ES2315922T3 - Analogos de fosfonato de compuestos inhibidores de la integrasa del vih. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto inhibidor de la integrasa de VIH seleccionado entre: (Ver fórmulas)
Description
Análogos de fosfonato de compuestos inhibidores
de la integrasa del VIH.
La invención se refiere en general a compuestos
de fosfonato con actividad antiviral y más específicamente con
propiedades anti integrasa del VIH.
El SIDA es un problema importante de salud
pública en todo el mundo. A pesar de los éxitos sin precedentes en
la terapia de infección de VIH, el SIDA continua siendo un problema
importante de salud pública en todo el mundo siendo la primera
causa de muerte en África y la cuarta causa de que lleva a la muerte
en todo el mundo. La emergencia rápida de las variantes de VIH
resistentes a fármacos y los efectos graves secundarios limitan la
eficacia de las terapias existentes. Aunque los fármacos que dirigen
los virus de VIH están en amplio uso y han mostrado eficacia, la
toxicidad y desarrollo de cepas resistentes han limitado su
utilidad. Los procedimientos de VIH son de utilidad práctica en la
investigación de inhibidores así como para diagnosticar la presencia
de VIH.
La infección por el virus de inmunodeficiencia
humana (HIV) y enfermedad relacionada es un problema importante de
salud pública en todo el mundo. El tipo 1 de retrovirus del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH-1), un miembro de la
familia de lentivirus de primates (De Clercq E (1994) Annals of the
New York Academy of Sciences, 724: 438-456;
Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348:
31-35), está en general aceptado que es el agente
acusal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) Tarrago
et al FASEB Journal 1994, 8: 497-503). SIDA
es el resultado de una replicación repetida de VIH-1
y una disminución en la respuesta inmune, de manera lo más
prominente una disminución en el número de linfocitos CD4+. El virus
maduro tiene un genoma de ARN de cadena sencilla que codifica 15
proteínas (Frankel et al (1998) Annual Review of
Biochemistry, 67: 1-25; Katz et al (1994)
Annual Review of Biochemistry, 63: 133-173),
incluyendo tres tipos de enzimas: (i) proteasa (Prt) (von der Helm
K (1996) Biological Chemistry, 377: 765-774); (ii)
transcriptasa inversa (RT) (Hottiger et al (1996) Biological
Chemistry Hoppe-Seyler, 377:
97-120), una enzima única para los retrovirus; y
(iii) integrasa (Asante et al (1999) Advances in Virus
Research 52: 351-369; Wlodawer A (1999) Advances in
Virus Research 52: 335-350; Esposito et al
(1999) Advances in Virus Research 52: 319-333). La
proteasa es responsible del procesamiento de las poliproteínas
precursoras virales, la RT es la enzima clave de en la replicación
del genoma viral, e integrasa una proteína viral codificada, es
responsable de la integración de la forma de ADN de doble cadena
del genoma viral en el ADN del huésped.
Hasta 1995, los únicos fármacos aprobados en los
Estados Unidos eran los inhibidores nucleósidos de la RT (Smith
et al (1994) Clinical Investigator, 17:
226-243). Desde entonces, dos nuevas clases de
agentes, inhibidores de la proteasa (PI) e inhibidores de la RT no
nucleósidos (NNRTI), y se han aprobado más de una docena de nuevos
fármacos (Johnson et al (2000) Advances in Internal Medicine,
45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North
America, 34: 95-112). Ahora existen tres clases de
fármacos disponibles: (1) los inhibidores de RT nucleósidos, (2)
inhibidores e la proteasa (PI), y (3) los inhibidores de la RT no
nucleósidos (NNRTI).
Una etapa esencial en la infección de VIH es la
integración del genoma viral en los cromosomas de la célula huésped
dentro del núcleo. A diferencia de otros retrovirus, el VIH puede
transportar su material genético, en la forma del gran complejo de
integración previa de nucleoproteína (PIC), en el núcleo a través de
la envuelta nuclear intacta e infectar las células no divididas
tales como macrofágos y células microgliales. Aunque varios
componentes diferentes de la PIC han estado implicadas en su
importación nuclear, el mecanismo de la entrada nuclear permanece
no claro (Piller et al (2003) Current Drug Targets 4:
409-429; Debyser et al (2002) Antiviral
Chemistry y Chemotherapy 13: 1-15). La importación
nuclear de PIC de inhibición de manera específica bloquearía la
infección por HIV en las células que no se dividen, esta etapa
importante de la replicación de VIH es de gran interés en forma de
una diana de fármaco. La identificación de los compuestos que
afectan de manera ambigua la replicación de VIH mediante dirección
de la integrasa soporta el potencial de esta enzima viral crucial
como una diana de fármaco. Se han descrito ciertos inhibidores de la
integrasa de VIH que bloquean la integración en los ensayos
intracelulares y muestran efectos antivirales contra las células
infectadas con VIH (Anthony, et al documento WO 02/30426;
Anthony, et al documento WO 02/30930; Anthony, et al
documento WO 02/30931; documento WO 02/055079 A2 A3; Zhuang, et
al documento WO 02/36734; documento US 6395743; documento US
6245806; documento US 6271402; Fujishita, et al documento WO
00/039086; Uenaka et al documento WO 00/075122; Selnick,
et al documento WO 99/62513; Young, et al documento WO
99/62520; Payne, et al documento WO 01/00578; Parrill, A.L.
(2003) Current Medicinal Chemistry 10: 1811-1824;
Gupta et al (2003) Current Medicinal Chemistry 10:
1779-1794; Maurin et al (2003) Current
Medicinal Chemistry 10: 1795-1810; Jing, et
al Biochemistry (2002) 41: 5397-5403; Pais,
et al Jour. Med Chem. (2002) 45: 3184-94;
Goldgur, et al Proc. Natl. Acad Sci. ESTADOS UNIDOS (1999)
96: 13040-13043; Espeseth, et al Proc. Natl.
Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS (2000) 97: 11244-11249;
documento WO 2004/035576; documento DE 19738005 A1; Nucleosides 8
Nucleotides, 18 (485), 849-851 (1999); E.Tramontana
et al., Proceeding of the Annuals Meeting of the American
Association for Cancer Research, Philadelphia PA: AACR, Estados
Unidos, Vol. 40, March 1999, página 19, XP 0080 55902). Para
revision, véase: Neamati (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12 (5):
709-724; Pommier et al (1999) Advances in
Virus Research 52: 427-458; Young (2001) Current
Opinion in Drug Discovery y Development 4 (4):
402-410; Neamati et al (2001) "Human
Immunodeficiency Virus type 1 Integrase Targeted Inhibitor
Design", Antiretroviral Therapy, E. De Clercc, Ed., ASM Press,
Washington, DC; Pani et al (2000) Current Pharm. Design 6:
569-584; Pommier et al (2000) Antiviral Res.
47 (3): 139-148; De Clercq E. (2002) Medicinal
Research Reviews 22 (6): 531-565.
Son deseable los compuestos inhibidores de la
integrasa de VIH con propiedades antivirales y farmacocinéticas
mejoradas; incluyendo actividad potenciada contra el desarrollo de
resistencia de VIH, biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia
y semivida eficaz ampliada in vivo (Nair, V. "HIV integrase
as a target for antiviral chemotherapy" Reviews in Medical
Virology (2002) 12 (3): 179-193). Los estudios de la
relación estructura-actividad cuantitativa de tres
dimensiones y que reducen simulaciones (Buolamwini, et al
Jour. Med. Chem. (2002) 45: 841-852) de inhibidores
de la integrasa de tipo cinnamoílo restringidos de manera
conformacional (Artico, et al Jour. Med. Chem. (1998) 41:
3948-3960) han correlacionado las interacciones de
unión a hidrógeno con las diferencias de actividad inhibidora entre
los compuestos.
El candidato de los estudios clínicos de la Fase
II, S-1360 (Shionogi-GlaxoSmithKline
Pharmaceuticals LLC) es el inhibidor de la integrasa de VIH más
avanzado hasta la fecha. Los estudios de toxicidad animales se han
reseñado para otros candidatos, L-731,988 y
L-708,906, de Merck.
Existe una necesidad de agentes terapéuticos
anti-VIH, es decir, fármacos que tienen propiedades
antivirales y farmacocinéticas mejoradas con actividad potenciada
contra el desarrollo de resistencia al VIH, biodisponibilidad oral
mejorada, mayor potencia y semivida eficaz ampliada in vivo.
Los nuevos inhibidores de VIH deben ser activos contra cepas
mutantes de VIH, tener distintos perfiles de resistencia, menores
efectos secundarios, menos programas de dosificación complicados,
activos por vía oral. En particular, existe una necesidad de un
régimen de dosificación menos gravoso, tal como una píldora, una al
día. Aunque los fármacos que dirigen la proteasa de VIH están en
amplio uso y han mostrado eficacia, de manera particular cuando se
emplean en combinación, toxicidad y desarrollo de cepas resistentes
han limitado su utilidad (Palella, et al N. Engl. J. Med.
(1998) 338: 853-860; Richman, D. D. Nature (2001)
410: 995-1001).
La terapia de combinación con inhibidores de VIH
han probado que son altamente eficaces en la supresión de
replicación viral a niveles no cuantificables durante un período de
tiempo sostenido. También, la terapia de combinación con
inhibidores de la RT y proteasa han mostrado efectos sinérgicos en
la supresión de la replicación de VIH. Desgraciadamente, muchos
pacientes actualmente fracasan en la terapia de combinación debido
al desarrollo de resistencia a los fármacos, no cumplimiento de con
los regímenes de dosificación complicados, interacciones
farmacocinéticas, toxicidad, t falta de potencia. Por lo tanto,
existe una necesidad de Inhibidores de la integrasa de VIH que son
sinérgicos en la combinación con otros inhibidores de VIH, o
muestran estabilidad química en formulaciones de combinación.
