ES2314612T3 - Derivados de heteroarilo condensados y su uso como inhibidores de la quinasa p38. - Google Patents

Derivados de heteroarilo condensados y su uso como inhibidores de la quinasa p38. Download PDF

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ES2314612T3 ES05702023T ES05702023T ES2314612T3 ES 2314612 T3 ES2314612 T3 ES 2314612T3 ES 05702023 T ES05702023 T ES 05702023T ES 05702023 T ES05702023 T ES 05702023T ES 2314612 T3 ES2314612 T3 ES 2314612T3
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Stephen GlaxoSmithKline Swanson
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que A es un anillo heteroarilo de 5 miembros condensado sustituido por piridilo opcionalmente sustituido por oxo, halógeno u -OR 9 ; R 1 se selecciona entre metilo y cloro; R 2 es -CO-NH-(CH2)t -R 12 ; R 9 se selecciona entre hidrógeno, -(CH2)u cicloalquilo C3 - 7, -heterociclilo (CH2)u, -arilo (CH2), y alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR 18 y -NR 18 R 19 , R 12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, -CONHR 22 , fenilo opcionalmente sustituido por R 20 y/o R 21 , y heteroarilo opcionalmente sustituido por R 20 y/o R 21 ; R 15 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R 18 y R 19 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 - 6; R 20 se selecciona entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, -(CH2)t -cicloalquilo C3 - 7, -CONR 22 R 23 , -NHCOR 23 , halógeno, -CN, -(CH2)wNR 25 R 26 , trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 21 , y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 21 ; R 21 se selecciona entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halógeno, trifluorometilo, y -(CH2)wNR 25 R 26 ; R 22 y R 23 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C1 - 6, o R 22 y R 23 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y N-R 15 , en la que el anillo puede estar sustituido por hasta dos grupos alquilo C1 - 6; R 25 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6 y -(CH2)t -cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido por alquilo C1 - 6, R 26 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1 - 6, o R 25 y R 26 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R 15 ; R 27 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; X e Y se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, metilo y halógeno; Z se selecciona entre halógeno, alquilo C1 - 6 y -OR 27 ; w se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; t se selecciona entre 0, 1 y 2; y u se selecciona entre 0 y 1; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de heteroarilo condensados y su uso como inhibidores de la quinasa p38.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos y su uso como compuestos farmacéuticos, particularmente como inhibidores de la quinasa p38, para el tratamiento de afecciones o estados patológicos mediados por la actividad de la quinasa p38 o mediados por las citoquinas producidas por la quinasa p38.
La solicitud de patente pendiente de aplicación PCT/GB2003/003316 describe una serie de derivados de heteroarilo condensados como inhibidores de la quinasa p38.
Los inventores ahora han encontrado un grupo de compuestos novedosos que son inhibidores de la quinasa p38.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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1 
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en la que
A es un anillo heteroarilo de 5 miembros condensado sustituido por piridilo opcionalmente sustituido por oxo, halógeno u -OR^{9};
R^{1} se selecciona entre metilo y cloro;
R^{2} es -CO-NH-(CH_{2})_{t}-R^{12};
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, -(CH_{2})_{u} cicloalquilo C_{3-7}, -heterociclilo (CH_{2})_{u}, -arilo (CH_{2}), y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR^{18} y -NR^{18}R^{19},
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, -CONHR^{22}, fenilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o
R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o R^{21};
R^{15} se selecciona entre hidrógeno y metilo;
R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{20} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{t}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{22}R^{23}, -NHCOR^{23}, halógeno, -CN, -(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26}, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{21};
R^{21} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, y -(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26};
R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o
R^{22} y R^{23}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y N-R^{15}, en la que el anillo puede estar sustituido por hasta dos grupos alquilo C_{1-6};
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{t}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
R^{26} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o
R^{25} y R^{26}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{15};
R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
X e Y se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, metilo y halógeno;
Z se selecciona entre halógeno, alquilo C_{1-6} y -OR^{27};
w se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t se selecciona entre 0, 1 y 2; y
u se selecciona entre 0 y 1;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En una realización, A incluye anillos heteroarilo de 5 miembros condensados que contienen hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. En otra realización, A incluye anillos heteroarilo de 5 miembros condensados que contienen hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno. En una realización adicional, A incluye anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno, por ejemplo anillos que contienen un átomo de nitrógeno un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos de grupos A adecuados incluyen anillos condensados de isoxazolilo, pirazolilo y pirrolilo tales como los descritos a continuación:
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2 
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Los ejemplos representativos de los grupos A incluyen anillos isoxazolilo y pirazolilo tales como los descritos a continuación:
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Por ejemplo, A es un anillo condensado de pirazolilo:
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4 
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El anillo A puede estar opcionalmente sustituido por sustituyentes localizados en cualquier posición. Preferiblemente, el anillo A está sustituido por un sustituyente.
Un ejemplo representativo de un compuesto de fórmula (I) es en el que A es un anillo condensado de isoxazolilo o pirazolilo sustituido en la posición (i) o (ii), por ejemplo posición (ii), como se muestra a continuación:
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En los compuestos de fórmula (1), el grupo Z se puede localizar en cualquier posición sobre el anillo de benceno como se muestra en las (IA), (IB) y (IC) a continuación.
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En una realización, el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (IB) en la que R^{1}, R^{2}, A, X, Y y Z son como se han definido en el presente documento anteriormente.
Un ejemplo representativo de R^{1} es metilo.
En una realización, R^{9} se selecciona entre hidrógeno; -(CH_{2})_{u} cicloalquilo C_{3-7}, en particular -(CH_{2})_{u} ciclohexilo; -(CH_{2})_{u} heterociclilo, en particular en la que heterociclilo es un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre tal como tetrahidrofurano o tetrahidropirano; y alquilo C_{1-6}, en particular alquilo C_{1-4} tal como metilo, etilo, o n-propilo, opcionalmente sustituido hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR^{18} y -NR^{18}R^{19}. Un ejemplo representativo de R^{9} es alquilo C_{1-6}, en particular alquilo C_{1-4} tal como metilo.
En una realización, R^{12} se selecciona entre cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o R^{21}. Un ejemplo representativo de R^{12} es cicloalquilo C_{3-6}, en particular ciclopropilo. Un ejemplo representativo adicional de R^{12} es alquilo C_{1-6}, en particular alquilo C_{1-4} tal como etilo.
En una realización, R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En una realización, R^{20} y R^{21} son cada uno de ellos independientemente alcoxi C_{1-4}-(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26}.
En una realización, R^{22} y R^{23} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
En una realización, R^{25} y R^{26}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que además opcionalmente contiene un átomo de oxígeno adicional.
