ES2315895T3 - Epimerizacion de alcoholes alilicos. - Google Patents
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Abstract
Un método para epimerizar un epímero o mezcla epimérica de un compuesto que comprende una cadena lateral de estructura general A y/o B, (Ver fórmula) en la posición del átomo de carbono al que están unidos el grupo hidroxi y R3; poniendo en contacto dicho epímero o mezcla epimérica con un ácido en presencia de agua; donde R3 es alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C10), alquinilo(C2-C20), o cicloalquilo(C3-C20), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo(C1-C12), -C(O)-O-alquilo(C1-C12), halógeno, hidroxi, metoxi, y etoxi; donde el carbono marcado con un asterisco está conectado por un enlace sencillo al átomo de carbono C-17 de un fragmento del análogo de vitamina D; o donde el carbono marcado con un asterisco está conectado por un enlace sencillo a un fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de vitamina D en su posición análoga C-17; donde el fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de vitamina D es un fragmento de un sistema de anillos esteroide o un fragmento de un sistema de anillos CD de un esteroide; donde el fragmento del sistema de anillos esteroide está representado por la estructure Q o R (Ver fórmula) donde el fragmento de un sistema de anillos CD de un esteroide está representado por la estructura E o P (Ver fórmula) donde PG representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; donde el fragmento del análogo de vitamina D está representado por uno cualquiera de los fragmentos F, G, H, J, K, o L (Ver fórmula) donde R1 y/o R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
Description
Epimerización de alcoholes alílicos.
La presente invención se refiere a un nuevo
método de epimerización de compuestos, por ejemplo compuestos
útiles para la síntesis de análogos de vitamina D que tienen un
sustituyente hidroxilo en un carbono alílico asimétrico, tal como
en la posición 24. La presente invención se refiere adicionalmente
al uso de intermedios producidos con dicho método para preparar
calcipotriol {(5Z, 7E, 22E,
24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato.
El calcipotriol o calcipotrieno (estructura I)
[CAS 112965-21-6] muestra una fuerte
actividad en la inhibición de la proliferación indeseable de
queratinocitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen,
I.M.J.J, van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.CM.
van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. La eficacia del
calcipotriol y calcipotriol monohidrato (I-hidrato)
en el tratamiento de la psoriasis se demostró en varios ensayos
clínicos [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320,
963-67, 2000] y el calcipotriol se usa actualmente
en varias formulaciones de fármaco comerciales.
En la preparación de calcipotriol, la
estereoquímica específica para el grupo hidroxilo en
C-24 es necesaria para la expresión completa de la
actividad biológica.
En el proceso descrito previamente para preparar
calcipotriol I, la cetona C-24 protegida con
hidroxilo de I se reduce para dar una mezcla de los epímeros
C-24 IIIa y IIIb, donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector
de hidroxi, como se presenta en el documento WO 87/00834 y M.J.
Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987).
El epímero deseado IIIa después se separa, por
ejemplo por cromatografía, seguido de fotoisomerización y retirada
de los grupos protectores para producir calcipotriol, mientras que
el epímero indeseado IIIb se desecha. Por tanto, el residuo es
elevado y el rendimiento global y la productividad del proceso son
por consiguiente bajos.
El documento WO 03/106412 describe un método por
el cual el epímero indeseado IIIb puede convertirse en un éster
C-24 de IIIb, que después puede epimerizarse
poniendo en contacto dicho éster con un sólido activo de
epimerización. Después de hidrólisis de la mezcla de ésteres
C-24 de IIIa y IIIb, puede obtenerse una mezcla
enriquecida en el epímero IIIa deseado y la mezcla enriquecida puede
reciclarse a la esta de separación. Este proceso de epimerización
tiene la desventaja de que implica dos transformaciones químicas
adicionales, concretamente la esterificación y la saponificación de
IIIb, que hace que este proceso sea económica desfavorable,
especialmente a una escala industrial.
El documento WO 94/07853 describe varios
análogos de vitamina D que tienen un sustituyente hidroxilo en un
carbono alílico asimétrico en la posición 24, pero ningún método
para epimerizar dichos alcoholes. Un epímero C-24
específico descrito en el documento WO 94/07853 (Tisocalcitato) está
actualmente en ensayos clínicos de Fase 2.
La presente invención proporciona
sorprendentemente un nuevo proceso para epimerizar alcoholes de
compuestos que tienen un sustituyente hidroxilo en un carbono
alílico asimétrico, tales como compuestos útiles para la síntesis
de análogos de vitamina D donde el sustituyente hidroxilo está en la
posición 24, en presencia de un ácido y agua. Los epímeros de
vitamina D que se pueden obtener por el método pueden ser útiles,
por ejemplo, como intermedios en la síntesis de calcipotriol. El
nuevo proceso emplea reactivos químicos económicos y es simple para
que función a escala industrial. Como el nuevo método permite
reciclar los epímeros hidroxilo C-24 indeseados de
los precursores o derivados de calcipotriol, pero evita las etapas
de esterificación y saponificación adicionales descritas en el
documento WO 03/106412, el rendimiento global y la productividad del
proceso pueden mejorarse.
En un aspecto, esta invención se refiere a un
método para epimerizar un epímero o mezcla epimérica de un compuesto
que comprende una cadena lateral de estructura general A y/o B,
en la posición del átomo de carbono
al que se unen el grupo hidroxi y R_{3}; poniendo en contacto
dicho epímero o mezcla epimérica con un ácido en presencia de
agua;
donde R_{3} es
alquilo(C_{1}-C_{12}),
alquenilo(C_{2}-C_{10}),
alquinilo(C_{2}-C_{20}), o
cicloalquilo(C_{3}-C_{20}),
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por
alquilo(C_{1}-C_{12}),
-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{12}),
halógeno, hidroxi, metoxi, y etoxi;
donde el carbono marcado con un asterisco está
conectado por un enlace sencillo al átomo de carbono
C-17 de un fragmento del análogo de vitamina D;
o donde el carbono marcado con un asterisco está
conectado por un enlace sencillo a un fragmento de un precursor para
la síntesis de un análogo de vitamina D en su posición análoga
C-17;
donde el fragmento de un precursor para la
síntesis de un análogo de vitamina D es un fragmento de un sistema
de anillos esteroide o un fragmento de un sistema de anillos CD de
un esteroide;
donde el fragmento del sistema de anillos
esteroide está representado por la estructura Q o R
donde el fragmento de un sistema de
anillos CD de un esteroide está representado por la estructura E o
P
donde PG representa hidrógeno o un
grupo protector de
hidroxi;
donde el fragmento del análogo de vitamina D
está representado por uno cualquiera de los fragmentos F, G, H, J,
K, o L
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donde R_{1} y/o R_{2} pueden
ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo
protector de
hidroxi.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para preparar calcipotriol o calcipotriol monohidrato que
comprende, en una o más etapas, el método anterior.
