ES2315675T3 - Compuestos de n-(((4-sustituida piperazin-1-il)sulfonil-metil)alquil)-n-hidroxiformamida como inhibidores de metaloproteinasa. - Google Patents

Compuestos de n-(((4-sustituida piperazin-1-il)sulfonil-metil)alquil)-n-hidroxiformamida como inhibidores de metaloproteinasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)** ver fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptabledel mismo, en el que B representa un anillo arilo monocíclico, que tiene seis átomos en el anillo, o un anillo heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y que contiene uno o más heteroátomos en el anillo en el que cada heteroátomo mencionado es nitrógeno; R2 representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) o arilo, dicho grupo está sustituido con uno o más átomos de flúor; n es 1,2 o 3; y R1 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C5-C7), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, alquil(C1-C6)-cicloalquilo o alquil(C1- C6)-heterocicloalquilo; en el que los sustituyentes opcionales para R1 incluyen uno o más grupos independientemente seleccionados entre NO2, CF3, CN, halógeno, alquilo(C1-C4), carboxi-alquilo(C1-C4), cicloalquilo, -OR4, -SR4, alquilo(C1-C4) sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidados), NR4, N-Y-R4, o alquil(C1-C4)-Y-NR4 en el que R4 is hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo o alquil(C1-C6)-arilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con halógeno, NO2, CN, CF3, alquilo(C1-C6), -S-alquilo(C1-C6), -SO-alquilo(C1-C6), -SO2-alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1- C6); e Y se selecciona entre -SO2- y -CO-.

Description

Compuestos de N-[({4-sustituida piperazin-1-il}sulfonil-metil)alquil]-N-hidroxiformamida como inhibidores de metaloproteinasa.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de N-hidroxiformamida útiles en la inhibición de metaloproteinasas, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia.
Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas mataloproteinasas. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) de las que los números de las conocidas en años recientes han aumentado de manera espectacular. En base a consideraciones estructurales y funcionales estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se ha descrito en N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMP) tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y sheddasas tales como las enzimas convertidoras de TNF (ADAM10 y TACE); la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa transformadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de endotelinas y la familia de enzimas convertidoras de angiotensinas.
Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el proceso, o secreción, de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico post-traslacional, o difusión, de proteinas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la IgE (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279).
Las metaloproteinasas se han asociado con muchos tipos de enfermedades. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estos tipos de enfermedad, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con degradación incontrolada de la matriz extracelular tales como osteoartritis; en enfermedades resortivas del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénsis aberrante; la remodelación exaltada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal(tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperativas (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades demielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; remodelación de matrices extracelulares observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis, y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, COPD (en la que se ha involucrado MMP12).
Se conoce un número de inhibidores de mataloproteinasas; diferentes clases de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir diversas metaloproteinasas. Los presentes inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y son de particular interés para inhibir colagenasa 3 (también conocida como MMP-13). Los compuestos de esta invención tienen capacidad beneficiosa y/o propiedades farmacocinéticas.
Inicialmente se clonó colagenasa 3 (MMP13) a partir de una librería de cDNA derivada de un tumor de pecho [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]. El análisis por PCR-RNA de RNAs de una serie amplia de tejidos indicaron que la expresión de colagenasa 3 (MMP13) estaba limitada a carcinomas de pecho porque no se encontró en fibroadenomas de pecho, glándula mamaria normal o inactiva, placenta, hígado, ovario, útero, próstata o glándula parótida o en líneas celulares de cáncer de pecho (T47-D, MCF-7 y ZR75-1). Después de esta observación se ha detectado colagenasa 3 (MMP13) en queratinocitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8 (2): 243-250], carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] y tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Estos resultados sugieren que la colagenasa 3 (MMP13) es segregada por células epiteliales transformadas y puede estar implicada en la degradación de matrices extracelulares e interacción matriz-célula asociada con metástasis especialmente como se observa en lesiones invasivas de cáncer de pecho y crecimiento de epitelios en carcinogénesis de piel.
Datos publicados recientemente sugieren que la colagenasa 3 (MMP13) juega un papel en la renovación de otros tejidos conectivos. Por ejemplo, en consonancia con la especificidad de sustrato de la colagenasa 3 (MMP13) y preferencia para degradar colágeno tipo II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], se ha hecho hipótesis de que la colagenasa 3 (MMP13) juega un papel durante la osificación primaria y remodelación del esqueleto [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], en enfermedades de articulaciones destructivas tales como artritis reumatoide y osteo-artritis [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; y durante el desprendimiento aséptico de implantes de prótesis de cadera [S-Imai et al, (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. También se ha implicado la colagenasa 3 (MMP13) en la periodontitis crónica del adulto porque ha sido localizada en el epitelio de tejido gingival humano con mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] y en la remodelación de la matriz colágena en heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101].
En los documentos WO 00/12478, WO 00/75108, WO 01/62742 y WO 03/014092 se describen compuestos que inhiben la acción de metaloproteinasas, en particular la colagenasa 3 (MMP 13). Incluidos entre estos inhibidores referidos están compuestos de N-hidroxiformamida aril/heteroaril-piperazin-sulfonilmetil-sustituida en los que el anillo arilo está sustituido con un número de posibles sustituyentes, que incluyen entre otros alcoxi y ariloxi. No se describe que el sustituyente alcoxi o ariloxi en tales compuestos puede él mismo estar además sustituido.
Los compuestos sustituidos de N-hidroxiformamida alcoxi- o ariloxiaril/heteroaril-piperazin-sulfonilmetil-sustituida como inhibidores de metaloproteinasas de matrices están comprendidos dentro de la descripción general del documento WO 99/38843. Entre los numerosos sustituyentes posibles incluidos para el grupo alcoxi están los halógenos. Sin embargo, ninguno de tales compuestos alcoxi-sustituidos está descrito, y realmente el único compuesto de N-hidroxiformamida específicamente descrito es N-{1S-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]-2-metilpropil}-N-hidroxiformamida.
Los presentes inventores han encontrado que compuestos sustituidos de N-hidroxiformamida aril o heteroaril-piperizin-sulfonilmetil-sustituida en los que el sustituyente es un grupo alcoxi que él mismo está sustituido con uno o más átomos de flúor son inhibidores de metaloproteinasas particularmente convenientes, especialmente de colagenasa 3 (MMP13), y tienen perfil de actividad deseable.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
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1 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que B representa un anillo arilo monocíclico, que tiene seis átomos en el anillo, o un anillo heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y que contiene uno o más heteroátomos en el anillo
en el que cada heteroátomo mencionado es nitrógeno;
R2 representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) o arilo, grupo que está sustituido con uno o más átomos de flúor;
n es 1, 2 ó 3; y
R1 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C5-C7), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, alquil(C1-C6)-cicloalquilo o alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo.
