ES2315295T3 - Radiofarmaco para obtencion de imagenes diagnosticas que contiene un heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m. - Google Patents
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Abstract
Un radiofármaco apropiado para la obtención de imágenes diagnósticas que comprende como ingrediente activo un heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m de fórmula (1): [ 99m Tc(N)(PNP)(XY)] + (1) donde 99m Tc(N) es nitruro de tecnecio-99m, PNP es un compuesto de bisfosfinoamina aceptor de electrones Pi, seleccionado de bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)metoxietilamina y bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)etoxietilamina y XY es un ligando Betabidentado dador de electrones Pi seleccionado de ditiocarbamato de N-dimetilo, ditiocarbamato de Ndietilo, ditiocarbamato de N-etoxi-N-etilo, ditiocarbamato de N-metoxietil-N-etilo, ditiocarbamato de N-etoxietil-Nisopropilo, ditiocarbamato de N-etoxietil-N-etilo, ditiocarbamato de N-metoxipropil-N-etilo y ditiocarbamato de Ndietoxietilo.
Description
Radiofármaco para obtención de imágenes
diagnósticas que contiene un heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m.
La presente invención se refiere a un
radiofármaco apropiado para la obtención de imágenes diagnósticas,
que contiene un heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m como ingrediente activo. Mas
particularmente, la presente invención se refiere a un radiofármaco
apropiado para la obtención de imágenes diagnósticas, que contiene
como ingrediente activo un heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m que comprende nitruro de
tecnecio-99m y dos ligandos diferentes coordinados
con éste, es decir, un compuesto difosfina como aceptor de
electrones \pi y un ligando bidentado como un dador de electrones
\pi, y es apropiado para usar en un método de obtención de
imágenes diagnósticas practicado sobre el cuerpo humano o animal, y
especialmente para obtención de imágenes radiodiagnósticas del
corazón y las glándulas adrenales.
De los metales de transición radiactivos
utilizados en radiofármacos, Tc-99m es un núclido
utilizado con mucha frecuencia en el campo de la obtención de
imágenes radiodiagnósticas debido a que es ventajoso, por ejemplo,
porque como la energía de los rayos \gamma emitida por
Tc-99m es 141 keV y la semi-vida de
Tc-99m es 6 horas, Tc-99m es
apropiado para tomar imágenes, y porque el Tc-99m se
puede obtener fácilmente por medio de un generador de
99Mo-99mTc. Se considera que si una sustancia
fisiológicamente activa o similar puede unirse a este núclido sin
afectar a la actividad, el compuesto resultante es útil como agente
de diagnóstico o como agente terapéutico.
Los intentos abajo descritos se hicieron para
conseguir dicha unión. Los complejos de nitruro de metal de
transición son excelentes en estabilidad a hidrólisis. Por lo tanto,
cuando un complejo de nitruro de metal de transición está sometido
a una reacción de intercambio con cualquiera de los varios ligandos
que tienen una actividad fisiológica útil, cuando se utilizan en un
fármaco, el grupo nitruro del complejo de nitruro puede permanecer
fuertemente unido al átomo de metal. Por consiguiente, se han
propuesto complejos de nitruro de tecnecio que tienen varios
sustituyentes. Por ejemplo, el documento WO 90/06137 describe
complejo de bisditiocarbamato de dietilo-nitruro de
Tc, bisditiocarbamato de dimetilo-nitruro de Tc,
bisditiocarbamato de
di-n-propil-nitruro
de Tc, bisditiocarbamato de
N-etil-N-(2-etoxietilo)nitruro
de Tc, etc. Además, los documentos WO 89/08657, WO 92/00982, WO
93/01839 y similares describen procesos para producir un complejo de
nitruro de tecnecio que comprende hacer reaccionar una polifosfina
o similar como agente reductor para el tecnecio, con óxido de
tecnecio, luego hacer reaccionar un nitruro de un metal o amonio
como fuente de nitrógeno para el nitruro con el producto de reacción
para convertirlo en el correspondiente nitruro, y luego coordinar un
anticuerpo monoclonal fisiológicamente activo o similar con este
nitruro.
En estos procesos, la elección del ligando
fisiológicamente activo es tan importante que determina las
propiedades del fármaco resultante. Pero, el complejo de nitruro de
metal puede tener varios números de posiciones de coordinación desde
monodentado a tetradentado y por lo tanto se obtiene en una
pluralidad de formas. Por lo tanto, ha sido difícil obtener un solo
complejo que tenga estequiométricamente un ligando específico
fisiológicamente activo.