En otro aspecto más, esta invención se refiere a
un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato que
comprende las etapas de:
(i) epimerizar un análogo de vitamina D de
estructura general IIb,
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donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
con un ácido en presencia de agua para dar una
mezcla de compuestos de estructura general IIa y IIb, donde R_{1}
y R_{2} son como se han definido anteriormente;
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(ii) opcionalmente separar el compuesto de
estructura general IIa de la mezcla de compuestos de estructura
general IIa y IIb, donde R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente;
(iii) cuando R_{1} y/o R_{2} no son
hidrógeno, retirar el(los) grupo(s)
protector(es) de hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de
estructura general IIa para generar calcipotriol; y
(iv) opcionalmente cristalizar el calcipotriol
en una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar calcipotriol
monohidrato.
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En otro aspecto más, esta invención se refiere a
un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato que
comprende las etapas de:
(i) epimerizar un análogo de vitamina D de
estructura general IIIb,
donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
con un ácido en presencia de agua para dar una
mezcla de compuestos de estructura general IIIa y IIIb, donde
R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente;
(ii) opcionalmente separar el compuesto de
estructura general IIIa de la mezcla de compuestos de estructura
general IIIa y IIIb;
(iii) fotoisomerizar el compuesto de estructura
general IIIa en el compuesto de estructura general IIa,
donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente;
(iv) cuando R_{1} y/o R_{2} no son
hidrógeno, retirar el(los) grupo(s)
protector(es) de hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de
estructura general IIa para generar calcipotriol; y
(v) opcionalmente cristalizar el calcipotriol en
una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar calcipotriol
monohidrato;
donde las etapas (iii) y (iv) pueden realizarse
en orden inverso.
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En otro aspecto más, esta invención se refiere a
un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato que
comprende las etapas de:
(i) epimerizar un análogo de vitamina D de
estructura general IVba y/o IVbb,
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donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
con un ácido en presencia de agua para dar una
mezcla de compuestos de estructura general IVba y/o IVbb y IVaa y/o
IVab,
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente;
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(ii) opcionalmente separar los compuestos de
estructura general IVaa y/o IVab de la mezcla de reacción;
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(iii) calentar los compuestos de estructura
general IVaa y/o IVab por encima de 60ºC en presencia de una base
para dar un compuesto de estructura general IIIa,
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donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente;
(iv) fotoisomerizar el compuesto de estructura
general IIIa en el compuesto de estructura general IIa,
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donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente;
(v) cuando R_{1} y/o R_{2} no son hidrógeno,
retirar el(los) grupo(s) protector(es) de
hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de estructura general IIa
para generar calcipotriol; y
(vi) opcionalmente cristalizar el calcipotriol
en una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar calcipotriol
monohidrato;
donde las etapas (iv) y (v) pueden realizarse en
orden inverso.
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En otro aspecto más, esta invención se refiere
al uso de un método como el anterior en la fabricación de
calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
En otro aspecto más, esta invención se refiere a
un método como el anterior para la fabricación de una formulación
farmacéutica o medicamento que contiene calcipotriol o calcipotriol
monohidrato, tal como una crema, una pomada o un gel.
En otro aspecto más, esta invención se refiere a
un método para preparar calcipotriol o calcipotriol monohidrato,
comprendiendo el método un método como el anterior.
Como se usa en este documento un "grupo
protector de hidroxi" incluye cualquier grupo que forme un
derivado que sea estable en las reacciones proyectadas donde dicho
grupo protector de hidroxi puede retirarse selectivamente por
reactivos que no atacan el grupo hidroxi regenerado. Dicho derivado
puede obtenerse por reacción selectiva de un agente protector de
hidroxi con un grupo hidroxi. Los derivados sililo, tales como
éteres que forman terc-butildimetilsililo son
ejemplos de grupos protectores de hidroxi. Los cloruros de sililo
tales como cloruro de terc-butildimetilsililo
(TBSCI), cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo,
cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de triisopropilsililo, y
cloruro de terc-butildifenilsililo son ejemplos de
agentes protectores de hidroxi. El fluoruro de hidrógeno, tal como
HF acuoso en acetonitrilo, o fluoruro de tetra
n-butilamonio son ejemplos de reactivos que pueden
retirar grupos sililo. Otros grupos protectores de hidroxi incluyen
éteres, tales como tetrahidropiranil (THP) éter, incluyendo
alcoxialquil éteres (acetales), tales como metoximetil (MOM) éter,
o éter bencílico, o ésteres, tales como éster cloroacetato,
trimetilacetato, acetato o éster benzoato. Pueden encontrarse
ejemplos no limitantes de grupos protectores de hidroxi y métodos de
protección y retirada, todos incluidos en el alcance de esta
solicitud, por ejemplo en "Protective Groups in Organic
Synthesis", 3rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John
Wiley 1999 y en "Protecting Groups", 1st ed., P.J. Kocienski,
G. Thieme 2000, todos los cuales se incorporan por la presente por
referencia.
En el presente contexto, se entiende que el
término "alquilo" indica el radical obtenido cuando un átomo de
hidrógeno se retira de un hidrocarburo. Dicho alquilo comprende
1-20, preferiblemente 1-12, tal como
1-7, tal como 1-4 átomos de
carbono. El término incluye las subclases alquilo normal
(n-alquilo), alquilo secundario y terciario, tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo,
y el grupo terc-butildimetilo.
Se entiende que el término
"alcoxicarbonilo" indica un radical de fórmula
-C(O)-O-R', donde R' es
alquilo como se ha indicado anteriormente, por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, etc.
Se entiende que el término "cicloalquilo"
indica un radical cicloalcano saturado que comprende
3-20 átomos de carbono, preferiblemente
3-10 átomos de carbono, en particular
3-8 átomos de carbono, tal como 3-6
átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Se entiende que el término "alquenilo"
indica un radical hidrocarburo mono-, di-, tri-, tetra- o
pentainsaturado que comprende 2-10 átomos de
carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, tal
como 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.
Se entiende que el término "alquinilo"
indica un radical hidrocarburo que comprende 1-5
triples enlaces C-C y 2-20 átomos
de carbono, comprendiendo la cadena alcano típicamente
2-10 átomos de carbono, en particular
2-6 átomos de carbono, tal como 2-4
átomos de carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo,
pentinilo o hexinilo.
Se entiende que el término "halógeno"
indica un sustituyente del grupo 7 principal de la tabla periódica,
preferiblemente flúor, cloro y bromo.
Como se usa en este documento, "análogo de
vitamina D" incluye cualquier derivado de vitamina D_{2} o
D_{3}, tal como 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{2} o 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3},
incluyendo derivados donde uno o más de los anillos A, C, o D están
modificados y/o donde la cadena lateral unida a C-17
es diferente de la vitamina D_{2} o D_{3} natural. Pueden
encontrarse ejemplos de análogos de vitamina D, por ejemplo en
["Vitamin D", D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA,
1997] y [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95,
1877-1952] y referencias citadas en esos documentos,
todos los cuales se incorporan por la presente por referencia, e
incluyen calcipotriol y su epímero C-24 y
Tisocalcitato
[1,3,24-trihidroxi-1-metiletil
éster del ácido
9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-25-carboxílico,
(1\alpha,3\beta,5Z,7E,22E,24R)] y su epímero
C-24.