Como se usa aquí, el término "arilo" significa un radical aromático carbocíclico con uno o dos anillos que tienen hasta diez átomos de anillo, tal como fenilo o naftilo. Cuando se propone un radical carbocíclico aromático de un anillo, éste se indica como un "anillo arilo monocíclico". Cuando se propone que un anillo arilo tenga sis átomos en el anillo, esto se especifica.
"Heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos que tienen hasta diez átomos, especialmente hasta seis átomos de anillo y que comprenden uno o más heteroátomos de anillo, que pueden ser iguales o diferentes y seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los heteroátomos de nitrógeno se sustituirán como sea necesario, y pueden estar también en forma de N-óxidos. Los átomos de azufre pueden estar en forma de S, S(O) o S(O_{2}). Cuando se propone un sistema heteroaromático de un solo anillo, éste se indica como "un anillo heteroarilo monocíclico", y cuando se propone que un anillo heteroarilo tenga un número máximo de átomos de anillo que es menor que diez, esto se especifica. Cuando se propone que un heteroátomo de anillo es uno de entre N, S o O en particular, o que el anillo heteroarilo comprende más de un heteroátomo de anillo, en combinación específica, por ejemplo cuando cada uno es el mismo, esto se indica.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y en particular es flúor.
A menos que se indique de otro modo, el término "alquilo(C1-C6)" cuando se usa solo o en combinación se refiere a un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. En consecuencia, "alquilo(C1-C4)" se entenderá que significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un resto alicíclico saturado que tiene cinco, seis o siete átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un anillo heterocicloalquilo se refiere a un anillo saturado de cinco, seis o siete miembros que comprende uno o más heteroátomos de anillo, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S e incluye por ejemplo piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropira-
nilo.
"Opcionalmente sustituido" se usa aquí para indicar sustitución opcional con el grupo o grupos especificados en cualquier posición disponible adecuada.
Adecuadamente el anillo B es un anillo arilo monocíclico que tiene seis átomos de anillo tal como fenilo, o un anillo monocíclico heteroarilo que tiene hasta seis átomos de anillo y contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo, tal como piridinilo o pirimidinilo, triazinilo o tetrazinilo.
Cuando el anillo B es un anillo heteroarilo, éste es preferentemente un anillo de seis miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo, incluso más preferentemente un anillo de seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, tal como piridinilo o pirimidinilo.
En una realización preferida, el anillo B es un anillo fenilo.
En otra realización preferida, el anillo B es un anillo heteroarilo de seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo. Un ejemplo preferido del anillo B es piridinilo, especialmente 2-piridinilo. Un ejemplo particularmente preferido del anillo B es pirimidinilo, más especialmente 2-pirimidinilo.
R2 puede ser un grupo arilo que tiene hasta diez átomos de anillo, especialmente un grupo arilo monocíclico que tiene seis átomos de anillo (tal como fenilo), sustituido con uno o más átomos de flúor, pero es preferentemente un alquilo(C1-C6), especialmente alquilo(C1-C4), grupo (tal como metilo o especialmente etilo) sustituido con uno o más átomos de flúor.
Preferentemente R2 está sustituido con uno a cinco átomos de flúor, especialmente con tres o cuatro átomos de flúor.
En una realización preferida, R2 es alquilo(C1-C6), especialmente alquilo(C1-C4), sustituido con tres o cuatro átomos de flúor.
Un ejemplo preferido de R2 es CF2CHF2.
En otra realización particularmente preferida, R2 es CH2CF3.
Adecuadamente, n es 1 ó 2 y preferentemente es 1. Preferentemente, el sustituyente R2O- en el anillo B es para respecto a la unión del anillo.
R1 es adecuadamente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C4) (tal como metilo o etilo), arilo que tiene seis átomos de anillo (tal como fenilo), anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos de anillo que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S (tal como piperidinilo o tetrahidropiranilo) o alquil(C1-C4)-heteroarilo en el que el heteroarilo tiene hasta seis átomos de anillo y comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S (tal como alquil-pirimidinilo o alquil-piridinilo).
Preferentemente, R1 es un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido, que comprende uno o dos heteroátomos de anillo que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de N, O y S, o un grupo alquil(C1-C4)-heteroarilo que tiene hasta seis átomos de anillo y que comprende uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo.
En una realización preferida, R2 no está sustituido.
En una realización preferida, R1 es un grupo tetrahidropiranilo, especialmente 4-tetrahidropiranilo.
En otra realización preferida, R1 es un grupo alquil(C2-C3)-pirimidinilo, opcionalmente sustituido en el anillo pirimidinilo.
Un ejemplo preferido de R1 es 2-pirimidinil-CH2CH2-. Otro ejemplo particularmente preferido de R1 is 2-pirimidinil-CH2CH2CH2-.
Los sustituyentes opcionales adecuados para R2 incluyen uno o más grupos independientemente seleccionados entre NO2, CF3, CN, halógeno, alquilo(C1-C4), carboxi-alquilo(C1-C4), cicloalquilo, -OR4, -SR4, alquilo(C1-C4) sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidados), NR4, N-Y-R4, o alquil(C1-C4)-Y-NR4 en el que R4 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo o alquil(C1-C6)-arilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con halógeno, NO2, CN, CF3, alquilo(C1-C6), -S-alquilo(C1-C6), -SO-alquilo(C1-C6), -SO2-alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); e Y se selecciona entre -SO2- y -CO-.
Cuando R1 en los compuestos de fórmula (I) está sustituido, lo es preferentemente con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo(C1-C4), halógeno, CF3 y CN. Un sustituyente preferido es halógeno, particularmente flúor. Preferentemente cuando R1 es sustituido, lo es monosustituido. Un ejemplo preferido de R1 en los compuestos de la fórmula (I), cuando R1 es sustituido, es 5-F-2-pirimidinil-CH2CH2-. Se apreciará que el número y naturaleza de los sustituyentes en los anillos formados por R1 y/o R2 en los compuestos de la invención se seleccionan para impedir combinaciones estéricamente no deseadas.
En un grupo preferido de compuestos de acuerdo con la invención, R2 es alquilo(C1-C6), sustituido con uno a cinco átomos de flúor; n es 1; el anillo B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo y R1 es un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroátomos de anillo que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O y S, o un grupo alquil(C1-C4)-heteroarilo que tiene hasta seis átomos de anillo y comprende uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención dentro de este grupo son aquéllos en que R1 no está sustituido o está sustituido con halógeno, especialmente flúor.
Los compuestos específicos incluyen
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En el caso de que los compuestos según la invención contengan uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, la invención incluye todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diasteréomeros y mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos. También se incluyen tautómeros y sus mezclas.
Se pueden separar los racematos en enantiómeros individuales usando procedimientos conocidos (cf. Advanced Organic Chemistry: 3^{a} Edición: autor J March, p104-107). Un procedimiento adecuado implica la formación de derivados diastereoméricos por reacción del material racémico con un auxiliar quiral, seguido por la separación, por ejemplo por cromatografía, de los diasteréomeros y después escisión de las especies auxiliares.