Los documentos WO 98/27100 y EP 0949265
describen que, cuando un compuesto difosfina está coordinado en dos
de las cuatro posiciones de coordinación del nitruro de
tecnecio-99m y un ligando bidentado que tiene un par
de átomos dadores de electrones está coordinado en las dos
posiciones de coordinación restantes, el ligando bidentado está
estequiométricamente coordinado, de tal forma que se puede obtener
un solo heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m
estable. Si embargo, todavía no se ha obtenido un heterocomplejo de
nitruro de tecnecio-99m formado por coordinación de
un ligando bidentado específico que tenga una actividad fisiológica
útil. Además, todavía no se ha obtenido un heterocomplejo de
nitruro de tecnecio-99m que se acumule en órganos
específicos, en particular, corazón y glándulas adrenales y que se
acumule en estos órganos en una proporción superior a la de otros
órganos, dando como resultado una clara distribución entre una
imagen obtenida y un fondo.
En vista de dichas condiciones, la presente
invención tiene la intención de proporcionar un radiofármaco para la
obtención de imágenes diagnósticas que comprende un heterocomplejo
de nitruro de tecnecio-99m que está marcadamente
acumulado en órganos específicos, en particular, corazón y glándula
adrenal y por ello, es útil para la obtención de imágenes
radiodiagnósticas.
Por ello, la presente invención proporciona un
radiofármaco apropiado para la obtención de imágenes diagnósticas
que comprende como ingrediente activo un heterocomplejo de nitruro
de tecnecio-99m de fórmula (1):
(1)[^{99m}Tc(N)(PNP)(XY)]^{+}
donde ^{99m}Tc(N) es
nitruro de tecnecio-99m, PNP es un compuesto
bisfosfinamina aceptor de electrones \pi seleccionado de
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)metoxietilamina
y
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)etoxietilamina
y XY es un ligando bidentado dador de electrones \pi seleccionado
de ditiocarbamato de N-dimetilo, ditiocarbamato de
N-dietilo, ditiocarbamato de
N-etoxi-N-etilo,
ditiocarbamato de
N-metoxietil-N-etilo,
ditiocarbamato de
N-etoxietil-N-isopropilo,
ditiocarbamato de
N-etoxietil-N-etilo,
ditiocarbamato de
N-metoxipropil-N-etilo
y ditiocarbamato de
N-dietoxietilo.
En el proceso de formación del heterocomplejo de
nitruro de tecnecio-99m para uso según la presente
invención, un fragmento [^{99m}Tc(N)(PNP)]^{2+} formado
por coordinación del compuesto bisfosfinamina (apropiadamente
abreviado como PNP aquí en lo sucesivo) tiene una alta electrofila,
y el ligando bidentado XY está selectiva y cuantitativamente
coordinado con este fragmento para formar el heterocomplejo
asimétrico monocatiónico de nitruro de tecnecio-99m
[^{99m}Tc(N)(PNP)(XY)]^{+}.
El ligando bidentado XY tal como se define mas
arriba, tiene un par de átomos de azufre [S, S] como un par de
átomos dadores de electrones. El heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m formado por coordinación de los dos
ligandos diferentes PNP y XY, tal como se define mas arriba, es un
complejo monocatiónico estable que tiene una alta solubilidad en
grasa (véase Tabla 1 dada aquí en lo sucesivo). Dicho complejo es
estable para la toma de imágenes de órganos, en particular, corazón
y glándulas adrenales debido a que se acumula en órganos
específicos, en particular el corazón y las glándulas adrenales y se
acumula en estos órganos en una proporción superior a la de otros
órganos, dando como resultado una clara distribución entre una
imagen obtenida y un fondo.
