ES2315703T3 - Inhibidores de la quinasa p-38. - Google Patents

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ES2315703T3 ES04778988T ES04778988T ES2315703T3 ES 2315703 T3 ES2315703 T3 ES 2315703T3 ES 04778988 T ES04778988 T ES 04778988T ES 04778988 T ES04778988 T ES 04778988T ES 2315703 T3 ES2315703 T3 ES 2315703T3
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Hengyuan Lang
Jiong Lan
Yunfeng Fang
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde X es (Ver fórmula) R 6 está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo B y en cada aparición se lo selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo inferior, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OMe, -CN, -NH2, -NMe2; -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO2-arilo-R 4 , -NHSO2alquilo, -CO2R 4 , -CONH2, -SO3H, -S(O)alquilo, -S(O) arilo, -SO2NHR 4 , -NHC(=O)R 4 , y -NHC(=O)NHR 4 ; R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y cicloalquilo; R 9 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo; W es CH o N; V es -M-R 10 o R 14 ; M es -C(=O)NR 4 -, -NR 4 (C=O)-, -NR 4 (C=O)NR 4 -, -NR 4 SO2-, o -C(=O)-; R 10 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o -(CH2)t -D-(CH2)e-R 13 ; R 14 es...

Description

Inhibidores de la quinasa p-38.
Campo
Se proveen aquí compuestos que tienen actividad inhibidora de la citoquina. Los compuestos en ciertas modalidades son compuestos arilo y heteroarilo para tratar condiciones asociadas con quinasas 938\alpha y \beta y para tratar condiciones asociadas a la quinasa p38.
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Antecedentes
Un gran número de citoquinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1; IL6, IL-8 y TNF-\alpha. La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-\alpha están implicadas en una gran variedad de enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria de los intestinos, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple, choque por endotoxinas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, y falla cardíaca congestiva, entre otras [Henry y colaboradores, Drugs Fut., 24: 1345 - 1354 (1999); Salituro y colaboradores, Curr. Med. Chem., 6: 807 - 823 (1999)]. La evidencia en pacientes humanos indica que los antagonistas de proteína de las citoquinas son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal para TNF-\alpha (Remicade) [Rankin y colaboradores, Br. J. Rheumatol., 34: 334 - 342 (1995)], y la proteína de fusión Fc de la porción soluble del receptor de TNF-\alpha (Etanercept) [Moreland y colaboradores, 25 Ann. Intern. Med., 130:478-486
(1999)].
La biosíntesis de TNF-\alpha ocurre en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso, o un trauma. Mediadores importantes de la producción de TNF-\alpha son las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP), y en particular, las quinasas p38. Estas quinasas se activan en respuesta a diferentes estímulos de estrés, incluyendo, pero sin limitarse a, citoquinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta y choque osmótico. La activación de p38 requiere fosforilación dual por medio de las quinasas secuencia arriba de la quinasa MAP (MKK3 y MKK6) sobre treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de isoenzimas p38.
Existen cuatro isoformas conocidas de p38, esto es, p38\alpha, p38\beta, p38\gamma, y p38\delta. Las isoformas \alpha y \beta se expresan en células inflamatorias y son moduladores clave de la producción de TNF-\alpha. La inhibición de enzimas p38\alpha y P en células resulta en niveles reducidos de expresión de TNF-\alpha. También, la administración de inhibidores de p38\alpha y P en modelos animales de enfermedades inflamatorias ha probado que tales inhibidores son efectivos en el tratamiento de esas enfermedades. Por lo tanto, las enzimas p38 juegan un importante papel en procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-\alpha. Los compuestos que supuestamente inhiben a la quinasa p38 y a citoquinas tales como IL-1 y TNF-\alpha para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias son divulgados en las patentes estadounidenses Nos. 6.277.989 y 6.130.235 de Scios, Inc; las patentes estadounidenses Nos. 6.147.080 y 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc; las patentes estadounidenses Nos. 6.251.914, 5.977.103 y 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; las patentes estadounidenses Nos. 5.932.576 y 6.087.496 de G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; WO 01/34605 de Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de la quinasa p38); WO 00/56738 (derivados de piridina y de pirimidina para el mismo propósito); WO 00/12497 (discute la relación entre inhibidores de la quinasa p38); y WO 00/12074 (compuestos de piperazina y de piperidina útiles como inhibidores de p38).
Los compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de la tirosina quinasa se divulgan en la solicitud de patente estadounidense con serial No. 09/573.829 presentada el 18 de mayo, 2000, asignada a Bristol-Myers Squibb. Además, los inhibidores de la pirrolotriazina quinasa se divulgan en WO 02/40486, asignada a Bristol-Myers Squibb. Otras solicitudes que divulgan a los inhibidores de la quinasa p38 incluyen: WO 03/032970, WO 03/033482,
WO03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 y WO 03/032972 están incorporadas dentro de esta solicitud. Cada una de las solicitudes de patente, patentes, y publicaciones mencionadas aquí se las incorpora como referencia.
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Resumen
Se proveen aquí compuestos, composiciones y métodos para tratar, prevenir, o mejorar uno o más de los síntomas de condiciones asociadas con la actividad de la quinasa p38. En una modalidad, los compuestos para uso en las composiciones y métodos son heteroaril amidas. En otra modalidad, las heteroaril amidas son útiles como inhibidoras de quinasa, incluidas las quinasas p38\alpha y p38\beta.
\newpage
En una modalidad, los compuestos suministrados aquí tienen la fórmula (V):
1
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona de tal manera que el compuesto resultante muestre actividad de la quinasa p38.
También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Se proveen métodos de tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de una enfermedad mediada por citoquina en un mamífero, por medio de la administración a un paciente mamífero, que requiera de tal tratamiento, de un compuesto de fórmula (V). Las enfermedades y los trastornos tratados, prevenidos, o cuyos síntomas son mejorados, incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades inflamatorias de los intestinos, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple, choque por endotoxinas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, y falla cardíaca congestiva.
Se proveen también métodos para prevenir o para inhibir respuestas inflamatorias utilizando los compuestos y composiciones suministrados aquí.
Se proveen también métodos para inhibir a las quinasas p38, incluyendo a las quinasas p38\alpha y p38\beta, utilizando los compuestos y las composiciones suministrados aquí. Se proveen también métodos para mediar la respuesta de la citoquina utilizando los compuestos y las composiciones suministradas aquí.
Se proveen artículos manufacturados que contienen material empacado, un compuesto o composición suministrado aquí que es útil para el tratamiento, la prevención, o la mejoría de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos mediados por la quinasa p38, y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición es útil para el tratamiento, la prevención, o la mejoría de uno o más síntomas de las enfermedades o los trastornos mediados por la quinasa p38.
Descripción detallada A. Definiciones
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como comúnmente lo entiende alguien capacitado en el arte a la cual pertenece(n) la(s) invención(es). En el evento en que existan una pluralidad de definiciones para términos aquí, prevalecen aquellos en esta sección. Donde se hace referencia a un URL o a otro identificador o dirección, se entiende que tales identificadores pueden cambiar y que puede ir y venir información particular en la Internet, pero se puede encontrar información equivalente por medio de una búsqueda en la Internet. La referencia a ello evidencia la disponibilidad y la diseminación pública de tal información.
Como se lo utiliza aquí, p38\alpha se refiere a la enzima descrita en Han et al. (1995) Biochim. Biophys. Acta 1265(2-3): 224 - 7. Como se lo utiliza aquí, p38\beta se refiere a la enzima descrita en Jiang y colaboradores, (1996) J. Biol. Chem. 271 (30): 17920 - 6. Como se lo utiliza aquí, p38\gamma se refiere a la enzima descrita en Li y colaboradores (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 334 - 340. Como se lo utiliza aquí, p38\delta se refiere a la enzima descrita en Wang y colaboradores, (1997) J. Biol. Chem. 272(38): 23668 - 74.
Como se lo utiliza aquí, derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, ésteres, enol éteres, enol ésteres, acetales, cetales, orto-ésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o prodrogas de los mismos. Tales derivados pueden ser preparados fácilmente por aquellos capacitados en este arte utilizando métodos conocidos para tales derivatizaciones. Los compuestos producidos pueden ser administrados a animales o a humanos sin efectos sustancialmente tóxicos y son o bien farmacéuticamente activos o prodrogas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como, pero sin limitarse a N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-benzimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal alcalino, tales como, pero sin limitarse a litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinotérreo, tales como, pero sin limitarse a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin limitarse a zinc; y otras sales metálicas, tales como, pero sin limitarse a fosfato ácido de sodio y fosfato disódico; e incluyendo también, pero sin limitarse a, nitratos, boratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, sales de ácidos minerales, tales como, pero sin limitarse a clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitarse a acetatos, trifluoroacetatos, oxalatos, benzoatos, salicilatos, maleatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Además, se pueden formar zwitteriones ("sales internas"). En ciertas modalidades, los compuestos en forma de sales mejoran la velocidad de disolución de los mismos y la biodisponibilidad oral. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos, incluyendo, pero sin limitarse a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los enol éteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OR) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los enol ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OC(O)R) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o de agua, ó 1 hasta aproximadamente 100, ó 1 hasta aproximadamente 10, o uno hasta aproximadamente 2, 3 ó 4, moléculas de agua o de solvente.