La mejora de la distribución de fármacos y otros
agentes para dirigir las células y tejidos han sido el foco de
considerable investigación durante muchos años. Aunque se han hecho
muchos intentos para desarrollar procedimientos eficaces para
importar las moléculas activas biológicamente activas en las
células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha
probado que es enteramente satisfactorio. La optimización de la
asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular,
mientras se minimiza la redistribución intercelular del fármaco, por
ejemplo, a células vecinas, es a menudo difícil o ineficaz.
La mayoría de los agentes administrados
actualmente a un paciente por vía parenteral no están dirigidos,
dando como resultado la distribución sistémica del agente a las
células y tejidos del cuerpo cuando sea no necesarios, y a menudo
indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios del
fármaco adversos. Y a menudo limita la dosis de un fármaco (por
ejemplo, agentes citotóxicos y otros fármacos anti cáncer o anti
virales) que se pueden administrar. En comparación, aunque la
administración oral de fármacos en general está reconocida como un
procedimiento conveniente y económico de administración, la
administración oral puede dar como resultado o bien (a) captación
del fármaco a través de las barreras celulares y de tejidos por
ejemplo, sangre/cerebro, epitelial, membrana celular, dando como
resultado la distribución sistémica no deseable, o (b) residencia
temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De acuerdo
con lo anterior, un objetivo importante ha sido desarrollar
procedimientos para agentes de dirección específicamente a las
células y tejidos. Los beneficios de tal tratamiento incluye evitar
los efectos fisiológicos generales de la distribución inapropiada
de tales agentes a otras células y tejidos, tales como células no
infectadas. La dirección intracelular se puede lograr mediante
procedimientos y composiciones, incluyendo profármacos (Krise et
al (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:
287-310), que permite la acumulación o retención de
los agentes biológicamente activos dentro de las células.
La presente invención proporciona compuestos
novedosos con actividad de integrasa de VIH, es decir, inhibidores
de la integrasa retrovirales humanos. Por lo tanto, los compuestos
de la invención pueden inhibir integrasas retrovirales y de este
modo inhiben la replicación del virus. Son útiles para tratar
pacientes humanos infectados con un retrovirus humano, tal como el
virus de inmunodeficiencia humana (cepas de VIH-1 o
HIV-2) o virus de leucemia de células T
(HTLV-I o HTLV-II) que da como
resultado sel síndrome de inmunodeficiencia (SIDA) y/o enfermedades
relacionadas. La presente invención incluye compuestos inhibidores
de la integrasa de VIH de fosfonato novedosos y análogos de
fosfonato de inhibidores de la integrasa experimentales. Los
compuestos de la invención opcionalmente proporcionan acumulación
celular como se expone más adelante.
\newpage
La presente invención se refiere en general a la
acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de las
células. La invención está más particularmente relacionada a
alcanzar altas concentraciones de moléculas que contienen fosfonato
en células infectadas con células infectadas con VIH. La dirección
intracelular se puede lograr mediante procedimientos y
composiciones que permiten la acumulación o retención de agentes
biológicamente activos dentro de las células. Tal dirección eficaz
puede ser aplicable a una diversidad de formulaciones y
procedimientos terapéuticos.
Las composiciones de la invención incluyen
nuevos compuestos de la integrasa de VIH que tienen al menos un
grupo fosfonato. La composición de la invención de este modo
incluyen todos los inhibidores de la integrasa de VIH aprobados
conocidos, y propuestos, que ya no comprenden un grupo fosfonato,
con al menos un grupo fosfonato unido de materia covalente. Los
Inhibidores de la integrasa de VIH experimentales incluyen los
revisados en: Dayam et al (2003) Current Pharmaceutical
Design 9: 1789-1802; De Clercq E. (2002) Biochimica
et Biophysica Acta 1587 (2-3):
258-275; Nair, V. (2002) Reviews in Medical Virology
12 (3): 179-193; Neamati, N. (2002) Expert Opinion
on Therapeutic Patents 12 (5): 709-724;
Asante-Appiah et al (1997) Antiviral Res.
36: 139-156; Dubrovsky et al (1995) Mol. Med.
1: 217-230; Popov et al (1998) EMBO J. 17:
909-917; Farnet et al (1996) SIDA 10 (Suppl.
A): S3-S 11; Hansen et al (1998) Genet. Eng.
20: 41-61; Bukrinsky, M. (1997) Drugs Future 22:
875-883; Neamati et al (2000) Adv. Pharmacol.
49: 147-163; Pommier et al (1999) Adv. Virus
Res. 52: 427-458; Neamati et al (1997) Drug
Discovery Today 2: 487-498; Nicklaus et al
(1997) J. Med Chem. 40:920-929; Pommier et
al (1997) Antivir. Chem. Chemother. 8: 483-503;
Robinson J. (1998) Infect. Med. 15: 129-137; Thomas
et al (1997) Trends Biotechnol. 15:
167-172.
La invención incluye los siguientes Inhibidores
de la integrasa de VIH
La invención incluye sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos y todos los isómeros de resonancia
enoles y tautómeros. Excepto cuando la estereoquímica es explícita,
los compuestos de la invención incluyen todos los estereoisómeros;
es decir, cada enantiómero, diastereómero, y atropisómero en forma
purificada, o mezclas enriquecidas racémicas e isoméricamente.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dichos compuestos,
o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una
formulación, es decir, en combinación con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención incluye formulaciones de
combinación que incluyen los compuestos de la invención, con otros
ingredientes activos que tratan o previenen infecciones de VIH.
Tales formulaciones de combinación puede ser una dosis baja de dos
o más ingredientes activos, incluyendo al menos un compuesto de la
invención.
El uso de los compuestos de la invención en un
paciente infectado con VIH, o en una muestra sospechosa de contener
VIH, anticipa todos los metabolitos de los compuestos así
administrados que se producen mediante solvolisis, hidrólisis,
fotolisis, o mediante acción enzimática que convierte o degrada el
compuesto administrado en, por ejemplo, una forma activa, una forma
incorporada, una forma escindida, o un metabolito para
excreción.
La invención también proporciona un compuesto
como se ha definido anteriormente para uso con la terapia médica,
así como el uso de tal compuesto para la fabricación de un
medicamento útil para (1) el tratamiento de SIDA o ARC (complejo
relacionado con SIDA); o (2) la profilaxis de la infección mediante
VIH.
Otros aspectos de la invención son composiciones
de los compuestos de la invención, así como procedimientos de
formulación las composiciones.
Ahora se hará referencia en detalle a ciertas
realizaciones de la invención, ejemplos de los cuales se ilustran en
las estructuras y fórmulas acompañantes.
Salvo que se establezca de otra manera, los
siguientes términos y frases como se usan en el presente documento
se pretende que tengan los siguientes significados.
Cuando se usan nombres comerciales en el
presente documento, los solicitantes pretenden incluir de manera
independiente el producto de nombre comercial y el(los)
ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) del
producto de nombre comercial.
Los términos "fosfonato" y "grupo
fosfonato" significan un grupo o resto funcional dentro de una
molécula que comprende al menos un enlace
fósforo-carbono, y al menos un doble enlace
fósforo-oxígeno. El átomo de fósforo además está
sustituido con sustituyentes de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Estos
sustituyentes pueden ser parte de un resto profármaco: Como se
define en el presente documento, "fosfonato" y "grupo
fosfonato" incluyen restos con ácido fosfónico, monoéster
fosfónico, diéster forfónico, fosfonamidato, y grupos funcionales
fosfontioato.
El término "profármaco" como se usa en el
presente documento se refiere a cualquier compuesto que cuando se
administra a un sistema biológico genera la sustancia fármaco, es
decir, ingrediente activo, como un resultado de reacción(es)
química(s) espontánea(s), reacción(es)
química(s) catalizada(s) por enzima, fotolisis, y/o
reacción(es) química(s) metabólica(s). Un
profármaco de este modo un análogo modificado de manera covalente o
forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. Para una
revisión de profármacos de fósforo, véase: Krise et al (1996)
Advanced Drug Delivery Reviews 19: 287-310.
"Profármaco farmacéuticamente aceptable" se
refiere a un compuesto que se metaboliza en el huésped, por ejemplo
hidrolizado u oxidado, mediante o bien acción enzimática o mediante
solvolisis general de ácido o base, para formar un ingrediente
activo. Los ejemplos típicos de profármacos de los compuestos de la
invención tienen grupos protectores biológicamente hábiles sobre un
resto funcional del compuesto. Los profármacos incluyen compuestos
que se pueden oxidar, reducir, aminar, deaminar, esterificar,
desesterificar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar,
fosforilar, desfosforilar, fotolizar, hidrolizar, otro cambio o
conversión de grupo funcional que implica la formación o rotura de
los enlaces químicos sobre el profármaco.
"Resto profármaco" significa un grupo
funcional libre que se separa del compuesto inhibidor activo durante
metabolismo, sistemáticamente, dentro de una célula, mediante
hidrólisis, escisión enzimática, o mediante algún otro
procedimiento (Bundgaard, Hans, "Design and Application of
Profármacos" en Textbook of Drog Design and Development (1991),
P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood
Academic Publishers, p. 113-191). Las enzimas que
son capaces de mecanismos de activación enzimática mechanism with
the compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen,
pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas,
fosfolipasas, colinesterasas, y fosfases. Restos profármaco pueden
servir para potenciar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para
optimizar la distribución de fármaco, biodisponibilidad y
eficacia.