Las Tablas 3 a 18 dadas en la presente memoria
muestran la biodistribución, en ratas, de cada heterocomplejo de
nitruro de tecnecio-99m obtenido usando
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)metoxietilamina
(PNP3) o
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)-etoxietilamina
(PNP5) como compuesto de bisfosfinoamina PNP y cada uno de los
varios ligandos bidentados como ligando bidentado XY. Las Tablas 19
y 20 muestran, para comparar, datos sobre la biodistribución, en
ratas, de cada complejo de tecnecio-99m de
hexakis(2-metoxiisobutilisonitrilo)
(abreviado en la presente memoria como (^{99m}Tc)(MIBI)) y un
complejo de tecnecio-99m de
bis[bis(2-etoxietil)fosfino]etano-(tetrofosmina)
(abreviado en la presente memoria como (^{99m}Tc)(Tf)) que son
complejos de tecnecio-99m diferentes en tipo de
aquellos según la presente invención. Las Tablas 21 a 23 dadas en
la presente memoria muestran datos que muestran las variaciones en
el tiempo de la acumulación en corazón, las proporciones
corazón/pulmón y las proporciones corazón/hígado para los complejos
descritos mas arriba y también, para comparar, para un
heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m obtenido
usando
bis(di(etoxipropil)fosfinoetil)etoxietilamina
(PNP6) como un compuesto bisfosfinoamina y ditiocarbamato de
N-dietoxietilo (DBODC) como ligando bidentado. Como
se puede observar a partir de los datos, los heterocomplejos de
nitruro de tecnecio-99m para uso según la presente
invención están marcadamente acumulados en corazón y glándulas
adrenales y su evacuación de los pulmones e hígado es rápida, de tal
forma que se consiguen elevadas proporciones corazón/pulmón y
corazón/hígado. Por ello, los heterocomplejos de nitruro de
tecnecio-99m para uso según la presente invención
han resultado ser útiles para la obtención de imágenes
radiodiagnósticas de corazón y glándulas adrenales.
El heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m para uso según la presente invención
puede ser formulado en un radiofármaco para la obtención de
imágenes diagnósticas por su mezcla aséptica con aditivos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, estabilizantes como
ácido ascórbico y ácido p-aminobenzoico; ajustadores
de pH como tampón de carbonato sódico y tampón de fosfato sódico;
solubilizantes como
\alpha,\beta,\gamma-ciclodextrinas,
meglumina; y excipientes como D-manitol. Además, el
radiofármaco para la obtención de imágenes diagnósticas de la
presente invención puede ser proporcionado en forma de un kit para
preparación en el momento de uso, que se obtiene combinando el
heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m con los
aditivos de arriba. Por consiguiente, en una realización, la
presente invención proporciona un kit apropiado para preparar un
radiofármaco de la presente invención como se define mas arriba,
que comprende un envase que contiene una composición que comprende
un nitruro dador de nitrógeno y un agente reductor, y un envase que
contiene una composición que comprende un compuesto bisfosfinamina
PNP como se define mas arriba y un ligando bidentado XY como se
define mas arriba.
El radiofármaco apropiado para la obtención de
imágenes diagnósticas de la presente invención puede ser
administrado por un medio parenteral convencional, tal como
administración intravenosa, y la dosis del mismo se determina
dependiendo del nivel de radiactividad en el cual la formación de
imagen es considerada posible, en vista de la edad y peso corporal
de un paciente, la condición de una enfermedad a curar, el aparato
de imagen radiactiva a utilizar, etc. Cuando un radiofármaco para
la obtención de imágenes diagnósticas obtenido usando una sustancia
marcada con tecnecio-99m es administrado a un ser
humano, la dosis del mismo es 37 MBq a 1.850 MBq, preferiblemente
185 MBq a 740 MBq, en términos de radiactividad del
tecnecio-99m. El radiofármaco apropiado para la
obtención de imágenes diagnósticas de la presente invención no tiene
toxicidad aguda mientras se use en la dosis descrita mas arriba.
El heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m para uso según la presente invención se
puede obtener fácilmente utilizando un kit que comprende
componentes necesarios para formar dicho complejo. Por ejemplo, hay
preparados un vial 1 que contiene un dador de nitrógeno, un agente
reductor, un estabilizante y un ajustador de pH, y un vial 2 que
contiene dos ligandos diferentes, es decir, un compuesto de
bisfosfinoamina PNP como se define mas arriba y un ligando
bidentado XY como se define mas arriba, y un disolvente para PNP.
Luego, el Na[^{99m}TcO]_{4} extraído de un
generador de ^{99}Mo-^{99m}Tc es colocado en el
vial 1. Por otro lado, la solución salina fisiológica es colocada
en el vial 2 para disolver suficientemente los componentes, y se
coloca una cantidad definida de la solución resultante en el vial 1,
seguido de calentamiento a aproximadamente 100ºC, por lo que se
puede obtener el heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m.
