ES2315224T3 - Derivados novedosos de acido carboxilico y procedimiento de produccion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado del ácido 2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico representado por la fórmula (1) (Ver fórmula) en la que, R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C 1-C 6 cicloalquilo C 3-C 6, un grupo arilo, un grupo alquilo C 1-C 6 arilo, un grupo alquilo C 1-C 6 alcoxi C 1-C 6, un grupo hidroxialquilo C 1-C 6, un grupo alquilo C 1-C 6 alquiltio C 1-C 6, un grupo mercaptoalquilo C 1-C 6, un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo; R 2 y R 3 son idénticos o diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C 3-C 6, un grupo alquilo C 1-C 6 cicloalquilo C 3-C 6, un grupo arilo, o un grupo alquilo C 1-C 6 arilo, o alternativamente, R 2 y R 3 juntos representan -(CH2)n- (en el que n representa 2 ó 3); e Y 1 e Y 2 son idénticos o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno.
Description
Derivados novedosos de ácido carboxílico y
procedimiento de producción de los mismos.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
y a un procedimiento para su producción.
Los receptores metabotrópicos de glutamato, que
corresponden a un tipo de receptores de glutamato, se clasifican
farmacológicamente en tres grupos. De estos, aquellos en el grupo 2
(mGluR2/mGluR3) se unen con la adenilciclasa e inhiben la
acumulación de adenosina monofosfato cíclica (cAMP) estimulada por
Forskolina (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)), y por esta
razón, se sugiere que los compuestos que actúan sobre los receptores
metabotrópicos de glutamato del grupo 2 tienen efectos de
tratamiento y efectos de prevención de trastornos psiquiátricos
tales como, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad y sus enfermedades
asociadas, depresión, trastorno bipolar y epilepsia; y sobre
enfermedades neurológicas tales como dependencia de fármacos,
trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia asociada con
rigidez muscular, isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatia y
trauma craneal.
Los presentes inventores han descubierto que el
ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(7) es uno de los compuestos útiles que actúan sobre los receptores
metabotrópicos de glutamato del grupo 2 (Solicitud de Patente
Japonesa nº Hei 10-246344). En la memoria
descriptiva de la Solicitud de Patente Japonesa nº Hei
10-246344 se propone, como un procedimiento de
preparación del mismo, un procedimiento de síntesis como el que se
describe a continuación. El procedimiento de síntesis comprende las
etapas de adición de alcohol bencílico a un derivado enona (8) para
generar un compuesto benciloxi (9), sometiendo posteriormente el
compuesto (9) a un reacción con hidantoína para generar un derivado
hidantoína (10), sometiendo posteriormente al derivado (10) a
reacciones de desbencilación, oxidación y tioquelación para generar
un derivado hidantoína-tiocetal (11), seguido por
hidrólisis (en los esquemas de reacción descritos a continuación,
R^{2}, R^{3} y R^{5} son idénticos o diferentes,
representando cada uno de ellos un grupo alquilo inferior que tiene
de 1 a 10 átomos de carbono, con la condición de que R^{2} y
R^{3} juntos podrían representar -(CH_{2})_{n}- (en la
que n representa 2 ó 3)).
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos intermedios que sean útiles para la
síntesis eficiente de ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
que actúa sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del
grupo 2, que tienen efectos de tratamiento y efectos de prevención
de trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia, ansiedad y
sus enfermedades asociadas, depresión, trastorno bipolar y
epilepsia; y sobre trastornos neurológicos tales como dependencia de
fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia asociada con
rigidez muscular, isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatia y
trauma craneal, y a un procedimiento para su producción.
Como resultado de una perseverante
investigación, los presentes inventores han descubierto que un
derivado del ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
(1), que se podría sintetizar usando, como material de partida,
4-hidroxi-2-ciclopentenona,
o el compuesto del mismo protegido en el grupo hidroxi, que se
deriva fácilmente a partir del alcohol furfurílico, es útil para
una síntesis eficiente del ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(7), y completa la presente invención.
Esto es, una forma de la presente invención
corresponde a un derivado del ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
representado por la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que, R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo tetrahidrofuranilo o un
grupo tetrahidropiranilo; R^{2} y R^{3} son idénticos o
diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, o alternativamente, R^{2}
y R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3); e Y^{1} e Y^{2} son idénticos o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un átomo de
nitrógeno].
Además, otra forma de la presente invención
corresponde a un procedimiento para producir un derivado del ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
(1), que comprende las etapas de:
hacer reaccionar un derivado ciclopentenona
representado por la fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que, R^{4} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo
hidroxilo]
con un iluro de sulfonio representado por
Me_{2}S=CHCO_{2}R^{5} [en la que, R^{5} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo tetrahidrofuranilo o un
grupo tetrahidropiranilo, o alternativamente, con una sal de
sulfonio representada por Me_{2}S^{+}CH_{2}CO_{2}R^{5}.
