 (1H), 3,80 (3H), 3,65 (1H), 3,55 (1H), 2,95 (1 H principal), 2,80 (1H secundario), 2,70 (1H), 2,55 (1H), 1,95-1,60 (4H), 1,45 (9H), 0,85 (9H), 0,5 (6H).
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Intermedio 13
2-(2-hidroxietil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-Dimetiletilo
37
Una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1.0 M en THF; 7.0 ml, 7.0 mmol) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución agitada de 2-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo (4,14 g, 6,33 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC en nitrógeno. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente momento en el que la agitación se continuó durante 2 h. Se evaporaron los compuestos volátiles y el resto se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporó el disolvente. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (25% a 50% de acetato de etilo: ciclohexano) proporcionando el compuesto del título (2.87 g, 84%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 3,86 min; z/e 541, calculado (M+1) 541, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 - 7,25 (4H), 6,90 - 6,75 (4H), 5 4,55 - 4,35 (2H), 3,80 (3H), 3,65 (3H), 2,90 - 2,45 (3H), 1,90 - 1,60 (4H), 1,35 (9H).
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Intermedio 14
5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonilo)oxi]etil}pentanoato de 1,1-dimetiletilo
38
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (315 \mul, 5,91 mmol) de una vez a una solución agitada de 2-(2-hidroxietil)-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi) pentanoato de 1,1-dimetiletilo (2,00 g, 3,70 mmol) y trietilamina (1,03 ml, 7,39 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar temperatura ambiente durante 1 h la mezcla bruta se repartió entre solución acuosa saturada de ácido cítrico (40 ml) y diclorometano (40 ml). Se separaron las fases y se evaporó la fase orgánica proporcionando el compuesto del título (2.3 g, 100%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4,00 min; z/e 636, calculado (M+18) 636. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,60 - 7,20 (4H), 6,90 - 6,75 (4H), 4,60 - 4,20 (5H), 3,80 (3H), 2,95 (3H), 2,90 - 2,45 (3H), 2,10 - 1,70 (4H), 1,40 (9H).
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Intermedio 15
2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-dimetiletilo
39
Se añadió ftalamida de potasio (0,33 g, 2,2 mmol) de una vez a una solución agitada de 5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-(2-[(metilsulfonilo)oxi]etil)pentanoato de 1,1-dimetiletilo (1,15 g, 1,86 mmol) en dimetilformamida (6 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 1 h 45 min después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporaron los compuestos volátiles y el resto se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las fases y se evaporó la fase orgánica hasta sequedad. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo: ciclohexano) produciendo el compuesto del título (0,26 g, 21%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 4.29 min; z/e 687, calculado (M+18) 687. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,85 (2H), 7,70 (2H), 7,55 - 7,20(4H), 6,90 - 6,75 (4H), 4,55 - 4,30 (2H), 3,80 (3H), 3,75 (1H), 3,65 (2H), 2,80 - 2,45 (3H), 2,10 - 1,50 (4H), 1,40 (9H).
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Intermedio 16
5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1-(2H-pirmidinil)etil]-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)penta- noato de 1,1-dimetiletilo
40
3-Metil-2,4(1 H, 3H)-pirmidinediona (0,28 g, 2,2 mmol) se añadió de una vez a una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60%; 80 mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó durante 5 min después se añadió una solución de 5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)-2-{2-[(metilsulfonilo)oxi]etil}pentanoato de 1,1-dimetiletilo (1,15 g, 1,86 mmol) en dimetilformamida (3 ml) de una vez. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 1 h 45 min después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporaron los compuestos volátiles y el resto se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. El resto se cromatografió sobre gel de sílice (10% de metanol: diclorometano) produciendo el compuesto del título (0,33 g, 27%) en forma de un aceite de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 3,87 min; z/e 649, calculado (M+1) 649, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,55 (2H), 7,25 (2H), 7,10 (1H), 6,90 - 6,75 (4H), 5,70 (1H), 4,40 (2H), 3,85 - 3,60 (6H), 3,75 - 2,45 (3H), 2,00 - 1,70(4H), 1,40 (9H).
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Intermedio 17
Ácido 2-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi- 5-(4-yodofenil)pentanoico
41
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) de una vez a una solución agitada de 2-[2-(1,3-dioxo1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-5-(4-yodofenil)-3-({[4-(metiloxi)fenilo]metil}oxi)pentanoato de 1,1-Dimetiletilo (261 mg, 0,390 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 45 min después se evaporaron los volátiles produciendo el compuesto del título (192 mg, 100%) en forma de un sólido de color amarillo que era una mezcla de diastereómeros. CL/EM: 3,32 min; z/e 493, calculado (M+1) 493, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,85 (4H), 7,55 (2H), 6,95 (2H), 4,90 (1H), 3,80 - 3,50 (3H), 2,70 - 2,20 (3H), 1,85 (2H), 1,55 (2H).
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Intermedio 18
Ácido 3-Hidroxi-5-(4-yodofenil)-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro -1 (2H)-pirmidinil)etil]pentanoico
42
Preparado mediante una reacción análoga al intermedio 17. CL/EM: 2,85 min; z/e 473, calculado (M+1) 473.