\newpage
El nitruro dador de nitrógeno es un componente
necesario para formar el nitruro de tecnecio-99m, y
el ácido ditiocarbámico, los derivados del ácido ditiocarbámico, la
hidrazina, los derivados de la hidrazina, etc se utilizan como
dadores de nitrógeno. En una realización, el nitruro dador de
nitrógeno en el kit de la presente invención como se define mas
arriba está seleccionado del ácido ditiocarbámico, derivados del
ácido ditiocarbámico, la hidrazina y derivados de la hidrazina.
Como agente reductor, se utiliza cloruro estannoso, hidrogenosulfito
sódico y borohidruro sódico, fosfinas terciarias y
tris-(m-sulfonatofenil)fosfina, etc. En una
realización, el agente reductor en el kit de la presente invención
como se define mas arriba se selecciona de cloruro estannoso,
hidrogenosulfito sódico y borohidruro sódico, fosfinas terciarias y
tris-(m-sulfonatofenil)fosfina. Como
estabilizante, se prefiere el ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA). Como ajustador de pH, se utilizan, de forma apropiada, el
tampón de fosfato sódico y el tampón de carbonato sódico. Aunque,
dependiendo del ligando PNP, se utiliza de forma apropiada
\gamma-ciclodextrina como solubilizante del
ligando PNP y tensioactivo para impedir la unión del heterocomplejo
lipofílico de Tc-99m-nitruro a la
goma y a las paredes de la jeringa.
Aunque el contenido de cada vial puede ser
suministrado en forma de una solución, su liofilización facilita su
almacenamiento y uso. En una realización, los contenidos de los
envases en el kit de la presente invención como se define mas arriba
has sido liofilizados.
La presente invención se ilustra mas abajo en
mayor detalle con ejemplos. Los reactivos, método de análisis y
similares utilizados en común en los siguientes ejemplos se
describen mas abajo junto con sus abreviaturas.
\vskip1.000000\baselineskip
PNP3;
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)metoxietilamina
(R^{1} = un grupo metoxipropilo y R^{2} = un grupo metoxietilo
en la fórmula (1))
PNP5;
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)etoxietilamina
(R^{1} = un grupo metoxipropilo y R^{2} = un grupo etoxietilo en
la fórmula (1))
PNP6 (para experimentos de comparación);
bis(di(etoxipropil)fosfinoetil)-etoxietoxilamina
(R^{1} = un grupo etoxipropilo y R^{2} = un grupo etoxietilo en
la fórmula (1))
\vskip1.000000\baselineskip
DTC (para experimentos de comparación);
ditiocarbamato de
N-metil-S-metilo
DMDC; ditiocarbamato de
N-dimetilo
DEDC; ditiocarbamato de
N-dietilo
DPDC (para experimentos de comparación);
ditiocarbamato de N-dipropilo
NOME (para experimentos de comparación);
ditiocarbamato de
N-metoxi-N-metilo
NOET; ditiocarbamato de
N-etoxi-N-etilo
RPOME; ditiocarbamato de
N-metoxipropil-N-etilo
ISOET; ditiocarbamato de
N-etoxietil-N-isopropilo
BOET; ditiocarbamato de
N-etoxietil-N-etilo
POET; ditiocarbamato de
N-metoxietil-N-etilo
DPODC (para experimentos de comparación);
ditiocarbamato de N-dimetoxietilo
DBODC; ditiocarbamato de
N-dimetoxietilo
\vskip1.000000\baselineskip
SDH; dihidrazida de ácido succínico
EDTA; ácido etilendiaminotetraacético
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviado como
[^{99m}Tc(N)(PNP3)(XY)]^{+},
[^{99m}Tc(N)(PNP5)(XY)]^{+},
[^{99m}Tc(N)(PNP6)(XY)]^{+} o heterocomplejo
^{99m}Tc(N).
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron, por cromatografía en capa fina
(TLC) y por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), los
complejos ^{99m}Tc (N) sujetos a experimentos. Las condiciones de
cada cromatografía son las siguientes:
TLC:
Se utilizó un Instrumento Ciclone (fabricado.
por Packard) equipado con una pantalla de imagen de fósforo como
aparato de medida y placas de fase estacionaria SiO2C18.