X^{-} [en la que, R^{5} es como se describe anteriormente y X
representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de
yodo]
para generar un compuesto biciclo representado
por la fórmula (3)
[en la que, R^{4} y R^{5} son
como que se describe
anteriormente];
proteger el grupo carbonilo de dicho compuesto
biciclo para generar un derivado representado por la fórmula
(4)
[en la que, R^{2} y R^{3} son
idénticos o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, o alternativamente, R^{2} y
R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3); Y^{1} e Y^{2} son idénticos o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un átomo de nitrógeno; y R^{4} y R^{5} son como se
describe anteriormente];
y
oxidación de dicho derivado, en el que R^{4}
representa un átomo de hidrógeno, con la condición de que en el
caso que R^{4} de dicho derivado represente un grupo distinto de
un átomo de hidrógeno, el grupo R^{4} se convierte en un átomo de
hidrógeno con anterioridad.
Además, otra forma de la presente invención
corresponde a un derivado del ácido
biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
que se podría derivan a partir del derivado del ácido carboxílico
(1), representado por la fórmula (5)
[en la que, R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo tetrahidrofuranilo o un
grupo tetrahidropiranilo; R^{2} y R^{3} son idénticos o
diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, o alternativamente, R^{2}
y R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3); e Y^{1} e Y^{2} son idénticos o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno
o un átomo de
nitrógeno].
Los términos usados en la presente invención se
definen en los siguientes. En la presente invención,
"C_{n}-C_{m}" significa que el grupo
siguiente, el "C_{n}-C_{m}" tiene de n a m
átomos de carbono.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, los ejemplos del cual incluyen, por
ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un
grupo hexilo, un grupo isohexilo, y similares.
El grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} significa un grupo alquilo cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, los ejemplos del cual
incluyen, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo,
un grupo ciclohexilo, o similar.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
cicloalquilo C_{3}-C_{6} significa un grupo que
tiene una estructura combinada de un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, los ejemplos del cual incluyen,
por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo,
un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, y
similar.
El grupo arilo significa un grupo fenilo, un
grupo naftilo, o similar, y se prefiere un grupo fenilo. El grupo
alquilo C_{1}-C_{6} arilo significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, sustituidos con, al menos, un grupo arilo y,
preferentemente, un grupo fenilo. Los ejemplos del mismo incluyen,
por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo
1-feniletilo, un grupo
2-feniletilo, y similar.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
alcoxi C_{1}-C_{6} significa un grupo que tiene
una estructura combinada de un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} y grupo alquilo
C_{1}-C_{6}. El grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} significa un grupo alcoxi que tiene
una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
los ejemplos de los cuales incluye, por ejemplo, un grupo metoxi,
un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo
butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo t-butoxi, un
grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, o similar. Por tanto, los
ejemplos de los grupos alquilo C_{1}-C_{6}
alcoxi C_{1}-C_{6} incluyen un grupo
metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo
etoxietilo, un grupo propoxietilo, un grupo isopropoxietilo, un
grupo butoxietilo, un grupo isobutoxietilo, un grupo pentiloxietilo,
un grupo isopentiloxietilo, y similar.
El grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con, al menos, un grupo
hidroxilo. Por tanto, los ejemplos del grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} incluyen, por ejemplo, un grupo
2-hidroxietilo, un grupo
3-hidroxipropilo, un grupo
2,3-dihidroxipropilo, y similar.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
alquiltio C_{1}-C_{6} significa un grupo que
tiene una estructura combinada de un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6} y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}. El grupo alquiltio
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquiltio de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
ejemplos de los cuales incluyen, por ejemplo, un grupo metiltio, un
grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo
butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo t-butiltio,
un grupo pentitio, un grupo isopentitio, y similar. Por tanto, los
ejemplos de un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
alquiltio C_{1}-C_{6} incluyen un grupo
metiltiometilo, un grupo 2-metiltioetilo y
similar.
El grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con, al menos, un grupo
mercapto. Por tanto, los ejemplo del grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6} incluyen un grupo
2-mercatoetilo, un grupo
3-mercaptopropilo, un grupo
2,3-dimercaptopropilo, y similar.
En la presente invención, el grupo protector de
un grupo hidroxilo incluye los grupos protectores que se usan de
forma común, tales como un grupo acilo o un grupo sililo
trisustituido, además del grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, el grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, el grupo arilo, el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, el grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, el grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, el grupo tetrahidrofuranilo o el
grupo tetrahidropiranilo, como se describió anteriormente. En esta
memoria, el grupo acilo se refiere a un grupo acilo aromático o
alifático C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada. Los ejemplos del incluyen, por ejemplo, un grupo
acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, y similar. Además,
el grupo sililo trisustituido se refiere a un grupo sililo que tiene
tres sustituyentes arbitrarios seleccionados entre el grupo alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo. Los
ejemplos del mismo incluyen, por ejemplo, un grupo trimetilsililo,
un grupo trietilsililo, un grupo
tert-butildimetilsililo, un grupo
tert-butildifenilsililo, y similar.
