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Tratamiento de la enfermedad de huntington con aep. Download PDF

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Abstract

Un método in vitro para identificar a pacientes con la enfermedad de Huntington o individuos que están en peligro de desarrollar la enfermedad de Huntington, que responderán al tratamiento que comprende la administración de una preparación de ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de AEP y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexanoico (ADH), que comprende las etapas de: (a) determinar para una muestra que ha sido retirada de un sujeto el número de repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina; e (b) identificar a aquellos sujetos con 45 o menos repeticiones como candidatos para dicho tratamiento.

Description

Tratamiento de la enfermedad de Huntington con AEP.
Campo de la invención
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad genética mortal causada por mutaciones en el gen relacionado con la proteína huntingtina en el cromosoma 4 humano. El ácido graso, ácido eicosapentaenoico (AEP), en cualquier forma farmacéutica puede ser usado para tratar la EH (como se discute en la solicitud de patente europea 1148873).
La presente invención se refiere al tratamiento de EH y está basada en el hallazgo de que el efecto terapéutico del AEP se da particularmente en aquellos pacientes con una forma genética particular de la EH.
La presente invención proporciona un método in vitro para identificar a pacientes con EH, o individuos que están en peligro de desarrollar EH, que particularmente probablemente responderán al tratamiento con AEP en cualquier forma apropiada y en el que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma ADH. El método comprende las etapas de llevar a cabo un ensayo para determinar el número de repeticiones CAG en el gen de huntingtina e identificar a aquellos sujetos con 45 o menos repeticiones como candidatos para este trata-
miento.
Si el sujeto tiene menos de 36 repeticiones, esto es una indicación de que el individuo es normal. En un ensayo preferido, los sujetos seleccionados son aquellos con 44 o menos, o entre 36 y 44, repeticiones CAG.
El ensayo se lleva a cabo en una muestra tomada del sujeto sólo para fines analíticos y no devuelta al sujeto. La etapa diagnóstica se lleva a cabo in vitro.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para tratar EH, o para prevenir el desarrollo de síntomas en individuos que están en peligro de desarrollar EH, como se establece en las reivindicaciones. Los individuos tienen 45 o menos repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina. Preferiblemente, los sujetos seleccionados para la administración del AEP son aquellos con 44 o menos, o entre 36 y 44, repeticiones CAG.
El AEP usado en la presente invención es preferiblemente AEP de etilo.
Un número de repeticiones CAG de 46 o más no muestra ninguna diferencia en absoluto entre el tratamiento de la administración de un placebo y de AEP. Por el contrario y de improviso, los pacientes que sufren la EH que tienen números de repetición CAG de 45 o menos muestran un gran beneficio en la administración de AEP.
Aunque todos los pacientes de EH tengan una anormalidad genética en el mismo gen, no todos los pacientes tienen la misma anormalidad. El gen normal relacionado con la huntingtina contiene una secuencia de repeticiones CAG que codifican para una secuencia de poliglutamina en el propio gen. Incluso en individuos normales, la secuencia de poliglutamina es de longitud variable, pero siempre que contenga menos de 36 repeticiones CAG y por lo tanto menos de 36 glutaminas en las secuencias de poliglutamina, el individuo será normal. Sin embargo, cuando la secuencia contiene 36 o más repeticiones CAG y las secuencias de glutamina consiguientes, se desarrollará la EH. Los pacientes con EH pueden tener cualquiera de 36 a más de 100 repeticiones CAG.
La EH comienza por lo general con trastornos de movimiento, que afectan particularmente a la cara, la cabeza, el cuello y los miembros. Estos progresan y a menudo vienen acompañados por anormalidades psiquiátricas y daño cognoscitivo que conduce a la demencia. Las anormalidades están causadas inicialmente por el daño de la huntingtina a las neuronas del estriado, aunque más tarde pueden implicarse amplias áreas del cerebro. Eventualmente los pacientes se quedan postrados en cama y son completamente incapaces de ocuparse de ellos mismos. Por lo general, mueren a los 10 a 25 años después del inicio de la enfermedad.