HPLC:
Se utilizó un aparato Beckman System Gold
(fabricado. por Beckman) equipado con un Módulo de Disolvente 126,
un Módulo detector de rastreo 166, un Módulo detector de
radioisótopos 170, una pre-columna C18 de fase
inversa (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 45 mm), una columna C18 de fase
inversa (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 250 mm) y una muestra bucle de
100 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Los heterocomplejos ^{99m}Tc(N) se
purificaron como sigue, con el fin de eliminar las influencias de
impurezas, antes de ser usados en la evaluación analítica y
biológica.
Se activó con 10,0 ml de agua desionizada un
cartucho de resina de intercambio catiónico Sep-Pak
(fabricado. por Walters Millipore). Luego, una solución que
contiene cada heterocomplejo ^{99m}Tc(N) se diluyó con 8
ml de agua desionizada y se pasó a través del cartucho. En el
cartucho se retuvo del 50 al 90% de la radiactividad inicial. Tras
lavar el cartucho con agua y etanol, el heterocomplejo
^{99m}Tc(N) se recuperó haciendo pasar etanol/agua (90/10)
que contiene n-Bu_{4}NBr (0,1 M).
\vskip1.000000\baselineskip
Los heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) se
sintetizaron por los tres métodos siguientes. Los heterocomplejos de
^{99m}Tc(N) se pudieron obtener de forma similar por
cualquiera de los métodos y todos ellos tenían una pureza
radioquímica de 90 a 98% tal como se determinó por TLC.
Método
1
0,250 ml de Na[^{99m}TcO_{4}] (50,0
MBq a 3,0 GBq) eluidos de un generador de
^{99}Mo-^{99m}Tc se colocaron en un vial que
contenía 5 mg de SDH, 5 mg de EDTA, SnCl_{2} (suspendido en 0,1 ml
de solución salina fisiológica) y 1 ml de etanol. Tras guardar el
vial a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió al mismo
una solución de 1 mg de PNP3, PNP5 o PNP6, para un experimento de
comparación, en 0,250 ml de etanol y luego, el vial se calentó a
100ºC durante 15 minutos. Se añadió al mismo una solución de 1,0 mg
de cada ligando bidentado predeterminado en 0,1 ml de solución
salina fisiológica y luego, el vial se calentó a 100ºC durante 15
minutos. Con ello, se obtuvieron los heterocomplejos monocatiónicos
de ^{99m}Tc(N). La pureza radioquímica de estos complejos
fue de 94 a 98% tal como se determinó por TLC.
Método
2
0,250 ml de Na[^{99m}TcO_{4}] (50,0
MBq a 3,0 GBq) eluidos de un generador de
^{99}Mo-^{99m}Tc se colocaron en un vial que
contenía 5 mg de SDH, 5 mg de EDTA, SnCl_{2} (suspendido en 0,1 ml
de solución salina fisiológica) y 1 ml de etanol. Tras guardar el
vial a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió al mismo
una solución de 1,0 mg de cada ligando bidentado predeterminado en
0,1 ml de solución salina fisiológica y luego, se permitió reposar
el vial durante 30 minutos. Se añadió al vial una solución de 1 mg
de PNP3, PNP5 o PNP6 (para experimentos de comparación) en 0,250 ml
de etanol y el vial se calentó a 100ºC durante 15 minutos. Con ello,
se obtuvieron los heterocomplejos monocatiónicos de
^{99m}Tc(N). La pureza radioquímica de estos complejos fue
de 93 a 98% tal como se determinó por TLC.
\newpage
Método
3
0,250 ml de Na[^{99m}TcO_{4}] (50,0
MBq a 3,0 GBq) eluidos de un generador de
^{99}Mo-^{99m}Tc se colocaron en un vial que
contenía 5 mg de SDH, 5 mg de EDTA, SnCl_{2} (suspendido en 0,1 ml
de solución salina fisiológica) y 1 ml de etanol. Tras guardar el
vial a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió al mismo
una solución de 1,0 mg de cada ligando bidentado predeterminado en
0,1 ml de solución salina fisiológica y una solución de 1 mg de
PNP3, PNP5 o PNP6 (para experimentos de comparación) en 0,250 ml de
etanol, seguido de calentamiento a 100ºC durante 15 minutos. Con
ello, se obtuvieron los heterocomplejos monocatiónicos de
^{99m}Tc(N). La pureza radioquímica de estos complejos fue
de 90 a 95% tal como se determinó por TLC.