Los restos de profármaco ejemplares incluyen los
aciloximetil ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles
-CH_{2}OC(=O)R^{9} y aciloximetil carbonatos -CH_{2}OC(=O)OR^{9} donde R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo C_{6}-C_{20} aryl o arilo C_{6}-C_{20} sustituido. El aciloxialquil éster se usó primero como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y después aplicarse a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también las Patentes de Estados Unidos números 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En ciertos compuestos de la invención, un resto de profármaco es parte de un grupo fosfonato. Posteriormente, el aciloxialquill éster se usó para distribuir los ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares y para potenciar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxialquill éster, el alcoxicarboniloxialquil éster (carbonato), puede también potenciar la biodisponibilidad oral como un resto de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloximetil éster es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH_{2}OC(=O)C(CH_{3})_{3}. Los restos de profármaco aciloximetil carbonato son pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH_{2}OC(=O)OC(CH_{3})_{3} y (pivoxil) -CH_{2}OC(=O)OCH(CH_{3})_{2}.
-CH_{2}OC(=O)R^{9} y aciloximetil carbonatos -CH_{2}OC(=O)OR^{9} donde R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo C_{6}-C_{20} aryl o arilo C_{6}-C_{20} sustituido. El aciloxialquil éster se usó primero como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y después aplicarse a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también las Patentes de Estados Unidos números 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En ciertos compuestos de la invención, un resto de profármaco es parte de un grupo fosfonato. Posteriormente, el aciloxialquill éster se usó para distribuir los ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares y para potenciar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxialquill éster, el alcoxicarboniloxialquil éster (carbonato), puede también potenciar la biodisponibilidad oral como un resto de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloximetil éster es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH_{2}OC(=O)C(CH_{3})_{3}. Los restos de profármaco aciloximetil carbonato son pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH_{2}OC(=O)OC(CH_{3})_{3} y (pivoxil) -CH_{2}OC(=O)OCH(CH_{3})_{2}.
El grupo fosfonato puede ser un resto de
profármaco de fosfonato. El resto de profármaco puede ser sensible
a hidrólisis, tal como, pero sin limitación a un pivaloiloximetil
carbonato (POC) o grupo POM. Como alternativa, el resto de
profármaco puede ser sensible a escisión potenciada enzimática, tal
como un lactato éster o un grupo fosfonamidato-éster.
Los Aril ésteres de grupos de fósforo,
especialmente fenil ésteres, se reseña que potencian la
biodisponibilidad oral (De-Lambert et al
(1994) J. Med. Chem. 37: 498). Los fenil ésteres que contienen un
éster carboxílico orto al fosfato también se han descrito (Khamnei
and Torrence, (1996) J. Med Chem. 39: 4109-4115).
Los bencil ésteres se reseña que generan el ácido fosfórico
precursor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto-
o para- pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con
un fenol acilado o fenol alquilado pueden generar el compuesto
fenólico mediante la acción de enzimas, por ejemplo, esterasas,
oxidasas, etc., que a su vez se somete a escisión en el enlace
bencílico C-O para generar el ácido fosfórico y el
intermedio quinona metida. Los ejemplos de esta clase de
profármacos se describen por Mitchell et al (1992) J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I2345; Brook et al WO 91/19721. No
obstante se han descrito otros profármacos bencílicos que contienen
un éster carboxílico que contiene un grupo unido al metileno
bencílico (Glazier et al documento WO 91/19721). Los
profármacos que contienen tio reseña que son útiles para la
distribución intracelular de fármacos fosfonato. Estos proésteres
contienen un grupo etiltio en el que el grupo tiol está o bien
esterificado con un grupo acrilo o combinado con otro grupo tiol
para formar un disulfuro. Desesterificación o reducción del
disulfuro genera el intermedio tio libre que posteriormente se
descompone en el ácido fosfórico y episulfuro (Puech et al
(1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et
al (1996) J. Med Chem. 39: 4958). Los fosfonato ésteres
cíclicos se han descrito como profármacos de compuestos que
contienen fósforo (Erion et al, Patente de Estados Unidos Nº
6312662).
"Grupo protector" se refiere a un resto de
un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo
funcional o las propiedades del compuesto como conjunto. La
estructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una
función de un grupo protector es servir como intermedios en la
síntesis de la sustancia fármaco precursora. Los protectores de
grupos químicos y estrategias de protección/desprotecció se conocen
bien en la técnica. Véase: "Protective Groups in Organic
Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley y Sons, Inc., New
York, 1991. Los grupos protectores a menudo se utilizan para
enmascarar la reactividad e ciertos grupos funcionales, para ayudar
a la eficacia de reacciones químicas deseables, por ejemplo,
enmascaramiento y rotura de los enlaces químicos de una manera
ordenada y planeada. La protección de grupos funcionales de un
compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad
del grupo funcional protegido, tales como la polaridad,
lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que se pueden
medir mediante herramientas analíticas comunes. Los intermedios
protegidos químicamente pueden ellos mismos ser biológicamente
activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden mostrar
propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in
vitro e in vivo, tal como un pase a través de membranas
celulares y resistencia a degradación o secuestro enzimático. En
este papal, los compuestos protegidos con los efectos terapéuticos
se pueden denominar profármacos. Otra función de un grupo protector
es convertir el fármaco precursor en un profármaco, mediante lo cual
el fármaco precursor se libera tras la conversión del profármaco
in vivo. Debido a que los profármacos activos se pueden
absorber más eficazmente que el fármaco precursor, los profármacos
pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco
precursor. Los grupos protectores se eliminan o bien in
vitro, en el caso de intermedios químicos, o in vivo, en
el caso de profármacos. Con intermedios químicos, no es
particularmente importante que los productos resultantes después de
la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente
aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son
farmacológicamente inocuos.
Cualquier referencia a los compuestos de la
invención también incluye una referencia a una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos. Los ejemplos of sales fisiológicamente
aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales
derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por
ejemplo, sodio), un alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio
y NX_{4}^{+} (en la que X es alquilo
C_{1}-C_{4}). Las sales fisiológicamente
aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen las
sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético,
benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico,
isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos,
tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico
y p-toluenosulfónico; ácidos inorgánicos, tales como
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales
fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi
incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión
adecuado tal como Na^{+} y NX_{4} (en donde X se selecciona
independientemente entre H un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}).
Para uso terapéutico, las sales de los
ingredientes activos de los compuestos de la invención serán
fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de de
un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, también se
pueden usar sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente
aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un
compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las, ya sean derivadas o
no forman un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro
del ámbito de la presente invención.
Los derivados de fosfonato de la invención se
pueden escindir in vivo en las fases después de que hayan
alcanzado el sitio de acción deseado, es decir, dentro de una
célula. Un mecanismo de acción dentro de una célula supone una
primera escisión, por ejemplo, mediante esterasa, para proporcionar
un intermedio de "encerramiento" cargado negativamente. De
esta manera la escisión de un agrupamiento de éster terminal
proporciona un intermedio no estable que libera un intermedio
"encerrado" cargado negativamente.
Después pasar al interior de una célula, la
escisión o modificación enzimática intracelular del compuesto de
profármaco de fosfonato puede dar como resultado una acumulación
intracelular del compuesto escindido o modificado mediante un
mecanismo de "captura". El compuesto modificado o escindido
puede estar "encerrado" en la célula mediante un cambio
significativo en carga, polaridad, u otro cambio en la propiedad
física que disminuye la velocidad a la que se el compuesto
escindido o modificado puede salir de la célula, con relación a la
entra como profármaco de fosfonato. Otros mecanismos mediante los
que un efecto terapéutico se logran pueden ser operativos también.
Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática
con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención
incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas
microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfatasas.
En los casos seleccionados en los que el fármaco
es del tipo nucleósido, tal como es el caso de zidovudina y
numerosos otros agentes antirretrovirales, se sabe que el fármaco se
activa in vivo mediante fosforilación. Tal activación se
puede producir en el sistema presente mediante conversión enzimática
del intermedio "encerrado" con fosfoquinasa al difosfato de
fosfonato y/o mediante fosforilación del propio fármaco después de
su liberación a partir del intermedio "encerrado" como se ha
descrito anteriormente. En cualquier caso, el fármaco de tipo
nucleósido original estará unido, mediante los derivados de de esta
invención, a las especies fosforiladas activas.
Otra realización de la invención se dirige hacia
compuestos capaces de acumularse en PBMC humanas (células
mononucleares de sangre periférica). PBMC se refiere a las células
sanguíneas que tienen linfocitos y monocitos redondos.
Fisiológicamente, las PBMC con componentes críticos del mecanismo
contra la infección. PBMC se pueden aislar a partir de sangre
entera heparinizada de donantes sanos normales o células
mononucleares de cultivo, mediante centrifugación en gradiente de
densidad convencional y recogida de la interfase, lavado (por
ejemplo, solución salina tamponada con fosfato) y almacenamiento en
un medio de congelación. Las PBMC se pueden cultivar en placas de
pocillos múltiples. En los diversos momentos de tiempo, el
sobrenadante se puede o bien eliminar para la valoración, o las
células se pueden recoger y analizar (Smith R. et al (2003)
Blood 102 (7): 2532-2540).
Opcionalmente, los compuestos de esta
realización demuestran una mejora de la semivida intracelular de los
compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en las
PBMC humanas cuando se comparan con un análogo del compuesto que no
tiene el fosfonato o profármaco de fosfonato. Típicamente, la
semivida se mejora mediante al menos de aproximadamente 50%, más
típicamente al menos en el intervalo 50-100%,
todavía más típicamente al menos aproximadamente 100%, más
típicamente todavía mayor que aproximadamente 100%.
En otra realización, la semivida intracelular de
un metabolito del compuesto en las PBMC humana está mejorada cuando
se compara con un análogo del compuesto que no tiene el fosfonato o
profármaco de fosfonato. En tales realizaciones, el metabolito se
puede generar de manera intracelular, por ejemplo, generado dentro
de PBMC humanas. El metabolito puede ser un producto de la escisión
de un profármaco de fosfonato dentro de las PBMC humanas. El
profármaco de fosfonato se puede escindir para formar un metabolito
que tenga al menos una carga negativa a pH fisiológico. El
profármaco de fosfonato se puede escindir de manera enzimática
dentro de las PBMC humanas para formar un fosfonato que tiene al
menos un átomo de hidrógeno de la forma P-OH.