Como se usa en este documento, "fragmento del
análogo de vitamina D" significa un radical C-17
de un análogo de vitamina D como se ha definido anteriormente sin
la cadena lateral habitualmente unida a C-17.
Como se usa en este documento, "un precursor
para la síntesis de un análogo de vitamina D" significa cualquier
molécula útil en la síntesis de un derivado de vitamina D como se
ha definido anteriormente, tal como un material de partida o
intermedio, donde parte de la molécula precursora o la molécula
completa, opcionalmente después de transformaciones químicas
adicionales, llega a incorporarse en el análogo de vitamina D final.
Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, sistemas de anillos
esteroides, tales como ergosterol, colesterol, o
7-deshidrocolesterol, o derivados de anillos CD de
esteroides, tales como cetona de Grundmann o derivados de la cetona
de Grundmann. Pueden encontrarse ejemplos de precursores para la
síntesis de un análogo de vitamina D en [G.-D. Zhu et al.
Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] y referencias
citadas en ese documento, todos los cuales se incorporan por la
presente por referencia. Ejemplos de derivados específicos de
anillos CD de esteroides, que son de particular utilidad son las
estructuras de anillo M y N ilustradas a continuación, donde PG es
hidrógeno o un grupo protector de hidrógeno como se ha definido
anteriormente, tal como bencilo o benzoílo.
Una posición análoga C-17 de
dicho precursor pretende indicar el átomo de carbono de dicho
precursor, que corresponderá con el átomo de carbono
C-17 en el análogo de vitamina D final.
Como se usa en este documento, "un fragmento
de un precursor para la síntesis de un análogo de vitamina D"
significa un radical de un precursor para la síntesis de un análogo
de vitamina D como se ha definido anteriormente. Por ejemplo un
fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de vitamina
D puede ser un fragmento del sistema de anillos esteroide.
Otros ejemplos de fragmentos de un precursor
para la síntesis de un análogo de vitamina D son fragmentos o
derivados de los anillos CD de esteroides.
Como se usa en este documento, "separar un
compuesto" incluye la purificación y/o aislamiento de un
compuesto, por ejemplo a al menos un 90% de pureza, tal como al
menos un 95% de pureza, tal como un 97% de pureza, un 98% de
pureza, o un 99% de pureza. La expresión "separar un compuesto"
también incluye potenciar la concentración del compuesto en una
mezcla de dichos compuestos, que comprende opcionalmente
disolventes, de modo que la mezcla se enriquezca adicionalmente con
un compuesto o isómero deseado o preferido, tal como un epímero,
después de dicha separación.
En una realización preferida de la presente
invención R_{1} y R_{2} representan alquilsililo o
hidrógeno.
En otra realización preferida de la presente
invención R_{1} y R_{2} representan
terc-butildimetilsililo.
En otra realización preferida de la presente
invención R_{3} es ciclopropilo o
-C(CH_{3})_{2}-C(O)-O-CH(CH_{3})_{2}.
En otra realización preferida de la presente
invención la configuración en el átomo de carbono
C-20 de la cadena lateral marcada con un asterisco
es (R) y la configuración en C-17 o la posición
análoga C-17 es igual que en la vitamina D_{3}
natural.
En otra realización preferida de la presente
invención el epímero es el compuesto IIIba o la mezcla epimérica
comprende el compuesto IIIaa y IIIba.
Ejemplos adicionales de moléculas específicas
que pueden epimerizarse en C-24 poniendo en contacto
dichas moléculas con un ácido en presencia de agua son los
compuestos XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV o sus epímeros
C-24 correspondientes, o mezclas de los epímeros
C-24, donde R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi.
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Los compuestos e intermedios de la presente
invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos
asimétricamente (quirales) y dobles enlaces
carbono-carbono que pueden dar lugar a la existencia
de formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros, diastereómeros e
isómeros geométricos. Los epímeros se conocen como diastereómeros
que tienen configuración opuesta (R o S) en solamente uno de los
múltiples centros estereogénicos tetraédricos en moléculas que
tienen múltiples centros estereogénicos, tales como los análogos de
vitamina D a los que se refiere la presente invención. La
designación de, por ejemplo, C-24 como el centro
epimérico de un par de enantiómeros por lo tanto implica que la
configuración en los otros centros estereogénicos del par son
idénticos. El proceso para convertir un miembros del par epimérico
en el otro, cambiando la estereoquímica en solamente un centro
asimétrico, puede conocerse como epimerización.
Por el método de la presente invención, un
primer epímero (S o R), tal como un epímero 24 S o 24 R de un
análogo de vitamina D, solo o incluyendo algo de un segundo epímero
que tiene una configuración opuesta a la del primer epímero, tal
como un epímero de un análogo de vitamina D que tiene una
configuración opuesta a la del primer epímero en
C-24, se convierte en una mezcla que está
relativamente enriquecida en el segundo epímero, con relación a la
mezcla de partida. Es decir, el exceso diastereomérico del epímero o
mezcla de epímeros de partida se disminuye desde su valor inicial.
La presente invención proporciona un método para preparara epímeros
mixtos, tales como epímeros mixtos de un análogo de vitamina D, que
tiene un sustituyente hidroxilo en un átomo de carbono alílico
asimétrico, tal como un átomo de carbono en la posición
C-24 de un análogo de vitamina D, partiendo de un
epímero individual o una mezcla de epímeros que tiene un exceso
diastereomérico inicial. El proceso de epimerización de la presente
invención puede ser continuo o preferiblemente por lotes.
Es completamente sorprendente que el nuevo
proceso de epimerización consiga la epimerización deseada sin
formación significativa de productos de degradación y por tanto sin
pérdida significativa en el rendimiento. Se supone que el método de
epimerización de la presente invención procede mediante la
protonación del átomo de oxígeno del grupo hidroxi unido al átomo
de carbono epimérico. Por ataque nucleófilo de agua a ese átomo de
carbono, mediante un mecanismo de SN_{1} o SN_{2}, la
configuración en ese átomo de carbono se invertirá. En las
condiciones de reacción de la presente invención puede esperarse que
el alcohol alílico que contiene la cadena lateral de los compuestos
a epimerizar se degradara considerablemente por ejemplo por
formación de éter intermolecular o por reordenamiento de los
carbocationes intermedios formados después del tratamiento con el
ácido. Además, no se esperaría que los análogos de vitamina D,
especialmente aquellos con un sistema trieno sin proteger, toleraran
las condiciones ácidas usadas en el proceso.
Cualquier ácido capaz de protonar el átomo de
oxígeno del grupo hidroxi unido al átomo de carbono epimérico puede
ser un ácido adecuado para conseguir la epimerización. Dichos ácidos
incluyen ácido fosfórico, ácidos orgánicos, tales como ácido
p-toluenosulfónico, y ácidos minerales, tales como
ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, o ácido
clorhídrico. En una realización preferida de la presente invención
el ácido se proporciona en forma de una solución de una sal de un
ácido en agua, tal como una sal de un ácido mineral polivalente,
tal como una solución de hidrogenosulfato sódico en agua. Esto tiene
la ventaja de que puede obtenerse el intervalo de pH apropiado sin
el ajuste tedioso del pH por valoración y de que se facilita la
dosificación en condiciones de producción. Preferiblemente el pH
durante el contacto/epimerización está por debajo de 3,0, tal como
por debajo de 2,0, por ejemplo de 0 a 2,5, de 1,1 a 1,9, tal como
1,25, o de 1,2 a 1,7, o de 1,4 a 1,6.