El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando se utiliza un subíndice con referencia a un grupo alquilo o a otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo. El término "alquilo C_{1-4}" incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes, en otra modalidad, uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las cuales los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH_{2}, carbamilo sustituido por ejemplo CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-aralquilo o casos en los cuales existen dos sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionado entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos sustituidos o no sustituidos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde el sustituyente sobre el alquilo está adicionalmente sustituido, será con alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo.
Cuando se utiliza el término alquilo en conexión con otro grupo, como en heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, esto significa que el grupo identificado está enlazado directamente a través de un grupo alquilo que puede ser de cadena lineal o ramificada. En el caso de sustituyentes, como en "cicloalquilalquilo sustituido", la porción alquilo del grupo puede, además de ser de cadena lineal o ramificada, estar sustituida como se describió anteriormente para grupos alquilo sustituidos y/o el grupo conectado puede estar sustituido como se describió aquí para ese grupo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y iodo.
El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción anular, tal como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo. Cuando el arilo está sustituido, cada anillo del arilo puede estar sustituido.
El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes, en otra modalidad, uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamino, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi. El sustituyente puede además estar sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo o aralquilo sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo directamente enlazado a través de un grupo alquilo, tal como bencilo, en donde el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada. En el caso de un "aralquilo sustituido", la porción alquilo del grupo puede, además de ser una cadena lineal o ramificada, estar sustituida como se describió anteriormente para grupos alquilo sustituidos y/o la porción arilo puede estar sustituida como se describió para el arilo sustituido. De este modo, el término "bencilo opcionalmente sustituido" se refiere al grupo
2
en donde cada grupo R puede ser hidrógeno o puede ser seleccionado también entre alquilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi, y otros grupos mencionados anteriormente. En una modalidad, al menos dos de estos grupos "R" son hidrógeno. En otra modalidad, al menos cinco de los grupos "R" son hidrógeno.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un anillo que contiene un heteroátomo y al menos un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre y cuando el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclico y tricíclico pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente ser oxidados y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente ser cuaternarios. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo fusionado o anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier nitrógeno disponible o átomo de carbono de cualquier anillo.
Un "heteroarilo sustituido" tiene de uno a cuatro sustituyentes sobre uno cualquiera o más de los anillos que contienen al grupo heteroarilo. Los sustituyentes se pueden seleccionar entre aquellos 30 mencionados más abajo para grupos heterociclo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo (esto es,
3
) tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.
Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzopuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, en una modalidad de 2 a 15 átomos de carbono, en otra modalidad de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro enlaces dobles, en otra modalidad de uno a dos enlaces dobles.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialcilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, y heterociclos sustituidos y no sustituidos, incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, en una modalidad 2 a 15 átomos de carbono, en otra modalidad 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro enlaces triples en otra modalidad uno o dos enlaces triples.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, damantli y heterociclo sustituido o no sustituido, por ejemplo imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y
similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o parcialmente insaturado, en una modalidad conteniendo de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que puede estar además fusionado con un anillo carboxílico insaturado C_{3}-C_{7}. Los ejemplos de grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y damantli. Un "cicloalquilo sustituido" está sustituido con uno o más grupos alquilo o alquilo sustituido como se describió anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. La expresión "cicloalquilo inferior" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o insaturado no sustituido que contiene de 3 a 5 átomos de carbono.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" se refieren cada uno a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. De este modo, el término "heterociclo" incluye grupos heteroarilo como se describió anteriormente. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente también estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente también ser cuaternarios. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de
carbono.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen 2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-oxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofiuilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.
También están incluidos heterociclos más pequeños, tales como epóxidos y aziridinas.
Un "heterociclo sustituido" estará sustituido con uno o más grupos alquilo o aralquilo como se describió anteriormente, y/o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un heterociclo o heteroarilo específicamente nombrado, la referencia pretende incluir a aquellos sistemas que tienen el máximo número de dobles enlaces no acumulativos o menos de aquel número máximo de enlaces dobles. De este modo, por ejemplo, el término "isoquinolina" se refiere a isoquinolina y a tetrahidroisoquinolina. El término "diazepina" se refiere a un anillo heterociclo que tiene al menos un anillo de siete átomos con dos átomos de nitrógeno en el anillo de siete miembros, incluyendo una diazepina completamente saturada o insaturada.
El término "heteroátomos" incluye oxígeno, azufre y nitrógeno.
El término "haloalquilo" significa un alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "fluorometilo" significa un grupo metilo sustituido por uno, dos, o tres átomos de flúor, esto es, CH_{2}F, CHF_{2} y CF_{3}. El término "fluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene de uno a cinco átomos de flúor, tal como pentafluoroetilo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF_{3}.
El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbono. De este modo, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre aquellos mencionados anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo.
Cuando se utiliza aquí el término "insaturado" para referirse a un anillo o a un grupo, el anillo o el grupo pueden estar completamente insaturados o parcialmente insaturados.
Las definiciones para los otros grupos diferentes que son mencionados más arriba en relación con alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heterociclo sustituido, cicloalquilo sustituido, y así sucesivamente, son los siguientes: alcoxi es -OR^{a}, alcanoilo es -C(=O)R^{a}, ariloxi es -OAr, alcanoiloxi es -OC(=O)R^{a}, amino es -NH_{2}, alquilamino es NHR^{a}, arilamino es -NHAr, aralquilamino es NH-R^{b}-Ar, amina disustituida o dialquilamino es NR^{c}R^{d}, alcanoilamino es -NH-C(=O)R^{a}, aroilamino es -NH-C(=O)Ar, aralcanoilamino es NH-C(=O)R^{b}-Ar, tiol es -SH, alquiltio es -SR^{a}, ariltio es -SAr, aralquiltio es -S-R^{b}-Ar, alquiltiono es -S(=O)R^{a}, ariltiono es -S(=O)Ar, aralquiltiono es -S(=O)R^{b}-Ar, alquilsulfonilo es -SO(_{q})R^{a}, arilsulfonilo es -SO(_{q})Ar, arilsulfonilamina es -NHSO(_{q})Ar, alquilsulfonilamina es NHSO_{2}R^{a}, aralquilsulfonilo es -SO(_{q})R^{b}Ar, sulfonamido es -SO_{2}NH_{2}, nitro es -NO_{2}, carboxi es -CO_{2}H, carbamilo es -CONH_{2}, carbamilo sustituido es -C(=O)NHR^{c} o -C(=O)NR^{c}R^{d}, alcoxicarbonilo es -C(=O)OR^{a}, carboxialquil es -R^{b}-CO_{2}H, ácido sulfónico es -SO_{3}H, arilsulfonilamino es -NHSO(_{q})Ar, guanidino es
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4
y ureido es
5 
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, en donde R^{a} es alquilo como se definió anteriormente, R^{b} es alquileno como se definió anteriormente, R^{c} y R^{d} se seleccionan entre alquilo, arilo, y aralquilo, Ar es un arilo como se definió anteriormente, y q es 2 ó 3.
A todo lo largo de la descripción, los grupos y los sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por alguien capacitado en el campo para proveer fracciones estables y compuestos.
Los compuestos de Fórmula (V) pueden formar sales. En una modalidad, las sales son sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también útiles, por ejemplo, en el aislamiento o la purificación de los compuestos proveídos aquí. Los compuestos en forma de sal pueden ser convenientes para mejorar la velocidad de disolución de los compuestos y la biodisponibilidad oral.
Todos los estereoisómeros de los compuestos suministrados aquí se contemplan, ya sea en forma de mezcla, en forma pura, o en forma sustancialmente pura. La definición de compuestos contemplada aquí abarca a todos los estereoisómeros posibles y a sus mezclas. Abarca a las formas racémicas y a los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por medio de métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o de separación por medio de cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos a partir de los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.
Los compuestos de Fórmula (V) pueden tener también formas de prodroga. Cualquier compuesto que será convertido en vivo para proveer al agente bioactivo (esto es, al compuesto para la fórmula I) es una prodroga contemplada aquí.
Se conocen diferentes formas de prodrogas en el arte. Para ejemplos de tales derivados de prodroga, ver:
a)
Design de Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods en Enzymology, Vol. 42, páginas 309 - 396, edited by K. Widder, y colaboradores (Acamedic Press, 1985);
b)
A Textbook de Drug Design y Development, edited by Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design y Application de Prodrugs", by H. Bundgaard, páginas 113 - 191 (1991); y
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 - 38 (1992), cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia.