En una realización, R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-2}.
En una realización, X e Y se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, cloro y flúor. Los ejemplos representativos de X incluyen hidrógeno y flúor, por ejemplo hidrógeno. Un ejemplo representativo de Y es hidrógeno.
En una realización, Z es halógeno, en particular flúor.
En una realización, u se selecciona entre 0 y 1.
Un ejemplo representativo de t es 0.
En una realización, w es 0.
Se ha de entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de las realizaciones y los grupos particulares y preferidos descritos en el presente documento anteriormente. También se ha de entender que la presente invención abarca los compuestos de fórmula (1) en la que un grupo o parámetro particular, por ejemplo R^{9}, R^{15}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{25}, R^{25}, t, u o w pueden aparecer más de una vez. En tales compuestos se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente entre los valores enumerados.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos. Los ejemplos específicos que se pueden mencionar incluyen:
N-ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida; y N-ciclopropil-3-fluoro-5-[5fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida;
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo N-ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en el presente documento "farmacéuticamente aceptable" significa que un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos de de los compuestos de la que son adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contraion o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de y/o se pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de las sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar fácilmente usando un ácido o base según sea apropiado. La sal puede precipitar en solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente.
Las sales de los compuestos de la presente invención, pueden, por ejemplo las sales de adición de ácido que se producen a partir de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I). Las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales no tóxicas de los compuestos de la invención. Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y los ejemplos son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsenilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, fosfato ácido, yodhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, oleato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato, (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio tal como sal trimetilamonio, sales de metal alcalino tales como las de sodio y potasio, sales de metal alcalino térreo tales como las de calcio y magnesio y las sales con bases orgánicas, que incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexil amina y N-metil-D-glucamina.
Los expertos en la técnica de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hace reaccionar o a partir de los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Como se usa en esta memoria descriptiva el término "solvato" se refiere a un complejo de estereoquímica variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención puede no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente el disolvente usado es agua. Un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de las A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia.
Los profármacos son cualesquiera vehículos unidos de manera covalente que liberan un compuesto de fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un paciente. Los profármacos en general se preparan mediante modificación de los grupos funcionales de tal forma que la modificación se escinde, o bien mediante manipulación de rutina o in vivo, que producen el compuesto precursor, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi o amina. De este modo, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina de los compuestos de formula (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear ésteres, tales como metil ésteres, etil ésteres, y similares. Los ésteres pueden ser activos por propio derecho y/o ser hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido precursor o su sal.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene el número de átomos especificado. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilol. Se prefiere un grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Los grupos alquilo dichos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor por ejemplo, trifluorometilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono especificado y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C_{2-6} significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilol y 1,1-dimetilbut-2-enilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6}, significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi, o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C_{1-4}, por ejemplo metoxi o etoxi.
Como se usa en el presente documento, el término" cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número de átomos de carbono especificado que puede opcionalmente contener hasta un doble enlace. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C_{3-6}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexillo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo. Preferiblemente el arilo es fenilo.
Como se usa en el presente documento, la frase "anillo heteroarilo" y "heteroarilo", salvo que se defina de otra manera, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico de 5 a 7 miembros no saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6} y oxi.
Como se usa en el presente documento, la frase "anillo heterocíclico" o "heterociclilo", salvo que se defina de otra manera se refiere a un anillo hidrocarburo no saturado de 5 a 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranoilo, tetrahidrofuranoilo, y tiomorfolino. Dicho anillo puede opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6} y oxi.
Como se usa en el presente documento, los términos "halógeno" o "halo" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor o cloro.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el (los) caso(s) descrito(s) posteriormente se pueden o no producir, e incluye tanto el (los) caso(s) que se produce(n) como el (los) caso(s) que no se produce(n).
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere una sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrado(s), permitiéndose grados múltiples de sustitución salvo que se establezca de otra manera.
Ciertos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (es decir, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico o pueden exhibir isomería cis - trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y disetereómeros) y las mezclas de estos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. También la presente invención cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. Del mismo modo, se ha de entender que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras distintas de la mostradas en la fórmula y éstas están también incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans se pueden lograr mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. Una mezcla estereoisomérica de del agente también se puede preparar a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, tal como H.P.L.C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas mediante reacción del racemato con un ácido o base ópticamente adecuado, según sea apropiado.
Además, alguna de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) puede existir en forma de polimorfos, que están incluidos en la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una diversidad de procedimientos que incluyen, la química convencional. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido previamente salvo que se indique de otra manera. Los procedimientos de síntesis generales ilustrativos se establecen más adelante y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los ejemplos operativos.
Un compuesto de fórmula (1) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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en la que A y Z son como se han definido en el presente documento anteriormente y Hal es halógeno, en particular bromo, con un compuesto de fórmula (IIIA) o (IIIB)
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en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se han definido en el presente documento anteriormente, en la presencia de un catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
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Un compuesto de fórmula (II) en la que A es un anillo pirazolilo condensado se puede, por ejemplo, preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
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en la que Z, Hal, -(CH_{2})_{q}arilo y -(CH_{2})_{q}heteroarilo son como se han definido en el presente documento anteriormente y Hal^{1} es halógeno, en particular flúor,
con un derivado de hidrazina protegido de fórmula (V)
(V)H_{2}NNH-P
en la que P es un grupo protector tal como Boc,
seguido de la ciclación en la presencia de una base tal como DBU.
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Un compuesto de fórmula (II) en la que A es un anillo isoxazolilo condensado se puede, por ejemplo, preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente en el presente documento con hidroxilamina, seguido de la ciclación en la presencia de una base tal como DBU.
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Un compuesto de fórmula (IIIA) se puede preparar mediante, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
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en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se han definido en el presente documento anteriormente y Hal^{2} es halógeno, en particular yodo,
con complejo bis(pinacolato)diboro, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (PdCl_{2}(ppdf)) y acetato de potasio en un disolvente tal como DMF.
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Un compuesto de fórmula (IIIB) se puede preparar mediante, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) como se ha definido anteriormente en el presente documento, con n-butil litio y borato de triisopropilo en un disolvente tal como THF.
Cuando R^{2} es -NH-CO-R^{11}, un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula (VII)
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en la que R^{1}, X, Y y Hal^{2} son como se han definido en el presente documento anteriormente,
con un compuesto de ácido de fórmula (VIII)
(VIII)R^{11}CO_{2}H
en la que R^{11} es como se ha definido anteriormente en el presente documento,
en condiciones de formación de amida.