Los compuestos de la invención pueden tener
centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono, azufre, o fósforo
quirales. De este modo los compuestos de la invención incluyen
mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen
enantiómeros, diastereómeros, y atropoisómeros. Además, los
compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o
resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En
otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de los
dibujos se proporcionan como las mezclas de isómeros o racémicas
quirales. Tanto las mezclas racémicas como diastereoméricas, así
como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados,
sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o
diastereoméricas, están dentro de ámbito de la invención. Las
mezclas racémicas se separan en sus isómeros puros individuales,
sustancialmente ópticamente puros mediante técnicas bien conocidas
tales como, por ejemplo, la separación de las sales diastereómeras
formadas con auxiliares ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o
bases seguido de la conversión de nuevo en las sustancias
ópticamente activas. En la mayoría de los casos el isómero óptico
deseado se sintetiza mediante reacciones estereoespecíficas,
comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida
deseado.
Los compuestos de la invención también pueden
existir en forma de isómeros tautómeros en ciertos casos. Aunque
solamente se puede mostrar una estructura de resonancia
deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del ámbito
de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros
eno-amina para los sistemas purina, pirimidina,
imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol y todas sus posibles formas
tautómeras están dentro del ámbito de la invención.
Las composiciones de esta invención
opcionalmente comprenden las sales de los compuestos en el presente
documento, especialmente las sales no tóxicas farmacéuticamente
aceptables que contienen, por ejemplo, Na^{+}, Li^{+}, K^{+},
Ca^{+2} y Mg^{+2}. Tales sales pueden incluir los derivados
mediante combinación de los cationes apropiados tales como iones de
metales alcalinos o alcalinotérreos o iones amonio y amino
cuaternarios con un resto aniónico de ácido, típicamente un ácido
carboxílico. Se prefieren las sales monovalentes si se desea una sal
soluble en agua.
Las sales metálicas típicamente se preparan
hacienda reaccionar el hidróxido de metal con un compuesto de esta
invención. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de de
esta manera son sales que contienen Li^{+}, Na^{+}, y K^{+}.
Una sal menos metálica se puede precipitar a partir de la solución
de una o más sal soluble mediante la adición de un compuesto
metálico adecuado. Además, se pueden formar sales a partir de la
adición de ácido de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por
ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4} o ácidos
orgánicos sulfónicos, a centros básicos, típicamente aminas, o a
grupos ácidos. Finalmente, se ha de entender que las composiciones
en el presente documento comprenden compuestos de la invención en
su forma no ionizada, así como iones anfóteros, y las combinaciones
con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
También se incluyen dentro del ámbito de esta
invención las sales de los compuestos parentales con uno o más
aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos descritos anteriormente
son adecuados, especialmente los aminoácidos naturales encontrados
como componentes de proteínas, aunque el aminoácido típicamente es
uno que lleva una cadena lateral con un grupo ácido o básico, por
ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro tales
como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina.
Otro aspecto de la invención se refiere a
procedimientos de inhibición de la actividad de la integrasa de VIH
que comprende la etapa de tratamiento de una muestra sospechosa de
contener VIH con una composición de la invención.
Las composiciones de la invención pueden actuar
como inhibidores de la integrasa de VIH como intermedios para tales
inhibidores o que tienen otras utilidades como se describe más
adelante. Los inhibidores se unirán a localizaciones sobre la
superficie o en una cavidad de la Integrasa de VIH. Las
composiciones que se unen a la Integrasa de VIH. Pueden unirse con
grados variables de reversibilidad. Los compuestos que se unen
sustancial e irreversiblemente son candidatos ideales para uso en
este procedimiento de la invención. Una vez etiquetadas, las
composiciones que se unen de manera sustancial e irreversible son
útiles como sondas para la detección de la integrasa de VIH. De
acuerdo con lo anterior, la invención se refiere a procedimientos
de detección de Integrasa de VIH en una muestra sospechosa de
contener la integrasa de VIH que comprende las etapas de tratar una
muestra sospechosa de contener la Integrasa de VIH con una
composición que comprende un compuesto de la invención unido a una
etiqueta; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad de
la etiqueta. Las etiquetas adecuadas se conocen bien en el campo de
diagnóstico e incluyen radicales libres estables, fluoróforos,
radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los
compuestos en el presente documento se marcan de una manera
convencional usando grupos funcionales tales como hidroxilo o
amino.
Dentro del contexto de la invención, las
muestras sospechosas de contener la Integrasa de VIH incluyen
materiales naturales o fabricados por el hombre tales como
organismos vivos; cultivos de tejido o de células; muestras
biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero,
orino, fluido cefalorraquídeo, lagrimas, esputo, saliva, muestras
de tejido, y similares); muestras de laboratorio; alimento, agua, o
muestras de aire; muestras de producto biológico tales como
extractos de células, particularmente células recombinantes que
sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente la
muestra será sospechosa de contener un organismo que produce la
integrasa de VIH, frecuentemente un organismo patógeno tal como VIH.
Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio que incluye
agua y mezclas de disolvente/agua. Las muestras incluyen organismos
vivos tales como seres humanos, y materiales fabricados por el
hombre tales como cultivos de células.
La etapa de tratamiento de la invención
comprende la adición de las composiciones de la invención a la
muestra o comprende la adición de un precursor de la composición a
la muestra. La etapa de adición comprende cualquier procedimiento de
administración como se ha descrito anteriormente.
Si se desea, la actividad de la integrasa de VIH
después de la aplicación de la composición se puede observar
mediante cualquier procedimiento que incluyen procedimientos
directos o indirectos que detectan la actividad de la integrasa de
VIH. Los procedimientos cuantitativos, cualitativos, y
semicuantitativos de determinación de la actividad de la Integrasa
de VIH están todos contemplados. Típicamente se aplica uno de los
procedimientos de selección descritos anteriormente, sin embargo,
también se puede aplicar cualquier otro procedimiento tal como
observación de las propiedades fisiológicas de un organismo
vivo.
Los organismos que contienen la Integrasa de VIH
incluyen el virus de VIH. Los compuestos de esta invención son
útiles en el tratamiento o profilaxis de las infecciones por VIH en
animales o ser humano.
Sin embargo, en la selección de los compuestos
capaces de inhibir los virus de inmunodefiiencia humana, se debe
tener en cuenta que los resultados de los ensayos de enzimas no
pueden estar correlacionados con los ensayos de cultivos de
células. De este modo, un ensayo basado en células debe ser una
herramienta de selección principal.
Las composiciones de la invención se seleccionan
para evaluar la actividad inhibidora contra la Integrasa de VIH
mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la
actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención,
típicamente las composiciones se seleccionan primero para la
inhibición de la Integrasa de VIH in vitro y las
composiciones que muestran actividad inhibidora se seleccionan
después para evaluar la actividad in vivo. Las composiciones
que tienen un valor de Ki in vitro (constantes inhibidoras)
de menos de aproximadamente 5 X 10^{-6} M, típicamente menos de
aproximadamente 1 X 10^{-7} M y preferiblemente menos de
aproximadamente 5 X 10^{-8} M se prefieren para uso in
vivo.
Las selecciones útiles in vitro se han
descrito en detalle no se elaborarán aquí. Sin embargo, los ejemplos
describen ensayos adecuados in vitro.
Los compuestos de esta invención se formulan con
vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de
acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán
excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las
formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se
pretende para la distribución una administración diferente de la
oral en general será isotónica. Todas las formulaciones contendrán
opcionalmente excipientes tales como los establecidos en Handbook
of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido
ascórbico y otros antioxidantes, agents quelantes tales como EDTA,
carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa,
hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de
las formulaciones varía entre aproximadamente 3 y aproximadamente
11, pero de manera ordinaria aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos
se administren solos puede ser preferible presentarlos como
formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso
veterinario como humano, de la invención comprende al menos un
ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, conjuntamente
con uno o más vehículos aceptables, por esto y opcionalmente otros
agentes terapéuticos. El(los) vehículo(s)
debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser
compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y
fisológicamente inocuo(s) que son compatibles al receptor de
los mismos.
Las formulaciones incluyen los adecuados para
las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden
convenientemente presentar en forma de dosificación unitaria y se
puede preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica de farmacia. Las técnicas y formulaciones en
general se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing Co., Easton, PA). Tales procedimientos incluyen la etapa
de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que
constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las
formulaciones se preparan mediante la puesta en asociación de manera
uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos o
vehículos sólidos finalmente divididos o ambos, y después, si es
necesario, conformar el producto.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos, o comprimidos
conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una
emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en líquido. El
ingrediente activo también se puede administrar en forma de bolo,
elactuario o pasta.
Un comprimido se fabrica mediante compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar mediante compresión en una máquina
adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal
como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con aglutinante,
lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o de
dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante
moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del ingrediente
activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos se pueden opcionalmente revestir o rayar y opcionalmente
se formulan de manera que se proporcione una liberación lenta o
controlada del ingrediente activo desde ellos.
