ES2315401T3 - Prueba de bioequivalencia para formulaciones que contienen hierro. - Google Patents

Prueba de bioequivalencia para formulaciones que contienen hierro. Download PDF

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Abstract

Método de evaluación del perfil de actividad de hierro en un coloide de complejo de hierro trivalente-hidrato de carbono para la administración a un sujeto en comparación con un patrón (es decir, bioequivalencia), que comprende: poner en contacto el complejo con un exceso de al menos 50 veces de un agente reductor; determinar un tiempo (en minutos) en el que se reduce no menos del 75% de hidróxido férrico coloidal de la disolución de hidrato de carbono y hierro (T75); en el que un T 75 inferior a 20 minutos indica una bioequivalencia de hierro trivalente en el complejo cuando se administra a un sujeto.

Description

Prueba de bioequivalencia para formulaciones que contienen hierro.
Campo de la invención
La invención se refiere a un método rápido para evaluar la bioequivalencia de hierro en formulaciones de complemento de hierro, particularmente complejos de hierro-hidrato de carbono, basado en la cinética de reducción de hierro (III) a hierro (II) en una muestra de la formulación. La invención también se refiere a métodos de control de calidad y kits asociados.
Antecedentes de la invención
Se desarrolló el hierro dextrano para el tratamiento de estados de carencia de hierro, y originalmente se administraba mediante inyección intramuscular a pacientes con anemia carencial de hierro que no podían tolerar diversas formulaciones de sales de hierro orales. Véase, por ejemplo, Lawrence, "Development and Comparison of Iron Dextran Products", PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 52(5):190-197 (1998). Posteriormente, se administró también hierro dextrano por vía intravenosa y se encontró que producía un resultado beneficioso similar.
Se ha desarrollado una variedad de formulaciones que contienen hierro. Las inyecciones intravenosas de preparaciones de hidróxido férrico coloidal, particularmente hierro sacarosa, están indicadas clínicamente para el tratamiento de anemia carencial de hierro en pacientes que se someten a hemodiálisis crónica que están recibiendo tratamiento complementario con eritropoyetina.
Hierro sacarosa se formula como una suspensión coloidal y se administra como profármaco que se absorbe por las células del sistema reticuloendotelial, que liberan hierro iónico. El hierro iónico se une a transferrina, que a su vez, lo transfiere hacia la médula ósea para la eritropoyesis o a ferritina y al depósito de almacenamiento de hierro en la médula, bazo e hígado.
Fisiología y metabolismo del hierro
El cuerpo humano almacena hierro trivalente como ferritina y hemosiderina. La ferritina está compuesta por una envuelta proteica externa que contiene una cavidad de almacenamiento para un núcleo de fosfato/hidróxido férrico polinuclear de composición aproximada [(FeOOH)_{8}(Fe)-OPO_{3}H_{2})]_{n}. La envuelta proteica de la ferritina, apoferritina, está compuesta por 24 unidades de polipéptido que forman la molécula de apoferritina, que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 440.000. La envuelta externa de apoferritina tiene un diámetro de aproximadamente 13 nanómetros (130 \ring{A}) con una cavidad interior de aproximadamente 7 nanómetros (70 \ring{A}).
La envuelta proteica de la ferritina, apoferritina, actúa como una enzima ferroxidasa en la unión y oxidación de hierro divalente que se almacena entonces dentro de su cavidad como un núcleo de fosfato/hidróxido férrico polinuclear. La ferritina puede contener hasta 4.500 iones férricos polimerizados con un peso molecular para la molécula completa que oscila desde 700.000 hasta 800.000. Más del 30% del peso de la molécula de ferritina puede ser hierro.
Cuando la cantidad de hierro disponible supera el mecanismo de almacenamiento de hierro de la ferritina, se forma una ferritina agregada que se denomina hemosiderina, que es un constituyente normal del sistema monocito-macrófago. La hemosiderina está compuesta por moléculas de ferritina, que han perdido parte de su envuelta proteica y se agregan. La hemosiderina representa aproximadamente un tercio de las reservas de hierro normal y se acumula como gránulos insolubles en las células del sistema reticuloendotelial.