En los compuestos representados por la fórmula
(1), en el caso en el que R^{2}-Y^{1}- y
R^{3}-Y^{2}- representen un grupo idéntico, o
en el caso en el que Y^{1} e Y^{2} sean idénticos y R^{2} y
R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3), tres átomos de carbono asimétricos están
presentes en la posición 1, posición 5 y posición 6. Además, en el
caso en el que Y^{1} o Y^{2}, o alternativamente, R^{2} y
R^{3} sean diferentes, cuatro átomos de carbono asimétricos están
presentes en la posición 1, posición 4, posición 5 y posición 6.
Por tanto, los compuestos de la presente invención podrían estar
presentes como sustancias ópticamente activas, mezclas de
enantiómeros tales como cuerpos racémicos o mezclas
diasterioméricas. Esto es, los compuestos de la presente invención
incluyen todas las sustancias ópticamente activas, las mezclas de
enantiómeros tales como cuerpos racémicos, y las mezclas de
diastereómeros, de los compuestos representados por la fórmula
(1).
Los compuestos de fórmula (1) según la presente
invención se podrían producir según las reacciones descritas a
continuación (en los esquemas de reacción siguientes, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Y^{1} e Y^{2} son iguales a
los descritos anteriormente).
Etapa 1: Se hace reaccionar un derivado enona
(2) (véase la solicitud de Patente Japonesa sin examinar, primera
publicación nº Sho 57-62236), producido en una sólo
etapa (en el caso en el que R^{4} represente un átomo de
hidrógeno) o dos etapas (en el caso en el que R^{4} represente un
grupo distinto de un átomo de hidrógeno) a partir de alcohol
furfurílico, con un iluro de sulfonio representado por la fórmula
Me_{2}S=CHCO_{2}R^{5} [en la que, R^{5} es como se describe
anteriormente] que se había preparado anteriormente, en un
disolvente inerte, o alternativamente, con una sal de sulfonio
representada por la fórmula Me_{2}S^{+}CH_{2}CO_{2}R^{5}.
X^{-} [en la que, R^{5} es como se describe anteriormente; y X
representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo]
en presencia de una base en un disolvente inerte para generar un
compuesto biciclo (3).
Como el disolvente inerte se podrían utilizar,
por ejemplo, los disolventes de tipo hidrocarburo tales como
benceno, tolueno y hexano; los disolventes de tipo halógeno tales
como cloroformo y diclorometano; los disolventes de tipo éter tales
como tetrahidrofurano y éter dietílico; acetonitrilo; una mezcla de
estos disolventes; y similar. Además, como la base se podrían
utilizar, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno;
o bases inorgánicas tales como carbonato potásico o hidróxido
sódico. Es preferible que la presente reacción se lleve a cabo a una
temperatura de 0 a 30ºC. Además, es preferible que la reacción
continúe de 12 horas a 3 días, en el caso en el que se utilice el
iluro de sulfonio representado por la fórmula
Me_{2}S=CHCO_{2}R^{5}.
Etapa 2: El resto del grupo carbonilo del
compuesto biciclo (3) está protegido según un procedimiento común,
como el descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis (escrito
por Theodora W. Greene, John Wiley & Sons Inc.) para generar un
derivado (4). Como la forma protectora para el grupo carbonilo, se
podría utilizar una forma protectora cíclica o acíclica común tal
como, por ejemplo, dimetil cetal, dietil cetal,
1,3-dioxano, 1,3-dioxorano,
S,S'-dimetil cetal, 1,3-diatina,
1,3-ditiorano, 1,3-oxatiorano,
oxazolidina, N-metiloxazolidina, o similar.
En el caso en el que R^{4} sea un grupo
protector, tal como un grupo protector de tipo sililo, que se puede
sustituir fácilmente con un átomo de hidrógeno en presencia de un
ácido de Lewis, a la vez que se lleva a cabo la protección para el
resto del grupo carbonilo en presencia de un ácido de Lewis, tal
como un complejo de éter dietílico trifluoruro de boro, el grupo
protector del grupo hidroxilo se desprotege para generar R^{4} =
H.