Para las infecciones del ojo u otros tejidos
externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican
preferiblemente como un ungüento o crema por vía tópica que contiene
el(los) ingrediente(s) activo(s) en una
cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20% p/p (incluyendo
ingrediente(s) activo(s) en un intervalo entre 0,1% y
20% en incrementos de 0,1% p/p tal como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.),
preferiblemente 0,2 a 15% p/p y lo más preferiblemente 0,5 a 10%
p/p. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos se
pueden emplear cpn una base de ungüento parafínica o miscible en
agua. Como alternativa, los ingredientes activos se pueden formular
en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la fase de crema
puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol
polihidroxílico, es decir, un alcohol dos o más grupos hidroxilo
tales como propilen glicol, butano 1,3-diol,
manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400)
y las mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden
deseablemente incluir un compuesto que potencia la absorción o
penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras
áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de penetración
dérmica incluyen dimetil sulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de
una manera conocida. Aunque la fase puede comprender solamente un
emulsionante (conocido de otra manera como emulgente),
deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con
una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo conjuntamente
con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizante.
También se prefiere incluir tanto una grasa como un aceite.
Conjuntamente, el(los) emulsionante(s) con o sin
estabilizante(s) completan la llamada cera emulsionante, y
la cera conjuntamente con el aceite y grasa completan la llamada
base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada en aceite
de las formulaciones en crema.
Los emulgentes y estabilizantes de emulsión
adecuados para uso en la formulación de la invención incluyen
Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico,
alcohol miristílico, gliceril mono-estearato y
lauril sulfato sódico.
La elección de aceites o grasas adecuados para
la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas
deseadas. La crema debe preferiblemente ser un producto no graso,
que no tiña y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga
de los tubos u otros contenedores. Se pueden usar los alquil ésteres
mono o dibásicos lineales o ramificados tales como
di-isoadipato, isocetil estearato, propilen glicol
diéster de ácidos grasos de coco, isopropil miristato, decil
oleato, isopropil palmitato, butil estearato,
2-etilehxil palmitato o una mezcla de ésteres de de
cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres
últimos los ésteres preferidos. Éstos se pueden solos o en
combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como
alternativa, se usan lípidos de alto punto de fusión tal como
parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites
minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la
invención conjuntamente con uno o más vehículos o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros
agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen
el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para
el procedimiento de administración propuesto. Cuando se usa para
uso oral por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos,
grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos
dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, jarabes o
elixires. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden
preparar según cualquier procedimiento conocido en la técnica para
la fabricación de las composiciones farmacéuticas y dichas
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre
el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes con el
fin de proporcionar una preparación palatable. Son aceptables los
comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con
excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuados
para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser
por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes
de granulación y de disgregación, tales como almidón de maíz, o
ácido algínico; agentes aglomerantes, tales como almidón, gelatina o
goma arábiga, y agentes lubricantes, tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar
recubiertos o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas
incluyendo micoencapsulación para retardar la disgregación y
absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto,
proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por
ejemplo, se puede emplear un material de retardo tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con
una cera.
\newpage
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar en forma de cápsulas duras de gelatina en las que
el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de
cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente se mezcla con
agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de
parafina, aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Dichos agentes son agentes de
suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio,
croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma
arábiga; y agentes dispersantes o humectantes tales como un
fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de
condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, (por
ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensación
de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso
y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán
polioxietilenado. La suspensión acuosa también puede contener uno o
más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes,
uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes,
tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco,
o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones
orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas,
parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales
como los expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes se
pueden añadir para proporcionar una preparación oral palatable.
Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un
antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y los gránulos dispersables de la
invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en
una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de
suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o
humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican
por los ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales,
por ejemplo los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes,
pueden también estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar presentes en forma de emulsiones aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite
de oliva o aceite de maní, un aceite mineral, tal como parafina
líquida, o las mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes
adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma arábiga
y goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como semilla
de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán,
y los productos de condensación de dichos ésteres parciales con
óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán
polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes
edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires se pueden
formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol,
propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también
pueden contener un emoliente, un conservante, un agente aromatizante
y
colorante.
colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal
como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los
agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión
que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable
estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía
parenteral, tal como una solución en 1,3-butanodiol
o prepararse en forma de un polvo liofilizado. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la
solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico.
Además, los aceites estériles estables se emplean convencionalmente
como un medio de disolvente o de suspensión. Para este propósito se
puede emplear cualquier aceite estable suave incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido
oleico se pueden usar del mismo modo en la preparación de
inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con el material vehículo para producir una forma de
dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo
particular de administración. Por ejemplo, una formulación de
liberación con el tiempo propuesta para la administración oral a
seres humanos pueden contener aproximadamente 1 a 1000 mg de
material activo combinado con una cantidad apropiada conveniente de
material vehículo que puede varias entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso : peso). La
composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar
cantidades que se pueden medir fácilmente para la administración.
Por ejemplo, se puede producir una solución acuosa propuesta para
infusión intravenosa puede contener entre aproximadamente 3 y
aproximadamente 500 \mug del ingrediente activo por mililitro de
solución con el fin de que la infusión de un volumen adecuado a una
velocidad de aproximadamente 30 ml/hr.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica al ojo también incluyen gotas de ojos en las que los
ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo
adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente
activo. Para la enfermedad periodontal, una formulación moduladora
de la TRAP se puede aplicar tópicamente a la encía o diente. El
ingrediente activo está preferiblemente presente en tales
formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, de manera ventajosa
0,5 a 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente
activo en una base aromatizada, usualmente sacarosa, y goma arábiga
o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.; y
enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un
vehículo líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio
con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o
salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por vía intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de
partícula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micrometros
(incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500
micrometros en incrementos de micrones tales como 0,5, 1, 30
micrones, 35 micrometros, etc.), que se administra mediante la
inhalación rápida a traves de las fosas nasales o mediante
inhalación a través de la boca de manera que alcance los sacos
alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas
u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para
la administración por aerosol o polvo secos se pueden preparar de
acuerdo con procedimientos convencionales y se pueden administrar
con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos usados
anteriormente en el tratamiento o profilaxis de infecciones por VIH
como se describe más adelante.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentar en forma de formulaciones de pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que
contienen además el ingrediente activo tales como vehículos se
conocen en la técnica que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosa estériles que
pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos
que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor
propuesto; y suspensiones acusas y no acuosas estériles que pueden
incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de
dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas
y viales cerrados, y se pueden almacenar en una condición secada
por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección,
inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para
inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos,
gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente. Las
formulaciones de dosificaciones unitarias preferidas son las que
contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, como se ha
mencionado anteriormente en el presente documento, o una fracción
apropiada de del mismo, del ingrediente activo.
Se debe entender que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente las formulaciones de esta
invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica
que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir
agentes aromatizantes.
La invención además proporciona composiciones
veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se
ha definido anteriormente con un vehículo veterinario para ello.
Los vehículos veterinarios son útiles para el
propósito de administrar la composición y pueden ser materiales
sólidos, líquidos o gaseosos que son por otra parte inertes o
aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el
ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden
administrar por vía oral, parenteral o mediante cualquier otra vía
deseada.
Los compuestos de la invención se usan para
proporcionar las formulaciones farmacéuticas de liberación
controlada que contienen como ingrediente activo uno o más
compuestos de la invención ("formulaciones de liberación
controlada") en las que la liberación del ingrediente activo se
controlan y regulan para permitir menos frecuencia de dosificación
o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un
ingrediente activo dado.
La dosis eficaz de ingrediente activo depende al
menos de la naturaleza de la afección que se está tratando,
toxicidad, si el compuesto se está usando profilácticamente (dosis
menores) o contra una infección viral activa, el procedimiento de
distribución, y la formulación farmacéutica, y se determinará por el
médico interno usando los estudios de escalada de dosis
convencionales. Se puede esperar que esté entre aproximadamente
0,0001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
Típicamente, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg
de peso corporal al día. Más típicamente, entre aproximadamente 0,01
y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día. Más típicamente,
entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso
corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un
humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará
entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede
tomar la forma de dosis individuales o múltiples.
Los ingredientes activos de la invención también
se usan en combinación con otros ingredientes activos. Tales
combinaciones, se seleccionan basándose en la afección a tratar,
reactividades cruzadas de ingredientes y propiedades farmacológicas
de la combinación. Por ejemplo, cuando se tratan de infecciones
virales las composiciones de la invención se combinan con otros
antivirales tales como otros inhibidores de la proteasa, inhibidores
de la transcriptasa inversa nucleósidos, inhibidores de la
transcriptasa inversa no nucleósidos o inhibidores de la integrasa
de VIH.
\newpage
Uno o más compuestos de la invención (en el
presente documento denominados los ingredientes activos) se
administran mediante cualquier vía apropiada de la afección a
tratar. Las vías adecuadas incluyen la administración oral, rectal,
nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmical,
intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía
preferida puede variar con por ejemplo la condición del receptor.
Una ventaja de los compuestos de esta invención es que están
biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.
También es posible combinar cualquier compuesto
de la invención con uno o más ingredientes activos en una forma de
dosificación unitaria para la administración simultánea o secuencial
a un paciente infectado con VIH. La terapia de combinación se puede
administrar como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se
administra de manera secuencial, la combinación se puede
administrar en dos o más administraciones. El segundo y tercer
ingrediente activo en la combinación puede tener actividad contra
VIH. Los ingredientes activos ejemplares a administrar en
combinación con los compuestos de la invención son inhibidores de la
proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos,
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores
de la integrasa de VIH.
La terapia de combinación puede proporcionar
"sinergia" y "sinérgico", es decir, el efecto logrado
cuando los ingredientes activos usados conjuntamente es mayor que
la suma de los efectos que se producen por el uso de los compuestos
separadamente. Un efecto sinérgico se puede alcanzar cuando los
ingredientes activos están: (1) formulados conjuntamente y
administrados o distribuidos de manera simultánea en una formulación
combinada, de dosificación unitaria; (2) distribución mediante
alternación o en paralelo con formulaciones paralelas; o (3)
mediante algún otro régimen. Cuando se distribuye en terapia de
alternación, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los
compuestos se administran o distribuyen secuencialmente, por
ejemplo, en comprimidos separados, píldoras o cápsulas, o mediante
inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general durante la
terapia de alternación, una dosificación eficaz de cada ingrediente
activo se administra de manera secuencial, es decir, en serie,
mientras en la terapia de combinación, las dosificaciones eficaces
de dos o más ingredientes activos se administran conjuntamente. Un
efecto sinérgico antiviral denota un efecto antiviral que es mayor
que los efectos aditivos puramente predichos de los compuestos
individuales de la combinación.