El número de repeticiones CAG tiene un fuerte efecto sobre la edad de inicio de la enfermedad. Los pacientes con números apenas por encima de 35 pueden no enfermarse hasta los 50 ó 60 años o aún más tarde. Los pacientes con números de repetición mayores de 60 pueden enfermar en la adolescencia o hasta en la niñez. La mayor parte de los pacientes, sin embargo, tienden a caer enfermos entre los 30 y 50 años. Una vez que la enfermedad ha comenzado, hay una tendencia para los pacientes con números grandes de repeticiones CAG de progresar más rápidamente aunque este efecto sea débil comparado con el fuerte efecto en la edad de inicio.
El número de repeticiones CAG puede ser identificado por ensayos diagnósticos basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Estos ensayos proporcionan un diagnóstico firme de EH y desde luego, pueden ser aplicados a pacientes presintomáticos. Sin embargo, relativamente pocos individuos presintomáticos que están en peligro de ser portadores del gen de EH, y por lo tanto que inevitablemente desarrollarán la enfermedad en algún tiempo, se preocuparán de ser analizados. Muchas personas que tienen síntomas de la EH tampoco se analizan. El argumento principal para no ser analizado es que no hay ningún tratamiento disponible para la EH, de modo que qué sentido tiene saber exactamente que el gen está presente y de qué tipo es el gen.
Los ensayos clínicos del éster de etilo del eicosapentaenoato (AEP de etilo) en EH han proporcionado sólidas pruebas del beneficio de AEP en EH, y también, completamente de improviso, del valor del diagnóstico genético de CAG.
135 pacientes con EH genéticamente confirmado participaron en un ensayo de un año. Aleatoriamente recibieron 2 g/día de AEP de etilo o un placebo aparentemente idéntico. Fueron evaluados en la línea de fondo, seis meses y 12 meses respecto a la subescala de la puntuación motora total (TMS, por sus siglas en ingles "Total Motor Score") de la Escala de Medición Unificada para la Enfermedad de Huntington (UEHRS, por sus siglas en ingles "Unified Huntington's Disease Rating Scale"). La UEHRS es la escala estándar de medición que se usa para monitorizar el desarrollo de la EH. La TMS es el componente de la UEHRS que cambia más fidedignamente, rápidamente y coherentemente y es, por lo tanto, apropiada para monitorizar el resultado de los ensayos clínicos.
Al final de un año, el cambio de la TMS fue comparado en el grupo placebo y el grupo de AEP de etilo. En general, hubo un mejor resultado en el AEP de etilo que en el placebo aunque esto no fuera estadísticamente significativo. Sin embargo, cuando los pacientes fueron estratificados sobre la base de sus números de repetición CAG, fue descubierto un drástico beneficio del AEP de etilo. Los pacientes que tenían el número de repetición CAG de 46 o más no mostraron ninguna diferencia en absoluto entre el placebo y el AEP de etilo. Por el contrario, los pacientes que tenían números de repetición CAG por debajo de 45 mostraron un gran beneficio con el AEP de etilo. Los pacientes del placebo con números de repetición CAG de 45 y por debajo empeoraron en un promedio del 5,3%. Por el contrario, el mismo grupo de pacientes del AEP de etilo mejoró durante el año en un 19,3%. Esta diferencia fue estadísticamente altamente significativa en el análisis de covariancia o en las pruebas chi cuadrado. Particularmente curioso es el hecho de que la gran mayoría de los pacientes tratados con AEP de etilo realmente mejoraban. Anteriormente, lo mejor que había sido esperado de enfermedades neurodegenerativas como EH era una reducción de la deterioración en vez de cualquier mejora real. Ya que el grupo de AEP de etilo mejoró más de tres veces y medio más que los pacientes del placebo en un año, esto significa que después de un año los pacientes de AEP y placebo se habían separado en más de cuatro años y medio de progresión de la enfermedad. Poniéndolo de otra forma, los pacientes tratados habían ganado al menos cuatro años y medio de tiempo de vida. Por el contrario, los pacientes que tenían 46 o más repeticiones CAG no mostraron ninguna diferencia entre el tratamiento con placebo y AEP de etilo.
Se prefiere que en los métodos de la descripción, el tratamiento de AEP sea de la naturaleza discutida en la solicitud de patente europea 1148873.
Se prefiere usar AEP puro o casi puro y derivados de AEP. El ADH y los ácidos grasos relacionados no sólo pueden ser ineficaces, sino que pueden reducir, en realidad, la eficacia de AEP y sus derivados.
Las preparaciones comprenden AEP en una forma apropiadamente asimilable en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90%, y preferiblemente al menos el 95%, está en la forma AEP y en la que al menos menos del 5%, y preferiblemente menos del 3%, está en la forma de ácido docosahexanoico (ADH).