Sin desear estar limitado por determinaciones iniciales, se cree que en el presente caso el enantiómero activo tiene estereoquímica S. Esto está basado en la comparación con compuestos relacionados para los que se ha confirmado la configuración absoluta. En consecuencia, la estructura-S se muestra en las fórmulas dadas en los ejemplos más adelante. Sin embargo, se apreciará que un racemato de cualquier compuesto de acuerdo con la invención se puede resolver en los enantiómeros individuales por el método indicado anteriormente y después se puede identificar el enantiómero más activo por un ensayo adecuado, sin la necesidad de determinar configuraciones absolutas.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales básicas tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal orgánica de amina, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o aminoácidos, por ejemplo lisina. En otro aspecto, cuando el compuesto es suficientemente básico las sales adecuadas incluyen sales de adición ácida tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico.
La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, que comprende:
convertir el compuesto hidroxilamínico apropiado de la fórmula (IV)
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(en la que R2, n, anillo B y R1 son como se han definido en la fórmula (I))
en un compuesto de fórmula (I) por formilación con un anhídrico mixto apropiado; y después, si es necesario:
convertir el compuesto obtenido en un compuesto adicional de acuerdo con la invención y/o formar una sal o profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
El procedimiento de formilación puede realizarse adecuadamente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con el anhídrido mixto preparado a partir de la reacción de ácido fórmico y anhídrido acético. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como diclorometano (DCM) o tetrahidrofurano y a una temperatura en un intervalo, por ejemplo, de 0ºC a 50ºC.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) a partir del correspondiente alqueno de fórmula (III)
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(en la que R2, n, B y R1 son como se han definido en la fórmula (I)), que puede el mismo prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (II)
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(en la que R2, n y anillo B son como se han definido en la fórmula (I)) por reacción con un compuesto apropiado de la fórmula R1CHO (en la que R1 es como se ha definido para la fórmula (I)) o por reacción con un éster apropiado para dar una cetona, seguido por reducción al alcohol correspondiente y deshidratación. Se apreciará que el compuesto de fórmula (III) puede estar en forma del isómero E- o Z-, o como una mezcla de ambos. La estructura como se muestra en la fórmula (III) no se considera que implica limitación a cualquier isomería geométrica particular alrededor del doble enlace.
Se pueden preparar compuestos de las fórmulas (III) y (IV) usando técnicas conocidas por métodos análogos a los descritos en los documentos WO 00/12478, WO 00/75108 y WO 01/62742 anteriores. Más adelante se dan ejemplos de métodos de preparación para algunos de estos compuestos en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (II), (III) y (IV) son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos específicos de fórmula (II) incluyen:
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Más adelante se dan ejemplos de métodos de preparación para estos compuestos en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula (I) usando procedimientos estándar convencionales en la técnica.
Se apreciará que la preparación de compuestos de fórmula (I) puede implicar, en diversas etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, en particular son inhibidores de colagenasa 3 (MMP13) y por tanto están indicados en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por enzimas metaloproteinasas, que incluyen artritis (tal como la osteoartritis), aterosclerosis y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) como se ha discutido anteriormente. En particular, los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por colagenasa 3 (MMP13). Una ventaja particular de los inhibidores de la colagenasa 3 de acuerdo con la invención es que muestran selectividad mejorada sobre otras metaloproteinasas.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente para uso en terapia del cuerpo humano o animal.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
Se apreciará que "terapia" incluye también "profilaxis", a menos que se indique otra cosa. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se entenderán en consecuencia.
Se apreciará que la dosificación administrada variará dependiendo del compuesto usado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Típicamente, se recibe una dosis diaria de 0,5 a 75 mg/kg de peso corporal (y preferentemente de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal). Esta dosis diaria se puede dar en dosis divididas como sea necesario, dependiendo la cantidad precisa de compuesto recibido y la ruta de administración del peso, edad y sexo del paciente que es tratado y del estado de la enfermedad particular que es tratada de acuerdo con los principios conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden usarse solos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por tanto la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de manera convencional para el estado de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos fines los compuestos de la invención se pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de la invención puede contener también, o ser co-administrada (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos al tratar una o más enfermedades referidas anteriormente. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 1 mg a 500 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
La actividad y selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden determinar usando una prueba de inhibición de enzima apropiado como se describe en los documentos WO 00/12478, WO 00/75108 y WO 01/62742. La actividad inhibidora de colagenasa 3 (MMP13) se puede evaluar, por ejemplo, usando el procedimiento descrito más adelante:
Se puede expresar y purificar proMMP13 humana recombinante como se ha descrito por Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. Se puede usar enzima purificada para controlar los inhibidores de actividad como sigue: se activa proMMP13 purificada usando ácido aminofenil mercúrico (APMA) 1 mM, 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada (11,25 ng por ensayo) se incuba durante 4-5 horas a 35ºC en tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 que contiene NaCl 0,1 M, CaCl2 20 mM, ZnCl 0,02 mM y Brij 35 al 0,05% (peso/volumen) usando el sustrato sintético 7-metoxicumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu. N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH_{2} en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328 nm y \lambdaem 393 nm. Midiendo la actividad en un intervalo de concentraciones, se puede generar una curva de enlace a partir de la cual se puede determinar IC50, siendo esta cifra la concentración de inhibidor en la que la actividad enzimática se reduce en 50%.
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Se apreciará que las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención variarán de acuerdo con su estructura, pero en general los compuestos de la invención demuestran actividad inhibidora de colagenasa 3 según se ha determinado por el anterior ensayo a concentraciones de IC50 en el intervalo de 0,01 to 1000 nM. La tabla siguiente muestra valores de IC50 para una selección representativa de compuestos de acuerdo con la invención cuando se prueban en el anterior ensayo.
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Se puede usar un compuesto de la Fórmula I en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de estados patológicos que se beneficiarían de la inhibición de metaloproteinasas, en particular colagenasa 3 (MMP13). Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I se podría usar en combinación con fármacos y terapias usados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, fallo cardíaco congestivo, enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y los otros estados patológicos mencionados antes en esta especificación.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir metaloproteinasas, un compuesto de la Fórmula I es valioso en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de ciclooxigenasa, tal como indometacina, ketorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindaco, tolmetina y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I de la presente invención con un NSAID puede dar por resultado una reducción de la cantidad del último agente necesario para producir un efecto terapéutico. Con ello se reduce la posibilidad de efectos secundarios adversos del NSAID tales como efectos gastrointestinales. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunción o mezcla con un agente anti-inflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula I con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula I en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en enfermedades tales como osteoartritis en combinación con esteroides.