La ferritina es soluble en agua y puede entrar en la circulación sanguínea mediante osmosis. Los niveles séricos normales de ferritina dependen del sexo/la edad y oscilan entre 40 y 160 ng/ml. Se cree que en la circulación sanguínea, la ferritina libera lentamente hierro divalente conjuntamente con un agente reductor, tal como flavin mononucleótido reducido y en un menor grado, ácido ascórbico. El hierro divalente se oxida de nuevo para dar hierro trivalente mediante la ceruloplasmina, entonces se une fuertemente a la proteína sanguínea apotransferrina formando la transferrina. El peso molecular de la transferrina es de aproximadamente 76.000 y cada molécula tiene dos sitios de unión para iones férricos.
Tras la administración a un paciente, los macrófagos del sistema reticuloendotelial eliminan de la circulación sanguínea un complejo de hierro sacarosa (u otros coloides de hierro trivalente formulados, por ejemplo con gluconato, dextrano, sorbitol o dextrina) como una partícula y lo metabolizan para reponer las reservas de hierro del organismo de hemosiderina, ferritina y transferrina. La tasa de eliminación de la circulación sanguínea depende tanto del tamaño de partícula como de la composición del hidróxido de férrico coloidal.
Síntesis de complejos de hierro-hidrato de carbono
Los complejos de hierro-hidrato de carbono, tal como hierro sacarosa, están compuestos por partículas de hidróxido férrico coloidal (es decir, núcleos) formando un complejo con sacarosa. Estos núcleos de hierro se preparan mediante la neutralización de cloruro férrico con un álcali hasta un pH de 2. A este pH, la saturación de iones hidróxido induce la formación de hidróxido férrico coloidal, que tras la formación forma un complejo in situ con un hidrato de carbono adecuado, tal como la sacarosa. La estructura del núcleo de hierro sigue la química de coordinación clásica. El hidrato de carbono forma un complejo con el núcleo de hierro a medida que sus grupos hidroxilo desplazan a las moléculas de agua unidas a la superficie externa del núcleo de hierro.
El enlace entre el núcleo de hierro y el hidrato de carbono es una fuerza intermolecular no covalente, tal como la atracción de cargas positivas parciales de los átomos de hierro de la superficie del núcleo a los momentos dipolares negativos de los grupos hidroxilo del hidrato de carbono.
Hierro sacarosa, por ejemplo, tiene un peso molecular (M_{w}) de aproximadamente 34.000-60.000 Dalton y una fórmula molecular tal como sigue:
[Na_{2}Fe_{5}O_{8}(OH) \cdot 3(H_{2}O)]_{n} \cdot m(C_{12}H_{22}O_{11})
en la que n es el grado de polimerización de hierro y m es el número de moléculas de sacarosa (C_{12}H_{22}O_{11}) formando un complejo con el núcleo de hierro polimerizado polinuclear:
[Na_{2}Fe_{5}O_{8}(OH) \cdot 3(H_{2}O)]_{n}.
En disolución, existe un equilibrio entre un núcleo de hierro polimerizado polinuclear (Pn) y su ligando solubilizante (L):
[Pn] + (m)[L] 
\hskip0.3cm
\rightleftarrows 
\hskip0.3cm
[Pn] \cdot m[L]
Con el fin de garantizar un complejo de hierro soluble enagua, se requiere una cantidad en exceso del ligando solubilizante y el equilibrio es tal como sigue:
[Pn] + (x)[L] 
\hskip0.3cm
\rightarrow 
\hskip0.3cm
[Pn] \cdot m[L] + (x-m)[L]
Se describe un método de síntesis preferido de tales complejos de hierro-hidrato de carbono, por ejemplo, en la solicitud PCT publicada WO 97/11711 (1997) por Lawrence et al.
Evaluación de la homogeneidad de hierro-hidrato de carbono
Los complejos de hierro dextrano producidos mediante la neutralización de cloruro férrico en presencia de dextrano tienen una fórmula estructural similar, pero difieren en el grado de polimerización de los núcleos de hidróxido férrico. Véase, por ejemplo, Lawrence (1998). El artículo de Lawrence también trata métodos para evaluar la homogeneidad de tamaños de partícula en un complejo de hierro dextrano evaluando la cinética de degradación por reducción. Tras describir la evaluación de tres productos de hierro dextrano de diferentes fabricantes, el artículo informa de que había diferencias marcadas entre ellos en cada uno de los parámetros físicos y químicos medidos.