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Las condiciones de formación de amida adecuadas se conocen bien en la técnica e incluyen la adición de una base tal como DIPEA a una mezcla de amina de fórmula (VII), el ácido de fórmula (VIII), y HATU en un disolvente tal como DMF.
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Como alternativa, cuando R^{2} es -CO-NH-(CH _{2})_{t}-R12, un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar fácilmente a partir de compuesto de ácido correspondiente de fórmula (IX)
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en la que R^{1}, X, Y y Hal^{2} son como se han definido en el presente documento anteriormente, convirtiendo el ácido en una forma activada del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, y después haciendo reaccionar el ácido activado así formado con un compuesto amina de fórmula (X)
(X)R^{12}-(CH_{2})_{t}-NH_{2}
en la que R^{12} es como se ha definido anteriormente en el presente documento,
en condiciones formadoras de amida.
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Las condiciones formadoras de amida adecuadas se conocen en la técnica e incluyen tratamiento de una solución del ácido de fórmula (IX), o la forma activada del mismo, en por ejemplo DMF, con una amina de fórmula (X) en la presencia de a base tal como trietilamina
Como alternativa, un procedimiento general adicional comprende la modificación de fase final de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (1). Las transformaciones de grupos funcionales adecuadas para convertir un compuesto de fórmula (I)en otro compuesto de fórmula (I) se conocen bien en la técnica y se describen en, por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven (Pergamon Press,1996), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C.W. Rees (Elsevier Science Ud., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton y W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979), y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989).
Por ejemplo, un procedimiento general los compuestos de fórmula (1) comprenden la reacción establecida en el esquema 1 a continuación:
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Esquema 1
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Por ejemplo, otro procedimiento para los compuestos de fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en el esquema 2 a continuación.
Esquema 2
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 3 a continuación.
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Esquema 3
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 4 a continuación.
Esquema 4
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 5 a continuación.
Esquema 5
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 6 a continuación.
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Esquema 6
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20 
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 7 a continuación.
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Esquema 7
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21 
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 8 a continuación.
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Esquema 8
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22 
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Por ejemplo, otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 9 a continuación.
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Esquema 9
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23 
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Por ejemplo, un procedimiento adicional para preparar los compuestos de fórmula (1) comprende las reacciones establecidas en el esquema 10 a continuación.
Esquema 10
24
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de la invención puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarais no deseables. Los grupos protectores adecuados para uso de acuerdo con la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar de manera conveniente. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Tieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen los grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butyloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos de alquil sililo, tales como trimetilsililo o tertbutildimetilsililo; alquil éteres tales como tetrahidropiranoilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
Mientras que para los compuestos de la presente invención se han de administrar el compuesto químico bruto, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran de manera conveniente en la forma de composiciones farmacéuticas por ejemplo cuando el agente está en mezcla con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado en relación con la vía propuesta de administración y práctica farmacéutica convencional.
De este modo, en otro aspecto, los inventores proporcionan una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. El excipiente, diluyente o vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuestos de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptable para uso en terapia, y en particular, en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una afección susceptible de mejoría mediante un inhibidor de la quinasa p38.
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La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención y un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable (incluyendo las combinaciones de los mismos).
Además la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica, dicho procedimiento comprende la mezcla de al menos un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser para uso en medicina humana o veterinaria y típicamente comprenderán cualquiera o más excipientes, diluyente o vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección de excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico se puede seleccionar con relación a la vía propuesta de administración y la práctica farmacéutica habitual. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como -o en adición a- el excipiente, diluyente o vehículo cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de revestimiento, agente(s)
solubilizante(s) adecuado(s).
Los agentes conservantes, estabilizadores, tintes e incluso aromatizantes se pueden proporcionar en la composición farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres del ácido p-hidroxibenzoico. También se pueden usar agentes antioxidantes y de suspensión.
Para algunas realizaciones, los agentes de la presente invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas se sabe que forman complejos de inclusión y no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco - ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco - ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Los compuestos de la invención se pueden moler usando los procedimientos de molienda conocidos tales como la molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (en nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo véase la solicitud de patente internacional Nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
Pueden existir diferentes requerimientos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de distribución. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular para que se distribuya usando una minibomba o mediante una vía mucosal, por ejemplo, en forma de un pulverizador nasal o aerosol para inhalación o solución ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula mediante una forma inyectable, para distribución, mediante, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación se puede diseñar para que se distribuya mediante ambas vías.
Cuando el agente se va a distribuir por vía mucosal a través de la mucosa gastrointestinal, debe ser capaz de permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de los ácidos biliares.
Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante inhalación, en la forma de un supositorio o pesario, por vía tópica en la forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo suelto, mediante el uso de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes, o se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, las composiciones se pueden usar mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o monosacáridos suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual las composiciones se pueden administrar en forma de comprimidos o grageas que se pueden formular de una manera convencional.
Las vías de administración (distribución) incluyen, pro no se limitan a, una o más de: oral (por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, o en forma de solución que se puede ingerir), tópica, mucosal (por ejemplo en forma de una pulverización o aerosol nasal para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo, mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratecal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravitreal o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual. Se ha de entender que no todos los compuestos necesitan administrarse mediante la misma vía. EDel mismo modo, si la composición comprende más de un componente activo, entonces los componentes se pueden administrar mediante vías diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formular para la administración de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, se pueden formular para la administración tópica o administración por inhalación o, más preferiblemente, para la administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda efectuar la liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, los agentes de la presente invención se distribuyen de manera sistemática tal como por vía oral, bucal, o sublingual. Un procedimiento de administración particularmente preferido, y formulación correspondiente, es la administración oral.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse como, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales) y cápsulas (incluyendo cada una de ellas formulaciones de liberación con el tiempo y de liberación sostenida), óvulos, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes y suspensiones preparadas mediante medios convencionales con excipientes aceptables para las aplicaciones inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada.
Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los comprimidos pueden contener también excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato de almidón sódico, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. De manera adicional, se pueden incluir agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También se pueden emplear las composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, el agente se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y las combinaciones de los mismos.
Los polvos se preparan desmenuzando los compuestos hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo desmenuzado de manera similar tal como carbohidrato comestible, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, de dispersión y colorantes.