Se puede administrar también un compuesto de la Fórmula I en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, anti-degradativos y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de clucosamina tales como Antril.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula I en el tratamiento del asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como esteroides, broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis alérgica se puede combinar un compuesto de la presente invención con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7.) moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.), inhibidores de COX-1/COX-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno,ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), metotrexato en baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la lipoxigenasa (FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenil-hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos por piridinilo tal como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y LTE.sub4. seleccionados del grupo consistente en las fenotiazin-3-onas tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor de la PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con antihistamínicos antagonistas del receptor H.sub1. tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, asmetizol, azelastina, y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un gastroprotector antagonista del receptor H.sub2.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores \alpha.sub1. y \alpha.sub2 tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agonistas de adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un compuesto mimético del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con otros moduladores de la función de receptores de quimioquinas tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de canales de calcio, agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la Ace, antagonistas del receptor de la angiotensina, e inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina and rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP quinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor quini-B.sub1. y B.sub2.; (x) agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.sub1. y NK.sub3. de Taquiquinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) TNF? inhibidores de enzimas convertidoras (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula quimioatrayente homóloga de receptores expresada en células TH2, (antagonistas CRTH2).
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula I en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula I en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflmatorios no esteroideos estándar (en adelante NSAIDs) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc y antagonistas del receptor P2X7.
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Se puede usar también un compuesto de la Fórmula I en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii)
Agentes que inhiben la invasión celular del cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
(ix)
propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas usando células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
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Si se formula como una dosis fija, dichas combinaciones de productos usan un compuesto de la Fórmula I dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una formulación de combinación no es adecuada.
Aunque un compuesto de la Fórmula I es principalmente valioso como un agente terapéutico para utilizarse en animales de sangre caliente (incluyendo al ser humano) también es útil siempre que se requiera inhibir los efectos de una metaloproteinasa. Así, es útil como estándar farmacológico para utilizarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustra además por los ejemplos siguientes.
Los materiales de partida relevantes están disponibles comercialmente o se pueden producir por cualquier método conveniente como se ha descrito en la literatura, o son conocidos por el químico experto o se han descrito en los Ejemplos de esta memoria. Además, la tabla siguiente muestra detalles de productos intermedios y sus correspondientes números de registro en Chemical Abstracts.
12
En los Ejemplos se midieron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) a temperatura ambiente en un espectrómetro BRUKER DPX operando a una potencia de campo de 400 MHz, a menos que se exprese otra cosa. Los espectros fueron referidos a una señal de "lock" (estabilización del campo) interna de deuterio. Los espectros de masas (MS) se midieron en un espectrómetro Micromass MZD (electroatomizador).
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Se usaron las abreviaturas siguientes:
DCM
diclorometano
THF
tetrahidrofurano
LHMDS
hexametildisilazida de litio
DMSO
dimetilsulfóxido
TFA
ácido trifluoroacético.
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Ejemplo 1 Hidroxi{(1S)-4-pirimidin-2-il-1-[({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil]butil}forma- mida 
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13 
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A ácido fórmico (114 mL, 3,03 mol) a 0ºC se añadió anhídrido acético (28,6 mL, 0,303 moles) y la mezcla se agitó a TA durante 10 minutos. Después la reacción se volvió a enfriar a 0ºC, y se añadió a una disolución de 2-(4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirimidin-2-ilpentil]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (30,6 g, 60,5 mmoles) y ácido fórmico (114 mL, 3,03 moles) en THF (600 mL). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Después se separaron los volátiles a vacío, y el residuo como azeótropo con tolueno (2 x 300 mL). El residuo se disolvió después en metanol (300 mL) y se calentó a 40ºC durante una hora. La disolución se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, MeOH al 10% en EtOAc) para dar el compuesto racémico como una espuma pálida anaranjada (22,94 g, 43 mmoles, 71%).
La mezcla racémica se separó por HPLC quiral usando las condiciones mostradas a continuación:
14
Se pueden obtener los enantiómeros aislados en forma cristalina usando el procedimiento siguiente.
40 g del compuesto del título se agitaron con etanol (50 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se separó a vacío. El sólido resultante se agitó en acetona (20 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se separó por una corriente de argón y después a vacío.
^{1}H NMR (DMSO-D6, 373K): 9,39 (br s, 1 H), 8,67 (d, 2H), 8,32 (s, 2 H), 8,15 (br s, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 4,70 (q, 2 H), 4,39 (br s, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,47 (dd, 1 H), 3,29 (m, 4 H), 3,17 (dd, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H);
MS (ESI): 534,01 (MH^{+});
PF 129-133ºC.
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El material de partida se preparó como sigue:
A una suspensión agitada de 5-yodo-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina (25,0 g, 67,9 mmoles), alcohol bencílico (125 mL), 1,10-fenantrolina (2,45 g, 20 mol %), y carbonato de cesio se añadió yoduro de cobre (I) (12,9 g, 67,9 mmoles) y la reacción se calentó a 110ºC durante 90 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió después DCM (250 mL) y los insolubles se separaron por filtración a través de una masa de celita. La torta se lavó con DCM (250 mL) y los filtrados en DCM se lavaron con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con más DCM (500 mL), los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar un lodo marrón oscuro. Este se purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al 50%/hexanos) para dar 5-(benciloxi)-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina como un sólido color hueso (14,2 g, 40,7 mmoles, 60%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,20 (s, 2 H), 7,49 (m, 5 H), 5,05 (s, 2 H), 3,88 (m, 4 H), 3,30 (m, 4 H), 2,79 (s, 3 H);
MS (ESI): 349,08 (MH+).
Se disolvió 5-(benciloxi)-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina (57,9 g, 0,17 moles) en TFA (600 mL) y la reacción se calentó a reflujo, con agitación, durante 7 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El TFA se separó a vacío y el residuo como azeótropo con tolueno (2 x 300 mL). El sólido resultante se trituró con DCM, se separó por filtración, se lavó con éter y se secó para dar 2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin-5-ol como un sólido amarillo pálido (54,4 g, 0,15 moles, 88%, sal de TFA).
^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,02 (s, 2 H), 3,68 (m, 4 H), 3,12 (m, 4 H), 2,86 (s, 3 H).
A una suspensión agitada de 2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin-5-ol (53,5 g, 0,145 moles), K_{2}CO_{3} (100,1 g, 0,725 moles) en acetona (1 L) se añadió nonafluorobutanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (78 g, 0,203 moles) y la reacción se calentó a 60ºC durante 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre DCM (500 mL) y agua (500 mL), se extrajo con DCM (500 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar 2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina como un sólido de color hueso (45,3g, 0,133 moles, 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,15 (s, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,90 (m, 4 H), 3,30 (m, 4 H), 2,78 (s, 3 H); MS (ESI): 341,08 (MH^{+}).