Se debe entender además que los solvatos (por ejemplo, los hidratos) de los compuestos de Fórmula (V) también están contemplados aquí. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el arte.
Como se lo utiliza aquí, tratamiento significa cualquier forma en la cual se alivian uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno o bien se alteran en forma benéfica. Tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de los compuestos y composiciones aquí, tal como el uso para tratar enfermedades o trastornos mediados por la quinasa p38, o enfermedades o trastornos en los cuales está implicada la actividad de la quinasa p38, incluida la actividad de la quinasa p38\alpha y p38\beta.
Como se lo utiliza aquí, alivio de los síntomas de un trastorno particular por medio de la administración de un compuesto particular o composición farmacéutica se refiere a cualquier reducción, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria que pueda ser atribuida a, o asociada con la administración de la composición.
Como se lo utiliza aquí, IC_{50} se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto particular de prueba que logre una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como modulación de la actividad de la quinasa p38\alpha, en un ensayo que mide tal respuesta.
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B. Compuestos
Los compuestos proveídos aquí para uso en las composiciones y métodos son activos en ensayos que miden la actividad de la quinasa p38, incluyendo, pero sin limitarse a, la actividad de la quinasa p38\alpha y la actividad de la quinasa p38\beta. En una modalidad, los compuestos proveídos aquí tienen la fórmula (V):
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6 
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en donde X es
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7 
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R^{6} está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo B y en cada aparición se lo selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo inferior, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OMe, -CN, -NH_{2}, -NMe_{2};
-S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO_{2}-arilo-R^{4}, -NHSO_{2}alquilo, -CO_{2}R^{4}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(O)alquilo, -S(O)arilo, -SO_{2}NHR^{4}, -NHC(=O)R^{4}, y -NHC(=O)NHR^{4};
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y cicloalquilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo;
W es CH o N;
V es -M-R^{10} o R^{14};
M es -C(=O)NR^{4}-, -NR^{4}(C=O)-, -NR^{4}(C=O)NR^{4}-, -NR^{4}SO_{2}-, o -C(=O)-; R^{10} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o -(CH_{2})_{t}-D-(CH_{2})_{e}-R^{13};
R^{14} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido hasta con tres R^{12};
D se selecciona entre un enlace, un heterociclo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -(C=O)-, -NR^{4}(C=O)-, -(C=O)NR^{4}-, -S(O)-, SO_{2}NR^{4}-, SO_{2}-, y -NR^{4}-;
t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
e se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
R^{12} se selecciona entre R^{10}, NO_{2}, CN, cicloalquilo inferior, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OMe, -CN,
-NMe_{2}; -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO_{2}-arilo-R^{4}, -NHSO_{2}alquilo, -CO_{2}R^{4}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(O)alquilo, -S(O)arilo, -SO_{2}NHR^{4}, y -NHC(=O)NHR^{4};
R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo inferior; y
R^{13} se selecciona entre un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido y un anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde en cada aparición
alquilo es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquilo inferior es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo sustituido es alquilo sustituido por halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las cuales los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, CONH_{2}, CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en donde existen dos sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos sustituidos o no
sustituidos,
aralquilo es un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo,
alcoxi es -OR^{a},
alcanoilo es-C(=O)R^{a},
alcanoiloxi es -OC(=O)R^{a},
R^{a} es alquilo,
cicloalquilo es un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo el cual puede estar fusionado además con un anillo carboxílico C_{3}-C_{7} insaturado, cicloalquilo inferior es un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o insaturado no sustituido que contiene de 3 a 5 átomos de carbono,
arilo es un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo,
arilo sustituido es arilo sustituido por alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamino, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi,
ariloxi es -OAr,
heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en donde cada anillo del grupo heteroarilo contiene uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre y cuando el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono, heterociclo es un grupo cíclico aromático o no aromático completamente saturado o insaturado, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y
heterociclo sustituido es heterociclo sustituido con uno o más grupos alquilo o aralquilo y/o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
En ciertas modalidades, X se selecciona entre
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8 
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donde las variables son como se define aquí en otra parte.
En ciertas modalidades, R^{6} es alquilo inferior o hidrógeno. En otras modalidades, R^{6} es metilo o hidrógeno. En otras modalidades, R^{6} es metilo. En otras modalidades, R^{6} es hidrógeno.
En ciertas modalidades, W es CH o N. En una modalidad, W es CH. En otra modalidad, W es N.
En ciertas modalidades, V es -M-R^{10} o R^{14}.
En ciertas modalidades, M es -C(=O)NR^{4}-. En otras modalidades, M es -C(=O)NH-.
En otras modalidades, R^{10} es alcoxiaralquilo. En otras modalidades, R^{10} es metoxibencilo.
En otras modalidades, R^{14} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido hasta con tres R^{12}. En otras modalidades, R^{14} es heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior. En otras modalidades, R^{14} es oxodiazolilo, opcionalmente sustituido con metilo.
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C. Preparación de los Compuestos
Los compuestos de formula (V) se pueden preparar de acuerdo con los siguiente esquemas y el conocimiento de alguien capacitado en el arte. Los ejemplos de métodos útiles para la producción de los compuestos proveídos aquí se ilustran en los esquemas 1 - 18.
Importante para la construcción de muchos de los compuestos en esta solicitud es la formación de enlaces carbono - carbono entre sistemas aromáticos utilizando éteres borónicos o ácidos borónicos y haluros de arilo por medio de la reacción de Suzuki. ^{1}zz El Esquema 1 muestra una ruta de síntesis para intermediarios clave y los compuestos finales suministrados aquí a través de un proceso de analogía.
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Esquema de Analogía 1
9
La funcionalidad química de la molécula se puede cambiar después de la reacción clave de acoplamiento de Suzuki. Esta se ejemplifica en el Esquema de Analogía 2. El heterociclo de oxadiazol se forma después de la formación del enlace carbono - carbono de la reacción se Suzuki. Aquellos capacitados en el arte conocen métodos adicionales para formar heterociclos. Para referencia, se citan los métodos divulgados por Dhar y colaboradores. ^{2}zz En el Esquema de Analogía 1, y en el Esquema de Analogía 2, en el Esquema de Analogía 3, en el Esquema 4, Esquema de Analogía 5, Esquema 6 y en el Esquema 7 más abajo, Y es ciclopropil aminocarbonilo, R^{1} es metilo y R^{2}, cuando está presente, es hidrógeno.
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Esquema de Analogía 2
10
El Esquema 3 describe la formación de un heterociclo triazol sobre una fracción bifenilo.
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Esquema de Analogía 3
11
El Esquema 4 describe la formación de un enlace clave de carbono entre sistemas arilo y heteroarilo seguido por la formación del heterociclo terminal de 5 miembros.
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Esquema 4
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12 
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El Esquema de Analogía 5 describe la formación de los análogos de biaril cetona. El residuo arilo terminal (B) puede ser opcionalmente sustituido o puede ser reemplazado por un residuo heteroarilo opcionalmente sustituido.
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Esquema de Analogía 5
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13 
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El Esquema 6 describe la formación de aril heteroaril amidas. El residuo arilo terminal (B) puede ser opcionalmente sustituido o puede ser reemplazado por un residuo heteroarilo opcionalmente sustituido.
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Esquema 6
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14 
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Esquema 7
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15 
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Esquema 8
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Las aminas unidas a sistemas de anillo arilo o heteroarilo son útiles como intermediarias. Existen muchos métodos de preparación de tales intermediarias, conocidos por alguien capacitado en el arte de la química orgánica. Diferentes métodos de preparación de aminas útiles aquí se ilustran en los esquemas 9 - 11.
La anilina sustituida del tipo (5) se puede preparar a partir de metil 4-iodobenzoato comercialmente disponible como se describe en el esquema 9. La nitración seguida por reducción del grupo nitro produce la anilina. El acoplamiento catalizado con paladio con etiniltrimetilsilano, seguido por destilación y saponificación produce el ácido aminobenzóico etinil sustituido deseado. El acoplamiento con metoxiamina utilizando el agente de acoplamiento EDC produce la anilina deseada (5).
R^{1} en el esquema 8 es metilo.
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Esquema 9
17
Alternativamente, se puede preparar la anilina sustituida de tipo (5) a partir del ácido 4-amino-3-nitrobenzóico como se describe en el esquema 10. La sustitución con yoduro de la sal de arildiazonio, seguido por esterificación con metanol produce metil 4-yodo-3-nitrobenzoato. El grupo nitro se puede reducir por medio de SnCl_{4} para producir la anilina deseada. El acoplamiento catalizado con paladio con etiniltrimetilsilano, seguido por destilación y saponificación produce al ácido aminobenzóico etinil sustituido. El acoplamiento con metoxiamina utilizando el agente de acoplamiento EDC produce la anilina deseada (5).