También es posible combinar un compuesto de la
invención con un segundo o tercer ingrediente activo en una forma
de dosificación unitaria para la administración simultánea o
secuencial. Cuando se administra de manera secuencial, la
combinación se puede administrar en dos o tres administraciones. El
segundo o tercer ingrediente activo puede tener actividad contra
VIH e incluyen inhibidores de proteasa (PI), inhibidores de la
transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de la
transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), e inhibidores de la
integrasa. El segundo o tercer ingrediente activo ejemplar a
administrar en combinación con un compuesto de la invención se
muestran en la tabla C.
5,6
dihidro-5-azacitidina
5-aza 2'desoxicitidina
5-azactidina
5-il-carbocíclico
2'-desoxiguanosina (BMS200,475)
9 (arabinofuranosil)guanina; 9-(2'
desoxiribofuranosil)guanina
9-(2'-desoxi
2'fluororibofuranosil)-2,6-diaminopurina
9-(2'-desoxi
2'fluororibofuranosil)guanina
9-(2'-desoxiribofuranosil)-2,6
diaminopurina
9-(arabinofuranosil)-2,6
diaminopurina
Abacavir, Ziagen®
Aciclovir, ACV;
9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina
Adefovir dipivoxil, Hepsera®
amdoxivir, DAPD
Amprenavir, Agenerase®
araA;
9-b-D-arabinofuranosiladenina
(Vidarabina)
atazanivir sulfato (Reyataz®)
AZT;
3'-azido-2',3'-didesoxitimdina,
Zidovudina, (Retrovir®)
BHCG;
(.+-.)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
BMS200,475;
5-il-carbocíclico
2'-desoxiguanosina
Buciclovir; (R)
9-(3,4-dihidroxibutil)guanina
BvaraU;
1-b-D-arabinofuranosil-E-5-(2-bromovinil)uracilo
(Sorivudina)
Calanolida A
Capravirina
CDG; carbocíclico
2'-desoxiguanosina
Cidofovir, HPMPC;
(S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina
Clevudina, L-FMAU;
2'-Fluoro-5-metil-\beta-L-arabino-furanosiluracilo
Combivir® (lamivudina/zidovudina)
Cytallene;
[1-(4'-hidroxi-1',2'-butadienil)citosina]
d4C;
3'-desoxi-2',3'-dideshidrocitidina
DAPD;
(-)-\beta-D-2,6-diaminopurina
dioxolano
ddA; 2',3'-didesoxiadenosina
ddAPR;
2,6-diaminopurina-2',3'-didesoxiribosida
ddC; 2',3'-didesoxicitidina
(Zalcitabine)
ddI; 2',3'-didesoxiinosina,
didanosina, (Videx®, Videx® EC)
Delavirdina, Rescriptor®
Didanosina, ddI, Videx®;
2',3'-didesoxiinosina
DXG; dioxolano guanosina
E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
Efavirenz, Sustiva®
Emtricitabina; (-)-cis FTC
(Emtriva^{TM})
Enfuvirtide (Fuzeon®)
F-ara-A;
fluoroarabinosiladenosina (Fludarabina)
FDOC;
(-)-\beta-D-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxolane]citosina
FEAU;
2'-desoxi-2'-fluoro-1-\beta-D-arabinofuranosil-5-etiluracilo
FIAC;
1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-5-yodocitosina
FIAU;
1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinokranosil)-5-yodouridine
FLG;
2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina
FLT;
3'-desoxi-3'-fluorotimidina
Fludarabina;
F-ara-A;
fluoroarabinosiladenosina
FMAU;
2'-Fluoro-5-metil-b-L-arabino-furanosiluracilo
FMdC
Foscamet; fosfonoformic acid, PFA
FPMPA;
9-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)adenina
Ganciclovir, GCV;
9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)guanina
GS-7340;
9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil]amino]-fenoxifosfinil]
metoxi]propil]adenina
HPMPA;
(S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina
HPMPC;
(S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina
(Cidofovir) Hidroxiurea, Droxia®
Indinavir, Crixivan®
Kaletra® (lopinavir/ritonavir)
Lamivudina, 3TC, Epivir^{TM}; (2 R, 5 S,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxathiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
L-d4C;
L-3'-desoxi-2',3'-dideshidrocitidina
L-ddC;
L-2',3'-didesoxicitidina
L-Fd4C;
L-3'-desoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina
L-FddC;
L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
Lopinavir
Nelfinavir, Viracept®
Nevirapine, Viramune®
Oxetanocin A;
9-(2-desoxi-2-hidroximetil-beta-D-eritro-oxetanosil)adenina
Oxetanocin G;
9-(2-desoxi-2-hidroximetil-\beta-D-eritro-oxetanosil)guanina
Penciclovir PMEDAP;
9-(2-fosfonilmetoxietil)-2,6-diaminopurina
PMPA, tenofovir;
(R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina
PPA; ácido fosfonoacético
Ribavirin;
1-\beta-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Ritonavir, Norvir®
Saquinavir, Invirase®, Fortovase®
Sorivudine, BvaraU;
1-\beta-D-arabinofuranosil-E-5-(2-bromovinil)uracilo
Stavudine, d4T, Zerit®;
2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF, Viread®)
Trifluorotimidina, TFT; Trifluorotimidina
Trizivir® (abacavir
sulfato/lamivudina/zidovudina)
Vidarabina, araA;
9-\beta-D-arabinofuranosiladenina
Zalcitabine, Hivid®, ddC;
2',3'-didesoxicitidina
Zidovudine, AZT, Retrovir®;
3'-azido-2',3'-didesoxitimdina
Zonavir;
5-propinil-1-arabinosiluracilo
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos metabólicos in vivo los
compuestos descritos en el presente documento se pueden producir
por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación,
esterificación y similares del compuesto administrado,
principalmente debido a los procedimientos enzimáticos. De acuerdo
con lo anterior, los compuestos se producen mediante un
procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta
invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente
para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos
típicamente se identifican mediante la preparación de un compuesto
de la invención marcado radiactivamente (por ejemplo, C^{14} o
H^{3}), administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable
(por ejemplo, mayor que aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal
como una rata, ratón, cobaya, mono, o a hombre, que permite un
tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (típicamente
aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de
conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos
productos se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se
aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopes
que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolito
están de terminadas de manera convencional, por ejemplo, mediante
análisis de EM o RMN. En general, el análisis de metabolitos se
hace de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los
productos de conversión, hasta que no se encuentran de otra forma
in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la
dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso
si no poseen actividad inhibidora de la Integrasa de VIH en sí
mismo.
Se conocen las recetas y procedimientos para
determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones
gastrointestinales de sustitución. Los compuestos se definen en el
presente documento como estables en el tracto gastrointestinal
donde menos de aproximadamente 50 moles por ciento de los grupos
protegidos se desprotegen en el jugo intestinal o gástrico de
sustitución tras la incubación durante 1 hora a 37ºC. Simplemente
debido a que los compuestos son estables para el tracto
gastrointestinal no significa que no se puedan hidrolizar in
vivo. Los profármacos de fosfonato típicamente serán ampliamente
estables en el sistema digestivo pero se hidrolizarán de manera
sustancial al fármaco precursor en el lumen digestivo, hígado u otro
órgano digestivo, o dentro de las células en general.
\vskip1.000000\baselineskip
Aspectos generales de procedimientos ejemplares
se describen más adelante en los ejemplos de preparación, es decir,
preparación, síntesis, de los compuestos de la invención. Cada uno
de los productos y/o purificado antes de su uso en procedimientos
posteriores.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar mediante una diversidad de vías sintéticas y procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. La invención también se
refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la
invención. Los compuestos se preparan mediante cualquiera de las
técnicas aplicables de la síntesis orgánica. Se conocen en la
técnica muchas de tales técnicas. Sin embargo, muchas de las
técnicas conocidas se elaboran en:: Compendium of Organic Synthetic
Procedimientos, John Wiley & Sons, New York, Vol. 1, Ian T.
Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and
Shuyen Harrison, (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade,
1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr.,
1984; and Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J., Advanced
Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley y Sons, New York,
1985; Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy y
Efficiency in Modern Organic Chemistry (fijado en el volumen 9)
Barry M. Trost, Editor-in-Chief,
Pergamon Press, New York, 1993.
En general, las condiciones de reacción tales
como temperatura, tiempo de reacción, disolventes, procedimientos
de procesamiento, y similares, serán los comunes en la técnica para
la reacción particular a realizar. El material de referencia
citado, conjuntamente con el material citado en esa referencia,
contiene las descripciones detalladas de tales condiciones.
Típicamente las temperaturas estarán entre -100ºC y 200ºC, los
disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción
estarán entre 10 segundos y 10 días. El reprocesamiento típicamente
consta de inactivación de cualesquiera reactivos sin reaccionar,
seguido de la partición entre un sistema de fase acuoso/orgánico
(extracción) y separación de la fase que contiene el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción se
llevan a cabo típicamente a temperaturas aproximadamente a
temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC), aunque para las
reducciones de hidruro metálico con frecuencia la temperatura se
reduce a 0ºC a -100ºC, los disolventes típicamente son apróticos
para las reducciones y pueden ser o bien próticos o apróticos para
las oxidaciones. El tiempo de reacción se ajusta para lograr las
conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación se llevan a cabo
típicamente a temperaturas próximas a temperatura ambiente, aunque
para las condensaciones no equilibrantes controladas de manera
cinética también son comunes temperaturas reducidas (0ºC a -100ºC).