Las cápsulas se pueden fabricar preparando una mezcla de polvo como se ha descrito anteriormente, y llenando las cubiertas de gelatina formadas. También se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o son necesarios, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes necesarios y agentes colorantes se pueden incorporar en al mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta - lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o alginato de sodio, carboximatilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en esta forma de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando bloques, añadiendo un lubricante y disgregante y formando comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente desmenuzado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximatilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y constriñendo a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede después pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado es bloques formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se adhiera al comprimido formando moldes mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con el vehículo inerte de flujo libre y se comprime en comprimidos directamente sin ir a través de etapas de granulación o formación de bloques. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco constituido por un revestimiento de sello de goma laca, un revestimiento de azúcar de material polimérico y revestimiento de pulido de cera. Las materias colorantes se pueden añadir a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxi etilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos de aroma tales como aceite de pipermín o sacarina, y similares.
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Cuando sea apropiado, las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo revistiendo o embebiendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de emulsión de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se puede distribuir mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen entre 0,1 y 99,5%, más particularmente, 0,5 a 90% de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Del mismo modo, la composición también se puede administrar en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, usando todas las formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica se puede proporcionar en la forma de un parche transdérmico, tal como parche iontoforético transdérmico.
Si el compuesto de la presente invención se administra por vía parenteral, entonces los ejemplos de tal administración incluyen uno o más de por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea administrando el agente, y/o usando técnicas de infusión. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica se puede proporcionar como una inyección o como una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Para la administración mediante inyección éstas pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación multidosis opcionalmente con un conservante añadido. Como alternativa para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado. Para la administración parenteral, el compuesto de usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se pueden tamponar adecuadamente (por ejemplo hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante inyección directa.
El compuesto de la invención también se puede formular como una preparación de depósito de liberación prolongada. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante implante (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, el compuesto de la invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble.
Como alternativa la composición se puede formular para aplicación tópica, por ejemplo en la forma de pomadas, cremas, lociones, pomadas de ojos, gotas de ojos, gotas de oído, enjuagues, vendajes impregnados y suturas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, que incluyen, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones tópicas también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases de crema o pomada, y etanol o alcohol oleico para lociones. Tales vehículos pueden constituir entre aproximadamente 15 a aproximadamente 98% por peso de la formulación; más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% por peso de la formulación.
Para la aplicación por vía tópica a la piel, el agente de la presente invención se puede formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de lo siguiente: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Como alternativa, se puede formular en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o mas de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilen glicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de cetil estrés, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para la administración mediante inhalación los compuestos de acuerdo con la invención se distribuyen convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de envases o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como tetrafluoroetano o heptafluoroppropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo tal como lactona o almidón.
Como alternativa, el compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de un supositorio o pesario, o se puede aplicar de manera tópica en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo suelto.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante las vías pulmonar o rectal. También se puede administrar por la vía ocular. Para uso oftálmico, el compuesto se puede formular en forma de una suspensión micronizada en solución isotónica, ajustada de pH, solución salina estéril, o como una solución en solución isotótica, ajustada de pH, solución salina estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. Como alternativa, se puede formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas en general se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis de una afección o afecciones específicas. La dosificación inicial en seres humanos se lleva a cabo mediante el control clínico de los síntomas, tales síntomas para al afección seleccionada. En general, las composiciones se administran en una cantidad de agente activo de al menos aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal. En la mayoría de los casos se administrarán en una o más dosis en una cantidad que no exceda de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, en la mayoría de los casos, la dosis puede estar entre aproximadamente 100 \mug/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día. Para la administración particularmente a mamíferos, y particularmente a seres humanos, se espera que el nivel de dosis diaria del agente activo esté entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg y típicamente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que al dosificación óptima se determinará mediante procedimientos convencionales para cada modalidad e indicación de tratamiento, teniendo en cuenta la indicación, su gravedad, vía de administración, condiciones de complicación y similares. El médico en cada caso determinará al dosificación real que será la más adecuada para un individuo y variará con la actividad del compuesto específico a emplear, la estabilidad metabólica y longitud de la acción de ese compuesto, edad, peso, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, gravedad de la afección particular y respuesta del individuo particular. La eficacia de una dosis real seleccionada se puede determinar fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas clínicos o indicios antiinflamatorios convencionales después de la administración de la dosis seleccionada. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. Pueden, de hecho, ser casos individuales en los que son necesarios intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención. Para las afecciones o estados patológicos como se tratan por la presente invención, manteniendo niveles diarios consistentes en un sujeto durante un período extenso de tiempo, por ejemplo, en un régimen de mantenimiento, puede ser particularmente beneficioso. Para la administración oral y parenteral a seres humanos, el nivel de dosificación diaria del agente puede estar en dosis individuales o divididas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
Los compuestos de la presente invención son en general inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y es por lo tanto inhibidores de la producción de citoquinas que está mediada por la quinasa p38. Dentro del significado del término "inhibidores de al serina/treonina quinasa p38" se incluyen aquellos compuestos que interfieren con la capacidad de la p38 de transferir un grupo fosfato a partir de ATP a un sustrato proteico de acuerdo con el ensayo descrito a continuación.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos para una o más de las isoformas de la p38, por ejemplo p38\alpha, p38\beta, p38\gamma y/o p38\delta. En una realización, los compuestos de la invención inhiben de manera selectiva la isoforma p38\alpha. En otra realización, los compuestos de la invención inhiben de manera selectiva la isoforma p38\beta. En otra realización, los compuestos de la invención inhiben de manera selectiva las isoformas p38\alpha y p38\beta Los ensayos para determinar la selectividad de los compuestos de las isoformas p38 se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/61426, WO 00/71535 y WO 02/46158.
Se sabe que la actividad de la quinasa p38 se puede elevar (localmente o a lo largo de todo el cuerpo), la quinasa p38 se puede activar o expresar de manera temporal incorrectamente, la quinasa p38 se puede expresar o activar en una localización apropiada, la quinasa p38 se puede expresar de manera constituyente, o la expresión de la quinasa p38 puede ser errática; de manera similar, la producción de citoquina mediada por la actividad de la quinasa p38 se puede estar produciendo en tiempos inapropiados, localizaciones inapropiadas, o se puede producir a niveles perjudicialmente altos.
Se describe un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o profilaxis de una afección o estado patológico mediado por la actividad de la quinasa p38, o mediado por citoquinas producidas por la actividad de la quinasa p38.
Se describe un procedimiento para el tratamiento de una afección o estado patológico mediado por la actividad de la quinasa p38, o mediado por citoquinas producidas por la actividad de la quinasa p38, en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto se puede administrar como una forma o formas cristalina(s)
individual(es) o polimórfica(s), una forma amorfa, un diastereómero individual o una mezcla de diastereómeros.