Etapa 3: En el caso en el que R^{4} sea
distinto de un átomo de hidrógeno en el derivado (4), el grupo
protector R^{4} del grupo hidroxilo se desprotege para generar
R^{4} = H, seguido por oxidación para derivar un derivado del
ácido
(\pm)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
(1), que es el compuesto de la presente invención. En esta memoria,
la desprotección de grupo protector R^{4} de grupo hidroxilo, por
ejemplo, en el caso en el que R^{4} sea un grupo protector de
tipo acilo, se puede llevar a cabo en presencia de una base
inorgánica, tal como carbonato potásico o hidróxido sódico, en
disolventes de tipo alcohol tales como metanol o etanol, cetonas
tales como acetona o metil etil cetona, disolvente de tipo éter
tales como tetrahidrofurano, agua, o una mezcla de estos
disolventes orgánicos y agua. Además, por ejemplo, en el caso en el
que R^{4} sea un grupo bencilo, la desprotección del mismo se
puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, hidrogenación utilizando
paladio como catalizador, reducción de Birch, o similar. Además, por
ejemplo, en el caso en el que R^{4} sea un grupo protector de
tipo sililo, la desprotección del mismo se puede llevar a cabo
usando un agente de desililación tal como fluoruro de
tetra-n-butilamonio (véase
Protecting Groups in Organic Synthesis (escrito por Theodora W.
Greene, John Wiley & Sons Inc.)).
En esta memoria, el término oxidación se refiere
a oxidantes que reaccionan tales como oxidantes de tipo cromo,
representados por un reactivo de oxidación de Jones, reactivo de
oxidación de Collins, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de
piridinio (PDC), o similar; oxidantes de tipo manganeso tales como
permanganato potásico o dióxido de manganeso; oxidantes de tipo
dimetilsulfóxido que utilizan, por ejemplo, cloruro de oxalilo,
anhídrido acético, pentaóxido de difósforo, trióxido de azufre,
piridina, o similar, como agentes activadores; que utilizan
oxidación por oxígeno, por ejemplo, paladio, platino, o similar,
como un catalizador; oxidantes de tipo cerio tales como diamonio
nitrato de cerio o sulfato de cerio; oxidantes de tipo rutenio tales
como perrutenato de tetrapropilamonio u óxido de rutenio; oxidantes
tales como un reactivo de Dess-Martin (véase
Oxidations in Organic Chemistry, American Chemical Society,
Washington, DC, 1990, escrito por Milos Hudlicky); y similares, en
disolventes inertes tales como éteres, como el tetrahidrofurano o el
éter dietílico; hidrocarburos tales como tolueno o benceno;
disolventes de tipo halógeno tales como diclorometano o cloroformo;
cetonas tales como acetona o etil metil cetona; acetonitrilo;
N,N-dimetilformamida; ácido acético; piridina, agua;
o una mezcla de estos disolventes.
En esta memoria, en el caso en el que R^{1}
sea un grupo alquilo inferior o un grupo bencilo, R^{1} se puede
convertir a un átomo de hidrógeno por hidrólisis de un éster bajo
condiciones ácidas o básicas. Además, en el caso en que R^{1} sea
un grupo bencilo, R^{1} se puede convertir a un átomo de hidrógeno
por hidrogenación.
Los derivados del ácido carboxílico (1) de
configuraciones (\pm) se puede resolver ópticamente en las
configuraciones (+) y (-) mediante un procedimiento por HPLC
utilizando portadores quirales, tales como derivados de carbamato
de celulosa o derivados de carbamato de amilosa. Además, en el caso
en el que R^{1} sea un átomo de hidrógeno, los derivados del
ácido carboxílico (1) de configuraciones (\pm) se pueden resolver
ópticamente en configuraciones (+) y (-) usando aminas ópticamente
activas, tales como (+) o
(-)-1-feniletilamina, (+)- o
(-)-fenilglicinol; (+)- o
(-)-2-amino-1-butanol,
(+)- o (-)-alaninol, brucina, cinconidina,
cinconina, quinina, quinidina o deshidroabietilamina, o
alternativamente, derivando los derivados amida con aminas primarias
y secundarias activas ópticamente.
En los derivados del ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
(1), mediante la conversión mutua entre el resto del grupo
carbonilo, protegido por la pareja R^{2}-Y^{1} y
R^{3}-Y^{2}, y el resto del grupo carbonilo no
protegido, como se muestra en el esquema descrito a continuación,
los derivados del ácido carboxílico (1) de configuración (-) se
podrían convertir en los compuestos (12), equivalentes a los
derivados (1) de configuración (+) y los derivados del ácido
carboxílico (1) de configuración (+) se podrían convertir en los
compuestos (12), equivalentes a los derivados (1) de configuración
(-). (En las fórmulas siguientes, R^{1}, R^{2}, R^{3},
Y^{1} e Y^{2}, son como se describe anteriormente; R^{6} y
R^{7} son grupos iguales a los definidos en R^{2} y R^{3}; e
Y^{3} e Y^{4} son grupos iguales a los definidos en Y^{1} e
Y^{2}).
Por lo tanto, cada una de las sustancias
ópticamente activas (+) y (-) resueltas a partir de las
configuraciones (\pm), se pueden utilizar de forma efectiva para
la síntesis de sustancias ópticamente activas de los ácidos
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílicos
(7). Como se describió anteriormente, los derivados del ácido
carboxílico (1) de la presente invención son extremadamente útiles
para la síntesis de los ácidos
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílicos
(7) ópticamente activos.