Los heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) se
sintetizaron por el Método 1 arriba descrito usando PNP3, PNP5 o
PNP6 (para experimentos de comparación) como un compuesto de
bisfosfinamina y ligando bidentado DTC (para experimento de
comparación), DMDC, DEDC, DPDC (para experimentos de comparación),
NOME (para experimentos de comparación), NOET, PROME, ISOET, BOET,
POET, DPODC (para experimentos de comparación) o DBODC, y se
utilizaron en los siguientes Ejemplos.
Para varios heterocomplejos de
^{99m}Tc(N) sintetizados utilizando PNP3 como compuesto de
bisfosfinamina en el Ejemplo 1, se determinaron los valores de Log
k' a varias composiciones de una fase móvil de HPLC. Como fase
móvil, se utilizaron mezclas de metanol y tampón fosfato (0,02 M, pH
= 7,4) a un caudal de 1,0 ml/min. Para cada muestra, se midió el
tiempo de retención a un mínimo de tres concentraciones diferentes
de etanol en la fase móvil. Los valores de Log k' a un 0% de
disolvente orgánico (Log k'_{0}) se extrapolaron a partir de la
parte lineal de la curva Log k' = a + bC, donde C es la
concentración de metanol, y Log k' es Log (tR-to)/to
donde tR es el tiempo de retención de HPLC (min). El tiempo vacío de
columna (t_{0}) se consideró como igual al tiempo de elución del
ácido pertecnético.
Para el heterocomplejo de ^{99m}Tc(N)
de DTC, se determinó el coeficiente de partición de Log P. Las
condiciones de HPLC fueron las siguientes; A: CH_{3}COONH_{4}
(0,01 m, pH = 5) 10%, B: CH_{3}CN (THF 0,1%) 90%, C18, 0,5 ml/min.
Los resultados de medida se muestran en la Tabla 1.
La estabilidad de los heterocomplejos de
^{99m}Tc(N) obtenido usando PNP3 como un compuesto de
bisfosfinamina en el Ejemplo 1 se confirmó por reacción de
intercambio de ligando con cisteína o glutation.
250,0 \mul de tampón fosfato (0,20 M, pH =
7,4), 100 \mul de agua y 100 \mul de cada uno de los
heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) purificados se mezclaron
con 50 \mul de cada solución de cisteína que tiene diferentes
concentraciones de 10 mM y 1,0 mM, y la mezcla resultante se colocó
en un tubo de análisis de polipropileno y se incubó en un
termostato a 37ºC. Se obtuvo una solución en blanco mezclando un
volumen igual de agua sin adición de cisteína. Se extrajeron
alícuotas de las soluciones resultantes a 15 min, 30, min, 60 min y
2 horas tras el comienzo de la incubación, y se analizaron por TLC.
El mismo experimento de arriba se llevó a cabo excepto usando
glutation en lugar de cisteína. Se encontró que todas las muestras
de heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) eran estables frente a
transquelación por cisteína o glutation. Los resultados
experimentales se muestran en la Tabla 1.
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siguiente)
\newpage
Los valores de Log k'o, medidos a varias
composiciones de la fase móvil, se determinaron para los
heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) obtenidos usando PNP5 o
PNP6 como un compuesto de bisfosfinamina. El análisis de la relación
entre los valores de Log k'o y la composición de la fase móvil
rindieron valores de Log k' extrapolados como una medida del reparto
entre la fase hidrofóbica estacionaria y agua. Los valores de Log k'
se extrapolaron a partir de la parte lineal de la curva.