Determinación de la bioequivalencia de partículas de hierro dextrano
Tal como se indicó anteriormente, las formulaciones de complemento de hierro comerciales son suspensiones coloidales complejas. Por ejemplo, según la monografía USP para inyección de hierro sacarosa por Luitpold Pharmaceuticals, Inc., que va a publicarse en el 2º suplemento de USP 25 en julio/agosto de 2002, una formulación de este tipo es de pH controlado y contiene una cantidad controlada de materia particulada además de los componentes de sacarosa y hierro. Una comparación entre preparaciones comerciales de complejos de hierro (III) dextrina se notificó por Erni, et al., "Chemical Characterization of Iron (III)-Hydroxide-Dextrin Complexes" Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34(11):1555-1559 (1984). El artículo indicó que los productos de hidrólisis del hierro (III) pueden diferir enormemente en sus propiedades químicas, morfológicas y estructurales dependiendo de las condiciones en las que se forman y otros factores. La naturaleza de tales productos de hidrólisis llamó la atención en vez del estado de oxidación del hierro, es decir, hierro (II) en comparación con hierro (III).
Erni et al. trata el análisis cinético de la reducción de hierro (III) y hace referencia a la distribución de tamaños de partícula y un intervalo de razones de superficie con respecto a volumen en sistemas monodispersos en comparación con los polidispersos. Véase, por ejemplo, las secciones 2,3 y 3,2 en las páginas 1556-57. Ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico y sorbitol son algunos de los agentes reductores utilizados por Erni, et al. Se trata también la biodisponibilidad en el contexto de preparaciones orales; sin embargo, de manera notable, estos autores concluyen que las pruebas químicas solas no permitirán la predicción de la biodisponibilidad porque no simulan el entorno químico complejo del intestino (véase la página 1559).
Otros procedimientos conocidos han utilizado la distribución del peso molecular de un complejo para correlacionar su biodisponibilidad. Sin embargo, este tipo de distribución parece variar dependiendo del método, protocolo y patrones usados en el análisis del peso molecular. Véase, por ejemplo, el documento PCT WO97/11711 concedido a Lawrence, et al.
Se proporciona orientación general sobre pruebas in vitro para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata mediante pruebas de disolución por la FDA en http://www.fda.gov/cder/guidance/1713bp1.pdf, y tiene como título "Guidance for Industry: Dissolution Testing of Intermediate Release Solid Oral Dosage Forms".
Por tanto, aunque se ha notificado una evaluación de la distribución del tamaño de partícula de complejos que contienen hierro, basada en su cinética de degradación por reducción, la bibliografía no parece haber identificado ninguna correlación particular entre la distribución del tamaño de partícula y la bioequivalencia. De hecho, hasta este momento no se han definido parámetros cinéticos específicos, tales como T_{75}, ni se han asociado con la bioequivalencia. Lo que se necesita, por tanto, es un método preciso, económico para medir de manera fidedigna y consecuente la bioequivalencia de composiciones que contienen hierro, así como un patrón de control de calidad para realizarlo de ese modo. Un método de este tipo también permitiría la optimización de formulaciones de complemento de hierro y la comparación de lotes en producción.
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Sumario de la invención
En el cuerpo humano, el metabolismo y la movilización de hierro implican una serie de reacciones de oxidación/reducción en las que la valencia del hierro cambia hacia atrás y hacia delante desde sus estados divalentes y trivalentes. Con el fin de controlar y monitorizar la bioequivalencia entre lotes de complejos de hierro-sacarosa, se ha desarrollado una prueba in vitro para medir la tasa de reducción del hidróxido férrico coloidal de hierro trivalente a hierro divalente. El núcleo de hidróxido férrico coloidal se disocia a medida que el hierro se reduce, y la tasa de disociación del núcleo de hidróxido férrico coloidal es directamente proporcional a su tamaño de partícula. Además, para los núcleos de hidróxido férrico que son de composición y tamaño de partícula uniformes (es decir, monodispersos), su tasa de reducción sigue una cinética de primer orden.