Esquema 10
18
Como se describe en el esquema 18, se puede preparar la anilina sustituida de tipo (4) a partir del metil 4-iodo-3-nitrobenzoato intermediario, que se puede sintetizar como se muestra en el esquema 10. El acoplamiento catalizado con paladio con viniltributilestaño seguido por adición de carbeno al enlace doble de estireno resultante produce al nitrobenzoato de metilo sustituido con ciclopropilo. La reducción del grupo nitro seguida por protección con Boc y saponificación produce al ácido 3-amino-4-ciclopropil-benzóico. El acoplamiento con una alcoxiamina utilizando el agente de acoplamiento EDC produce la anilina deseada (4).
Esquema 11
19
Las referencias de métodos adicionales de síntesis son las siguientes:
1)
Organic Letters Vol. 4, No. 6, páginas 979 - 981 (2002) y las referencias citadas allí.
2)
Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters Vol. 12, 3125 - 3128 (2002) y las referencias contenidas allí.
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D. Formulación de composiciones farmacéuticas
También se provee aquí una composición farmacéutica que contiene un compuesto suministrado aquí. La composición se puede utilizar, por ejemplo, como un medicamento. La composición puede contener, por ejemplo, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Una composición o medicamento suministrado aquí puede ser utilizado para el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por la quinasa p38, incluidas las enfermedades inflamatorias.
Por lo tanto, se proveen aquí composiciones farmacéuticas capaces de tratar condiciones asociadas con la quinasa p38, incluidas las condiciones mediadas por TNF-\alpha, IL-1, y/o IL-8, como se describió anteriormente. Las composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos, como se describe allí, y se pueden formular, por ejemplo, por medio del empleo de vehículos o diluyentes líquidos o sólidos convencionales, así como de aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado con el modo deseado de administración (por ejemplo, excipientes, aglomerantes, preservantes, estabilizadores, saborizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas conocidas en el arte de la formulación farmacéutica.
Los compuestos suministrados allí se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la condición que va a ser tratada, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico para el sitio o de la cantidad de medicamento que va a ser suministrado. La administración tópica es generalmente útil para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se utiliza generalmente para condiciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otros modos de aplicación. Por ejemplo, los compuestos se pueden suministrar en forma oral, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; en forma tópica, tal como en la forma de soluciones, suspensiones, geles o ungüentos; en forma sublingual; en forma bucal; en forma parenteral, tal como por medio de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o por técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones estériles acuosas o no acuosas inyectables); en forma nasal tal como por medio de atomización para inhalación; en forma tópica, tal como en la forma de una crema o ungüento; en forma rectal tal como en la forma de supositorios; o en forma liposomal. Se pueden administrar formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para liberación inmediata o para liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden lograr con composiciones farmacéuticamente adecuadas o, particularmente, en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los ejemplos de composiciones para administración tópica incluyen un portador tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Los ejemplos de composiciones para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como reforzador de viscosidad, y agentes edulcorantes o saborizantes tal como aquellos conocidos en el arte; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglomerantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tal como aquellos conocidos en el arte. Los compuestos de la invención pueden ser administrados también en forma oral, por medio de administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con tabletas moldeadas, comprimidas, o liofilizadas. Los ejemplos de composiciones pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se pueden incluir en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilén glicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maléico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como el copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, saborizantes, agentes de coloración y estabilizantes para facilitar la fabricación y el
uso.
Los ejemplos de composiciones para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros preservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/o otros agentes de solubilización o dispersión tales como aquellos conocidos en el arte.
Los ejemplos de composiciones para administración parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes adecuados parenteralmente aceptables no tóxicos, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes adecuados de dispersión o humectación y suspensión, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluido ácido oleico.
Los ejemplos de composiciones para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilén glicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el medicamento.
La cantidad efectiva de un compuesto suministrado aquí la puede determinar alguien ordinariamente capacitado en el arte, e incluye ejemplos de cantidades de dosis para un mamífero aproximadamente desde 0,05 hasta 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que se puede administrar en una sola dosis o en la forma de dosis individuales divididas, tal como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel específico de dosis y la frecuencia de la dosis para cualquier individuo particular puede variar y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y de la duración de la acción de ese compuesto, de la especie, la edad, el peso corporal, del estado de salud en general, del sexo y de la dieta del individuo, de la forma y del momento de la administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de drogas, y de la severidad de la condición particular. Los individuos para tratamiento incluyen animales, generalmente especies de mamíferos tales como humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. De este modo, cuando se utiliza aquí el término "paciente", este término pretende incluir a todos los individuos, en particular a las especies de mamíferos, incluidos humanos, que son afectados por la mediación de niveles de enzima
p38.
También se provee en una modalidad un proceso para la fabricación de medicamentos cuyo proceso involucra poner en contacto a un compuesto suministrado aquí junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y poner la mezcla en la forma para administración galénica.
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E. Métodos de uso de los compuestos y composiciones
En una modalidad adicional, los compuestos suministrados aquí se pueden utilizar en el tratamiento, prevención o el alivio de uno o más síntomas de enfermedades inflamatorias. Un compuesto suministrado aquí se puede utilizar, en otra modalidad, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
Los compuestos suministrados aquí son inhibidores selectivos de la actividad de la quinasa p38, y en particular, las isoformas p38\alpha y p38\beta. Por lo tanto, los compuestos suministrados aquí son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de la quinasa p38. Tales condiciones incluyen enfermedades en las cuales se modulan los niveles de citoquina como consecuencia de la señalización intracelular a través de p38, y en particular, enfermedades que están asociadas con una sobreproducción de citoquinas IL-1, IL-4, IL-8, y TNF-\alpha. Se proveen aquí métodos de tratamiento de una enfermedad por medio de la administración de un compuesto suministrado aquí que inhibe la actividad de la quinasa p38. También se proveen aquí métodos para inhibir o retrasar el comienzo de una enfermedad o trastorno por medio de la administración de un compuesto suministrado aquí. Se pueden utilizar los métodos suministrados aquí para lograr una reducción completa o parcial de los síntomas de una enfermedad o estado enfermizo, y/o para aliviar, mejorar, o reducir, la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas. Cuando se hace referencia aquí a la inhibición de la "quinasa p-38\alpha/\beta", esto significa que se inhibe cualquiera de las quinasas, la p-38\alpha y/o la p-38\beta. Por lo tanto, la referencia a un valor de IC_{50} para inhibir a la quinasa p-38\alpha/\beta, significa que el compuesto tiene una efectividad tal para inhibir a al menos una, o a ambas quinasas p38\alpha y
p38\beta.
En vista de su actividad como inhibidores de la quinasa p38\alpha/\beta, los compuestos suministrados aquí son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con p-38, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de destrucción del hueso, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades degenerativas, y enfermedades virales.
Más particularmente, las condiciones específicas o enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de angustia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad injerto vs. huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células \beta pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazo de injertos de otros individuos de la misma especie, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a una infección, formación mieloide, formación de tejido cicatrizal, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluidos los tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluida la infección por hepatitis aguda (incluidas hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, SARS, ARC o malignidad, y herpes; ataque fulminante, isquemia del miocardio, isquemia en ataques cardíacos fulminantes, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2.
Además, los inhibidores de p38 suministrados aquí inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada como ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por lo tanto, condiciones adicionales asociadas con p38 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor de dientes y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados para tratar infecciones veterinarias virales, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pro sin limitarse a, virus de anemia infecciosa equina; o infeccione por retrovirus, incluyendo el virus de inmunodeficiencia felina, el virus de inmunodeficiencia bovina, y el virus de inmunodeficiencia canina. Cuando se utilizan aquí los términos "condición asociada con p38" o "enfermedad o trastorno asociado con p38", cada uno pretende abarcar todas las condiciones identificadas anteriormente como si se repitieran en duración, así como cualquier otra condición que sea afectada por la actividad de la quinasa p38.
Por lo tanto, se proveen aquí métodos para tratar tales condiciones, que involucran la administración a un individuo que lo requiera de una cantidad efectiva de al menos un compuesto suministrado aquí o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos de tratamiento de condiciones asociadas con la quinasa p38 pueden involucrar la administración de compuestos suministrados aquí, solos o en combinación entre sí y/o de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales condiciones. Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostín, las CSAID, imidazo[1,2-A]quinoxalinas substituidas en posición 4 como se describe en la patente estadounidense No. 4.200.750 y en S. Ceccarelli y colaboradores, (1998) European Journal de Medicinal Chemistry 33: 943 - 955; interleuquina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de desplazamiento nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG), drogas antiinflamatorias no esteroideas (las NSAID) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); drogas citotóxicas tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-\alpha tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor soluble de TNF, y rapamicina (sirolimús o Rapamune) o derivados de las mismas.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se los emplea en combinación con los compuestos suministrados aquí, pueden ser usados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference (PDR) o bien como las determinadas por alguien capacitado en el arte. En los métodos suministrados aquí, tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) se puede(n) administrar antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran modalidades aquí, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en los Ejemplos están definidas más abajo. Los compuestos de los Ejemplos se identifican por medio del ejemplo y de la etapa en la cual se los prepara (por ejemplo, "1A" denota el compuesto del título de la etapa A del Ejemplo 1), o por medio del ejemplo únicamente cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "2" denota al compuesto del título del Ejemplo 2).