Los disolventes pueden ser o bien próticos (comunes en las
reacciones de equilibrio) o apróticos (comunes en las reacciones
controladas de manera cinética).
Las técnicas sintéticas convencionales tales
como retirada azeotrópica de los subproductos de reacción y uso de
las condiciones de reacción anhidra (por ejemplo, ambientes en gas
inerte) son comunes en la técnica y sean aplicables.
Los términos "tratado", "tratando",
"tratamiento", y similares, significan poner en contacto,
mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccionen; llevar a
contacto, y otros términos comunes en la técnica e indican que uno
o más de las entidades químicas se trata de tal manera que se
convierta en una o más entidades químicas diferentes. Esto
significa que "tratando el compuesto uno con el compuesto dos",
es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el
compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el
compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el
compuesto dos", y otras expresiones comunes en la técnica de la
síntesis orgánica para indicar de manera razonable que el compuesto
uno se "trató", "reaccionó", "permitió que
reaccionara", etc, con el compuesto dos.
"Tratando" indica la manera razonable y
usual en las que los compuestos químicos orgánicos se permite que
reaccionen. Las concentraciones normales (0,01 M a 10 M, típicamente
0,1 M a 1 M), temperaturas (-100ºC a 250ºC, típicamente -78ºC a
150ºC, más típicamente -78ºC a 100ºC, todavía más típicamente 0ºC a
100ºC), recipientes de reacción (típicamente vidrio, plástico,
metal), disolventes, presiones, atmósferas (típicamente aire para
las reacciones no sensibles a oxígeno y agua o nitrógeno o argón
para la sensibles a oxígeno o agua), etc., estén indicadas, salvo
que se indique de otra manera. El conocimiento de las reacciones
similares conocido en la técnica de la síntesis orgánica se usan en
la selección de las condiciones y aparatos para "tratar" en un
procedimiento dado. En particular, los expertos en la técnica de la
síntesis orgánica seleccionan las condiciones y aparatos que se
esperan de manera razonable que lleven a cabo
de manera exitosa las reacciones químicas de os procedimientos descritos basados en el conocimiento en la técnica.
de manera exitosa las reacciones químicas de os procedimientos descritos basados en el conocimiento en la técnica.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas
ejemplares anteriores y en los ejemplos (de aquí en adelante
"esquemas ejemplares") conduce a diversos análogos de los
materiales ejemplares específicos producidos. Las citaciones
mencionadas anteriormente que describen los procedimientos adecuados
d la síntesis orgánica se pueden aplicar a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas ejemplares puede ser
ventajoso separar los productos de reacción a partir de uno y/u
otro material de partida. Los productos deseados de cada etapa o
serie de etapas se separa y/o se purifica (de aquí en adelante
separado) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las
técnicas comunes en la técnica. Típicamente tales separaciones
implican la extracción en multifase, cristalización en un disolvente
o mezcla de disolvente, destilación, sublimación, o cromatografía.
La cromatografía puede implicar cualquier número de procedimiento
que incluye, por ejemplo, procedimientos y aparatos de fase inversa
y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico;
cromatografía líquida de alta, media, y baja presión; analítica a
pequeña escala; lecho móvil simulado y cromatografía en capa fina o
en capa gruesa preparativa, así como las técnicas de cromatografía
de capa fina a pequeña escala y ultrarrápida.
Otra clase de procedimientos de separación
implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado
para unirse o hacer que de otra manera se pueda separar un producto
deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de
reacción, o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes y
absorbentes tales como carbono activado, tamices moleculares medio
de intercambio iónico, o similares. Como alternativa, los reactivos
pueden ser ácidos en el caso de un material básico, reactivos de
unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes
selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción
iónica líquido/líquido (LIX), o similares.
La selección de procedimientos de separación
depende de la naturaleza de materiales implicados. Por ejemplo,
punto de ebullición, y peso molecular en destilación y sublimación,
presencia o ausencia de grupos funcionales polares en
cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos
en la extracción multifase, y similares. Los expertos en la técnica
aplicarán las técnicas lo más probablemente para lograr la
separación deseada.
Un estereoisómero individual, por ejemplo, un
enántiomero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede
obtener mediante resolución de la mezcla racémica usando un
procedimiento tal como la formulación de distereómeros usando
agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon
Compuestos, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H.,
(1975) J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las
mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se
pueden separar y aislar mediante cualquier procedimiento adecuado,
incluyendo: (1) formación de sales diastereómeros iónicos con los
compuestos quirales y separación cristalización fraccionada u otros
procedimientos, (2) formación de compuestos diastereómeros con
reactivos de derivatización quiral, separación de los
diastereómeros, conversión en los estereoisómeros puros, y (3)
separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o
enriquecidas directamente en las condiciones quirales. Véase: Drug
Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W.
Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
En el procedimiento (1), las sales
diastereómeros se pueden formar mediante reacción de de las bases
quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina,
efedrina, estricnina,
\alpha-metil-\beta-feniletilamina
(anfetamina), y similares con compuestos asimétricos que tienen
funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico.
Las sales diastereómeros se pueden inducir para separar mediante
cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la
separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, adición
de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido
canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico
puede dar como resultado la formación de las sales
diasterómeras.
Como alternativa, mediante el procedimiento (2),
el sustrato a resolver con un enantiómero de un compuesto quiral
para formar un par diastereómero (Eliel, E. and Wilen, S. (1994)
Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley y Sons, Inc., p.
322). Los compuestos diastereómeros se pueden formar hacienda
reaccionar los compuestos asimétricos con reactivos quirales de
derivatización enantioméricamente puros, tales como derivados de
mentilo, seguidos de la separación de los diastereómeros e
hidrólisis para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un
procedimiento de determinación de la pureza óptica implica la
preparación de ésteres quirales, tales como un mentil éster, por
ejemplo, (-) mentil cloroformiato en la presencia de una base, o
Mosher éster,
\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)
fenil acetato (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47: 4165), de la
mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN para evaluar la
presencia de los dos enantiómeros atropoisoméricos o diastereómeros.
Los diastereómeros de los compuestos atropoisoméricos se pueden
separar y aislar mediante cromatografía normal y en fase inversa
siguiendo los procedimientos para la separación de
naftil-isoquinolinas atropoisoméricas (documento WO
96/15111). Mediante el procedimiento (3), se puede separar una
mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía usando
una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W.
J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of
Chromatogr. 513: 375-378). Los enantiómeros
enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante los
procedimientos usados para distinguir otras moléculas quirales con
átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y
dicroísmo circular.
Se proporcionan un número de procedimientos
ejemplares para la preparación de los compuestos de la invención se
proporcionan en el presente documento. Estos procedimientos
pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones.
Se puede hacer uso deliberado de los grupos
protectores para enmascarar la funcionalidad reactiva y dirigir las
reacciones de manere regio selectiva (Greene, etal (1991)
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed., John Wiley y
Sons). Por ejemplo, los grupos protectores útiles para el grupo
8-hidroxilo y otros sustituyentes hidroxilo
incluyen metil, MOM (metoximetil), trialquilsililo, bencilo,
benzoílo, tritilo, y tetrahidropiranilo. Se pueden bloquear ciertas
posiciones arilo a partir de sustitución, tal como la posición 2
como flúor.
Los procedimientos ejemplares de síntesis de los
compuestos de la invención se describen a continuación en los
esquemas 1-10. Un procedimiento de síntesis de los
compuestos de la invención es la ciclación de un compuesto de
succinimida con un compuesto de dicarboxilato de piridina
proporcionando los compuestos tricíclicos (Murray y Semple,
Synthesis (1996) 11: 80-82; Jones and Jones, Jour.
Chem. Soc., Perkin Transactions I (1973) 26-32), de
acuerdo con el Esquema 1.
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Esquema
1
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Como alternativa, una succinimida con un grupo
protector lábil (P) sobre el nitrógeno se puede hacer reaccionar con
un compuesto de dicarboxilato de piridina. P puede ser un grupo
protector lábil por ácidos, tal como trialquilsililo. Los grupos
trialquilsililo también se pueden retirar con reactivos de flúor.
Después de que P se retire, se pueden unir de manera covalente una
diversidad de grupos Ar-L, de acuerdo con el Esquema
2.
\newpage
Esquema
2
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Los compuestos imida se pueden reducir con
disolución de los agentes reductores de metales, por ejemplo, Zn, o
reactivos de hidruro, por ejemplo, NaBH_{4}, formando una lactama.
Una conversión ejemplar regioselectiva se muestra en el Esquema
3:
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Esquema
3
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Los compuestos imida también se pueden reducir a
hidroxilactama en condiciones suaves. Las reducciones con
borohidruro de sodio y sales de cerio o samario se ha mostrado que
proceden con regioselectividad sobre imidas asimétricas (Mase, et
al J. Chem. Soc. Perkin Communication 1 (2002)
707-709), como en el Esquema 4, anterior. Reactivos
de Grignard y aniones acetilénicos (Chihab-Eddine,
et al Tetrahedron Lett. (2001) 42: 573-576)
también se puede añadir con regioselectividad a una imida carbonilo
formando compuestos alquil-hidroxilactama, como en
el Esquema 4, más adelante). Los grupos de oxígeno fenólicos se
pueden proteger y desproteger según sea necesario para proporcionar
reacciones con rendimiento.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Otra vía de síntesis para los compuestos de la
invención procede a través de los intermedios de quinolina
sustituidos (Clemence, et al Patente de Estados Unidos Nº
5.324.839; Billhardt-Troughton, et al Patente
de Estados Unidos Nº 5.602.146; Matsumura, J. Amer. Chem. Soc.