Como el ataque del agua está implicado en el
mecanismo de epimerización, el agua tiene que está presente al
menos en trazas, por ejemplo como agua residual en disolventes
orgánicos, o preferiblemente como un co-disolvente.
Puede ser preferible un gran exceso molar de agua, tal como una
mezcla acuosa del sustrato y un disolvente orgánico.
Preferiblemente la epimerización se realiza sin nucleófilos
presentes que pueden competir de otro modo con el agua. Los ácidos
preferidos son por tanto ácidos con contraiones no nucleófilos y los
disolventes preferidos son disolventes no nucleófilos.
Los disolventes adecuados son cualquier
disolvente compatible con las condiciones de reacción empleadas, o
mezclas de dichos disolventes, por ejemplo disolventes orgánicos.
Los ejemplos no limitantes de disolventes incluyen hidrocarburos,
tales como tolueno, cetonas, tales como acetona, ésteres, tales como
acetato de etilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, o
2-propanol, y éteres, tales como
terc-butil metil éter, tetrahidrofurano (THF), o
dioxano. Se prefieren disolventes capaces de disolver el sustrato,
preferiblemente disolventes miscibles en agua y mezclas de dichos
disolventes. El contacto preferido del compuesto a epimerizar es en
forma de una mezcla homogénea, tal como una solución que comprende
el compuesto a epimerizar, un disolvente orgánico o una mezcla de
disolventes orgánicos, agua, y uno o más ácidos. En una realización
preferida de la presente invención la epimerización se realiza en
una mezcla de uno o más disolventes miscibles en agua y agua,
preferiblemente una mezcla que comprende agua, acetona, y
tetrahidrofurano, agua y acetona o agua y tetrahidrofurano.
En otra realización de la invención la reacción
de epimerización puede realizarse en condiciones de transferencia
de fase usando una mezcla de agua y un disolvente inmiscible en
agua, tal como tolueno o xileno con un catalizador de transferencia
de fase adecuado en condiciones ácidas.
En otra realización de la presente invención la
reacción de epimerización puede realizarse con una resina de
intercambio iónico ácida como ácido, tal como una resina de
intercambio catiónico fuertemente ácida.
En otra realización de la presente invención la
reacción de epimerización puede realizarse en una mezcla bifásica de
agua y un disolvente inmiscible en agua.
Se descubrió que el tiempo de reacción/contacto
y la temperatura pueden influir en la formación de productos
secundarios y por tanto en la pureza de la mezcla epimérica obtenida
con el método descrito en este documento. Preferiblemente, el
contacto se realiza a una temperatura de aproximadamente
5-40ºC, tal como 10-35ºC, tal como
15-30ºC, por ejemplo 20-25ºC. El
tiempo de contacto preferido es aproximadamente 1-8
horas, tal como 2-6 horas, por ejemplo
3-4 horas, tal como 2-4 horas. Más
preferiblemente el contacto se realiza poniendo en contacto la
mezcla epimérica con un ácido en presencia de agua a
15-30ºC durante 2-4 horas. La mezcla
epimérica de un compuesto a epimerizar en el sentido de la presente
invención puede comprender los epímeros en cualquier proporción
epimérica (R) a (S) incluyendo los epímeros en forma pura. La
presente invención incluye todas las posibles proporciones
epiméricas (R) a (S) incluso cuando no se indican específicamente.
La proporción epimérica cambiará durante la epimerización hasta que
se alcance el equilibrio. Como el centro epimérico habitualmente
estará en las cercanías de otros centros quirales, dicho equilibrio
puede desviarse de 50:50 debido a la interacción diastereomérica.
Sin embargo, la epimerización puede detenerse ventajosamente antes
de alcanzar el equilibrio en un punto que proporcione el mejor
acuerdo entre el tiempo de reacción, el rendimiento del epímero
deseado, y la cantidad de impurezas formadas durante la
epimerización por ejemplo debido a la descomposición o degradación.
En una realización actualmente preferida de la presente invención,
el proceso de epimerización se detiene cuando la mezcla epimérica
después de la epimerización contiene los epímeros
C-24 en una proporción epimérica (S):(R) de más de
29:71, tal como más de 40:60. Como un excesivo tiempo de contacto
durante la epimerización puede conducir a pérdidas de rendimiento,
la epimerización puede detenerse ventajosamente aumentando el pH de
la mezcla de reacción por la adición de una base, tal como
NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH, KOH, o K_{2}CO_{3} a pH
neutro o básico, tal como a pH 7-10, por ejemplo pH
7,5-9,0, por ejemplo pH 8,0-8,5.
En un procedimiento típico, que es actualmente
preferido, se concentra una mezcla epimérica a epimerizar disuelta
en un disolvente orgánico o mezcla del mismo y se vuelve a disolver
en una mezcla 1:1 (v:v) de acetona y tetrahidrofurano. Se añade
NaHSO_{4} disuelto en agua a la mezcla de reacción. Después de
agitar la mezcla durante aproximadamente 2-4 horas a
20ºC, la mezcla se neutraliza esencialmente con una base para
detener la epimerización.
La mezcla epimérica después de la epimerización
puede separarse en lo epímeros puros o en mezclas de dichos epímeros
enriquecidas con un epímero, preferiblemente por cromatografía.
Los métodos de separación, aislamiento, y
purificación de la presente invención incluyen, aunque sin
limitación, cromatografía, tal como cromatografía de adsorción
(incluyendo cromatografía en columna y lecho móvil simulado (SMB)),
cristalización, o destilación. Los métodos de separación,
aislamiento, y purificación pueden usarse de forma subsiguiente y
en combinación. La cromatografía en columna, útil para la separación
de análogos de vitamina D o precursores para la síntesis de
análogos de vitamina D de la presente invención se bien conocida
para los especialistas en la técnica de la química farmacéutica, la
química orgánica o química de procesos. La técnica emplea una
columna rellenada con una fase estacionaria, por ejemplo sílice, tal
como sílice pretratada sobre el que se carga la muestra a separar.
La muestra después se eluye con un eluyente adecuado. La elución
puede ser isocrática o la llamada programada con disolvente
(gradiente), donde la composición del eluyente se varía de forma
regular (por ejemplo, linealmente) o irregular (por ejemplo, por
etapas en el tiempo). El gel de sílice pretratada, bien conocido
para los especialistas en la técnica de cromatografía, es una fase
estacionaria adecuada. La elución con acetato de etilo al 5% (v:v)
en hexano o heptano seguido de acetato de etilo puro es un ejemplo
de un programa de elución que produce la separación deseada. Los
especialistas en la técnica deducirán otros eluyentes adecuados a
través de métodos rutinarios de desarrollo, por ejemplo usando
mezclas de heptano y acetato de etilo de polaridad adecuada.