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Abreviaturas
Ph = fenilo
Bz = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Iso-P o i-Pr = isopropilo
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = tert-butiloxicarbonilo
CBZ = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
DCM o CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
DCE = 1,2-dicloroetano
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
HATU = O-(7-Azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronim hexafluorofosfato
KOH = hidróxido de potasio
K_{2}CO_{3} = carbonato de potasio
POCl_{3} = oxicloruro de fósforo
KOtBu = t-butóxido de potasio
EDC o EDCI = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DIPEA = diisopropiletilamina
HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
m-CPBA = ácido m-cloroperbenzóico
NaH = hidróxido de sodio
NaOH = hidróxido de sodio
Na_{2}S_{2}O_{3} = tiosulfato de sodio
Na_{2}SO_{4} = sulfato de sodio
Pd = paladio
Pd/C = paladio sobre carbono
min = minuto(s)
L = litro
mL = mililitro
\muL= microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimoles(s)
meq = miliequivalente
RT o rt = temperatura ambiente
ret. t. o t_{R} = tiempo de retención en HPLC (minutos)
sat o sat'd = saturado
Métodos generales
"HPLC (gradiente de 6 minutos)" se refiere a una columna Keystone C18 Beta Basic, velocidad de flujo de 0,4 mL/min, elución en gradiente lineal de 6 minutos (solvente de partida %B = 0; solvente final %B = 100), solvente A: acetonitrilo + 0,025% TFA; solvente B = H_{2}O + 0,025% TFA.
"HPLC (gradiente de 4 minutos)" se refiere a una columna Keystone C18 Beta Basic, velocidad de flujo de 0,5 mL/min, elución en gradiente lineal de 4 minutos (solvente de partida %B = 0; solvente final %B = 100), solvente A: acetonitrilo + 0,025% TFA; solvente B = H_{2}O + 0,025% TFA.
Los siguientes Ejemplos ilustran las modalidades aquí.
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Ejemplo 1 de Referencia
Ciclopropilamida del ácido 6-metil-4'-[1,3,4]oxadiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico 
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20 
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A. N-Ciclopropil-3-iodo-4-metil-benzamida 
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21 
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Se agitó una solución de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (10,5 g, 40 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,2 g, 48 mmol) y ciclopropilamina (2,6 g, 45,6 mmol) en N,N dimetilformamida (70 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua (250 mL). Se extrajo la solución con acetato de etilo (200mL X 2), se lavó con solución saturada de K_{2}CO_{3} (200 mL) y agua (200 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para producir en producto deseado (11,8 g, 98%).
HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 3,39 min; MS m/z 302 (M + H).
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B. N-Ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida 
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A una solución del compuesto de la parte A (4,52 g, 15 mmol) y bis(pinacolato)diborón (4,05 g, 16 mmol) en 50 mL de N,N-dimetilformamida seca se le añadió acetato de potasio (4,4 g, 45 mmol) y seguido por PdCl_{2}(pddf) (612 mg, 0,75 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 95ºC durante 5 horas, se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente. Y luego se añadieron 100 mL de agua. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 X 150 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de cromatografía (hexanos : acetato de etilo = 2 : 1) para producir el producto deseado como un sólido incoloro (3,1 g, 69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (s, 12H), 0.85 (m, 2H), 0.64 (m, 2H) ppm.
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,62 min; MS m/z 302 (M+H).
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C. Éster metílico del ácido 5'-ciclopropilcarbamoil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 
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23 
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A una solución de éster metílico del ácido 4-iodo-benzóico (262 mg, 1,0 mmol) y al compuesto de la parte B (301 mg, 1,0 mmol) en 3 mL de N,N-dimetilformamida seca se le añadió carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol) y seguido por Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmol). Después de que la mezcla de reacción fue agitada a 100ºC durante 2 horas, se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 80 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por cromatografía (hexanos : acetato de etilo = 2 : 1) para producir un sólido incoloro (280 mg, 91%)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (brs., 1H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm. HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,39 min; MS m/z 310 (M+H).
D. Ácido 5'-ciclopropilcarbamoil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 
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24 
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A una solución del compuesto de la parte C (270 mg, 0,87 mmol) en 3 mL de tetrahidrofurano, 1 mL de metanol y 1 mL de agua se le añadió hidróxido de sodio (2M, 1,3 mL, 2,62 mmol) a 20ºC. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante la noche y luego se neutralizó la solución clara por medio de la adición gota a gota de ácido clorhídrico acuoso 2 N. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 X 40 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes para producir los compuestos deseados como un sólido incoloro (220 mg, 86%), que fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (brs., 1H), 2.91 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,91 min; MS m/z 296 (M+H).
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E. Éster tert-butílico del ácido N-(5'-ciclopropilcarbamoil-2'-metil-bifenil-4-carbonil)-hidrazin carboxílico 
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25 
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A una solución del compuesto de la parte D (59 mg, 0,20 mmol) y la hidrazina (33 mg, 0,25 mmol) en 2 mL de cloruro de metileno seco se le añadió clorhidrato de 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,30 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57 mg, 0,30 mmol) y 4-metilmorfolina (61 mg, 0,6 mmol) a 20ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 3 horas. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 60 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (10 mL), HCl acuoso 2 N (10 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes para producir los compuestos deseados como un sólido incoloro (75 mg, 91%), que era lo suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.28 (brs., 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (brs., 1H), 6.38 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,10 min; MS m/z 410 (M+H).
F. Ciclopropilamida del ácido 4'-hidrazinocarbonil-6-metil-bifenil-3-carboxílico
26
A una solución del compuesto de la parte E (70 mg, 0,17 mmol) en 2 mL de metanol se le añadió HCl (4N, 0,42 mL, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se la concentró a presión reducida para producir un sólido incoloro (52 mg, 88%).
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G. Ciclopropilamida del ácido 6-metil-4'-[1,3,4]oxadiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico
27
La mezcla del compuesto de la parte F (15 mg, 0,044 mmol) en 0,5 mL de trimetil ortoformato se agitó a 120ºC en microondas durante 10 minutos. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 30 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de laminas de TLC preparativa (hexanos : acetato de etilo= 1 : 1) para producir el producto deseado como un sólido incoloro (12 mg, 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.63 (m, 2H) ppm. HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,92 min; MS m/z 320 (M+H).
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H. Ciclopropilamida del ácido 6-metil-4'-[1,3,4]oxadiazol-2-il-bifenil-3-carboxílico (Una síntesis alternativa del compuesto 1)
28
A una solución del compuesto de la parte C (130 mg, 0,42 mmol) en 2 mL de metanol se le añadieron 2 mL de monohidrato de hidrazina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se removieron los solventes para producir una espuma (120 mg). A una solución de esta espuma (100 mg, 0,32 mmol) en 3 mL de trimetil ortoformato se le añadió una gota de HCl concentrado. Se agitó la mezcla de reacción a 120ºC en un microondas durante 10 minutes. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 80 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de cromatografía (hexanos : acetato de etilo = 1 : 1) para rendir el producto deseado como un sólido incoloro (89 mg, 79% para dos etapas).
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Ejemplo 2 de Referencia
Ciclopropilamida del ácido 6-metil-4'-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bifenil-3-carboxílico 
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29 
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La mezcla del compuesto de la parte IF (21 mg, 0,061 mmol) en 1,5 mL de trimetil ortoacetato se agitó a 120ºC en un microondas durante 10 minutos. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 30 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de una lámina para TLC preparativa (hexanos : acetato de etilo = 1 : 1) para rendir el producto deseado como un sólido incoloro (12 mg, 87%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,10 min; MS m/z 334 (M+H).
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Ejemplo 3 de Referencia
Ciclopropilamida del ácido 6-metil-4'-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-bifenil-3-carboxílico 
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30
A. 4'-amida 3-ciclopropilamida del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 
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31 
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A una solución del compuesto de 1D (50 mg, 0,17 mmol) y el hidróxido de amonio (30%, 0,3 mL) en 2 mL de cloruro de metileno se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (39 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (49 mg, 0,25 mmol) a 20ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 4 horas. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 60 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de láminas de TLC preparativa (hexanos : acetato de etilo = 1 : 1) para rendir el producto deseado como un sólido incoloro (12 mg,
91%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,68 min; MS m/z 295 (M+H).