Método 1
A una suspensión agitada de 2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (8,05 g, 23,6 mmoles) en THF (175 mL) a -78ºC se añadió LHMDS (47,2 mL, 47,2 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió después una disolución de 4-pirimidin-2-ilbutanoato de etilo (5,5 g, 28,3 mmoles) en THF (50 mL) a -78ºC, se calentó a -20ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió después por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (250 mL), se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 250 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. Este se purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al 50%/hexanos) para dar 5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ona como un sólido de color hueso (9,47g, 19,4 mmoles, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,66 (d, 2 H), 8,16 (s, 2 H), 7,12 (t, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,82 (m, 4 H), 3,34 (m, 4 H), 2,98 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,16 (m, 2 H);
MS (ESI): 489,02 (MH^{+}).
A una disolución agitada de 5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ona (9,47 g, 19,4 mmoles) en DCM/MeOH (100 mL/100 mL) se añadió NaBH_{4} (807 mg, 21,3 mmoles) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió después por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (250 mL) y los orgánicos se separaron a vacío. TEl residuo acuoso se extrajo después con EtOAc (2 x 250 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar 5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ol como un sólido blanco (9,10 g, 18,6 mmoles, 96%).
MS (ESI): 491,13 (MH^{+}).
A una disolución agitada de 5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ol (9,10 g, 18,6 mmoles), trietilamina (13 mL, 93,0 mmoles) en DCM (200 mL) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,16 mL, 27,9 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó después con agua (200 mL) y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (200 mL). Los extractos combinados de DCM se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío paradar 2-(4-{[(1E)-5-pirimidin-2-ilpent-1-en-1-il]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina como un sólido anaranjado (8,79 g, 18,6 mmoles, 100%).
MS (ESI): 472,49 (MH^{+}).
A una disolución agitada de 2-(4-{[(1E)-5-pirimidin-2-ilpent-1-en-1-il]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (8,79 g, 18,6 mmoles) en THF (90 mL) se añadió disolución acuosa de hidroxilamina al 50% (18 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió después una disolución saturada de NH_{4}Cl (200 mL) y se extrajo después dos veces con EtOAc (2 x 250 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar 2-(4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirimidin-2-ilpentil]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina como un sólido amarillo pálido (8,96 g, 17,7 mmoles, 95%).
MS (ESI): 506,05 (MH^{+}).
Método 2
A una suspensión agitada de 2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (850 mg, 2,50 mmoles) en THF (25 mL) a -78ºC se añadió LHMDS (5,5 mL, 5,5 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió después clorofosfato de dietilo (0,4 mL, 2,75 mmoles) y se agitó después durante 15 minutos. La disolución se trató después gota a gota con una disolución de 4-pirimidin-2-ilbutanal (413 mg, 2,75 mmoles) en THF (5 mL), se dejó calentar a -20ºC y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió después por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (100 mL), se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 100 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar un aceite amarillo. Este se purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al 50%/hexanos) para dar 2-(4-{[(1E)-5-pirimidin-2-ilpent-1-en-1-il]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina como un sólido amarillo (1,13g, 2,39 mmoles,
96%).
MS (ESI): 472,49 (MH^{+}).
Este se trató después para dar 2-(4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirimidin-2-ilpentil]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina y posteriormente hidroxi{(1S)-4-pirimidin-2-il-1-[({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil]butil}formamida por la vía del mismo procedimiento que en el Método 1.
Ejemplo 2
Se prepararon también los compuestos siguientes:
15 
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16
Ejemplo 3 Hidroxi{(1S)-3-pirimidin-2-il-1-[({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil]propil}forma- mida
17
Se añadió anhídrido acético (11 mL, 100 mmoles) a ácido fórmico (54 mL, 1,4 mmoles) a 8ºC y la mezcla se agitó a TA durante 10 minutos. El anhídrido mezclado se volvió a enfriar a 8ºC, y se añadió a una disolución, pre-enfriada a 0ºC, de 2-[3-(hidroxiamino)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butil]pirimidina (16,32 g, 33,3 mmoles) en DCM (170 mL) y ácido fórmico (65 mL, 1,7 moles). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Los volátiles se separaron después a vacío y el residuo como azeótropo con tolueno (2 x 50 mL). El residuo se disolvió después en MeOH/DCM (1:1, 250 mL) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La disolución se concentró después a vacío, se repartió entre DCM (250 mL) y NaHCO_{3} saturado (250 mL). La capa de DCM se filtró después a través de gel de sílice (20 g) lavando con MeOH al 5%/DCM y los volátiles se separaron a vacío para dar el compuesto racémico del título como una espuma amarilla pálida (15,68 g, 302 mmoles, 91%).
La mezcla racémica (86,5 g) se separó en enantiómeros por HPLC quiral usando las condiciones siguientes:
18
Se concentró a vacío para dar una espuma. Cristalizó en etanol caliente (430 mL), se filtró y lavó con etanol y éter. Se secó para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (28 g, 54 mmoles).
^{1}H NMR (DMSO, 373K): 9,41 (s, 1 H), 8,66 (d, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,99 (d, 1H), 7,38 (dd, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 4,61 (q, 2 H), 4,45 (B, 1 H), 3,51 (t, 4 H), 3,47 (d, 1 H), 3,27 (t, 4 H), 3,24 (d, 1 H), 2,91 (t, 2 H), 2,17 (m, 2 H);
MS (ESI): 519 (MH^{+});
PF 149-151ºC.
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El material de partida se preparó como sigue:
Una suspensión vigorosamente agitada de 1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina (CAS number 73406-97-0, 116 g, 479 mmoles), 1,10-fenantrolina (17,3 g, 96 mmoles), carbonato de cesio (312 g, 960 mmoles) y yoduro de cobre (I) (91 g, 480 mmoles) en alcohol bencílico (960 mL) se agitó a 120ºC bajo una atmósfera inerte durante 24 horas, añadiendo más alícuotas de yoduro de cobre (I) (5 x 91 g) cada hora.
Se enfrió a 40ºC y se diluyó con DCM (1 L), agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró a través de celita, lavando bien con DCM (500 mL). Las fracciones se lavaron con NaOH (2 M, 300 mL), se combinaron y extrajeron con HCl (2 M, 5 x 1 L). Los extractos combinados ácidos se lavaron con DCM (500 mL), se enfriaron a 0ºC y se extrajeron en DCM (1 L), basificando lentamente con NaOH (-46% en peso) a pH 10. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 500 mL) y los volátiles se separaron a vacío para dar 1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]piperazina como un líquido negro (104 g, 278 mmoles @ 72% en peso, 58%).
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,0 (d, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,3 (d, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 3,50 (s, 8H), 1,48 (s, 9 H), 3,4 (B, 5 H), 3,0 (B, 4 H);
MS (ESI): 270 (MH^{+}).