La presente invención también proporciona un procedimiento de inhibición de la producción de citoquinas que está mediada por la actividad de la quinasa p38 en un sujeto, por ejemplo, un ser humano, que comprende la administración a dicho sujeto en necesidad de la inhibición de producción de citoquinas de una cantidad terapéutica, o inhibidora de las citoquinas de un compuesto de la presente invención. El compuesto se puede administrar como una forma o formas cristalina(s) individual(es) o polimórfica(s), una forma amorfa, un enantiómero individual, una mezcla racémica, estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero individual o una mezcla de diastereómeros.
La presente invención trata estas afecciones proporcionando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad aliviadora de síntoma o reductora de síntoma, una cantidad reductora de citoquinas, una cantidad inhibidora de citoquinas, una cantidad reguladora de quinasas y/o una cantidad inhibidora de quinasas de un compuesto. Tales cantidades se pueden determinar fácilmente mediante procedimientos convencionales, tales como midiendo los niveles de citoquinas u observando el alivio de los síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede controlar las puntuaciones de medición aceptadas para los tratamientos antiinflamatorios. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye tratamiento agudo o profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquier sujeto en necesidad de inhibición o regulación de la quinasa p38 o en necesidad de inhibición o regulación de la producción de citoquinas mediada por la p38. En particular, los compuestos se pueden administrar a mamíferos. Tales mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos rhesus, y lo más preferiblemente seres humanos.
Se describen procedimientos de tratamiento o reducción de síntomas en un sujeto humano o animal que sufre de por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión de reperfusión, reacción de injerto frente a huésped, rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de insuficiencia inmune adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leismaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias articulares, por ejemplo, síndrome del disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones inflamatorias asociadas a esguince de ligamentos y estiramiento del músculo esquelético regional, dolor, por ejemplo el asociado a inflamación y/o trauma, osteoporosis, reestenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de cualquier tipo de dolor que incluye dolor crónico, aparición rápida de analgesia, dolor neuromuscular, cefalea, dolor de cáncer, dolor inflamatorios agudo y crónico asociado a osteoartritis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio postoperativo, dolor neuropático, neuralgia trigéminal, neuralgia posthepática, neuropatías inflamatorias y dolor de migraña que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección o estado patológico mediada por la actividad de la quinasa p38 o mediada por las citoquinas producidas por la actividad de la quinasa p38.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas. La invención de este modo, proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un agente terapéutico adicional.
En particular, en la terapia de artritis reumatoide, se contempla la combinación con otros agentes quimioterapéuticos o de anticuerpo. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención de este modo comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente otro agente farmacéuticamente activo. El (los) compuesto(s) de fórmula (I) o la(s) sal(es)
o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente ac-
tivo(s) se puede(n) administrar conjuntamente o separadamente, y cuando se administran separadamente, esto se puede producir separada o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o la(s)
sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y las programaciones de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad del compuesto de la invención requerida para tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y afección del paciente y por último estará a la discreción del médico o veterinario asistente. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que se pueden emplear en combinación con los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para terapia de artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetin guacilo, mizoribina y rimexolona: agentes anti-TNF\alpha tales como etanercept, infliximab, diacerein; inhibidores de la tirosina quinasa tales como leflunomida; antagonistas de kalikreína, tales como subreum; agonistas de la interleuquina 11 tales como oprelvekin; antagonistas del interferón beta 1; agonistas del ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas de los receptores de la intereluquina 1 tales como anakinra; antagonistas de CD8 tal como clorhidrato de amiprilosa; antagonistas de la proteína del precursor de amiloide beta tal como reumacon, inhibidores de la metaloproteasa de matriz tales como cipemastat y otra enfermedad que modifica los fármacos antirreumáticos (DMARD) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicloroquina, auranofin, aurotioglugosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar de manera conveniente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y de este modo las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente conjuntamente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención.
Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar o bien secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier vía convencional.
Cuando la administración es secuencial, o bien el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico se puede administrar primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar o bien en la misma o diferente composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan de manera separada se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de manera conveniente de tal manera como son conocidos para tales compuestos en la técnica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son realizaciones ilustrativas de la invención. Los reactivos están comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo con los procedimientos en la bibliografía.
Se llevó a cabo EMCL sobre una columna (3,3 cm x 4,6 mm de DI, 3 \mum ABZ + PLUS), a un caudal de 3 ml/minuto, volumen de inyección de 5 \mul, a temperatura ambiente e intervalo de detección de UV a 215 a 330 nm. Disolvente A: acetato amónico acuoso 10 mM + ácido fórmico al 0,1%. Disolvente B: acetonitrilo al 95% + ácido fórmico al 0,05%. Gradiente: 0% de A/0,7 minutos, 0-100% de A/3,5 minutos, 100% de A/1,1 minutos, 100-0% de A/0,2 minutos.
Intermedio 1
Z/E 1-(4-Bromo-2.5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metanimina 
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26 
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Un solución agitada de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (2,72 g) en dietiléter anhidro (50 ml) en nitrógeno se enfrió hasta -78ºC en un baño hielo seco/acetona después se trató con n-butil litio (1,6 M en hexanos, 7.2 m). La mezcla de reacción se agitó mezcla de reacción se agitó durante 20 min y se añadió gota a gota una solución de 4-cianopiridina (1,4 g) en dietiléter (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 min adicionales después se trató con cloruro amónico acuoso saturado. Se separó la fase de éter, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó sobre un cartucho de SPE (sílice) usando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (1,50 g).
RMN: [\deltaH CDCl_{3}] 10,35 (1H, s, secundario), 10,35 (1H, s, principal) 8,74 (2H, d, J = 6 Hz, principal y secundario), 7,58 (2H, d, J = 6 Hz, principal), 7,48-7,42 (1H, m), 7,40-7,03 (4H, m, principal y secundario).
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Intermedio 2
1-(4-Bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metananona 
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27 
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Una mezcla de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metanimina (Intermedio 1, 1,30 g) en metanol (20 ml) se trató con 0,5 M ácido clorhídrico (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 18 h después se aplicó a un cartucho de intercambio iónico ácido (SCX). Elución con metanol seguido de 10% amoníaco acuoso en metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,20 g).
CL - EM: Tr 2,96, MH^{+} 298/300.
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Intermedio 3
1,1-Dimetiletil (2Z)-2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)(4-piridil)metilideno]hidrazinacarboxilato 
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28 
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Una solución de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metananona (Intermedio 2, 900 mg) y t-butilcarbazato (400 mg) en metanol (6 ml) y ácido acético (0,5 ml) se agitó a reflujo durante 12 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó usando un tubo de filtro hidrófobo y se concentró a vacío. El residuo se purificó y se purificó sobre un cartucho de SPE (sílice, 5 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (9:1 a 6:4) proporcionando el compuesto del título en forma de un gel de color amarillo (880 mg).