La cromatografía TLC se llevó a cabo en placas
de gel de sílice y usando la mezcla
etanol/cloroformo/tolueno/
[NH_{4}][CH_{3}COO] (0,05 M) (5:3:3:0,5) como fase móvil. La actividad se reveló usando instrumentos Ciclone® (Packard) equipados con una pantalla de imagen de fósforo y un paquete de software OptiQuant. El análisis de HPLC se llevó a cabo en un instrumento Beckman System Gold equipado con un Módulo de Disolvente Programable 126, un Módulo detector de rastreo 166 y un Módulo detector de radioisótopos 170. Se utilizaron una pre-columna C18 de fase inversa (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 45 mm), una columna C18 de fase inversa (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 250 mm) y una muestra bucle de 100 \mul. La fase móvil era metanol en varias mezclas (% v/v) con un tampón fosfato (pH = 7,4, 0,02 M) en un caudal de 1,0 ml min^{-1}. Antes de la inyección, todas las soluciones se purificaron usando un cartucho C_{M} Sep-Pak. El tiempo de elución (to) de un componente no retenido se consideró como igual al tiempo de elución del pertecnetato sódico (2,77 min). Los valores de Log k' a un 0% de disolvente orgánico (Log k'o) fueron extrapolados a partir de la parte lineal de la curva Log k' = a + bC, donde C es la concentración de metanol y Log k' = Log (tR-to)/to (tiempo de retención tR=HPLC, min). Los resultados para los heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) se muestran en la Tabla 2.
[NH_{4}][CH_{3}COO] (0,05 M) (5:3:3:0,5) como fase móvil. La actividad se reveló usando instrumentos Ciclone® (Packard) equipados con una pantalla de imagen de fósforo y un paquete de software OptiQuant. El análisis de HPLC se llevó a cabo en un instrumento Beckman System Gold equipado con un Módulo de Disolvente Programable 126, un Módulo detector de rastreo 166 y un Módulo detector de radioisótopos 170. Se utilizaron una pre-columna C18 de fase inversa (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 45 mm), una columna C18 de fase inversa (Ultrasphere Beckman, 4,6 x 250 mm) y una muestra bucle de 100 \mul. La fase móvil era metanol en varias mezclas (% v/v) con un tampón fosfato (pH = 7,4, 0,02 M) en un caudal de 1,0 ml min^{-1}. Antes de la inyección, todas las soluciones se purificaron usando un cartucho C_{M} Sep-Pak. El tiempo de elución (to) de un componente no retenido se consideró como igual al tiempo de elución del pertecnetato sódico (2,77 min). Los valores de Log k' a un 0% de disolvente orgánico (Log k'o) fueron extrapolados a partir de la parte lineal de la curva Log k' = a + bC, donde C es la concentración de metanol y Log k' = Log (tR-to)/to (tiempo de retención tR=HPLC, min). Los resultados para los heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) se muestran en la Tabla 2.
La biodistribución se midió usando ratas hembra
Sprague-Dawley (ratas SD), que pesaban de 200 g a
250 g. Cada uno de los heterocomplejos de ^{99m}Tc(N)
purificados en la forma descrita mas arriba se diluyó con tampón
fosfato (0,1 M, pH = 7,4) para obtener una solución final que tiene
un contenido en etanol del 10%. Después de anestesiar a las ratas
SD con una inyección intramuscular de una mezcla de ketamina (80
mg/kg) y xilazina (19 mg/kg), se expuso quirúrgicamente la vena
yugular de cada rata y se inyectó, en la vena yugular, 100 \mul
de una solución que contiene cada uno de los heterocomplejos de
^{99m}Tc(N) preparados de la forma descrita mas arriba.
Las ratas (n = 3) se sacrificaron por dislocación cervical a
diferentes tiempos post- inyección. Se extrajo sangre del corazón a
través de una jeringa y se hizo un recuento. Se asumió que el
contenido de sangre total era el 6,5% del total del peso corporal.
Se extirparon los órganos de las ratas, se lavaron con solución
salina fisiológica, se pesaron, y se contaron en un contador de
pocillos de contraste de NaI. Las Tablas 3 a 8 muestran los
resultados de las medidas de distribución.
Para comparar, las Tablas 19 y 20 muestran los
resultados, obtenidos de la misma forma que arriba, de la medida de
la biodistribución de (^{99m}Tc) (MIBI) y (^{99m}Tc) (Tf) que se
han usado como fármacos para la obtención de imágenes diagnósticas
para el flujo sanguíneo en miocardio.
Las Tablas 21 a 23 muestran datos que muestran
las variaciones con el tiempo de la acumulación del corazón, las
proporciones corazón/pulmón y las proporciones corazón/hígado para
los heterocomplejos de ^{99m}Tc(N) de la presente
invención.