Una disolución agitada de 1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]piperazina (104 g, 278 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,1 L) a 0ºC se trató secuencialmente con trietilamina (94 mL, 672 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (31 mL, 400 mmoles). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó después con DCM (3 L) y se lavó con agua (1 L), HCl (0,5 M, 2 x 800 mL) y NaHCO_{3} saturado (800 mL), extrayendo de nuevo con DCM (500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron después (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar 1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-(metilsulfonil)piperazina como un líquido oscuro (120 g, 278 mmoles @ 81% en peso, 100%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,0 (d, 1 H), 7,35 (m, 5 H), 7,2, (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 3,3 (t, 4 H), 2,8 (s, 3 H);
MS (ESI): 348 (MH^{+}).
Se disolvió 1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-(metilsulfonil)piperazina (120 g, 278 mmoles) en TFA (1,3 L) y la reacción se calentó a reflujo, con agitación, durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El ácido TFA se separó después a vacío y el residuo como azeótropo con tolueno (2 x 300 mL). El líquido resultante se diluyó con DCM (100 mL) y se neutralizó lentamente a pH 8 con NaHCO_{3} saturado (700 mL). La suspensión se filtró, se lavó con agua, mínimo DCM y éter y se secó para dar 6-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-ol como un sólido beige (69 g, 270 moles, 97%).
^{1}H RMN (DMSO-d6): 7,7 (d, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 3,45 (t, 4 H), 3,2 (t, 4 H), 2,85 (s, 3 H);
MS (ESI): 257 (MH^{+}).
A una suspensión agitada de 6-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-ol (69 g, 270 mmoles), K_{2}CO_{3} (112 g, 810 mmoles) en acetona (1,8 L) se añadió nonafluorobutanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y/o trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (324 mmoles totales) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se extrajo entre DCM (2,5 L, 500 mL) y agua (1,5 L, 300 mL), se extrajo con DCM (500 mL), se secó (MgSO_{4}) y filtró. Se concentró a vacío, diluyendo con EtOH a un volumen pequeño, se filtró y secó para dar 1-(metilsulfonil)-4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazina como un sólido de color hueso (62 g, 183 mmoles, 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,0 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1H), 6,65 (d, 1 H), 4,3 (q, 2 H), 3,6 (t, 4 H), 3,35 (t, 4 H), 2,8 (s, 3H);
MS (ESI): 340 (MH^{+}).
A una suspensión agitada de 1-(metilsulfonil)-4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazina (13,3 g, 39,2 mmoles) en THF (200 mL) a -70ºC se añadió LHMDS (75 mL, 75 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió después una disolución de 3-pirimidin-2-ilpropanoato de etilo (9,2 g, 51 mmoles) en THF (55 mL) a -70ºC, se calentó a -20ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió después por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (250 mL), se extrajo dos veces con EtOAc (3 x 250 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se agitó durante 20 minutos en iso-hexano al 20%/éter (100 mL), se filtró y lavó con iso-hexano y se secó para dar 4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ona como un sólido de color hueso (15,2 g, 32,2 mmoles, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,6 (d, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 4,30 (q, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 3,4 (t, 4 H), 3,35 (t, 2 H), 3,3 (t, 2 H);
MS (ESI): 472 (MH^{+}).
A una disolución agitada de 4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ona (15 g, 31,6 mmoles) en MeOH al 10%/DCM (300 mL) se añadió NaBH_{4} (0,52 g, 15,8 mmoles) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se extinguió después por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (100 mL), se diluyó con agua (150 mL) y extrajo con DCM (3 x 200 mL), los orgánicos combinados se secaron (salmuera, MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío. Se trituraron con éter, se filtraron y secaron para dar 4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ol como un sólido cremoso (13,8 g, 29,0 mmoles, 92%).
MS (ESI): 476 (MH^{+}).
A una disolución agitada de 4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ol (13,7 g, 28,8 mmol) en DCM (250 mL) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,68 mL, 34,6 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos antes de la adición gota a gota de trietilamina (18,1 mL, 129 mmoles). Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con DCM (1 L), se lavó con agua (150 mL) y secó (salmuera, MgSO_{4}), se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, MeOH al 0-5% en DCM) para dar 2-[(3E)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)but-3-en-1-il]pirimidina como un sólido amarillo (11,9 g, 18,6 mmoles, 90%).
MS (ESI): 458 (MH^{+}).
A una disolución agitada de 2-[(3E)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)but-3-en-1-il]pirimidina (10,9 g, 23,7 mmoles) en THF (200 mL) se añadió disolución acuosa de hidroxilamina al 50% (11 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió después agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y se secó (salmuera, MgSO_{4}), se filtró y concentró a vacío para dar 2-[3-(hidroxiamino)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butil]pirimidina como un sólido amarillo pálido (11,1 g, 22,6 mmoles, 96%).
MS (ESI): 491 (MH^{+}).
Alternativamente, el material de partida se preparó como sigue:
A una suspensión agitada de 1-(metilsulfonil)-4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazina (23 g, 67,8 mmoles, preparada como anteriormente) en THF (450 mL) a -65ºC, se añadió gota a gota una disolución de LiHMDS en THF (149 mL, disolución 1,0 M, 149 mmoles). Se agitó durante 30 minutos. Se añadió clorofosfato de dietilo (11,3 mL, 78 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La disolución se trató gota a gota con una disolución de 3-(2-piridinil)propaldehido (12 g, 88,1 mmoles) en THF (290 mL) y después se dejó calentar a 0ºC durante 3 horas antes de ser extinguida con una disolución de hidroxilamina (41 mL, disolución acuosa al 50% en agua, 680 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas a TA. La reacción se lavó con NH4Cl saturado (250 mL), volviendo a extraer con acetato de etilo (250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron después (salmuera y MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se trituró después con éter durante 1 hora, se filtró y secó para dar 2-[3-(hidroxiamino)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butil]pirimidina (31,5 g, 64,3 mmoles, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,65 (d, 2 H), 8,0 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,3 (q, 2 H), 3,55 (m, 6 H), 3,4 (t, 4 H), 3,2 (t, 2 H), 2,9 (d, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H);
MS (ESI): 491 (MH^{+}).
Ejemplo 4 Hidroxi[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]forma- mida
19
A una disolución, enfriada en hielo, de 1-{[(2S)-2-(hidroxiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]sulfonil}-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina (52,9 g, 0,1 moles) en un sistema de mezcla de disolventes de THF/ácido fórmico (1 L/20 mL) se añadió una mezcla preformada de ácido fórmico (19 mL) y anhídrido acético (65 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron después a un volumen pequeño y el residuo se repartió entre diclorometano (500 mL) y disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se evaporó, se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a un aceite. Este se agitó después durante una noche en metanol (500 mL) y después se concentró para producir el producto monoformilado como un sólido blanco. El sólido contenía algunas impurezas, por tanto se agitó en éter dietílico durante 4 horas antes de ser filtrado y secado para producir hidroxi[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]formamida. (51,41 g, 92%).