CL - EM: Tr 3.1/3.26, MH^{+} 412/414.
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Intermedio 4
6-Bromo-5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol 
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29 
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Una solución de (2Z)-2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)(4-piridil)metilideno]hidrazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (Intermedio 3, 250 mg) y DBU (95 \mul) en THF (3 ml) se agitó a 150ºC en un horno de microondas. Después de 30 min la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó un tubo de filtro hidrófobo y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (150 mg).
CL - EM: Tr 2,7 min, MH^{+} 292/294.
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Intermedio 5
Z/E (4-Bromo-2,5-difluorofenil)(4-piridil)metanona oxima 
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30 
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Una solución de Z/E 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(4-piridil)metanimina (Intermedio 1, 150 mg) en etanol (2 ml) se trató con una solución de clorhidrato de hidroxilamina (44 mg) y acetato de sodio (50 mg) (0,4 ml) después se agitó a reflujo durante 2 h. El etanol se retiró a vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se sacaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó sobre un cartucho de SPE (sílice, 2 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (130 mg).
CL - EM: 2,83 min, 2,90 min, MH^{+} 313,315.
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Intermedio 6
6-Bromo-5-fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol 
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31 
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Una solución de Z/E (4-bromo-2,5-difluorofenil)(4-piridil)metanona oxima (Intermedio 5, 124 mg) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (40 mg) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se calentó a 150ºC en un horno de microondas durante 30 min. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se trituró con una pequeña cantidad de metanol proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (32 mg).
CL - EM: Tr 3,21 min, MH^{+} 293, 295.
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Intermedio 7
N-Metil-N,6-bis(metiloxi)-3-piridinacarboxamida 
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32 
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Una mezcla de ácido 6-metoxinicotínico (0,784 g) en DMF (10 ml) se agitó con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,5 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,16 g) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (50 mg). Se añadió trietilamina (1,67 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica usando un tubo de filtro hidrófobo y el disolvente se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,86 g).
RMN: [\deltaH CDCl_{3}] 8,65 (1H, s), 8,00 (1H, d), 6,76 (1H, d), 3,99 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,38 (3H, s).
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Intermedio 8
(2,5-Dibromo-3,6-difluorofenil)[6-(metiloxi)-3-piridinil]metanona y (4-Bromo-2,5-difluorofenil)[6-(metiloxi)-3-piridinil]metanona 
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33 
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Una mezcla de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (1,4 g) en THF (20 ml) se agitó a -70ºC y se trató con 1,6 M BuLi en hexano (3,31 ml). Después de 10 min la mezcla de reacción se trató con N-metil-N,6-bis(metiloxi)-3-piridinacarboxamida (Intermedio 7, 0,84 g) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 90 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, se trató con cloruro amónico acuoso saturado después se diluyó con acetato de etilo y más cloruro amónico acuoso. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó usando un tubo de filtro hidrófobo. El residuo se purificó sobre un cartucho de SPE de sílice eluyendo con un gradiente éter de petróleo/acetato de etilo (24:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del títulos en forma de una mezcla 2:3.
CL - EM: Tr: 3,33 min MH^{+} 327, 329 (secundario)
CL - EM: Tr: 3,53 min MH^{+} 406, 408, 410 (principal)
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Intermedio 9
4,7-Dibromo-5-fluoro-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol y 6-Bromo-5-fluoro3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol 
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Una mezcla de (2,5-dibromo-3,6-difluorofenil)[6-(metiloxi)-3-piridinil]metanona-(4-bromo-2,5-difluorofenil)[6-(metiloxi)-3-piridinil]metanona (Intermedio 8, 0,429 g), 1,1-dimetiletil hidrazinacarboxilato (0,152 g) y ácido acético (0,1 mi) en metanol (4,5 ml) se agitó a reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó y el aceite resultante se calentó durante 6 h. El material bruto en THF (4,5 ml) se trató con DBU (0,3 ml) después se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas a 150ºC durante 30 min. El disolvente se evaporó y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo y 0,5 M ácido clorhídrico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante el uso de un cartucho de SPE de sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo (40:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del títulos en forma de una mezcla 3:1 (22 mg).
CL - EM: Tr: 3,4 min MH^{+} 322 (secundario)
CL - EM: Tr: 3,68 min MH^{+} 400, 402 (principal)
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Intermedio 10
N-Etil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida 
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35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido 4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (1,3 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,44 g) y 3H-[1,2,3]1-hidroxi-1-azabenzotriazol (0,077 g) a una solución agitada de etilamina en tetrahidrofurano (2 M, 5 ml) en cloroformo (30 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se vertió en agua, se pasó a través de un tubo de filtro hidrófobo y la fase orgánica se concentró a vacío. El sólido resultante se purificó sobre un cartucho de SCX eluyendo con metanol proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,36 g).
CL - EM: Tr 3,2 min.
\newpage
Intermedio 11
(4-Bromo-2,5-difluorofenil)(6-cloro-3-piridil)metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (1,36 g) en THF anhidro (20 ml) y 1,6 M n-BuLi en hexano (3,43 ml) se agitó a -18ºC en nitrógeno durante 20 min. La mezcla de reacción se añadió a 6-cloro-N-metil-N-(metiloxi)-3-piridinacarboxamida (0,921 g) en THF (20 ml) y se agitó a -78ºC. La mezcla después se agitó a -70ºC durante 30 min se dejó calendar hasta temperatura ambiente después se enfrió hasta -10ºC y se trató con 10% de cloruro amónico acuoso. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y 10% de cloruro amónico acuoso. Se separó la fase orgánica usando un tubo de filtro hidrófobo y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó usando un cartucho de SPE de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (9:1 a 1:3) proporcionando el compuesto del título impuro (0,548 g).
CL - EM: Tr 3.42 min, MH^{+} 332,334.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
6-Bromo-3-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-1H-indazol 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó (4-bromo-2,5-difluorofenil)(6-cloro-3-piridil)metanona impura (0,548 g) en metanol (2 ml) con 1,1-dimetiletil hidrazinacarboxilato (0,152 g) y ácido acético (100 \mul) durante 20 h. La mezcla bruta se repartió entre bicarbonato de sodio y cloroformo. La fase orgánica se separó usando un tubo de filtro hidrófobo y se retiró el disolvente a vacío. El material bruto en THF (1 ml) se trató con DBU (0,358 ml) y se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas a 150ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y 0,5 M de ácido clorhídrico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua después salmuera después se separó usando un tubo de filtro hidrófobo. La fase orgánica se concentró a vacío y el residuo se purificó sobre un cartucho de SPE de sílice. (50 g) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (100:0 a 0:100) proporcionando el compuesto del título (87 mg).