Preferiblemente, entre los otros ácidos grasos presentes hay menos del 5%, y preferiblemente menos del 3%, de cada uno de AA o DPA-n-3, individualmente. Lo mismo se aplica preferiblemente para cualquier otro ácido graso que pudiera competir con el AEP.
Se prefiere que el contenido del ADH agregado, AA y/o DPA-n-3 sea menos que el 10%, de los ácidos grasos totales presentes, y preferiblemente menos del 5%.
El AEP puede estar en la forma de AEP de etilo, AEP de litio, AEP mono-, di- o tri-glicérido o cualquier otro éster o sal de AEP, o la forma de ácido libre de AEP. El AEP también puede estar en la forma de un derivado 2-sustituido u otro derivado que reduzca su velocidad de oxidación, pero que no altere de otra forma su acción biológica en trastornos psiquiátricos o cerebrales en ningún grado sustancial (N. Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369: 193-203).
El AEP puede ser combinado con un fármaco que actúe principalmente sobre el metabolismo del neurotransmisor o de los receptores. Los fármacos adecuados para la co-administración con las preparaciones de AEP son clozapina; y cualquiera de la clase de neurolépticos típicos o atípicos, incluyendo clorpromazina, haloperidol, risperidona, olanzapina, sertindol, ziprasidona, zotepina o amisulpirida. Los fármacos antiesquizofrénicos estándar, antidepresivos, tranquilizantes y fármacos antiepilépticos, que son usados para aliviar algunos síntomas de la enfermedad de Huntington, pueden ser administrados junto con las formulaciones de AEP.
Como un ejemplo del tratamiento de la enfermedad de Huntington, tomada de la solicitud EP 1148873, fue establecido un ensayo aleatorio de AEP de etilo puro del 96% en siete pacientes con severas minusvalías en las etapas finales de la enfermedad de Huntington. Todos requerían 24 horas de cuidado de enfermería, tenían trastornos de motores severos, eran irritables y parcialmente dementes. Les fue administrados aleatoriamente en una base doble ciego 2 g/día de AEP de etilo o 2 g/día de placebo durante 6 meses. Durante el período del mes 6, cuatro pacientes mostraron una deterioración progresiva mientras que tres pacientes invirtieron el curso de la enfermedad y mostraron una mejora con menores movimientos anormales, reducida labilidad emocional e irritabilidad y mejora de la memoria y la función cognoscitiva. Cuando el código fue roto, los cuatro pacientes que empeoraron fueron encontrados que tomaban el placebo, mientras que los tres pacientes que mejoraron fueron encontrados que tomaban el AEP de etilo. En cuatro de los pacientes, dos con AEP de etilo y dos con placebo, la degeneración cerebral fue evaluada al principio y al final del estudio por visualización con resonancia magnética (MRI). La MRI permite una evaluación exacta del tamaño de los ventrículos laterales, los espacios rellenos con fluido dentro de los hemisferios cerebrales. Según progresa la enfermedad de Huntington, los ventrículos laterales aumentaron indicando una pérdida de tejido cerebral. En los dos pacientes con placebo, en 6 meses los ventrículos aumentaron como se esperaba. En los dos pacientes con AEP de etilo, la MRI mostró una reducción del tamaño del ventrículo lateral lo que indica una inversión real de la pérdida de tejido cerebral.
Estos resultados drásticos en pacientes en la etapa final de una enfermedad previamente intratable causada por la acumulación anormal de proteína demuestran el valor del AEP de etilo en los trastornos neurodegenerativos.
La presente invención proporciona un avance significativo en la identificación cuyos pacientes probablemente responden a tal tratamiento por análisis del gen asociado a la huntingtina. La invención ofrece la ventaja de que es posible identificar a los pacientes que están en peligro de desarrollar la enfermedad y administrarles AEP para prevenir o posponer el desarrollo de los síntomas de la enfermedad.
Las formulaciones de AEP, en formas del 90% y preferiblemente del 95% o aún más puras, pueden ser administradas todas oralmente vía sistemas de administración conocidos para los expertos en la técnica, incluyendo cápsulas de gelatina blandas y duras; microcápsulas en polvo, formas comprimidas o cápsulas; comprimidos para el compuesto sólido, AEP de litio; o emulsiones hechas con agentes emulsionantes naturales o sintéticos apropiados, incluyendo fosfolípidos o galactolípidos. Los compuestos también pueden ser administrados parenteralmente, directamente, o pueden ser formulados en varios aceites o en emulsiones o dispersiones, usando rutas intravenosas, intraperitoneales, intramusculares o subcutáneas. Las aplicaciones tópicas que usan la tecnología de parches o formas vaginales o rectales de aplicación están dentro del ámbito de la invención.