Como se puede ver en los datos, los
heterocomplejos de nitruro de tecnecio-99m según la
presente invención, se acumulan de forma marcada en corazón y
glándulas adrenales y su evacuación de los pulmones e hígado es
rápida, con lo que se consiguen altas proporciones corazón/pulmón y
corazón/hígado. Por ello, los heterocomplejos de nitruro de
tecnecio-99m según la presente invención se han
probado para ser útiles para la obtención de imágenes
radiodiagnósticas del corazón y las glándulas adrenales.
(1) Las siguientes composiciones se ponen en un
vial 1 y un vial 2, respectivamente, y se liofilizan
(2) A partir de las composiciones liofilizadas
arriba descritas, se puede obtener un fármaco para la obtención de
imágenes diagnósticas que contiene tecnecio-99m como
sigue.
En el vial 1 se colocó de 1 a 2 ml de
Na[^{99m}TcO_{4}] eluido del generador
^{99}Mo-^{99}Tc, y el vial 1 se agitó de forma
suficiente y después se dejó reposar durante 15 minutos. Se colocó
1,5 ml de solución salina fisiológica en el vial 2 para disolver el
contenido, y 1 ml de la solución resultante se colocó en el vial 1.
Tras mezclar a conciencia, la mezcla resultante se calentó a
aproximadamente 100ºC durante 15 minutos y luego se dejó enfriar a
temperatura ambiente.
Ambas preparaciones no mostraron efecto sobre el
rendimiento final y la cantidad de las sustancias varias no es
crítica.
El radiofármaco de la presente invención para la
obtención de imágenes diagnósticas, que contiene un heterocomplejo
de nitruro de tecnecio-99m como ingrediente activo
se acumula marcadamente en corazón y glándulas adrenales con unas
altas proporciones corazón/pulmón y corazón/hígado, y por tanto, ha
resultado ser útil como radiofármaco para la obtención de imágenes
diagnósticas del corazón y las glándulas adrenales.
Claims (8)
1. Un radiofármaco apropiado para la obtención
de imágenes diagnósticas que comprende como ingrediente activo un
heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m de fórmula
(1):
(1)[^{99m}Tc(N) (PNP)
(XY)]^{+}
donde ^{99m}Tc(N) es
nitruro de tecnecio-99m, PNP es un compuesto de
bisfosfinoamina aceptor de electrones \pi, seleccionado de
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)metoxietilamina
y
bis(di(metoxipropil)fosfinoetil)etoxietilamina
y XY es un ligando \betabidentado dador de electrones \pi
seleccionado de ditiocarbamato de N-dimetilo,
ditiocarbamato de N-dietilo, ditiocarbamato de
N-etoxi-N-etilo,
ditiocarbamato de
N-metoxietil-N-etilo,
ditiocarbamato de
N-etoxietil-N-isopropilo,
ditiocarbamato de
N-etoxietil-N-etilo,
ditiocarbamato de
N-metoxipropil-N-etilo
y ditiocarbamato de
N-dietoxietilo.
2. Un heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m de fórmula (1) como se define en la
reivindicación 1, para uso en un método de obtención de imágenes
diagnósticas practicado sobre el cuerpo humano o animal.
3. Un heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m según la reivindicación 2, que es para
uso en un método de obtención de imágenes radiodiagnósticas del
corazón o las glándulas adrenales del cuerpo humano o animal.
4. Uso de un heterocomplejo de nitruro de
tecnecio-99m de fórmula (1) como se define en la
reivindicación 1, en la fabricación de un agente de obtención de
imágenes diagnósticas para la obtención de imágenes
radiodiagnósticas del corazón o las glándulas adrenales.
5. Un kit apropiado para preparar un
radiofármaco como se define en la reivindicación 1, que comprende un
envase que contiene una composición que comprende un nitruro dador
de nitrógeno y un agente reductor, y un envase que contiene una
composición que comprende un compuesto de bisfosfinamina PNP como se
define en la reivindicación 1 y un ligando bidentado XY como se
define en la reivindicación 1.
6. Un kit según la reivindicación 5, donde los
contenidos de los envases han sido liofilizados.
7. Un kit según la reivindicación 5 o 6, donde
el nitruro dador de nitrógeno se selecciona del ácido
ditiocarbámico, derivados del ácido ditiocarbázico, hidrazina y
derivados de hidrazina.
8. Un kit según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, donde el agente reductor se selecciona de
cloruro de estaño, hidrogenosulfito sódico, borohidruro sódico,
fosfinas terciarias y
tris-(m-sulfonatofenil)fosfina.
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