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B. Ciclopropilamida del ácido 6-metil-4'-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-bifenil-3-carboxílico 
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32 
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Una mezcla del compuesto de la parte A (20 mg, 0,068 mmol) en 1,2 mL de N,N-dimetilformamida dietil acetal se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se removió el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en 1 mL de ácido acético y se añadió hidrazina anhidra (4,4 mg, 0,136 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 horas. Se removió el solvente a presión reducida. Se purificó el producto crudo por medio de una lámina para TLC preparativa (cloruro de metileno : metanol = 10 : 1) para rendir el producto deseado como un sólido incoloro (15 mg, 69%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,73 min; MS m/z 319 (M+H).
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Ejemplo 4
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-2-il)-benzamida
33 
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A. Éster metílico del ácido 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-nicotínico
34
A una solución del éster metílico del ácido 6-cloro-nicotínico (410 mg, 2.40 mmol) y el compuesto de 1 B (602 mg, 2,0 mmol) en 10 mL de N,N-dimetilformamida seca se le añadió carbonato de potasio (663 mg, 4,8 mmol) y seguido por Pd(PPh_{3})_{4} (115 mg, 0,10 mmol). Antes de que la mezcla de reacción fuera agitada a 95ºC durante 2 horas, se le permitió enfriarse a temperatura ambiente. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 100 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de cromatografía (hexanos : acetato de etilo = 1 : 1) para rendir el producto deseado como un sólido incoloro (320 mg, 52%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,91 min; MS m/z 311 (M+H).
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B. N-Ciclopropil-3-(5-hidrazinocarbonil-piridin-2-il)-4-metil-benzamida 
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35
A una solución del compuesto de la parte A (80 mg, 0,26 mmol) en 2 mL de metanol se le añadieron 2 mL de monohidrato de hidrazina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se removieron los solventes para rendir el compuesto deseado como una espuma (72 mg).
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C. N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-2-il)-benzamida 
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36 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la parte B, 2 mL de trimetil ortoformato se le añadió una gota de HCl concentrado. Se agitó la mezcla de reacción a 120ºC en un microondas durante 10 minutos. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 30 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de láminas de TLC preparativa (cloruro de metileno : metanol = 10 : 1) para rendir el producto deseado como un sólido incoloro (12 mg, 52% para dos etapas).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,65 min; MS m/z 321 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
N-Ciclopropil-4-metil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto de 4B (20 mg, 0,065 mmol) en 2 mL de trimetil ortoacetato se le añadió una gota de HCl concentrado. Se agitó la mezcla de reacción a 120ºC en un microondas durante 10 minutos. Se removió el solvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con 30 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de láminas de TLC preparativa (cloruro de metileno : metanol = 10 : 1) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (14 mg, 65%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,69 min; MS m/z 335 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
3-(3-Bencil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A. 4-Bromo-2-(4-metoxi-bencilamino)-benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3 g), 4-metoxibencilamina (2,2 g), y trietil amina (3 ml) en DMSO (5 ml) a 120ºC durante 5 h. Se repartió la solución entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía para rendir el producto deseado (2,6 g, 81%).
HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 4,33 min; MS m/z 315.09, 317.08 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 4-Bromo-2-(4-metoxi-bencilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó el compuesto de la parte A en una solución de KOH (10%) de EtOH/H_{2}O 50%, 100 ml) a 80ºC durante 5 h. Se filtró el precipitado resultante y se lo secó para producir 4-bromo-2-(4-metoxi)bencilbenzamida (2,0 g,
95%).
C. 7-Bromo-1-(4-metoxi-bencil)-1H-quinazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó el compuesto de la parte B (1,8 g) en una solución de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3 ml) y DMF (2 ml) a 130ºC durante 4 h. Se removió luego el solvente y se añadió agua (2 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con agua y acetato de etilo/hexano al 50%. Se obtuvieron 1,55 g del compuesto deseado (rendimiento:
75%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3.84 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.97 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 7-Bromo-3H-quinazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el compuesto de la parte C con TFA/dicloroetano (50%, 3 ml) a 75ºC durante 2 h. Se removió el solvente con nitrógeno y se añadió acetato de etilo. Se filtró el precipitado resultante para producir el compuesto deseado (1,0g, 96%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,61 min; MS m/z 225.25, 227.21 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
E. 3-Bencil-7-bromo-3H-quinazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la parte D (225 mg, 1 mmol) en DMF seco (4 ml) se le añadió hidruro de sodio (30 mg). Se enfrió la solución a 0ºC y se le añadió bromuro de bencilo (171 mg). Luego se le permitió a la mezcla reaccionar a temperatura ambiente durante 10 min. Después de añadir agua (15 ml), se filtró el precipitado y se lavó con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 170 mg del producto deseado (rendimiento: 54%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,54 min; MS m/z 315.27, 317.0 (M + H)^{+}.
F. 3-(3-Bencil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
44
A una solución del compuesto de la parte E (157,5 mg, 0,5 mmol), del compuesto de 1B (150 mg, 0,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (100 mg) en DMF (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (40 mg). Se calentó la mezcla a 95ºC durante 3 h. Se le añadió agua (8 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (5 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que se separó por medio de cromatografía en columna (Hexano: EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 146 mg del producto deseado (rendimiento: 71%). HPLC (gradiente 4 minutos) t_{R} = 2,15 min; MS m/z 410.47 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
N-Ciclopropil-3-[3-(2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida
45 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 7-Bromo-3-(2,6-dicloro-bencil)-3H-quinazolin-4-ona
46
A una solución del compuesto de 6D (113 mg, 0,5 mmol) en DMF seco (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (20 mg). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió cloruro de 2,6-diclorobencilo (100 mg, 0,0). Se le permitió luego a la mezcla reaccionar a temperatura ambiente durante 10 min. Después de añadir agua (4 ml), se filtró el precipitado y se lavó con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 117 mg del producto deseado (rendimiento: 61%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 3,11 min; MS m/z 383.40, 385.13, 386.93 (M+H)^{+}.
B. N-Ciclopropil-3-[3-(2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-4-metil-benzamida
47
A una solución del compuesto de la parte A (38,5 mg, 0,1 mmol), del compuesto de 1 B (30 mg, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg) en DMF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg). Se calentó la mezcla a 95ºC durante 3 h. Se añadió agua (3 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (4 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que se separó por medio de una placa de TLC preparativa (DCM: EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 46 mg del producto deseado (rendimiento: 95%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,59 min; MS m/z 478.80, 480.33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
N-Ciclopropil-3-[3-(3,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida
48 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 7-Bromo-3-(3,4-dicloro-bencil)-3H-quinazolin-4-ona
49
A una solución del compuesto de 6D (113 mg, 0,5 mmol) en DMF seco (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (20 mg). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió bromuro de 3,4-diclorobencilo (120 mg, 0,5 mmol)). Luego se le permitió a la mezcla reaccionar a temperatura ambiente durante 10 min. Luego de añadir agua (4 ml), se filtró el precipitado y se lavó con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 110 mg del producto deseado (rendimiento: 57%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 3,24 min; MS m/z 383.33, 385.07, 386.87 (M + H)^{+}.
B. N-Ciclopropil-3-[3-(3,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la parte A (38,5 mg, 0,1 mmol), del compuesto 1 B (30 mg, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg) en DMF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg). Se calentó la mezcla a 95ºC durante 3 h. Se añadió agua (3 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (4 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que se separó por medio de una placa de TLC preparativa (DCM: EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 46 mg del producto deseado (rendimiento: 90%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,78 min; MS m/z 478.80, 480.33 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
N-Ciclopropil-3-[3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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51 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 7-Bromo-3-(4-metoxi-bencil)-3H-quinazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\newpage
A una solución del compuesto 6D (113 mg, 0,5 mmol) en DMF seco (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (20 mg). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió bromuro de 4-metoxicarbonilbencilo (114 mg). Luego se le permitió a la mezcla reaccionar a temperatura ambiente durante 10 min. Después de añadir agua (4 ml), se filtró el precipitado y se lavó con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 130 mg del producto deseado (rendimiento: 67,5%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,42 min; MS m/z 373.33, 375.07 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
B. N-Ciclopropil-3-[3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida 
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53 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la parte A (37 mg, 0,1 mmol), del compuesto 1B (30 mg, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg) en DMF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg). Se calentó la mezcla a 95ºC durante 3 h. Se añadió agua (3 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (4 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que se separó por medio de una placa de TLC preparativa (DCM: EtOAc = 1:1). Se obtuvieron 46 mg del producto deseado (rendimiento: 68%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,12min; MS m/z 468.33 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
N-Ciclopropil-4-metil-3-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il)-benzamida 
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54 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 6D (23 mg, 0,1 mmol), del compuesto 1B (30 mg, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg) en DMF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg). Se calentó la mezcla a 95ºC durante 3 h. Se añadió agua (3 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (4 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que fue separado por medio de una placa de TLC preparativa (DCM : EtOAc = 1: 1). Se obtuvieron 23 mg del compuesto del título (rendimiento: 72%). HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,61 min; MS m/z 320.15 (M + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 11 de Referencia
Ciclopropilamida del ácido 4'-benzoil-6-metil-bifenil-3-carboxílico
55
A una solución de 4-iodobenzofenona (62 mg, 0,2 mmol), 1B (60 mg, 0,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg) en DMF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 2 h. Se añadió agua (4 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (5 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que se separó por medio de una placa de TLC preparativa (Hexano: EtOAc = 1:1): Se obtuvieron 53 mg del producto deseado (rendimiento: 75%).
HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 4,15 min; MS m/z 355.95 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 de Referencia
6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxi-bencil)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 6-Cloro-N-(4-metoxi-bencil)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó clorhidrato de etilcarbodiimida (700 mg, 3,6 mmol) y HOBt (200 mg)) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (100 ml). Se extrajo la solución con acetato de etilo (150 ml X 2), se lavó con solución saturada de K_{2}CO_{3} (100 ml) y agua (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para rendir el producto deseado (810 mg, 97%). HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 3,12 min; MS m/z 275.00, 276.95 (M + H)^{+}.
B. 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxi-bencil)-nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto de la parte A (28 mg, 0,1 mmol), del compuesto 1 B (30 mg, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (30 mg) en DMF (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg). Se calentó la mezcla a 95ºC durante 3 h. Se añadió agua (3 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (4 ml x 2) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente produjo un residuo que fue separado por medio de una placa de TLC preparativa (EtOAc). Se obtuvieron 32 mg del producto deseado (rendimiento: 76%). HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 3,01 min; MS m/z 416.16 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
N-(4-Metoxibencil)-2-[(5-ciclopropilaminocarbonil)-2-metilfenil]-4-aminopirimidin-5-carboxiamida 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Etil 4-amino-2-metilmercaptopirimidin-5-carboxilato 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yodometano (2,6 g, 18 mmol) a la solución caliente (\sim50ºC) de etil 4-amino-2-mercaptopirimidin-5-carboxilato (3,0 g, 15 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se removió el solvente al vacío y se lavó el residuo sólido con agua. Después de secar al vacío, se obtuvo el producto deseado como un sólido de color blanco (3,1 g, 97%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,14 min; MS m/z 214.1 (M+ H)^{+}.
B. Ácido 4-amino-2-metilmercaptopirimidin-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 4-amino-2-metilmercaptopirimidin-5-carboxilato (1.5 g, 7 mmol) en la solución de hidróxido de litio (340 mg, 14 mmol) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) y se agitó a 60ºC durante la noche. Se filtró el sólido y se recogió el filtrado. Se removió el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua y se neutralizó por medio de ácido acético hasta un pH \sim 5. Se filtró el sólido de color blanco así formado y se secó al vacío (0,72 g, 55%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 0,55 min; MS m/z 186.08 (M+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
C. N-(4-Metoxibencil)-4-amino-2-metilmercaptopirimidin-5-carboxiamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido 4-amino-2-metilmercaptopirimidin-5-carboxílico (185 mg, 1 mmol) y p-metoxibencil amina (164 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (92 mg, 92 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida (229 mg, 1,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (hexanos : acetato de etilo = 1 :1) para rendir el producto deseado como un polvo de color blanco (245 mg, 81%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,09 min; MS m/z 305.08 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Ácido 5-ciclopropilaminocarbonil-2-metilborónico 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
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Se añadió periodato de sodio (4,8 g, 22.5 mmol) a la solución de N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (2,25 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) y agua (20 mL). Se agitó la mezcla hasta homogeneidad. Luego se añadió ácido clorhídrico 2 N (3,0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el tetrahidrofurano al vacío y se suspendió el residuo en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente para rendir el producto deseado como un sólido de color blanco (1,4 g, 85%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 1,30 min; MS m/z 219.9 (M + H)^{+}.
E. N-(4-Metoxibencil)-2-[(5-ciclopropilaminocarbonil)-2-metilfenil]-4-aminopirimidin-5-carboxiamida 
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64 
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Se colocaron el ácido 5-ciclopropilaminocarbonil-2-metilborónico (209 mg, 0,96 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (37 mg, 0,004 mmol), tris(2-furil)fosfina (74 mg, 0,4 mmol) y cobre (I) tiofeno-2-carboxilato (198 mg, 1,6 mmol) en el matraz y se enjuagó con nitrógeno. Se añadió N-(4-metoxibencil)4-amino-2-metilmercaptopirimidin-5-carboxiamida (245 mg, 0,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) al matraz y se agitó a 50ºC en la atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se removió el solvente al vacío. Se suspendió el residuo en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con hidróxido de amonio concentrado (20 mL), salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna (hexanos : acetato de etilo = 1 :1) para rendir el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (49 mg, 14%).
HPLC (gradiente 4 minutos) t_{R} = 2,04 min; MS m/z 432.36 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 14 de Referencia
Ciclopropilamida del ácido 3'-amino-4'-benzoil-6-metil-bifenil-3-carboxílico 
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65 
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A una solución de (2-amino-4-bromo-fenil)-fenil-metanona (276 mg, 1,0 mmol) y N-Ciclopropil-3-iodo-4-metil-benzamida (301 mg, 1,0 mmol) en 5 mL de metil sulfóxido se le añadió carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol) y seguido por Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 95ºC durante 4 horas, se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y se añadieron 10 mL de agua a la mezcla. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 X 50 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de cromatografía (hexanos : acetato de etilo = 1 :1) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro (180 mg, 49%).
HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 3,89 min; MS m/z 371 (M+H).
\newpage
Ejemplo 15
N-Ciclopropil-4-metil-3-(2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-quinazolin-7-il)-benzamida 
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66 
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Se agitó la mezcla de ciclopropilamida del ácido 3'-amino-4'-benzoil-6-metil-bifenil-3-carboxílico del Ejemplo 14 (19 mg, 0,051 mmol) y urea (3,7 mg, 0,062 mmol) en 0,5 mL de ácido acético a 120ºC durante 4 horas. Se removieron los solventes a presión reducida. Se purificó el producto crudo por medio de láminas de TLC preparativa (cloruro de metileno : metanol = 10 : 1) para producir un sólido incoloro (12 mg, 59%).
HPLC (gradiente de 6 minutos) t_{R} = 2,88 min; MS m/z 396 (M+H).
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Ejemplo 16
N-Ciclopropil-4-metil-3-(4-fenil-quinazolin-7-il)-benzamida 
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Se agitó la mezcla de ciclopropilamida del ácido 3'-amino-4'-benzoil-6-metil-bifenil-3-carboxílico del Ejemplo 15 (20 mg, 0,054 mmol) y formamida (2,9 mg, 0,065 mmol) en 0,7 mL de ácido acético a 180ºC durante 10 minutos en un microondas. Se removieron los solventes a presión reducida. Se disolvió el residuo en 50 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de láminas de TLC preparativa (cloruro de metileno : metanol = 10 : 1) para producir un sólido incoloro (4,6 mg, 22%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,31 min; MS m/z 380 (M+H).
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Ejemplo 17 de Referencia
Ciclopropilamida del ácido 3'-acetilamino-4'-benzoil-6-metil-bifenil-3-carboxílico 
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68 
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A una solución de ciclopropilamida del ácido 3'-amino-4'-benzoil-6-metil-bifenil-3-carboxílico del Ejemplo 14 (21 mg, 0,057 mmol) y trietil amina (29 mg, 0,284 mmol) en 1,5 mL de cloruro de metileno se le añadió anhídrido acético (8,7 mg, 0,085 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 6 horas. Se diluyó la mezcla con 50 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo por medio de láminas de TLC preparativa (acetato de etilo: hexanos = 1 : 1) para producir un sólido incoloro (20 mg,
85%).
HPLC (gradiente de 4 minutos) t_{R} = 2,27 min; MS m/z 413 (M+H).
La capacidad de los compuestos suministrados aquí para inhibir la síntesis o la actividad de citoquinas se puede demostrar utilizando los siguientes ensayos in vitro.
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Ensayos biológicos Generación de quinasas p38
Los ADNc de p38\alpha y \beta humana fueron clonados por medio de la PCR. Los ADNc \alpha y \beta fueron subclonados dentro del plásmido DEST2 (Gateway, Invitrogen). La proteína de fusión His6-p38 se expresó en E. coli y se purificó a partir de lisados bacterianos por medio de cromatografía de afinidad utilizando Ni^{+2}-NTA-agarosa. Se active la proteína His6-p38 por medio de incubación con MKK6 constitutivamente activa. Se separó la p38 active p38 de MKK6 por medio de cromatografía de afinidad. Se generó MKK6 constitutivamente activa en una forma similar a Raingeaud y colaboradores [Mol. Cell. Biol., 1247 - 1255 (1996)].