Para cromatografía, puede usarse cualquier
combinación de fase estacionaria (relleno) y eluyente que sea capaz
de resolver la mezcla de los epímeros. Dichas combinaciones pueden
determinarlas fácilmente los especialistas por experimentación
rutinaria. Un ejemplo de una fase estacionaria preferida es sílice,
tal como sílice tratada.
Los métodos de la presente invención son de
particular utilidad para reciclar el epímero indeseado en un proceso
de producción de derivados de vitamina D, donde dicho epímero
indeseado habitualmente tendrían que desecharse. El presente método
incluye múltiples etapas de epimerización y purificación, es decir
el epímero indeseado, obtenido por separación de una mezcla después
de la epimerización, puede epimerizarse una vez más y después puede
separarse para otra etapa de epimerización, y etc. Pueden combinarse
diversos lotes de epímeros de diferente origen y pureza química o
diastereomérica siempre que sea apropiado antes de la
epimerización.
Los epímeros de compuestos que comprenden una
cadena lateral de estructura general A o B de la presente invención
pueden sintetizarse por métodos bien conocidos para los
especialistas en la técnica. Pueden encontrarse métodos sintéticos
generales por ejemplo en ["Vitamin D", D. Feldman, Ed.,
Academic Press, San Diego, USA, 1997] y [G.-D. Zhu et al.,
Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] y referencias
citadas en esos documento.
Más específicamente, los compuestos de
estructura general IV pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante la
reacción de Diels-Alder por tratamiento de un
compuesto de estructura general IIIa o IIIb con dióxido de azufre.
El dióxido de azufre usado puede ser líquido, gaseoso o estar
disuelto en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para
la reacción de Diels-Alder son todos los
disolventes, que son compatible con las condiciones de reacción,
tales como alcanos, tales como hexano o heptano, hidrocarburos,
tales como xileno, tolueno, éteres, tales como éter dietílico o
metil-terc-butil éter (MTBE),
acetatos, tales como acetato de etilo o acetato de
2-propilo, disolventes halogenados tales como
diclorometano, o mezclas de dichos disolventes. En una realización
preferida el disolvente es tolueno. En otra realización preferida el
disolvente es una mezcla de un disolvente inmiscible en agua y
agua, tal como tolueno y agua. La reacción también puede realizarse
en dióxido de azufre puro sin un disolvente. Una temperatura de
reacción adecuada del proceso e de -50ºC a 60ºC, tal como de -30ºC
a 50ºC, tal como de -15ºC a 40ºC, tal como de -5ºC a 30ºC, tal como
de 0ºC a 35ºC, tal como de 5ºC a 30ºC más tal como de 10ºC a 25ºC,
tal como de 15ºC a 20ºC. Preferiblemente el dióxido de azufre se usa
en exceso (mol/mol), tal como un exceso 5-100
molar, tal como un exceso 7-30 molar, tal como un
exceso 10-15 molar. Cualquier exceso de dióxido de
azufre sin reaccionar puede retirarse de la mezcla de reacción, por
ejemplo, lavando con base acuosa, tal como hidróxido sódico acuoso
o retirando por destilación el dióxido de azufre, opcionalmente
junto con un disolvente, opcionalmente a presión reducida. Los
compuestos de
estructura general IV se obtienen habitualmente en forma de una mezcla de sus epímeros IVba y IVbb o IVaa y IVab.
estructura general IV se obtienen habitualmente en forma de una mezcla de sus epímeros IVba y IVbb o IVaa y IVab.
Además, los compuestos de estructura general IV
pueden sintetizarse por reducción enantioselectiva o
diastereoselectiva de sus derivados 24-ceto, tal
como con N,N-dietilanilina-borano y
opcionalmente un auxiliar quiral, tal como
(1S,2R)-cis-1-amino-2-indanol.
Dichos derivados 24-ceto pueden prepararse mediante
la reacción de Diels-Alder por tratamiento de un
derivado 24-ceto derivado de la estructura III que
puede obtenerse como se presenta por M. J. Calverley, Tetrahedron,
Vol. 43, No. 20, 1987 o en el documento WO 87/00834.
Los compuestos de estructura general I, IIa,
IIb, IIIa o IIIb pueden sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con
métodos descritos, por ejemplo, por M. J. Calverley, Tetrahedron,
Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 o en el
documento WO 87/00834. Por ejemplo el compuesto IIIa, donde tanto
R_{1} como R_{2} son terc-butildimetilsililo
que se describe en estas referencias puede desprotegerse con ácido
fluorhídrico acuoso en acetonitrilo o fluoruro de tetrabutilamonio
en THF para dar una mezcla de compuestos donde R_{1} o R_{2} son
hidrógeno, o para dar un compuesto donde R_{1} y R_{2} son
hidrógeno. Esta mezcla de compuestos puede separarse, por ejemplo,
por cromatografía o cristalizarse como se describe en líneas
generales en este documento. Por reacción de dichos compuestos de
estructura general IIIa, donde R_{1} y/o R_{2} son hidrógeno con
un agente protector adecuado, pueden introducirse nuevos grupos
R_{1} y/o R_{2}. Dependiendo de la estequiometría del agente
protector usado y las condiciones de reacción, pueden obtenerse
mezclas de compuestos no protegidos, monoprotegidos, y
diprotegidos. Después puede aislarse cualquier intermedio de una
mezcla donde uno de R_{1} o R_{2} es hidrógeno por
cromatografía y se puede hacer reaccionar con un agente protector
adecuado diferente del usado en primer lugar, para dar compuestos
de estructura general IIIa, donde R_{1} es diferente de R_{2}.
Del mismo modo R_{1} y R_{2} pueden cambiarse por otros
derivados de la presente invención, tal como por compuestos de
estructuras generales I, IIa, IIb, IIIb, IV, siempre que sea
apropiado.
El método para producir calcipotriol como se
describe en este documento puede modificarse con respecto al orden
de las etapas de reacción, omitiendo una o más etapas de reacción, o
introduciendo etapas de purificación o reacción adicionales en
cualquier fase de la secuencia de reacción. La presente invención
incluye todas estas modificaciones.
El método para producir calcipotriol como se
describe en este documento incluye todas las variantes adicionales,
donde los grupos protectores de hidroxi R_{1} y/o R_{2} para los
compuestos o intermedios, donde R_{1} y/o R_{2} no son
hidrógeno, se retiran en cualquier fase de la secuencia de reacción.
Los compuestos o intermedios, done R_{1} y/o R_{2} son
hidrógeno pueden protegerse con agentes protectores en cualquier
fase de la secuencia de reacción, incluyendo agentes protectores
que producen grupos protectores diferentes a los retirados
anteriormente en la secuencia de reacción.
La presente invención se refiere a todas las
formas isoméricas en forma pura o en forma de mezclas de las
mismas. La indicación de una conformación o configuración específica
en las fórmulas o los nombres de los compuestos o intermedios de la
presente invención indicará que esta conformación o configuración
específica es una realización preferida de la invención. La
indicación de una conformación o configuración específica en las
fórmulas o los nombres de los compuestos o intermedios de la
presente invención incluirá cualquier isómero diferente al indicado
específicamente, en forma pura o en forma de mezclas de las mismas,
como otra realización de la presente invención.