Estas conversiones se podrían llevar a cabo de
la siguiente manera. Esto es, por ejemplo, en el caso en el que
R^{2}-Y^{1}- y R^{3}-Y^{2}-,
que protegen un grupo carbonilo, representen juntos un grupo
-SCH_{2}CH_{2}S-, a la vez que otro grupo carbonilo que está
presente en un estado no protegido, se protege mediante un grupo
-OCH_{2}CH_{2}O-, el grupo único -SCH_{2}CH_{2}S- se
desprotege de forma selectiva (véase Protecting Groups in Organic
Synthesis (escrito por Theodora W. Greene, John Wiley & Sons
Inc.)). Como resultado, el grupo carbonilo que estaba protegido al
principio por el grupo -SCH_{2}CH_{2}S- entra a un estado no
protegido y, por otra parte, el grupo carbonilo que estaba al
principio en un estado no protegido, se protege mediante un grupo
-OCH_{2}CH_{2}O-. Mediante el cambio de la posición de
protección de los grupos carbonilo de los derivados del ácido
carboxílico ópticamente activos (1), como se ha descrito
anteriormente, los derivados del ácido carboxílico (1) se pueden
utilizar de forma efectiva.
Los derivados del ácido carboxílico (1) de la
presente invención se podrían convertir en los ácidos
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílicos
(7), por ejemplo, mediante las siguientes etapas.
Etapa 4: Los derivados del ácido carboxílico
(\pm)-, (+)-, o (-) (1) generan derivados hidantoína (5) o
derivados aminocianuro (6) mediante la síntesis de aminoácidos de
Strecker (Ann., 75: 27 (1850); y Ann. 91: 349 (1850)),
Bucherer-Bergs Reaction (J. Prakt. Chem. 140: 69
(1934)), o los procedimientos modificados del mismo.
Etapa 5: Los derivados hidantoína (5) o los
derivados aminocianuro (6) generan los ácidos (\pm)-, (+)- o
(-)-2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílicos
(7) por desprotección del resto del grupo carbonilo protegido
mediante las parejas de R^{2}-Y^{1}- y
R^{3}-Y^{2}-, e hidrólisis.
En esta memoria, dicha hidrólisis se podría
llevar a cabo bajo condiciones ácidas utilizando ácidos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, o bajo
condiciones básicas que utilicen bases tales como hidróxido sódico,
hidróxido potásico o hidróxido bárico. Además, con respecto a la
desprotección del grupo que protege al resto del grupo carbonilo,
las condiciones comunes de desprotección se podrían utilizar de
forma apropiada (véase Protecting Groups in Organic Synthesis
(escrito por Theodora W. Greene, John Wiley & Sons Inc.)).
Además, por ejemplo, en el caso en el que
R^{2}-Y^{1}- y R^{3}-Y^{2}-,
juntos representen un grupo -SCH_{2}CH_{2}S-, el grupo
-SCH_{2}CH_{2}S-,
se podría retirar al mismo tiempo que la hidrólisis del resto hidantoína o aminocianuro, por ejemplo, utilizando condiciones de hidrólisis ácidas con ácido sulfúrico.
se podría retirar al mismo tiempo que la hidrólisis del resto hidantoína o aminocianuro, por ejemplo, utilizando condiciones de hidrólisis ácidas con ácido sulfúrico.
Debido a que los ácidos
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílicos
(7) tienen cuatro átomos de carbono asimétricos en la posición 1,
posición 2, posición 5 y posición 6, estos podrían existir como
sustancias ópticamente activas, dos tipos de mezclas de
enantiómeros de cuerpos racémicos, y mezclas diasteroméricas. En
esta memoria, dichos diasterómeros se podrían resolver mediante
procedimientos comunes tales como una columna de cromatografía
usando un gel de sílice, re-cristalización, o
similar. Cada diastereómero resuelto se podría resolver en los
enantiómeros correspondientes mediante procedimientos de resolución
comunes, tales como un procedimiento de resolución que use un
agente de resolución quiral básico. En esta memoria, el término
agente de resolución quiral básico se refiere a aminas ópticamente
activas tales como (+)- o
(-)-1-feniletilamina, (+)- o
(-)-2-amino-1-butanol,
(+) o (-)-alaninol, brucina, cinconidina,
cinconina, quinina, quinidina o deshidroabietilamina.
Los ácidos
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílicos
(7) obtenidos como se describió anteriormente se podrían utilizar
como composiciones farmacéuticas por combinación con, por ejemplo,
portadores, diluyentes, excipientes, o similar, en la forma de
sales o hidratos farmacéuticamente aceptables. En esta memoria, como
ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables, se podrían mencionar
las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico o ácido fosfórico; las sales con ácidos orgánicos tales
como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico o ácido
becenosulfónico; las sales con aminas tales como trimetilamina o
metilamina; las sales con iones metálicos tales como ión de sodio,
ión de potasio o ión de cálcio; o similar.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se describen ejemplos
representativos de la presente invención. Sin embargo, se debe
entender que la presente invención no se limita a estos
ejemplos.