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Producción de TNF-\alpha por medio de los PBMC estimulados por LPS
Se obtuvo sangre entera humana heparinizada a partir de voluntarios sanos. Se purificaron células mononucleares de sangre periférica (las PBMC) a partir de sangre humana entera por medio de centrifugación en gradiente de densidad Accu-paque y se resuspendió a una concentración de 5 x 10^{6}/ml en el medio del ensayo (el medio RPMI contenía suero bovino fetal al 10%). Se incubaron 175 uL de suspensión celular con 10 uL del compuesto de prueba (en DMSO al 4%) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos durante 30 minutos a RT. Se añadieron luego 15 uL de LPS (patrón de 13,33 ug/ml) a la suspensión celular y se incubó la placa durante 18 horas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contenía 5% de CO_{2}. Después de la incubación, se recolectó el medio de cultivo y se almacenó a
-20ºC.
Se lavaron las células THP-1 (TIB-202, ATCC) y se las resuspendió a una concentración de 1 x 10^{5}/ml en el medio del ensayo (el medio RPMI contenía suero bovino fetal al 10%). Se incubaron 175 uL de suspensión celular con 10 uL del compuesto de prueba (en DMSO al 4%) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos durante 30 minutos a RT. Se añadieron luego 15 uL de LPS (patrón de 13,33 ug/ml) a la suspensión celular y se incubó la placa durante 18 horas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contenía 5% de CO_{2}. Después de la incubación, se recolectó el medio de cultivo y se almacenó a -20ºC.
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Se cuantificó la concentración de TNF-\alpha en el medio utilizando un kit estándar para ELISA (BioSource International, Camarillo, CA). Se calcularon las concentraciones de TNF-\alpha y los valores de IC_{50} para los compuestos de prueba (concentración del compuesto que inhibió la producción de TNF-\alpha estimulada por LPS en un 50%) por medio de una curva logística de cuatro parámetros (SigmaPlot, SPSS, Inc.).
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Ensayo de la p38\alpha
El ensayo empleado de la p38\alpha se basa en la medición de ADP liberada en la reacción de interés a través de la oxidación de NADH obtenida por medio del acoplamiento con reacciones de piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa. Los ensayos se llevaron a cabo en placas UV de 384 pozos. El volumen final fue de 25 uL preparado a partir de la adición de 2,5 uL de compuesto disuelto en DMSO al 10%, 17,5 uL de amortiguador del ensayo y 5 uL de ATP. El amortiguador del ensayo contiene los siguientes reactivos para producir la concentración final en el ensayo: HEPES 25 mM, 2-glicerofosfato 20 mM, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, fosfoenolpiruvato 0,5 mM, NADH 0,12 mM, 3,1 mg/ml de LDH, 6,67 mg/ml de piruvato quinasa, sustrato de péptido 0,25 mM, DTT 2 mM, Tween 80 al 0,005% y quinasa p38\alpha 20 nM de Upstate. Se incuban previamente los compuestos de prueba con quinasa p38\alpha durante 60 min y se inicia la reacción por medio de la adición de ATP hasta una concentración final de 0,15 mM. Se midieron las velocidades de reacción a 340 nm utilizando un espectrofotómetro SpectraMax para lectura de placas durante 10 min a 37ºC. Se analizaron los datos de la inhibición por medio de regresión no lineal de mínimos cuadrados utilizando SigmaPlot.
Los resultados farmacológicos obtenidos en los ensayos anteriores para los productos indicados en los ejemplos en la presente solicitud se dan en la Tabla 1 más abajo, estando indicados los grados de actividad de los productos por signos + de acuerdo con los rangos de actividad indicados en la tabla, esto es:
+ para una actividad superior a 10 micromolar
++ para una actividad entre 1 y 10 micromolar
+++ para una actividad menor de 1 micromolar
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TABLA 1 
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69 
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Producción de TNF-\alpha por parte de Ratones Estimulados con LPS
Se inyectaron ratones (Balb/c hembra, de 6 - 8 semanas de edad, Taconic Labs; n = 8/grupo de tratamiento) en forma intraperitoneal con lipopolisacárido (LPS) (50 ug/kg de una cepa 0111: B4 de E. coli, Sigma) suspendido en solución salina estéril. Diecinueve minutos después, se sedaron los ratones por medio de inhalación de CO_{2}:O_{2} y se obtuvo una muestra de sangre. Se separó el suero y se analizaron las concentraciones de TNF-\alpha por medio de un ensayo comercial de ELISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante (BioSource International). Se administraron los compuestos de prueba en forma oral en diferentes momentos antes de la inyección de LPS. Se dosificaron los compuestos ya sea como suspensiones o como soluciones en diferentes vehículos o agentes de solubilización.
\newpage
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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\bullet US 5932576 A [0004]
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\bullet WO 0056738 A [0004] [0004]
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Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula
70
en donde X es
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71 
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R^{6} está unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo B y en cada aparición se lo selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo inferior, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OMe, -CN, -NH_{2}, -NMe_{2}; -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO_{2}-arilo-R^{4}, -NHSO_{2}alquilo, -CO_{2}R^{4}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(O)alquilo, -S(O)arilo, -SO_{2}NHR^{4}, -NHC(=O)R^{4}, y -NHC(=O)NHR^{4};
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, y cicloalquilo;
R^{9} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo;
W es CH o N;
V es -M-R^{10} o R^{14};
M es -C(=O)NR^{4}-, -NR^{4}(C=O)-, -NR^{4}(C=O)NR^{4}-, -NR^{4}SO_{2}-, o -C(=O)-;
R^{10} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o -(CH_{2})_{t}-D-(CH_{2})_{e}-R^{13};
R^{14} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido hasta con tres R^{12};
D se selecciona entre un enlace, un heterociclo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -(C=O)-, -NR^{4}(C=O)-, -(C=O)NR^{4}-, -S(O)-, SO_{2}NR^{4}-, SO_{2}-, y -NR^{4}-;
t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
e se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
R^{12} se selecciona entre R^{10}, NO_{2}, CN, cicloalquilo inferior, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OMe, -CN,
-NMe_{2}; -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO_{2}-arilo-R^{4}, -NHSO_{2}alquilo, -CO_{2}R^{4}, -CONH_{2}, -SO_{3}H, -S(O)alquilo, -S(O)arilo, -SO_{2}NHR^{4}, y -NHC(=O)NHR^{4};
R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo inferior; y
R^{13} se selecciona entre un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido y un anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde en cada aparición
alquilo es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquilo inferior es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alquilo sustituido es alquilo sustituido por halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=O), alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las cuales los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, CONH_{2}, CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en donde existen dos sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos sustituidos o no
sustituidos,
aralquilo es un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo,
alcoxi es -OR^{a},
alcanoilo es-C(=O)R^{a},
alcanoiloxi es -OC(=O)R^{a},
R^{a} es alquilo,
cicloalquilo es un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo el cual puede estar fusionado además con un anillo carboxílico C_{3}-C_{7} insaturado, cicloalquilo inferior es un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico no aromático saturado o insaturado no sustituido que contiene de 3 a 5 átomos de carbono,
arilo es un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo,
arilo sustituido es arilo sustituido por alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamino, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, ariloxi es -OAr,
heteroarilo es un sistema de anillo monocíclico aromático de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en donde cada anillo del grupo heteroarilo contiene uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre y cuando el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono,
heterociclo es un grupo cíclico aromático o no aromático completamente saturado o insaturado, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y heterociclo sustituido es heterociclo sustituido con uno más grupos alquilo o aralquilo y/o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo;
con la condición de que si X es un grupo de fórmula d), W es CH y V es -M-R^{10},
en donde R^{10} es alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, fenilo, o -(CH_{2})_{t}-D-(CH_{2})_{e}-R^{13}, en donde e, t, D y R^{13} son como se definió anteriormente,
entonces M es diferente de -C(=O)NR^{4}- donde R^{4} es hidrógeno.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre
N-Ciclopropil-4-metil-3-(5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-2-il)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]-benzamida;
3-(3-Benzil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[3-(2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[3-(3,4-dichloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-3-[3-(4-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-4-metil-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-7-il)-benzamida;
N-(4-Metoxibencil)-2-[(5-ciclopropilaminocarbonil)-2-metilfenil]-4-aminopirimidin-5-carboxiamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-quinazolin-7-il)-benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(4-fenil-quinazolin-7-il)-benzamida; y o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
3. Una composición farmacéutica, que incluye un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso como un compuesto farmacéutico.
5. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de destrucción ósea, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades virales.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de destrucción ósea, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades virales.
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