La indicación de una conformación o
configuración inespecífica en las fórmulas o los nombres de los
compuestos o intermedios de la presente invención indicará que una
mezcla de estas conformaciones o configuraciones específicas es una
realización preferida de la invención, pero incluye todas las
conformaciones o configuraciones específicas como realizaciones
aunque no se indiquen explícitamente. Por ejemplo, el compuesto de
fórmula general IVa preferiblemente es una mezcla de los epímeros
de fórmula general IVaa y IVab. El significado del compuesto de
fórmula general IVa incluye los epímeros puros IVaa y IVab como otra
realización de la invención.
La indicación de una conformación o
configuración inespecífica en las fórmulas o los nombres o
numeración de compuestos o intermedios de la presente invención
incluirá cualquier isómero específico aunque no se indique
específicamente en forma pura, por ejemplo como otra realización de
la presente invención.
Las formas estereoisméricas puras de los
compuestos y los intermedios de esta invención pueden obtenerse por
la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica, tales como
por cromatografía o cristalización, o por síntesis
estereoselectiva.
La retro-reacción de
Diels-Alder de la mezcla de compuestos de estructura
general IV en presencia de una base para dar compuestos de
estructura general III puede realizarse en todos los disolventes,
que sean compatibles con las condiciones de reacción, tales como
alcanos, tales como hexano o heptano, hidrocarburos, tales como
xileno, tolueno, éteres, tales como éter dietílico o
metil-terc-butil éter (MTBE),
acetatos, tales como acetato de etilo o acetato de
2-propilo, disolventes halogenados tales como
diclorometano, agua o mezclas de dichos disolventes. Los métodos de
dicha retro-reacción de Diels Alder son bien
conocidos para los especialistas en la técnica de la síntesis de
vitamina D (véase, por ejemplo, M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol.
43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 o en el documento
WO 87/00834). Son disolventes preferidos tolueno,
terc-butil metil éter, agua, o mezclas de los
mismos. Las bases adecuadas a usar en la
retro-reacción de Diels-Alder
incluyen, aunque sin limitación, NaHCO_{3}, KHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, o K_{2}CO_{3}. En una realización preferida
de la presente invención, la base es NaHCO_{3} acuoso y/o la
retro-reacción de Diels-Alder se
procesa por encima de 70ºC, tal como entre 70ºC y 120ºC, más
preferiblemente entre 74ºC y 79ºC.
Los métodos para la isomerización de derivados
de vitamina D y en particular compuestos de fórmula general IIIa
y/o IIIb a IIa y/o IIb son bien conocidos para los especialistas en
la técnica de la síntesis de vitamina D. Pueden encontrarse
condiciones de reacción, por ejemplo en M. J. Calverley,
Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 o
en el documento WO 87/00834 y referencias citadas en ese documento.
En una realización preferida de la presente invención, la
isomerización es una fotoisomerización, preferiblemente con luz UV
en presencia de un sensibilizador de triplete, por ejemplo
antraceno, o incluso más preferiblemente en presencia de
9-acetilantraceno.
Pueden encontrarse métodos para la
cristalización de, por ejemplo, derivados de vitamina D, y en
particular calcipotriol o calcipotriol hidrato, por ejemplo, en [M.
J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp.
4609-4619, 1987, el documento WO 94/15912; el
documento WO 2004/046097] e incluyen cristalización en mezclas de
acetato de etilo y hexano de polaridad adecuada.
Los compuestos preparados por el método de
epimerización de la presente invención pueden formularse junto con
auxiliares o excipientes farmacéuticamente aceptables para dar una
formulación farmacéutica o un medicamento, tal como una crema, una
pomada o un gel.
Todos los reactivos químicos, a menos que se
indique otra cosa, eran de fuentes comerciales. Todos los puntos de
fusión están sin corregir. Para los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) de ^{1}H (300 MHz) y ^{13}C RMN (75,6
MHz) los valores de desplazamiento químico (\delta) (en ppm) están
indicados, a menos que se indique otra cosa; para soluciones de
deuteriocloroformo relativas a patrones internos de tetrametilsilano
(\delta = 0,00) o cloroformo (\delta = 7,26) o
deuteriocloroformo (\delta = 76,81 para 1^{3}C RMN). Se da el
valor de un multiplete, definido (doblete (d), triplete (t),
cuadruplete (c)) o no (m) al punto medio aproximado salvo que se
indique un intervalo. La cromatografía se realizó sobre gel de
sílice opcionalmente usando la técnica ultrarrápida. Las placas de
CCF recubiertas con gel de sílice eran de Merck KGaA.
Preferiblemente la sílice usada para cromatografía era de Merck
KGaA Germany: LiChroprep® Si60 (15-25 \mum). Se
usaron acetato de etilo, diclorometano, o mezclas apropiadas de
acetato de etilo, diclorometano, metanol, y éter de petróleo
(40-60) o heptano como eluyentes a menos que se
indique otra cosa.