En una realización preferida de la presente invención, se usa ácido ascórbico, añadido en exceso, en solución salina fisiológica como agente reductor de la prueba in vitro. El ácido ascórbico (C_{6}H_{8}O_{6}) reduce el ión de hierro trivalente (Fe^{3+}) del núcleo de hierro para dar el ión de hierro divalente (Fe^{2+}) tal como sigue:
2((Fe(OH_{3}))(P_{n-1})] + C_{6}H_{8}O_{6} 
\hskip0.3cm
\rightarrow 
\hskip0.3cm
2Fe(OH)_{2} + 2(P_{n-1}) + C_{6}H_{6}O_{6} + 2H_{2}O
Se oxida el ácido ascórbico para dar ácido deshidroascórbico (C_{6}H_{6}O_{6}) y el hidróxido férrico (Fe(OH)_{3}) se reduce para dar hidróxido ferroso (Fe(OH)_{2}).
Los complejos de hidróxido férrico coloidal son disoluciones de rojo oscuro a marrón con una banda de adsorción intensa a 450 nm. A medida que se produce la reducción para dar hidróxido ferroso, se decolora el color, dando como resultado una disminución de la absorbancia. Esta degradación (o disociación) puede monitorizarse fácilmente en un espectrómetro UV/Vis de temperatura controlada (37 \pm 1ºC) fijado a 450 nm.
En otra realización de la presente invención, el tiempo T_{75} para la reducción del complejo de hierro-hidrato de carbono se usa para determinar la bioequivalencia relativa reduciendo el complejo con un agente reductor apropiado. Se cumple un patrón de bioequivalencia preferido para una formulación de hierro-sacarosa si el tiempo de reducción T_{75} no es superior a 20 minutos y su gráfico de reacción de reducción de "Log(% de concentración de hierro trivalente)" frente al "tiempo" es lineal con un valor absoluto de coeficiente de correlación no inferior a 0,98.
Características, ventajas y realizaciones adicionales de la invención pueden mostrarse o resultar evidentes a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones. Además, ha de entenderse que tanto el sumario de la invención anterior como la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y pretenden proporcionar una explicación adicional sin limitar el alcance de la invención tal como se reivindica.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la bioequivalencia en complejos de hierro-hidrato de carbono, particularmente formulaciones de hierro - sacarosa, puede determinarse de manera útil evaluando la cinética de degradación por reducción de los complejos que contienen hierro (III). De manera específica, los presentes inventores han descubierto que el tiempo de reducción para una preparación dada puede correlacionarse de manera útil con la bioequivalencia. Puesto que la cinética de reducción es una función de la distribución del tamaño de partícula de los complejos, un análisis de esta cinética permite una determinación de la distribución del tamaño de partícula. La distribución del tamaño de partícula se usa, a su vez, para determinar la bioequivalencia. Este método reduce el tiempo de análisis y reduce de manera significativa el coste por lo demás asociado con la evaluación de la bioequivalencia de formulaciones de complemento de hierro durante y tras su producción.
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La presente invención se refiere a un método de determinación de la bioequivalencia relativa de hierro en un complejo de hierro-hidrato de carbono poniendo en contacto el complejo con un agente reductor, determinando la cinética de reducción del complejo y comparando esta cinética con la cinética de reducción de una composición patrón de bioequivalencia conocida.
La presente invención también incluye un método de determinación de la bioequivalencia relativa de hierro en un complejo de hierro-hidrato de carbono poniendo en contacto el complejo con un agente reductor y determinando un T_{75} para la cinética de reducción del complejo. Un T_{75} inferior a aproximadamente 20 minutos indica una bioequivalencia eficaz de hierro en el complejo cuando se administra a un sujeto. Preferiblemente, el T_{75} es inferior a aproximadamente 18 minutos y más preferiblemente el T_{75} es de entre aproximadamente 9 y aproximadamente 18 minutos.