CL - EM: Tr 3,51 min, MH^{+} 326, 328, 330.
\newpage
Ejemplo 1 N-Ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 6-bromo-5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol (Intermedio 4, 20 mg), N-ciclopropil-4-metil3-(4,4,
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (21 mg), tetraquiis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 mg) y carbonato ácido de sodio acuoso (1M, 1 ml) en isopropanol (2 ml) se agitó en un horno de microondas a 150ºC durante 15 min. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó usando un tubo de filtro hidrófobo y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre un cartuchos de SPE (sílice, 5 g) eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (1:1 a 1:4) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,72 mg).
CL - EM: Tr 2,64, MH^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 N-Ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(1-oxido-4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida 
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de N-ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida (Ejemplo 1, 9,3 mg) y m-CPBA (20 mg) en cloroformo (2 ml) se agitó en nitrógeno a 60ºC durante 1 h. La mezcla se aplicó a un cartucho de Isolute Amino (1 g) y se eluyó con cloroformo/metanol (100:0 y 90:10 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,5 mg).
CL - EM: Tr 2,58, MH^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida
40
El procedimiento para el ejemplo 1 se siguió usando 6-bromo-5-fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol (Intermedio 6, 25 mg), ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico (24 mg), tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (1 mg) y carbonato ácido de sodio saturado acuoso (0,25 ml) en isopropanol (1 ml). La elución del cartucho de SPE (sílice, 1 g) con ciclohexano/acetato de etilo (100:0 a 66:33) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg).
CL - EM: Tr 3.26 min, MH^{+} 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(1-oxido-4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida
41
Una solución de N-ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida (Ejemplo 3, 12 mg) en cloroformo (1 ml) en nitrógeno se trató con m-CPBA (10 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 40 min. Se añadió más m-CPBA (10 mg) y se continuó la agitación durante 1 h. La solución se aplicó a un cartucho de Isolute amino (1 g) que se eluyó con cloroformo/metanol (100:0 a 90:10) proporcionando un vidrio. La trituración usando una pequeña cantidad de éter proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (9 mg).
CL - EM: Tr 2,85 min, MH^{+} 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-Etil-3-{5-fluoro-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol-6-il}-4-metilbenzamida
42
Una mezcla de 4,7-dibromo-5-fluoro-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol y 6-bromo-5-fluoro-3-[6-(metiloxii)-3-piridinil]-1H-indazol (2:1) (Intermedio 9, 20 mg), N-etil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermedio 10, 32 mg), 1 M bicarbonato de sodio acuoso (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (6 mg) en isopropanol se calentó en un recipiente sellado mediante microondas a 150ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua y se separó la fase orgánica usando un tubo de filtro hidrófobo. Se concentró la fase orgánica a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionando el compuesto del título (3 mg).
CL - EM: Tr 3,2 min, MH^{+} 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 3-[3-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-1H-indazol-6-il]-N-etil-4-metilbenzamida
43
Una mezcla de 6-bromo-3-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-1H-indazol (Intermedio 12, 16 mg), N-etil-4-metil-3-(4,4,
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermedio 10, 15 mg), 1M bicarbonato de sodio acuoso (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg) en isopropanol (1 ml) se calentó a 150ºC durante 15 min en un horno de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y agua y se separó la fase orgánica en un tubo de filtro hidrófobo. Se evaporó la fase orgánica y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto del título 1,64 mg.
CL - EM: 3,4 min, MH^{+} 409, 411.
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Abreviaturas
Ac_{2}O
Anhídrido acético
AcOH
Ácido acético
Boc
t-Butoxicarbonilo
BuLi
Butil litio
^{t}BuONO
t-Butil nitrito
CDI
Carbonildiimidazol
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMF
Dimetilformamida
Et_{2}O
Dimetil éter
EtOH
Etanol
h
Horas
Hal
Halógeno
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-Tetrametilurono
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol hidrato
KOAc
Acetato de potasio
m-CPBA
ácido 3-cloroperbenzoico
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
min
Minutos
Ms
Mesilo
NaOtBu
terc-butóxido de sodio
NaOEt
Etóxido de sodio
NCS
N-clorosuccinimida
PdCl2(dppf)
[1,1'-bis(Difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (1:1)
Rt
Tiempo de retención
SPE
Extracción de fase sólida
THF
Tetrahidrofurano
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Ejemplos biológicos
La actividad del compuesto de la invención como un inhibidor de la p38 se puede determinar mediante los siguientes ensayos:
Ensayo 1 de unión de la quinasa por anisotropía de fluorescencia
La enzima quinasa, ligando fluorescente y concentración variable del compuesto de ensayo se incuban conjuntamente para alcanzar equilibrio termodinámico en condiciones tales que en ausencia del compuesto de ensayo el ligando fluorescente está unido a enzima significativamente (> 50%) y en presencia de una concentración suficiente (> 10 x K_{i}) de un potente inhibidor de la anisotropía del ligando fluorescente no unido se puede medir de manera diferente a partir del valor unido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La concentración de la enzima quinasa debe ser preferiblemente \geq 1 x K_{f}. La concentración del ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de la enzima quinasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima quinasa. Un protocolo típico es:
Se disolvieron todos los componentes en tampón de composición final HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1,25 mM, MgCl_{2} 12,5 mM DMSO al 3,3%.
Concentración de enzima de p38 12 nM.
Concentración de ligando fluorescente 5 nM.
Concentración de compuesto de ensayo: 0,1 nM-100 \muM.
Los componentes se incubaron en 30 \mul de volumen final en una placa de microvaloración de color negro NUNC de 384 pocillos hasta que se alcanzó el equilibrio (5-30 minutos).
La anisotropía de fluorescencia se mide en LJL Acquest.
Definiciones: K_{i} = constante de disociación para la unión de inhibidor
K_{f} = constante de disociación para la unión de ligando fluorescente
\vskip1.000000\baselineskip
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
que se deriva de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y verde de rodamina.
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Ensayo 2 de unión de la quinasa por anisotropía de fluorescencia (ensayo de macrovolumen)
La enzima quinasa, ligando fluorescente y concentración variable del compuesto de ensayo se incuban conjuntamente para alcanzar equilibrio termodinámico en condiciones tales que en ausencia del compuesto de ensayo el ligando fluorescente está unido a enzima significativamente (> 50%) y en presencia de una concentración suficiente (> 10 x K_{i}) de un potente inhibidor de la anisotropía del ligando fluorescente no unido se puede medir de manera diferente a partir del valor unido.