Preparación
1
Se disolvió
20(R),1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(preparado de acuerdo con el método descrito por M. J. Calverley,
Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987)
(20,0 g) en tolueno (210 ml) a 20ºC seguido de la adición de agua
(40 ml) y SO_{2} (20 ml) con agitación. Cuando se consideró que
la reacción se había completado por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 5
\mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 2 ml/min, detección a 270 nm y
detección de masa, hexano/acetato de etilo 9:1 (v:v)},
habitualmente después de 2-2,5 horas, se añadió una
mezcla de hidróxido sódico (27,7%, 60 ml) y agua (80 ml) a
10-18ºC hasta pH 6 de la mezcla de reacción. La fase
de tolueno se separó y el disolvente se retiró al vacío sin
calentamiento (preferiblemente por debajo de 30ºC) para dar los dos
aductos SO_{2} epiméricos en forma de una mezcla sólida. Los dos
aductos SO_{2} epiméricos se separaron por cromatografía y podía
obtenerse adicionalmente una muestra cristalina de la forma
predominante por la trituración de la mezcla sólida con metanol:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) = 6,73 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,69 (d,
1H), 4,62 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,58
(d, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,2-1,2 (m,
16H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,85
(s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H),
0,02 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se mezcló
(7S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
(5,0 g) con MTBE (160 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
15-25ºC seguido de la adición de
N,N-dietilanilina-borano (16,0 ml) a esa
temperatura. La mezcla se agitó hasta que no puedo observarse
evolución de hidrógeno. La mezcla de aductos SO_{2} de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
obtenida en la preparación 1 se disolvió en tolueno (160 ml) y MTBE
(80 ml). Esta solución se añadió gota a gota a dicha mezcla a
15-25ºC. La mezcla se agitó durante aprox. 30
minutos después de completarse la adición y después se inactivó con
NaHCO_{3} acuoso saturado a 10-15ºC. La fase
orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 ml) a
0-10ºC seguido de lacado con NaHCO_{3} acuoso
saturado (100 ml). La fase orgánica contenía los aductos SO_{2}
de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IVa: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo),
y los aductos SO_{2} de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IVb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
en una proporción molar de 78:22 (IVa:IVb) comprobada por análisis
por HPLC de una alícuota después de la
retro-reacción de Diels y el análisis de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 2. El compuesto IVaa se aisló por
cromatografía sobre sílice. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) IVa/ R_{1},
R_{2}= terc-butildimetilsililo \delta = 150,6,
137,6, 132,3, 129,3, 128,8, 109,0, 76,9, 67,3, 65,8, 64,5, 56,2,
56,1, 55,9, 46,0, 40,5, 40,0, 39,6, 34,1, 29,6, 27,4, 25,6, 25,5,
23,8, 21,8, 20,3, 17,8, 17,7, 17,4, 11,8, 2,8, 1,7, -4,7, -5,0,
-5,0, -5,2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
La fase orgánica de la preparación 2 que
contenía los aductos SO_{2} de IVa (R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo), y IVb (R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) se agitó vigorosamente con
NaHCO_{3} acuoso saturado (110 ml) y después se calentó
(temperatura del baño aprox. 90ºC) donde se retiró por destilación
el MTBE. Convenientemente puede comprobarse la
retro-reacción de Diels-Alder por
HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 250 x 4 mm de Merck, flujo 1 ml/min,
detección a 270 nm, hexano/acetato de etilo 9:1,5 (v:v)}. Después de
completarse, habitualmente 2-2,5 horas, la mezcla
de reacción se enfrió a 15-25ºC y la fase orgánica
se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (110 ml) y agua
(100 ml). El disolvente se retiró al vacío y el aceite obtenido (29
g) se disolvió en hexano (200 ml). La mezcla orgánica se enfrió a
aprox. -15ºC, se filtró sobre un corto lecho de sílice, y el resto
se lavó con hexano (aprox. 100 ml). El hexano se retiró al vacío y
el aceite restante, que contenía una mezcla de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIa: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo),
y
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
en una proporción molar de 78:22 (IIIa:IIIb) comprobada por HPLC
{Columna LiChrosorb Si 60 5 \mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 1
ml/min, detección a 270 nm,
n-heptano/2-propanol 100:0,25
(v:v): TR IIIa aprox. 14,3 min, IIIb: 11,9 min.}, se purificó por
cromatografía como se ha descrito anteriormente por M. J.
Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp.
4609-4619,1987 o en el documento WO 87/00834, para
dar 10,9 g (98,9% de pureza por HPLC) de IIIa R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo después de cristalización
en una mezcla de hexano y metanol (y una pequeña cantidad de
trietilamina) completamente de acuerdo con los datos descritos por
M. J. Calverley en Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4617, 1987 para
el compuesto 22,c ^{13}CRMN (CDCl_{3}) IIIa R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo = 153,4, 142,9, 137,9,
135,2, 128,7, 121,5, 116,3, 106,4, 77,1, 70,0, 67,0, 56,2, 55,8,
45,7, 43,7, 40,2, 39,8, 36,3, 28,7, 27,5, 25,6, 25,6, 23,3, 22,0,
20,3, 18,0, 17,9, 17,4, 12,1, 2,9, 1,6, -5,0, -5,0, -5,1;
IIIb/R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo =
153,5, 142,9, 137,6, 135,3, 128,7, 121,5, 116,3, 106,4, 76,8, 70,0,
67,0, 56,2, 56,0, 45,7, 43,8, 40,2, 39,7, 36,4, 28,7, 27,6, 25,7,
25,6, 23,3, 22,0, 20,3, 18,0, 17,9, 17,3, 12,1, 2,8, 1,6, -5,0,
-5,1, -5,1 ppm.
\newpage
Preparación
4
El
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIa: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
obtenido en la preparación 3 se fotoisomerizó en tolueno usando una
lámpara ultravioleta de elevada presión a 20ºC como se ha descrito
anteriormente por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20,
pp. 4609-4619, 1987 o en el documento WO 87/00834,
excepto en que se usó 9-acetilantraceno en lugar de
antraceno, para dar
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(IIa: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
después de cromatografía completamente de acuerdo con los datos
descritos por M. J. Calverley en Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p.
4618, 1987 para el compuesto 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
(10 mg), THF (1 ml) y ácido sulfúrico acuoso (0,4 ml, pH 1,7) en un
tubo de ensayo. Después de reposar durante una noche a temperatura
ambiente, el análisis de HPLC (columna analítica de sílice 20 cm en
fase normal, 4 ml/min, AcOEt/n-hexano 4/96 (v:v)
indica aprox. un 40% del epímero de partida y aprox. un 45% de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIa: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
junto con aprox. un 12% de dos impurezas principales y menos polares
de estructura desconocida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una mezcla que contenía aprox. un
95% de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
y <5% de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIa: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
(aprox. 12 kg) en una mezcla de acetona (58 l) y THF (58,5 l). Se
añadió una solución de hidrogenosulfato sódico (0,3 kg) en agua (20
l) (pH 1,58) con agitación manteniendo la temperatura en el
intervalo de 20-25ºC. Después de 220 minutos se
añadió una solución saturada de NaHCO_{3} (6 l) a la mezcla de
reacción. Los disolventes orgánicos se retiraron en gran medida al
vacío y el resto se volvió a disolver en acetato de etilo (100 l).
La solución orgánica después se lavó con salmuera (2 l de solución
saturada de NaCl en 180 l agua). Después el acetato de etilo se
retiró al vacío, el resto se volvió a disolver en hexano, y la
mezcla epimérica que contenía IIIa y IIIb (R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción
epimérica de 67:33 comprobada por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 5
\mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 1 ml/min, detección a 270 nm,
n-heptano/2-propanol 100:0,25 (v:v):
TR IIIa aprox. 14,3 min, IIIb: 11,9 min.} se separó por
cromatografía en columna sobre sílice para dar IIIa y IIIb puros
(R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
(150 g), acetato de etilo (1,21), acetona (1,2 l) y ácido sulfúrico
acuoso (121 ml, pH 1,25) con agitación. Después de agitar durante
aprox. 35 min. a 27ºC, el análisis de HPLC indica la mezcla
epimérica que contiene IIIa y IIIb (R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción epimérica
de 53:47.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
(10 g), tetrahidrofurano (10 ml), acetona (10 ml) y ácido fosfórico
(1 ml, pH 1,48) con agitación. Después de agitar durante aprox. 1140
min. a 20ºC, el análisis de HPLC indica la mezcla epimérica que
contiene IIIa y IIIb (R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción epimérica
de 39:61.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IIIb: R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
(10 g), tetrahidrofurano (10 ml), acetona (10 ml) y ácido fosfórico
(2 ml, pH 1,01) con agitación. Después de agitar durante aprox. 360
min. a 30ºC, el análisis de HPLC indica la mezcla epimérica que
contiene IIIa y IIIb (R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción epimérica
de 38:62.