Preferiblemente, los complejos de hierro-hidrato de carbono están compuestos por hidratos de carbono, tales como dextrano, dextrina, gluconato, sorbitol y sacarosa, por ejemplo. De la manera más preferible, el complejo de hierro-hidrato de carbono es hierro-sacarosa.
Los métodos inventivos pueden utilizar cualquiera de varios agentes reductores adecuados incluyendo, por ejemplo, flavin mononucleótido reducido, ditionita, tioglicolato, hidroquinona, lactato, citrato, bicarbonato, piruvato, succinato, fructosa, cisteína, sorbitol y se prefiere especialmente ácido ascórbico. El agente reductor puede estar presente en una cantidad suficiente para realizar la reacción de reducción hasta completarla, o al menos hasta completarla de manera sustancial, y preferiblemente, en aproximadamente un exceso de 50 veces con respecto al complejo de hierro-hidrato de carbono. Se prefiere también el uso de un agente reductor que está en disolución y tiene un pH ácido, de la manera más preferible, el pH de la disolución es de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 4,0.
La presente invención también incluye un aparato de control de calidad inventivo para determinar la bioequivalencia de complejos de hierro-hidrato de carbono. El aparato inventivo ofrece un sistema de producción monitorizado por ordenador que monitoriza la cinética de reducción del producto de una reacción entre un hidróxido férrico coloidal y un hidrato de carbono en fases diferentes de la reacción.
Preferiblemente, el producto se reduce con un agente reductor, tal como ácido ascórbico. Preferiblemente, el agente reductor está presente en una cantidad suficiente para realizar la reacción de reducción hasta completarla, o al menos hasta completarla de manera sustancial. Más preferiblemente, el agente reductor está presente en al menos aproximadamente un exceso de 50 veces con respecto al producto. Se prefiere también un agente reductor que está en disolución y tiene un pH ácido, se prefiere especialmente un pH de disolución de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 4,0.
El producto es, preferiblemente, un complejo de hierro y un hidrato de carbono seleccionado del grupo que consiste en dextrano, dextrina, gluconato, sorbitol y sacarosa. Particularmente, se prefiere cuando el hidrato de carbono es sacarosa.
La presente invención se refiere también a un método de control de calidad para identificar lotes de complejos de hierro-hidrato de carbono que tienen sustancialmente la misma bioequivalencia. El método incluye formular complejos de hierro-hidrato de carbono, usando el método anterior para determinar la cinética de reducción de un lote seleccionado de complejo de hierro-hidrato de carbono, e identificando lotes de complejo de hierro-hidrato de carbono que cumplen la cinética de reducción de una composición patrón de bioequivalencia conocida.
También se incluye en la presente invención un kit para evaluar la bioequivalencia de un complejo de hierro-sacarosa utilizando un recipiente para contener una muestra del complejo de hierro-sacarosa, medios para determinar la cinética de reducción del complejo de hierro-sacarosa y medios para relacionar la cinética de reducción con la bioequivalencia de un complejo de hierro-sacarosa patrón conocido.
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Definiciones
"Biodisponibilidad" significa la disponibilidad fisiológica de una cantidad dada del componente activo de un fármaco administrado por vía oral a un sujeto, y no la potencia o concentración química del fármaco.
"Bioequivalencia" significa un perfil de actividad sustancialmente similar de un fármaco en comparación con un patrón, u otra formulación, para ese fármaco u otro fármaco.
"T_{75}" o "intervalo T_{75}" o "tiempo de reducción T_{75}" significa el tiempo (en minutos) en el que se reduce (es decir, se disocia) no menos del 75% de hidróxido férrico coloidal de la disolución de hierro sacarosa.
En vista de la discusión anterior, los ejemplos específicos presentados a continuación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Otras configuraciones específicas y genéricas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Ejemplos
Se preparan disoluciones madres diariamente. Se prepara una disolución de dilución de cloruro de sodio al 0,9% (disolución A) pesando 9,00 g de cloruro de sodio en un matraz aforado de 1000 ml y añadiendo agua purificada hasta el volumen. Entonces se mantiene la disolución a 37ºC en un baño de agua.