Una disolución de 18 g de
4-tert-butildimetilsililoxi-2-ciclopentenona
en tolueno (60 ml) se añadió a una disolución de 13,6 g de
(dimetilsulfanilideno)acetato de etilo en tolueno (120 ml),
con refrigeración por hielo. La mezcla de reacción se agitó durante
6 horas a temperatura ambiente. Además, se añadió una disolución de
24,0 g de (dimetilsulfanilideno) acetato de etilo en tolueno (120
ml) a la mezcla de reacción a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante un día a temperatura ambiente y, posteriormente, se vertió
en ácido clorhídrico 1N para separarla en dos fases. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar
el desecante, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (Wako gel C200 (producida por Wako Pure Chemical Industries,
Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 15:1)
para generar 19,0 g de una mezcla de (1SR, 4RS, 5RS,
6SR)-4-tert-butildimetilsililoxi-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo y (1SR, 4SR, 5RS,
6SR)-4-tert-butildimetilsililoxi-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos espectrales de
^{1}H-RMN de los compuestos obtenidos se muestran
a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm); 0,08 (3H X 5/8, s), 0,11 (3H X 3/8, s), 0,90 (9H X
5/8, s), 0,92 (9H X 3/8, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,85 (1H X
5/8, dd, J = 3,5, 2,6 Hz), 1,92 - 2,70 (4H + 1H X 3/8, m), 4,17 (2H
X 5/8, q, J = 7,3 Hz), 4,20 (2H X 3/8, q, J = 7,3 Hz), 4,52 (1H X
5/8, d, J = 4,8 Hz), 4,73 (1H X 3/8, m).
La siguiente reacción se llevó a cabo bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió un complejo de éter dietílico
trifluoruro de boro en una cantidad de 2,1 ml a una disolución de
16,8 g de una mezcla de (1SR, 4RS, 5RS,
6SR)-4-tert-butildimetilsililoxi-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo y (1SR, 4SR, 5RS,
6SR)-4-tert-butildimetilsililoxi-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo en cloruro de metileno (168 ml) y 5,7 ml de etanoditiol a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante dos
días y se concentró posteriormente bajo presión reducida. El residuo
se separó en dos fases usando una disolución acuosa saturada de
hidrogeno carbonato de sodio y cloroformo. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar el desecante,
el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Wako
gel C200 (producida por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.),
eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1 a 2:1) para
generar 13,7 g de una mezcla de (1RS, 4RS, 5RS,
6RS)-2,2-etilenditio-4-hidroxibiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo y (1RS, 4SR, 5RS,
6RS)-2,2-etilenditio-4-hidroxibiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos espectrales de
^{1}H-RMN de los compuestos obtenidos se muestran
a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm); 1,26 (3H X 5/8, t, J = 7,1 Hz), 1,28 (3H X 3/8, t, J
= 7,1 Hz), 1,53 (1H X 5/8, t, J = 3,1 Hz),
1,70-2,54 (5H + 1H X 3/8, m),
3,28-3,50 (4H, m), 4,13 (2H X 3/8, q, J = 7,1 Hz),
4,14 (2H X 5/8, q, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H X 5/8, dd, J = 7,5, 4,8
Hz), 4,64 (1H X 3/8, m).
A una disolución de 13,1 g de una mezcla de
(1RS, 4RS, 5RS,
6RS)-2,2-etilenoditio-4-hidroxibiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo y (1RS, 4SR, 5RS,
6RS)-2,2-etilenoditio-4-hidroxibiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo en dimetilsulfóxido (520 ml), se le añadieron
sucesivamente 40,5 g de diciclohexilcarbodiimida, 5,0 ml de piridina
y 2,8 ml de ácido trifluoroacético, a 15ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante un día a temperatura ambiente y, posteriormente,
los sólidos precipitados se separaron por filtración y se lavaron
con acetato de etilo. El filtrado y el acetato de etilo usado para
el lavado, se combinaron y se vertieron en agua, seguido por
extracción con cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua tres
veces y, posteriormente, se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de filtrar el desecante, el filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (Wako gel C200 (producida por Wako Pure
Chemical Industries, Ltd.), eluyente:
hexano-acetato de etilo = 5:1)
para generar 10,5 g de (1RS, 5RS, 6RS)-4,4-etilenoditio-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato de etilo.
para generar 10,5 g de (1RS, 5RS, 6RS)-4,4-etilenoditio-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato de etilo.
Los datos espectrales de
^{1}H-RMN y SM de los compuestos obtenidos se
muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 3,3, 2,8
Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,5, 2,8 Hz), 2,75 (2H, s), 3,01 (1H, dd, J
= 5,5, 3,3 Hz), 3,37-3,53 (4H, m), 4,18 (2H, dq, J =
2,2, 7,1 Hz).