Cuando se combina con un fármaco usado para aliviar los síntomas de la enfermedad de Huntington, el compuesto de AEP y el otro fármaco pueden ser administrados separadamente, cada uno en su propia formulación. Pueden ser envasados separadamente o estar presentes en el mismo envase global. De forma alternativa, usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, el AEP y otro fármaco pueden ser formulados juntos, de modo que una dosis diaria de AEP de 0,1 g a 10 g por día, y preferiblemente de 0,5 g a 5 g por día, se proporcione con la dosis diaria normal del otro fármaco.
Cuando se administran solos, la dosis diaria útil de AEP puede estar en el intervalo de 0,05 g a 50 g/día, preferiblemente de 0,1 g a 10 g/día y muy preferiblemente de 0,5 g a 5 g/día.
Formulaciones ilustrativas
En cada uno de los ejemplos siguientes el producto es al menos 90% y preferiblemente 95% o más puro. Esto es muy importante ya que otros ácidos grasos competirán con el AEP por los sitios de unión y reducirán su eficacia. En particular, estarán presentes ácidos grasos tales como ADH, AA, DPA-n-3, individualmente, en concentraciones de menos del 5% y preferiblemente menos del 3%. El agregado total de tales compuestos que compiten debe ser menos del 10% y preferiblemente menos del 5%. Este grado de pureza es también valioso en la reducción al mínimo del volumen de material que debe ser consumido cada día, un factor principal en la ayuda del cumplimiento terapéutico en pacientes psiquiátricos, para los que su incumplimiento es un problema serio.
1. Cápsulas hechas de gelatina dura o blanda que contienen 250 mg, 500 mg, o 1000 mg de AEP de etilo, triglicérido AEP u otra forma apropiada de AEP.
2. Comprimidos que contienen 250 mg, 500 mg o 1000 mg de AEP de litio o cápsulas de gelatina duras que contienen cantidades similares.
3. Emulsiones, soluciones o dispersiones en las que el AEP de litio, AEP de etilo, triglicérido AEP u otra forma apropiada de AEP se preparan en una forma líquida apetecible para la administración oral.
4. Supositorios o pesarios en los cuales de 100 mg a 5 g de uno de los compuestos de AEP son formulados.
5. Soluciones intravenosas o emulsiones que contienen de 10 mg a 500 mg/ml de uno de los compuestos de AEP.
6-10. Como los ejemplos 1-5, pero usando los derivados 2-sustituido de AEP.
11-20. Como en 1-10 pero en el que el compuesto de AEP es formulado con la dosis habitual de cualquier otro fármaco usado para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Huntington.

Claims (8)

1. Un método in vitro para identificar a pacientes con la enfermedad de Huntington o individuos que están en peligro de desarrollar la enfermedad de Huntington, que responderán al tratamiento que comprende la administración de una preparación de ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de AEP y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexanoico (ADH), que comprende las etapas de:
(a)
determinar para una muestra que ha sido retirada de un sujeto el número de repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina; e
(b)
identificar a aquellos sujetos con 45 o menos repeticiones como candidatos para dicho tratamiento.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende la administración de EPA de etilo.
3. El uso del ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible, en el que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de EPA y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexaenoico (ADH), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington en pacientes que tienen 45 o menos repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina.
4. El uso del ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible, en el que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de EPA y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexaenoico (ADH), en la fabricación de un medicamento para prevenir el desarrollo de síntomas en individuos que están en riesgo de desarrollar la enfermedad de Huntington y que tienen 45 o menos repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en el que el EPA está en la forma de EPA de etilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible, en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de EPA y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexaenoico (ADH), para el tratamiento de la enfermedad de Huntington en pacientes que tienen 45 o menos repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina.
7. Una composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible, en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de EPA y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexaenoico (ADH), para prevenir el desarrollo de síntomas en individuos que están en riesgo de desarrollar la enfermedad de Huntington y que tienen 45 o menos repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en la que el EPA está en la forma de EPA de etilo.
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