Se prepara una disolución madre de ácido ascórbico (disolución B) pesando aproximadamente 8,8 g en un matraz aforado de 50 ml, y se añade entonces tanto como sea necesario de la disolución A. Está disolución se mantiene también a 37ºC.
Se prepara una disolución madre de hierro sacarosa transfiriendo 5,0 ml de la muestra a un matraz aforado de 50 ml, y añadiendo entonces agua purificada hasta el volumen. Está disolución se mantiene también a 37ºC.
El procedimiento general para monitorizar la reacción es colocar 20,0 ml de disolución A, 4,0 ml de disolución B y 1,0 ml de disolución madre de hierro sacarosa en un matraz aforado de 25 ml. Se mezcla bien esta disolución y entonces se transfiere una cantidad apropiada a una célula de cuarzo de 1 cm en un espectrómetro UV/Vis de temperatura controlada fijado a 37ºC. Se mide la absorción a 450 nm a intervalos de 1 minuto durante un tiempo de reacción total de 80 minutos. Se usa la disolución A como blanco.
Se calcula el porcentaje de concentración de hierro trivalente a un tiempo de observación dado usando la siguiente ecuación:
100 x [(Abs. observada - Abs. final)/(Abs. inicial - Abs. final)]
La disolución de hierro sacarosa cumple su patrón de bioequivalencia si el tiempo de reducción T_{75} no es superior a 20 minutos y un gráfico de "Log(% de la concentración de hierro trivalente)" frente al "tiempo" durante 60 minutos es lineal con un coeficiente de correlación no inferior a 0,98.
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Ejemplo 1 Uso de prueba in vitro para controlar disoluciones intermedias de hierro sacarosa
Se pone en contacto una disolución saturada de cloruro férrico con una disolución de carbonato de sodio al 10% p/v a un pH neutro de aproximadamente 7. Se lava el gel de hidróxido férrico coloidal resultante con cantidades suficientes de agua purificada para eliminar todas las cantidades traza de cloruro de sodio, presente como subproducto de la reacción.
Se añade una cantidad suficiente de disolución saturada de sacarosa al gel de hidróxido férrico coloidal a un volumen equivalente para producir una disolución final que contiene aproximadamente el 4,0% p/p de hierro elemental. Se ajusta el pH de la disolución hasta 10,7 con hidróxido de sodio y se mezcla la disolución a 90ºC durante 36 horas. Se toman muestras de control de calidad en procedimiento para las pruebas de pH, contenido en hierro y bioequivalencia in vitro. Si los resultados están dentro de los límites, se ajusta el volumen de la disolución mediante la adición de agua purificada para proporcionar un contenido en hierro final de aproximadamente el 4,0% p/p de hierro elemental, entonces se filtra a través de una membrana de 0,2 micras.
Se obtuvieron los siguientes resultados de prueba in vitro en una disolución intermedia de hierro sacarosa que contenía el 3,7% p/p de hierro elemental:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Prueba in vitro de disolución intermedia de hierro sacarosa
1
El rendimiento de regresión para el gráfico 1 demuestra que la reducción de hierro trivalente es lineal con un coeficiente de correlación de 0,99757. Este indica que la reducción de estos núcleos de hidróxido férrico coloidal de la disolución intermedia de hierro sacarosa sigue una cinética de primer orden, en la que se calcula T_{75} usando la siguiente ecuación:
T_{75} = (1,3979 - b)/m
en la que: "1,3979" es el Log del % de la concentración de hierro trivalente en el punto de tiempo de reducción del 75% (es decir, % de la concentración de hierro trivalente = 25%), "b" es la constante y "m" es el coeficiente X.
Usando los valores de "b" y "m" obtenidos a partir de la regresión lineal del gráfico 1, el T_{75} para esta disolución intermedia de hierro sacarosa se encuentra a 13,36 minutos.