Claims (27)
1. Un método para epimerizar un epímero o mezcla
epimérica de un compuesto que comprende una cadena lateral de
estructura general A y/o B,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la posición del átomo de carbono
al que están unidos el grupo hidroxi y R_{3}; poniendo en contacto
dicho epímero o mezcla epimérica con un ácido en presencia de
agua;
donde R_{3} es
alquilo(C_{1}-C_{12}),
alquenilo(C_{2}-C_{10}),
alquinilo(C_{2}-C_{20}), o
cicloalquilo(C_{3}-C_{20}), opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por alquilo(C_{1}-C_{12}),
-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{12}),
halógeno, hidroxi, metoxi, y etoxi;
donde el carbono marcado con un asterisco está
conectado por un enlace sencillo al átomo de carbono
C-17 de un fragmento del análogo de vitamina D;
o donde el carbono marcado con un asterisco está
conectado por un enlace sencillo a un fragmento de un precursor para
la síntesis de un análogo de vitamina D en su posición análoga
C-17;
donde el fragmento de un precursor para la
síntesis de un análogo de vitamina D es un fragmento de un sistema
de anillos esteroide o un fragmento de un sistema de anillos CD de
un esteroide;
donde el fragmento del sistema de anillos
esteroide está representado por la estructure Q o R
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el fragmento de un sistema de
anillos CD de un esteroide está representado por la estructura E o
P
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde PG representa hidrógeno o un
grupo protector de
hidroxi;
\newpage
donde el fragmento del análogo de vitamina D
está representado por uno cualquiera de los fragmentos F, G, H, J,
K, o L
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y/o R_{2} pueden
ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo
protector de
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde R_{3} es ciclopropilo.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde R_{3} es
-C(CH_{3})_{2}-C(O)-O-CH(CH_{3})_{2}.
4. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, donde la configuración en
el átomo de carbono C-20 de la cadena lateral
marcada con un asterisco es (R) y donde la configuración en
C-17 o la posición análoga C-17 es
igual que en la vitamina D_{3} natural.
\newpage
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1
para epimerizar un epímero de un compuesto de estructura IIIba o una
mezcla epimérica que comprende los compuestos IIIaa y IIIba,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
poniendo en contacto dicho epímero
o mezcla epimérica con un ácido en presencia de
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 donde el ácido es un ácido
mineral.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6
donde el ácido mineral es ácido sulfúrico.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 donde el ácido se
proporciona en forma de una solución de una sal de un ácido
polivalente en agua.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8
donde el ácido se proporciona en forma de una solución de
hidrogenosulfato sódico en agua.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 donde el contacto se
realiza a un pH por debajo de 3,0.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
10 donde el contacto se realiza a un pH entre
1,2-1,7.
12. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-11 donde el contacto se
realiza a una temperatura de 15-30ºC.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12 donde el contacto se
realiza durante 2-4 horas.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-13 donde el contacto se
realiza en una mezcla de uno o más disolventes miscibles en agua y
agua.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
14 donde el contacto se realiza en una mezcla que comprende agua,
acetona, y tetrahidrofurano.
16. El método de acuerdo con las
reivindicaciones 1-15 donde la mezcla epimérica
después de la epimerización contiene los epímeros
C-24 en una proporción epimérica (S):(R) de más de
29:71.
17. El método de acuerdo con la reivindicación
16 donde la mezcla epimérica después de la epimerización se separa
por cromatografía.
18. Un método para preparar calcipotriol o
calcipotriol monohidrato que comprende, en una o más etapas, el
método de una cualquiera de las reivindicaciones
1-17.
\newpage
19. Un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
(i) epimerizar un análogo de vitamina D de
estructura general IIb,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
con un ácido en presencia de agua para dar una
mezcla de compuestos de estructura general IIa y IIb,
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) opcionalmente separar el compuesto de
estructura general IIa de la mezcla de compuestos de estructura
general IIa y IIb, donde R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente;
(iii) cuando R_{1} y/o R_{2} no son
hidrógeno, retirar el(los) grupo(s)
protector(es) de hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de
estructura general IIa para generar calcipotriol; y
(iv) opcionalmente cristalizar el calcipotriol
en una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar calcipotriol
monohidrato.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
20. Un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
(i) epimerizar un análogo de vitamina D de
estructura general IIIb,
donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
con un ácido en presencia de agua para dar una
mezcla de compuestos de estructura general IIIa y IIIb,
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente;
(ii) opcionalmente separar el compuesto de
estructura general IIIa de la mezcla de compuestos de estructura
general IIIa y IIIb;
(iii) fotoisomerizar el compuesto de estructura
general IIIa en el compuesto de estructura general IIa,
donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente;
\global\parskip1.000000\baselineskip
(iv) cuando R_{1} y/o R_{2} no son
hidrógeno, retirar el(los) grupo(s)
protector(es) de hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de
estructura general IIa para generar calcipotriol; y
(v) opcionalmente cristalizar el calcipotriol en
una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar calcipotriol
monohidrato;
donde las etapas (iii) y (iv) pueden realizarse
en orden inverso.
21. Un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
(i) epimerizar un análogo de vitamina D de
estructura general IVba y/o IVbb,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
con un ácido en presencia de agua para dar una
mezcla de compuestos de estructura general IVba y/o IVbb y IVaa y/o
IVab,
donde R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) opcionalmente separar los compuestos de
estructura general IVaa y/o IVab de la mezcla de reacción;
\newpage
(iii) calentar los compuestos de estructura
general IVaa y/o IVab por encima de 60ºC en presencia de una base
para dar un compuesto de estructura general IIIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) fotoisomerizar el compuesto de estructura
general IIIa en el compuesto de estructura general IIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} y R_{2} son como se
han definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
(v) cuando R_{1} y/o R_{2} no son hidrógeno,
retirar el(los) grupo(s) protector(es) de
hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de estructura general IIa
para generar calcipotriol; y
(vi) opcionalmente cristalizar el calcipotriol
en una mezcla de un disolvente orgánico y agua para dar calcipotriol
monohidrato;
Donde las etapas (iv) y (v) pueden realizarse en
orden inverso.
22. Un método de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 19, 20 ó 21, donde R_{1} y R_{2} representan
alquilsililo o hidrógeno.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación
22, donde R_{1} y R_{2} representan
terc-butildimetilsililo.
\newpage
24. El método de acuerdo con la reivindicación 1
para epimerizar un epímero de un compuesto de estructura IIIba o una
mezcla epimérica que comprende compuestos IIIaa y IIIba,
poniendo en contacto dicho epímero
o mezcla epimérica durante 2-4 horas con un ácido en
presencia de agua a un pH por debajo de 3,0 a una temperatura de
15-30ºC, donde el ácido se proporciona en forma de
una solución de hidrogenosulfato sódico en
agua.
25. Uso de un método de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-24 en la
fabricación de calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
26. Un método para la fabricación de una
formulación farmacéutica o medicamento que contenga calcipotriol o
calcipotriol monohidrato, tal como una crema, una pomada o un gel
que comprende el método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-24.
27. Un método para preparar calcipotriol o
calcipotriol monohidrato, comprendiendo el método un método de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-24.
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