SM (FAB) (Pos.) m/e; 259 (M^{+} + 1).
El (1RS, 5RS,
6RS)-4,4-etilenoditio-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo se podría resolver ópticamente en (1R*, 5R*,
6R*)-4,4-etilenoditio-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo (t_{R}: 7,65 min.) y (1R*, 5R*,
6R*)-4,4-etilenoditio-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo (t_{R}: 9,17 min.), respectivamente, mediante la
utilización de HPLC (CHIRALPAK AD 0,46*25 cm (producido por Daicel
Chemical Industries, Ltd.), Eluyente:
n-hexano/2-propanol = 3:1, Caudal:
1,0 ml/min., Temperatura: ta. Detector: UV 210 nm).
Una mezcla de 73,2 g de (1RS, 5RS,
6RS)-4,4-etilenoditio-2-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo, 68,1 g de carbonato amónico y 20,8 g de cianuro potásico,
se agitó en una mezcla de disolventes de 460 ml de etanol y 307 ml
de agua durante 3 días a 35ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a 0ºC y, posteriormente, los sólidos precipitados
se recogieron por filtración. Los sólidos obtenidos se agitaron en
1,1 l de una mezcla de disolventes
cloroformo-metanol (9:1) durante 1,5 horas a 65ºC y
se enfriaron posteriormente hasta temperatura ambiente. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales
se sometieron al mismo procedimiento descrito anteriormente en 100
ml de una mezcla de disolventes cloroformo-metanol
(9:1) para generar 35,2 g de (1RS, 2SR, 5RS,
6RS)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenditiobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos espectrales de
^{1}H-RMN y SM de los compuestos obtenidos se
muestran a continuación.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,20 (3H, t, J = 7,0
Hz), 2,00 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,21 (1H, d, J = 16 Hz),
2,25-2,29 (1H, m, J = 3,1 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 6,2
Hz, 3,1 Hz), 2,60 (1H, d, J = 16 Hz), 3,20-3,42
(4H, m), 4,07 (2H, q, 7,0 Hz), 7,91 (1H, s), 10,70 (1H, s).
SM (Pulverización de iones) (Nega) m/e; 327
(M^{+} - 1).
(1) Una mezcla de 2,10 g de (1RS, 2SR, 5RS,
6RS)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenditiobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxilato
de etilo y 13 ml de una disolución acuosa 2N de hidróxido sódico se
agitó durante una hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se
añadió ácido clorhídrico concentrado a la mezcla para ajustar el pH
de la misma a pH 1,0. Los cristales generados se separaron por
filtración y se lavaron con 70 ml de agua, seguido por secado, para
generar 1,87 g del ácido (1RS, 2SR, 5RS,
6RS)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenditiobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxílico.
(2) 1,87 g de ácido (1RS, 2SR, 5RS,
6RS)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenditiobiciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxílico
y 0,91 g de
(R)-(+)-1-feniletilamina se
disolvieron en 50 ml de N,N-dimetilformamida y,
posteriormente, 1,05 g de 1-hidroxibenzotriazol
monohidrato y 1,43 g de clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
se añadieron a la mezcla con refrigeración por hielo. La mezcla de
reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se añadió a 1N de ácido clorhídrico y,
posteriormente, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar el
desecante, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (gel
de sílice: MSG40-60A (producida por Dokai Chemical
Industries, Ltd.), eluyente: cloroformo-metanol =
40:1 a 25:1) para separar 1,17 g de (1S, 2R, 5S,
6S)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenoditio-N-((R)-1-feniletil)-biciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxiamida
(valor Rf 0,54 (TLC: gel de sílice 60 F_{254} (producido por
Merck & Co., Inc.), eluyente: cloroformo - metanol = 9:1)) y
1,10 g de (1R, 2S, 5R,
6R)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenoditio-N-((R)-1-feniletil)-biciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxiamida
(valor Rf 0,51 (TLC: gel de sílice 60 F_{254} (producido por
Merck & Co., Inc.), eluyente: cloroformo -
metanol = 9:1)).
metanol = 9:1)).
(3) En 20 ml de una disolución acuosa del 60%
(p/v%) de ácido sulfúrico, se resuspendieron 1,10 g de (1R, 2S, 5R,
6R)-2-espiro-5'-hidantoín-4,4-etilenoditio-N-((R)-1-feniletil)-biciclo[3.1.0.]-hexano-6-carboxiamida,
obtenida en el apartado (2) descrito anteriormente. La suspensión
se agitó durante 4 días a 145ºC. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y, posteriormente, el pH de la
misma se ajustó a pH 7 con una disolución acuosa 5N de hidróxido
sódico. Posteriormente, la mezcla de reacción se sometió a una
cromatografía de intercambio iónico (resina de intercambio iónico
AG1-X8 (Bio-Rad), forma OH^{-},
eluyente: agua a 50% tetrahidrofurano-agua a agua a
una disolución acuosa del 30% de ácido acético) para generar 0,37 g
de cristales. Se añadieron 10 ml de acetona a los cristales y la
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente, los cristales se separaron por filtración y,
posteriormente, se lavaron con 5 ml de acetona, 5 ml de
tetrahidrofurano y 5 ml de acetona, seguido por secado para general
0,30 g del ácido (+)-(1S, 2S, 5R,
6R)-2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0.]-hexano-2,6-dicarboxílico.