Claims (14)

1. un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
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43 
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44 
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en la que:
T no está presente o representa O, S, NR^{16} o CR^{16}R^{17};
- - - representa enlaces opcionales;
G^{1} y G^{2} cada uno de ellos independientemente representa CH o N;
A representa enlace, alquilo C_{1-6} o CH=CH- alquilo C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15}, N(COR^{14})(COR^{15}), N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}
R^{15};
D representa enlace, o alquilo C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{8}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclicos que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; o heteroarilo no sustituido; o heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COOC alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados, que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa heterocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos que contienen 1 - 3 heteroatómos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos representa independientemente H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos independientemente representan H, halo, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos independientemente representan H, alquilo C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico o heterocíclico fusionado que puede contener uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo C_{1-6};
R^{18} y R^{19} cada uno de ellos independientemente representa halo, ciano, nitro, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16}, CONR^{16}R^{17}, fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que T no está presente.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que n es 0 y m es 1.
5. Un compuesto de fórmula (Ic):
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45 
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en la que
A representa enlace, alquilo C_{1-6} o CH=CH-alquilo C_{1-4};
B representa enlace, O, S, SO, SO_{2}, CO, CR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{14}, CONR^{14}R^{15}, N(COR^{14})(COR^{15}), N(SO_{2}R^{14})(COR^{15}), NR^{14}R^{15};
D representa enlace, o alquilo C_{1-6};
E representa arilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, C1-6 alcoxi, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2} -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o mediante anillos cicloalquilo o heterocíclicos condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos por ejemplo con grupos carbonilo, o heteroarilo no sustituido; heteroarilo sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2} -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -CO alquilo C_{1-6}O, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6}, -SO_{2}N(CH3)_{2} -SO_{2}CH_{3} o -SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo; en la que heteroarilo significa heterocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos que contienen 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{5} y R^{6} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{7} y R^{8} cada uno de ellos independientemente representa H, halo, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
\newpage
R^{14} y R^{15} cada uno de ellos independientemente representa H, alquilo C_{1-6}, alquilarilo C_{1-4} o alquilheteroarilo C_{1-4} o conjuntamente con la funcionalidad a la que están unidos R^{14} y R^{15} forman un grupo heterocíclico o heterocíclico condensado que pueden contener
uno o más átomos adicionales seleccionados entre C, O, N y S;
R^{16} representa H, alquilo C_{1-6} o alquilarilo C_{1-4};
R^{17} representa H o alquilo C_{1-6};
R^{18} representa halo, ciano, nitro, OR^{16}, SR^{16}, COR^{16}, NR^{17}COR^{16}, CONR^{16}R^{17}, fenoxi opcionalmente sustituido o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR^{16};
m y n cada uno de ellos independientemente representa 0 o un número entero 1, 2 ó 3; y y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus esteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que A-B-D representa -CH_{2}CH_{2}-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que E representa arilo sustituido por uno o más de grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2},
-NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3}, -COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2}, -SCF_{3}, -CONR^{5}R^{6} -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o
-SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo por grupos carbonilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que E representa heteroarilo no sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que E representa heteroarilo sustituido por uno o más de grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro, amino, -N(CH_{3})_{2}, -NHCO alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -CF_{3},-COO alquilo C_{1-6}, -OCHCF_{2},-SCF_{3},-CON R^{5}R^{6}-SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3} o-SCH_{3}, o por anillos cicloalquilo o heterocíclico condensados que pueden ellos mismos estar sustituidos, por ejemplo, por grupos carbonilo.
10. Un compuesto seleccionado de:
ácido 5-bifenil-4-il-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]pentanoico;
ácido 5-bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]pentanoico;
ácido 5-(4'-acetilbifenil-4-il)-3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin -1(2H)-il) etil]pentanoico;
ácido 3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]-5-(4-pirmidin-5-ilfenil) pentanoico;
ácido 3-hidroxi-2-[2-(3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirmidin-1(2H)-il)etil]-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanoico;
ácido 5-[4-(1-benzofuran-2-il)fenilo]-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
ácido 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pentanoico;
ácido 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-[4'-(metiltio) bifenil-4-il]pentanoico;
ácido 5-(4'-cianobifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico;
ácido 5-(4'-acetilbifenil-4-il)-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxipentanoico; y
ácido 2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-hidroxi-5-(4-pirmidin-5-ilfenil)pentanoico;
y derivados fisiológicamente funcionales seleccionados entre sus ésteres, amidas y carbamatos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en medicina.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de de afecciones inflamatorias o enfermedades autoinmunes.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, y opcionalmente otro u otros agentes terapéuticos.
14. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (Ia) como se ha definido en la reivindicación 1, dicho procedimiento comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
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46 
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en la que R^{1}, R^{1'}, y R^{3}, cada uno de ellos representa H; A, B, C, D, E son como se han definido para la fórmula (Ia) y (Ib) en las reivindicaciones 1 a 4; Q representa;
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47 
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X representa CH_{2};Y representa CHOH; R^{2} representa COOH y L representa un grupo saliente, con un reactivo adecuado para introducir el grupo:
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48 
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(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
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49
en la que Q, X, Y, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, A, B y D son como se han definido anteriormente para formula (II), Z representa un enlace, L representa un grupo saliente y R^{4} representa un grupo
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50 
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con un reactivo para introducir el grupo E; o
(C) llevar a cabo un procedimiento seleccionado entre los procedimientos (A) y (B) seguido de la interconversión de uno o más grupos funcionales.
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