Ejemplo 2 Uso de prueba in vitro para el control de disoluciones de hierro sacarosa adecuadas para uso inyectable
Se prepara una disolución de hierro sacarosa, adecuada para uso inyectable, diluyendo una disolución intermedia, tal como se describió en el ejemplo 1, con agua para inyección hasta una concentración de hierro elemental final de 20 mg/ml. Se ajusta el pH de la disolución resultante hasta 10,8 con hidróxido de sodio, entonces se mezcla hasta la homogeneidad. Se transfiere la disolución mediante conductos de suministro de acero inoxidable y se filtra a través de dos filtros esterilizados de 0,2 micras colocados en serie en un matraz de rellenado esterilizado. El filtro y el matraz de rellenado se colocan bajo flujo laminar dentro de la sala de rellenado designada en condiciones constantes de clase 100.
Todo el equipo usado durante el rellenado se identifica, se esteriliza y se registra. Se lavan los tapones, se tratan con silicona, se despirogenizan y se esterilizan. Se lavan los objetos de vidrio usando agua desionizada con un aclarado final de agua para inyección, entonces se despirogenizan.
Las cargas de viales se sitúan en estaciones de trabajo de clase 100 de flujo laminar en salas limpias de clase 10.000 controladas ambientalmente. Los filtros HEPA directamente por encima de las cargas de viales proporcionan una pared invisible de aire estéril libre de partículas para prevenir la contaminación. Tras completar el rellenado, se trata con calor el producto en un autoclave a 100ºC durante 35 minutos.
Se obtuvieron los siguientes resultados de prueba in vitro sobre una disolución de hierro sacarosa, adecuada para uso inyectable, que contenía 20 mg/ml de hierro elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Pruebas in vitro de disolución de hierro sacarosa inyectable
3
4
Como con el ejemplo 1, el rendimiento de regresión para el gráfico 2 demuestra que la reducción de hierro trivalente es lineal con un coeficiente de correlación de 0,9969, lo que indica que la reducción de esta disolución de hierro sacarosa, adecuada para uso inyectable, sigue una cinética de primer orden. El T_{75} calculado usando la siguiente ecuación:
T_{75} = (1,3979 - b)/m;
se encuentra a 11,32 minutos.
Aunque la presente invención se ha descrito en detalle con respecto a los ejemplos anteriores, ha de entenderse que pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención se limita sólo por las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Método de evaluación del perfil de actividad de hierro en un coloide de complejo de hierro trivalente-hidrato de carbono para la administración a un sujeto en comparación con un patrón (es decir, bioequivalencia), que comprende:
poner en contacto el complejo con un exceso de al menos 50 veces de un agente reductor;
determinar un tiempo (en minutos) en el que se reduce no menos del 75% de hidróxido férrico coloidal de la disolución de hidrato de carbono y hierro (T_{75});
en el que un T_{75} inferior a 20 minutos indica una bioequivalencia de hierro trivalente en el complejo cuando se administra a un sujeto.
2. Método según la reivindicación 1, en el que se obtiene adicionalmente un gráfico de reacción de reducción de Log (% de concentración de coloide de complejo de hierro trivalente) frente al tiempo, y en el que una regresión lineal absoluta con un coeficiente de correlación no inferior a 0,98 indica una bioequivalencia de coloides de hierro trivalente en el complejo cuando se administra a un sujeto.
3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el hidrato de carbono del coloide de complejo de hierro trivalente-hidrato de carbono comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en dextrano, dextrina, gluconato, sorbitol y sacarosa.
4. Método según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el hidrato de carbono comprende sacarosa.
5. Método según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el agente reductor comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en flavin mononucleótido reducido, ditionita, tioglicolato, hidroquinona, lactato, citrato, bicarbonato, piruvato, succinato, fructosa, cisteína, sorbitol y ácido ascórbico.
6. Método según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que el agente reductor comprende ácido ascórbico.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente reductor está en disolución y tiene un pH ácido.
8. Método según la reivindicación 7, en el que la disolución tiene un pH de desde 1,0 hasta 4,0.
9. Método de control de calidad para coloides de complejo de hierro trivalente-hidrato de carbono evaluando un perfil de actividad de hierro en un coloide de complejo de hierro trivalente-hidrato de carbono para la administración a un sujeto en comparación con un patrón (es decir bioequivalencia), que comprende:
formular un lote de coloides de complejo de hierro trivalente-hidrato de carbono; y
llevar a cabo el método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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