Se disolvió hidroxi[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]formamida (51,4 g) en metanol caliente (80 mL) y después se dejó enfriar lentamente durante una noche a temperatura ambiente. El sólido cristalino blanco se filtró y secó. Este sólido se agitó después en isopropanol (190 mL) durante 24 horas antes de ser filtrado y secado a 50ºC durante una noche. El material cristalino se lavó con éter dietílico y se volvió a secar durante 2 días.
^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): 9,95 y 9,60 (1 H, s), 8,30 y 8,00 (1 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,05 (2 H, d), 6,75 (1 H, tt), 4,45 y 3,85 (1 H, t), 3,85 (2 H, m), 3,40 (2 H, m), 3,25 (10 H, m), 1,75 (2 H, m), 1,50 (1 H, m), 1,25 (2 H, m);
MS (ES) 514 (MH^{+});
PF 175-176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como sigue:
Se disolvió 1-bromo-4-tetrafluoroetoxibenceno (CAS Number 68835-05-9, 12 g, 0,044 M) en tolueno (250 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió N-Boc-piperazina (CAS Number 57260-,71-6, 9,79 g, 0,053 M), t-butóxido sódico (5,93 g, 0,062 M), BINAP (96 mg) y tri-dibencilidenacetona-dipaladio (96 mg). Se agitó a 80ºC durante 4 horas, se enfrió y se separó por filtración el material insoluble (lavando con tolueno). El filtrado se evaporó a sequedad para producir 4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato de t-butilo no purificado. Rendimiento 15,36 g (92%).
^{1}H NMR (CDCL_{3}): \delta7,10 (D, 2H), 6,90 (D,2H), 5,90 (TT,1H), 3,60 (M,4H), 3,15 (M,4H), 1,50 (S, 9H);
MS (ES): 323,0 (MH-t-BUTILO).
Se disolvió 4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato de t-butilo no purificado (15,30 g, 0,04 M) en DCM (150 ml) y se añadió TFA (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó a sequedad y formó azeótropo con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato sódico, y la fase orgánica se recogió, secó sobre MgSO_{4}, filtró y evaporó a sequedad para producir 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina como un sólido (10,97 g, 98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,90 (t, 1H), 3,35 (m, 8H);
MS (ES): 279.0.
Se disolvió 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina (10,95 g, 0,04 mmoles) en DCM (500 ml) y se añadió trietilamina (18,5 ml, 0,13 moles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,4 ml, 0,048 moles). Se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad. El sólido residual fue cristalizado en etanol para producir 1-(metilsulfonil)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina como un sólido blanco. Rendimiento 12,3 g (78.5%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,9 (tt,1H), 3,35 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 2,8 (s, 3H);
MS (ES): 357,26 (MH^{+}).
Se disolvió la 1-(metilsulfonil)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina (2,85 g, 0,008 moles) en THF anhidro (200 ml) y se enfrió a -10ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió disolución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (17,6 ml, 0,0176 moles) con enfriamiento a -30ºC y a la mezcla se añadió una disolución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (CAS Number 110238-91-0) en THF (2 ml). A esto se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con disolución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con H_{2}O y acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad para producir 2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-yl)etanona no purificada. (3,64 g, 97%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,90 (tt, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (m, 2H) 3,50 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
MS (ES): 469,08 (MH^{+}).
Se disolvió 2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona no purificada (3,60 g, 0,008 M) en DCM (120 ml) y metanol (40 ml) a temperatura ambiente y se añadió borohidruro sódico (334 mg, 0,0088 moles). Se agitó durante 2 horas, se añadió H_{2}O (250 ml) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad para producir 2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol (3,6 g, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,90 (tt, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (m, 1H) 3,45 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 3H);
MS (ES): 471,08 (MH^{+}).
Se disolvió 2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol (3,6 g, 0,008 M) en DCM (100ml) y se añadió trietilamina (5,58 ml, 0,04 moles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,94 ml, 0,012 M) con agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad para producir 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-4-{[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)vinil]sulfonil}piperazina. Rendimiento (3,15 g, 86,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta7,1 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,85 (tt, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,25 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,55 (m, 2H);
MS (ES): 452,88 (MH+).
Se disolvió 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-4-{[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)vinil]sulfonil}piperazina (3,13 g, 0,007 moles) en THF (50 ml) y se añadió hidroxilamina al 50% en H_{2}O (12 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se extinguió con disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó a sequedad para producir 1-{[2-(hidroxiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]sulfonil}-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina racémica. Esta se separó en sus enantiómeros usando columna HPLC prep quiral Chiralpak AD y eluyendo con metanol al 20%/acetonitrilo. El segundo compuesto separado de la columna dio el enantiómero requerido, 1-{[(2S)-2-(hidroxiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]sulfonil}-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,9 (tt, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,5-3,1 (m, 11H), 3,05 (m, 2H), 1,951,8 (dd, 2H), 1,6 (d, 2H), 1,35 (m, 2H);
MS (ES): 485,92 (MH+).
Ejemplo 5 Hidroxi[1-fenil-2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)etil]formamida
20
Este compuesto se preparó usando el método dado en el Ejemplo 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,45 y 8,2 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,9 (tt, 1H), 5,5 (d, 1H), 3,4 (br s, 4H), 3,3 (s2H), 3,15 (br, 4H).
El producto intermedio 1-[(-2-fenilvinil)sulfonil]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina se preparó como se muestra a continuación:
Se disolvió 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina (1,39 g, 0,005 moles) en DCM (250 ml) y se añadió trietilamina (2,1 ml, 0,015 mmoles). Se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de estirensulfonilo (CAS Number 52147-97-4, 1,11 g, 0,0055 moles). Se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se lavó con H_{2}O y se separó la fase orgánica. Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad a un aceite que se purificó por cromatografía en columna flash (Merck 9385 sílice), eluyendo con iso-hexano al 80%/acetato de etilo para producir 1-[(-2-fenilvinil)sulfonil]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina como un sólido amarillo. Rendimiento 650 mg (25%) ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,5 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,7 (d, 1H) 5,85 (tt, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,25 (m, 4H);
MS (ES): 445,27 (MH+).
Ejemplo 6 Hidroxi{4-pirimidin-2-il-1-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]butil}formamida 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
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Este compuesto se preparó usando el método dado en el Ejemplo 4.
MS (ES): 550,03 (MH^{+}).