Los datos espectrales de
^{1}H-RMN, SM y valores de rotación óptica
específica del compuesto obtenido se muestran a continuación.
^{1}H-RMN
(piridina-d_{5}/D_{2}O = 1/1) \delta (ppm);
2,86 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 2,7 Hz), 2,93 (1H, d, J = 18 Hz), 3,00
(1H, dd, J = 5,7, 2,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 18 Hz), 3,30 (1H, dd, J
= 5,7Hz, 3,5 Hz).
SM (FAB) (Nega.) m/e; 198 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{32} = + 43,06 (c =
0,20, H_{2}O).
Los compuestos según la presente invención,
derivados del ácido
biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
son útiles como compuestos intermedios para la síntesis de ácidos
sustituidos en
4-2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
que actúan sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del
grupo 2, que tienen efectos de tratamiento y efectos de prevención
de trastornos psiquiátricos tales como, por ejemplo, esquizofrenia,
ansiedad y sus enfermedades asociadas, depresión, trastorno bipolar
y epilepsia; y sobre enfermedades neurológicas tales como
dependencia de fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de
Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson,
disquinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral, fallo
cerebral, mielopatia y trauma craneal.
Además, en los casos en los que se utilizan los
derivados del ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
como materiales de partida, se pueden producir eficientemente
ácidos derivados del ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
y, en particular, se pueden sintetizar sustancias ópticamente
activas con buen rendimiento.
Claims (6)
1. Un derivado del ácido
2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
representado por la fórmula (1)
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en la que, R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo tetrahidrofuranilo o un
grupo
tetrahidropiranilo;
R^{2} y R^{3} son idénticos o diferentes, y
cada uno de ellos representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, o alternativamente, R^{2} y
R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3);
e Y^{1} e Y^{2} son idénticos o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un átomo de nitrógeno.
2. Un procedimiento para producir un derivado
del ácido carboxílico según la Reivindicación 1, que comprende las
etapas de:
hacer reaccionar un derivado ciclopentenona
representado por la fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo
hidroxilo,
con un iluro de sulfonio representado por la
fórmula Me_{2}S=CHCO_{2}R^{5} [en la que, R^{5} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo tetrahidrofuranilo o un
grupo tetrahidropiranilo,
o alternativamente, con una sal de sulfonio
representada por la fórmula Me_{2}S^{+}CH_{2}CO_{2}R^{5}.
X^{-} [en la que R^{5} es como se describe anteriormente; y X
representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de
yodo]
\newpage
para generar un compuesto biciclo representado
por la fórmula (3)
en la que R^{4} y R^{5} son
como se describe
anteriormente;
proteger el grupo carbonilo de dicho compuesto
biciclo para generar un derivado representado por la fórmula
(4)
en la que, R^{2} y R^{3} son
idénticos o diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, o alternativamente, R^{2} y
R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3); Y^{1} e Y^{2} son idénticos o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un átomo de nitrógeno; y R^{4} y R^{5} son como se
describe anteriormente];
y
oxidación de dicho derivado, en el que R^{4}
representa un átomo de hidrógeno, con la condición de que en el
caso que R^{4} de dicho derivado represente un grupo distinto de
un átomo de hidrógeno, el grupo R^{4} se convierte en un átomo de
hidrógeno con anterioridad.
3. Un derivado del ácido
biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico,
representado por la fórmula (5)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} alquiltio
C_{1}-C_{6}, un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo tetrahidrofuranilo o un
grupo tetrahidropiranilo; R^{2} y R^{3} son idénticos o
diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} arilo, o alternativamente, R^{2}
y R^{3} juntos representan -(CH_{2})_{n}- (en el que n
representa 2 ó 3); e Y^{1} e Y^{2} son idénticos o diferentes y
cada uno de ellos representa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno
o un átomo de
nitrógeno].
4. El uso de un derivado como el reivindicado en
la reivindicación 1 ó 3, como un producto intermedio para la
síntesis del ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
5. El uso de un derivado según la reivindicación
1 ó 3 para la preparación de una composición farmacéutica que
contiene ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
como un ingrediente activo.
6. Un procedimiento para la preparación del
ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
mediante la conversión de un derivado según la reivindicación 1 en
un derivado de hidantoína o un derivado de aminocianuro de una
forma conocida per se y, posteriormente, desprotección del
resto del grupo carbonilo, protegido por una pareja de
R^{2}-Y^{1}- y R^{3}-Y^{2}-,
e hidrólisis para dar ácido
2-amino-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
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