La concentración de la enzima quinasa debe ser preferiblemente \geq 2 x K_{f}. La concentración del ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de la enzima quinasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima quinasa.
\newpage
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
que se deriva de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y verde de rodamina.
La p38\alpha recombinante humana se expresó como proteína etiquetada con GST. Para activar esta proteína, se incubó la p38\alpha 3,5 \muM inactivada en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, vanadato de sodio 0,1 mM, MgAc 10 mM, ATP 0,1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación se volvió a purificar la p38\alpha y se determinó la actividad usando un ensayo convencional de unión a filtro.
Protocolo: Se disuelven todos los componentes en tampón de composición HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1 mM, MgCl_{2} 12,5 mM con concentraciones finales de p38 12 nM y ligando fluorescente 5 nM. 30 \mul de esta mezcla de reacción se añade a pocillos que contienen 1 \mul de diversas concentraciones de compuestos de ensayo (0,28 nM-16,6 \muM final) o vehículo DMSO (3% final) en una placa de microvaloración de color negro NUNC de 384 pocillos y equilibrada durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se mide en Molecular Devices Acquest (excitación 485 nm/emisión 535 nm).
Definiciones: K_{i} = constante de disociación para la unión de inhibidor
K_{f} = constante de disociación para la unión de ligando fluorescente
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 3 de unión de la quinasa por anisotropía de fluorescencia (ensayo de microvolumen)
La enzima quinasa, ligando fluorescente y concentración variable del compuesto de ensayo se incuban conjuntamente para alcanzar equilibrio termodinámico en condiciones tales que en ausencia del compuesto de ensayo el ligando fluorescente está unido a enzima significativamente (> 50%) y en presencia de una concentración suficiente (> 10 x K_{i}) de un potente inhibidor de la anisotropía del ligando fluorescente no unido se puede medir de manera diferente a partir del valor unido. La concentración de la enzima quinasa debe ser preferiblemente 2 x K_{f}. La concentración del ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada, y las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de la enzima quinasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de la enzima quinasa.
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
que se deriva de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y verde de rodamina.
La p38\alpha recombinante humana se expresó como proteína etiquetada con GST. Para activar esta proteína, se incubó la p38\alpha 3,5 \muM inactivada en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 0,1 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, vanadato de sodio 0,1 mM, MgAc 10 mM, ATP 0,1 mM con MBP-MKK6 DD 200 nM a 30 grados durante 30 minutos. Después de la activación se volvió a purificar la p38\alpha y se determinó la actividad usando un ensayo convencional de unión a filtro.
Protocolo: Se disuelven todos los componentes en tampón de composición HEPES 62,5 mM, pH 7,5, CHAPS 1,25 mM, DTT 1 mM, MgCl_{2} 12,5 mM con concentraciones finales de p38 12 nM y ligando fluorescente 5 nM. 30 \mul de esta mezcla de reacción se añade a pocillos que contienen 1 \mul de diversas concentraciones de compuestos de ensayo (0,28 nM-16,6 \muM final) o vehículo DMSO (3% final) en una placa de microvaloración de color negro NUNC de 384 pocillos y equilibrada durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se mide en Molecular Devices Acquest (excitación 485 nm/emisión 535 nm).
Definiciones: K_{i} = constante de disociación para la unión de inhibidor
K_{f} = constante de disociación para la unión de ligando fluorescente
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Los compuestos descritos en los ejemplos se ensayaron en al menos uno de los ensayos descritos anteriormente y tenían o bien los valores de CI_{50} de < 10 \muM o valores de pK_{i} de > 6.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
47
en la que
A es un anillo heteroarilo de 5 miembros condensado sustituido por piridilo opcionalmente sustituido por oxo, halógeno u -OR^{9};
R^{1} se selecciona entre metilo y cloro;
R^{2} es -CO-NH-(CH_{2})_{t}-R^{12};
R^{9} se selecciona entre hidrógeno, -(CH_{2})_{u} cicloalquilo C_{3-7}, -heterociclilo (CH_{2})_{u}, -arilo (CH_{2}), y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -OR^{18} y -NR^{18}R^{19},
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, -CONHR^{22}, fenilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o
R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R^{20} y/o R^{21};
R^{15} se selecciona entre hidrógeno y metilo;
R^{18} y R^{19} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{20} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{t}-cicloalquilo C_{3-7}, -CONR^{22}R^{23}, -NHCOR^{23}, halógeno, -CN, -(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26}, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{21}, y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{21};
R^{21} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo, y -(CH_{2})_{w}NR^{25}R^{26};
R^{22} y R^{23} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o
R^{22} y R^{23}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y N-R^{15}, en la que el anillo puede estar sustituido por hasta dos grupos alquilo C_{1-6};
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y -(CH_{2})_{t}-cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
R^{26} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o
R^{25} y R^{26}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R^{15};
R^{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
X e Y se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, metilo y halógeno;
Z se selecciona entre halógeno, alquilo C_{1-6} y -OR^{27};
w se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
t se selecciona entre 0, 1 y 2; y
u se selecciona entre 0 y 1;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X es hidrógeno o flúor.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
N-Ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[5-fluoro-3-(1-oxido-4-piridil)-1H-indazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(4-piridinil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[5-fluoro-3-(1-oxido-4-piridil)-1,2-benzoisoxazol-6-il]-4-metilbenzamida;
N-Etil-3-{5-fluoro-3-[6-(metiloxi)-3-piridinil]-1H-indazol-6-il}-4-metilbenzamida;
3-[3-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-1H-indazol-6-il]-N-etil-4-metilbenzamida
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de una afección o estado patológico seleccionado entre artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión de reperfusión, reacción de injerto frente a huésped, rechazos de aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de insuficiencia inmune adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leismaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias articulares, por ejemplo, síndrome del disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones inflamatorias asociadas a esguince de ligamentos y estiramiento del músculo esquelético regional, dolor, por ejemplo el asociado a inflamación y/o trauma, osteoporosis, reestenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones o estados patológicos enumerados en la reivindicación 8.
\newpage
10. A Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
48
en la que A se define en la reivindicación 1 y Hal es halógeno,
con un compuesto de fórmula (IIIA) o (IIIB)
49 
\vskip1.000000\baselineskip
50
en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se han redefinido en la reivindicación 1,
en la presencia de un catalizador, o
(b) modificación de la fase final de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1 para proporcionar otro compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
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