El producto intermedio 2-[5-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafloroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)pent-4-en-1-il]pirimidina se preparó como se muestra a continuación:
Se disolvió 1-(metilsulfonil)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina (356 mg, 0,001 moles) en THF anhidro (100 ml) y se enfrió a -10ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió disolución 1,0 M de bis-(trimetilsilil)amida de litio en THF (2,2 ml, 0,0022 moles) y se agitó a -10ºC durante 30 minutos, seguido por adición de clorofosfato de dietilo (0,15 ml, 0,001 moles) con agitación a -10ºC durante 30 minutos más. Se añadió una disolución de 2-pirimidinil-4-butiraldehido en THF anhidro (5 ml), la mezcla se agitó a -10ºC durante 60 minutos y mientras estaba aún fría la reacción se extinguió con disolución saturada de NH_{4}Cl. Tras disolución con H_{2}O y acetato de etilo, la fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad para producir un aceite. La purificación por cromatografía en columna flash (Merck9385 sílice), eluyendo con acetato de etilo, dio 2-[5-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafloroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)pent-4-en-1-il]pirimidina. Rendimiento 230 mg (47%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,8 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,2 (d, 2H), 5,8 (tt, 1H), 4,05 (br, 1H), 3,25 (br, 8H), 3,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H 2,05 (m, 2H), 1,4 (m, 2H);
MS (ESI): 489 (MH+).
Ejemplo 7
Se sintetizaron también los compuestos siguientes
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22
23 
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Ejemplo 8
Se prepararon los compuestos siguientes como se ha descrito en ejemplos previos.
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24
25
El material de partida para estas síntesis se preparó como sigue:
1-(metilsulfonil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina
26
Se añadió carbonato potásico (22,89 g, 166 mmoles) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (16,0 g, 69 mmoles) a una disolución de 4-bromofenol (9,57 g, 55 mmoles) en acetona (200 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró y concentró a 3x10^{4} Pa, 30ºC para separar la acetona. Esto produjo 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno como un sólido ceroso (rendimiento >100% por estar aún presente algo de acetona). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}), \delta: 7,50 (2 H, d), 7,05 (2 H, d), 4,75 (2 H, q).
Se disolvió 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetooxi)benceno (14,5 g, 57 mmoles) en tolueno (250 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (12,7 g, 68 mmoles), se añadió terc-butóxido sódico (7,6 g, 79,5 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo rac. (200 mg, 0,32 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (200 mg, 0,2 mmoles) y la reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió después y se filtró a través de celita para producir 4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo no purificado (32,47 g).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90 (4 H, s), 4,30 (2 H, q), 3,60 (4 H, m), 3,05 (4 H, m), 1,45 (9 H, s);
m/z (ES) 305 (MH^{+}-^{t}Bu).
Se disolvió 4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo no purificado (32,47 g, aprox. 57 mmoles) en DCM (300 ml)) y se añadió TFA (69 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se evaporó a sequedad, formando azeótropo con tolueno. El residuo se repartió entre DCM y disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró para producir 1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina como un sólido (13,48 g, 91%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90 (4 H, s), 4,30 (2 H, q), 3,30 (8 H, m);
MS (ES) 261 MH^{+}.
Se disolvió 1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina (13,48 g, 50 mmoles) en DCM (500 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (29 mL, 0,2 moles), seguido por la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (4,2 mL, 55 mmoles). La reacción se dejó calentar después a temperatura ambiente y agitar durante una noche, antes de ser extinguida por la adición de agua. Las capas se separaron, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. El residuo se recristalizó en etanol caliente para dar 1-(metilsulfonil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina (3,3 g, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,90 (4 H, s), 4,30 (2 H, q), 3,40 (4 H, m), 3,20 (4 H, m), 2,85 (3 H, s);
m/z (ES) 339 MH^{+}.

Claims (26)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
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27 
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptabledel mismo,
en el que B representa un anillo arilo monocíclico, que tiene seis átomos en el anillo, o un anillo heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y que contiene uno o más heteroátomos en el anillo
en el que cada heteroátomo mencionado es nitrógeno;
R2 representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) o arilo, dicho grupo está sustituido con uno o más átomos de flúor;
n es 1,2 o 3; y
R1 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C5-C7), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, alquil(C1-C6)-cicloalquilo o alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo;
en el que los sustituyentes opcionales para R1 incluyen uno o más grupos independientemente seleccionados entre NO2, CF3, CN, halógeno, alquilo(C1-C4), carboxi-alquilo(C1-C4), cicloalquilo, -OR4, -SR4, alquilo(C1-C4) sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidados), NR4, N-Y-R4, o alquil(C1-C4)-Y-NR4 en el que R4 is hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo o alquil(C1-C6)-arilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con halógeno, NO2, CN, CF3, alquilo(C1-C6), -S-alquilo(C1-C6), -SO-alquilo(C1-C6), -SO2-alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); e Y se selecciona entre -SO2- y -CO-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es un anillo arilo monocíclico que tiene seis átomos en el anillo o un anillo heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el anillo B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es un grupo alquilo(C1-C6) sustituido con uno a cinco átomos de flúor.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 está sustituido con tres o cuatro átomos de flúor.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 es el grupo -CF2CHCF2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 es el grupo -CH2CF3.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 1.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C4), arilo que tiene seis átomos de anillo, un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S, o un grupo alquil(C1-C4)-heteroarilo en el que el heteroarilo tiene hasta seis átomos de anillo y comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroátomos de anillo, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S, o un grupo alquil(C1-C4)-heteroarilo que tiene hasta seis átomos de anillo y comprende uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, N, O y S, opcionalmente sustituido en el arnillo heteroarilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el que R1 no está sustituido.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el que R1 está sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo(C1-C4), halógeno, CF3 y CN.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R1 está sustituido con flúor.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 13, en el que R1 es tetrahidropiranilo, 2-pirimidinil-CH2CH2-, 2-pirimidinil-CH2CH2CH2- o 5-F-2-pirimidinil-CH2CH2.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo(C1-C6), sustituido con uno a cinco átomos de flúor; n es 1; el anillo B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo y R1 es un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos heteroátomos de anillo, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S, o un grupo alquil(C1-C4)-heteroarilo que tiene hasta seis átomos de anillo y que comprende uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacética como se reivindica en la reivindicación 16, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en terapia.
19. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad obstructura de las vías aéreas.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la enfermedad obstructora de las vías aéreas es asma o enfermedad pulmonar obstructora.
21. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la osteoartritis.
22. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la aterosclerosis.
23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmua (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
convertir el compuesto hidroxilamínico apropiado de la fórmula (IV)
28
(en la que R2, n, anillo B y R1 son como se han definido en la reivindicación 1)
en un compuesto de fórmula (I) por formilación con un anhídrico mixto apropiado;
y opcionalmente después de ello realizar uno o más de lo siguiente:
convertir el compuesto obtenido en un compuesto adicional de acuerdo con la invención y/o formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
24. Un compuesto de la fórmula (II)
29
en la que R2, n y el anillo B son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1.
25. Un compuesto de la fórmula (III)
30
en la que R2, n, anillo B y R1 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1.
26. Un compuesto de la fórmula (IV)
31
en la que R2, n, anillo B y R1 son como se han definido para la fórmula (I) de la reivindicación 1.
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