(1935) 57: 124-128) que tienen la fórmula
general:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de 5,8-Dihidroxi
quinolina se pueden elaborar de acuerdo con el Esquema 5:
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Esquema
5
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\newpage
El anhídrido cíclico más adelante se puede
esterificar de manera regioselectiva proporcionando los compuestos
de la invención, por ejemplo mediante la vía en el Esquema 6
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Esquema
6
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\newpage
en el que MOM es metoximetilo y X
es, por ejemplo, C(=O), CRC(=O), C(=O)C(=O), y SO_{2}.
Véase Ornstein, et al Jour. Med Chem. (1989) 32:
827-833. Se puede aplicar la misma química a la
síntesis de lactama de 5 miembros para controlar la regioquímica
como en el Esquema
7:
Esquema
7
Una imida cíclica se puede alquilar, acilar, o
de otra manera hacer reaccionar formando una amplia disposición de
los compuestos con los grupos Ar-Lgroups:
El grupo Ar-L se puede unir como
un grupo reactivo, por ejemplo como un reactivo de alquilación como
bromuro de bencilo (Ar = fenilo, L = CH_{2}) o un reactivo de
sulfonación, como 4-metoxifenil sulfonil cloruro (Ar
= 4-metoxifenilo, L = S (=O)_{2}. Como
alternativa, el grupo Ar-L se puede unir mediante un
procedimiento de etapas múltiples. Por ejemplo, el nitrógeno de
imida puede reaccionar con un reactivo de sulfuración tal como
2,2-dipiridil disulfuro formando un intermedio
N-sulfuro (Ar = 2-piridilo, L = S).
Tal intermedio se puede además elaborar hasta una diversidad de
grupos Ar-L donde L es S, S(=O) o
S(=O)_{2}.
Otra vía sintética para los compuestos de la
invención procede mediantelos intermedios
7-sustituidos, 8-quinolinol
(Zhuang, et al documento WO 02/36734; Vaillancourt, et
al Patente de Estados Unidos Nº 6.310.211; Hodel, Patente de
Estados Unidos Nº 3.113.135) que tienen las formulas generales,
incluyendo los compuestos aril sustituidos:
La anulación del tercer, anillo de
5-7 miembros se puede llevar a cabo mediante la
selección apropiada de los sustituyentes arilo sobre el sistema de
anillo de quinolina, utilizando transformaciones de síntesis
conocidas proporcionando los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo,
procedimientos para acoplamientos de ácidos carbocílicos y otros
grupos acilo activados con aminas formando carboxamidas se conocen
bien en la técnica (March, J. Advanced Organic Chemistry, 3rd
Edition, John Wiley y Sons, 1985, p. 370-376). Una
ciclación ejemplar incluye lo siguiente:
El Esquema 8 a continuación muestra otra vía de
síntesis para los compuestos de la invención, es decir, Fórmula I.
esta vía procede mediante ciclación de un compuesto
2-O-protegido, 3
halo-anilina con un compuesto
\alpha,\beta-no saturado carbonilo
proporcionando una quinolina funcionalizada. El compuesto
\alpha,\beta-no saturado carbonilo puede ser,
por ejemplo, un aldehído (X=H),cetona (X=R), éster (X=OR), amida
(X=NR_{2}), haluro de acilo (X=Cl), o anhídrido. La carbonización
mediante catálisis por paladio puede proporcionar un éster que se
puede elaborar a la funcionalidad amida y ciclación formando un
anillo de 5, 6, o 7 miembros. El grupo R de oxígeno fenólico puede
ser un grupo protector lábil, por ejemplo, trialquilsililo o
tetrahidropiranilo, que se puede retirar en una etapa en la vía de
síntesis, o puede ser un sustituyente que se retiene en el compuesto
inhibidor de la integrasa supuesto.
Esquema
8
Los intermedios Halo quinolina pueden
experimentar una disposición flexible de sustituciones aromáticas
nucleófilas y reacciones de tipo Suzuki, como se muestra en el
Esquema 9 más adelante. El acoplamiento de Suzuki de los compuestos
de haluro de alquilo con complejos acetilénicos y vinílicos son las
reacciones que forman enlace carbono-carbono en
condiciones suaves. En algunos casos puede ser necesario bloquear la
posición 2 para dirigir la reacción en la posición arilo
deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I con una
5,9-dihidroxi-pirrolo[3,4-g]
quinolina-6,8-diona se prepararon
mediante protección selectiva del fenol C9 en
5,9-dihidroxi-pirrolo[3,4-g]quinolina-6,8-diona.
El fenol C9 se protegió con un grupo TIPS y el fenol C5 después se
puede alquilar o acilar (Esquema 10).
\newpage
Esquema
10
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema A10 muestra la preparación de ésteres
de fosfonato en los que el grupo fosfonato se une mediante un
enlace amida y un enlace R de carbono, en el que el grupo R es un
resto alquileno acílico o cíclico saturado o no saturado, o arilo,
aralquilo o heteroarilo en esta secuencia, el aldehído A10.1,
preparado, por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 16 se oxida
al correspondiente ácido carboxílico A10.2. La conversión de un
aldehído al correspondiente ácido carboxílico se describe en
Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, VCH, 1989,
p. 838. la reacción se efectúa mediante el uso de diversos agentes
oxidantes tales como, por ejemplo, permanganato de potasio,
tertóxido de rutenio, óxido de plata o clorito de sodio. Después el
ácido carboxílico se acopla, como se describe en el Esquema A5, con
una amina A10.3 produciendo la amida, que tras la desprotección
proporciona amida fenólica A10.4.
Por ejemplo,
9-benzohidriloxi-7-(4-cloro-bencil)-6,8-dioxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carbaldehído
A10.5, preparado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo
49, se trata con óxido de plata en acetonitrilo, como se describe
en Tet. Lett., 5685, 1968, produciendo el correspondiente ácido
carboxílico ácido
9-benzohidroxiloxi-7-(4-cloro-bencil)-6,8-dioxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carboxílico
A10.6. Este material después se acopla, en soluicón de
dimetilformamida, con un equivalente molar de un fosfonato de
dialquil aminoetilo A10.7 (Aurora) y diciclohexil carbodiimida,
produciendo la amida, que tras la desprotección proporciona el
producto fenólico A10.8.
Usando los procedimientos anteriores, pero
empleando, en lugar del aldehído A10.5, diferentes aldehídos A10.1,
y/o diferentes aminas A10.3, se obtienen los productos
correspondientes A10.4.
\newpage
Esquema
A10
Fosfonatos
Ibb
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Algunos ejemplos se han realizado múltiples
veces. En los Ejemplos repetidos, las condiciones de reacción tales
como tiempo, temperatura, concentración, y similares, y rendimientos
estaban dentro de los intervalos experimentales normales. En los
Ejemplos repetidos sonde se hicieron modificaciones significativas,
éstos se han anotado cuando los resultados variaban de manera
significativa de los descritos. En los Ejemplos donde se usaron
diferentes materiales de partida, éstos se anotaron. Cuando los
Ejemplos repetidos se refieren a análogo "correspondiente" de
un compuesto, tal como un "etil éster correspondiente", esto
pretende que un grupo presente de otra manera, en este caso
típicamente un metil éster, se toma para que sea el mismo grupo
modificado como se indica.
\vskip1.000000\baselineskip
(Los compuestos no incluidos en las
reivindicaciones no forman parte de la
invención)
Se añadió carbonato de potasio recientemente
molido, K_{2}CO_{3} (31 g, 225 mmol) a acetona anhidra (200 ml)
en un matraz de 3 cuellos equipado con un tubo de secado,
condensador, y agitador mecánico. Se añadieron Succinimida (7,43 g,
75 mmol) y 4-fluorobencilbromuro (11,21 ml, 90
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas y se filtró
a través de Celita. Se retiró la acetona bajo vacío, se diluyó con
EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y también con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
produciendo el producto bruto. El producto bruto se cromatografió
(EtOAc/Hexano) sobre gel de sílice proporcionando
N-4-fluorobencil-succinimida
1 en forma de un sólido de color blanco (13,22 g, 85%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7.4 (dd, 2H), 7,0 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 2,7
(s, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
N-4-fluorobencil-succinimida
1 (8 g, 38,6 mmol) y éster dimetílico del ácido
2,3-piridina carboxílico (7,9 g, 40,6 mmol) se
disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (THF, 78 ml) y metanol
anhidro (MeOH, 1,17 ml) en un matraz de 3 cuellos con agitador
mecánico condensador. Se añadió Hidruro de sodio (NaH, 60% en aceite
mineral, 3,4 g, 85 mmol) lentamente en cuatro partes. La mezcla se
agitó hasta que cesó el burbujeo, después se calentó a reflujo
durante 24 horas. Después se añadió HCl (30 ml 6 M) a la mezcla
mientras se mantenía en un baño de hielo, con agitación durante 15
minutos. Se añadió Dietil éter (100 ml). El precipitado se filtró,
se lavó con dietil éter y H_{2}O, y se secó bajo vacío a 100ºC. El
producto bruto se volvió a cristalizar después en 1 l de dioxano a
reflujo y se secó bajo vacío a 100ºC proporcionando
5,8-Dihidroxi-[6,7]-N-(4-fluorobencil)-succinimidoquinolina
sólida 2 (8,6 g, 66%). ^{1}H RMN (CD_{3}SOCD_{3})
\delta 9,05 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,37 (dd, 2H), 7,17 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), p. de f.: 281,9-284,0.
\delta 9,05 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,37 (dd, 2H), 7,17 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), p. de f.: 281,9-284,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5,8-Dihidroxi-[6,7]-N-(4-fluorobencil)-succinimidoquinolina
2 se acila con cloruro de propanoílo proporcionando
5-O-propanoato,
8-hidroxi-[6,7]-N-(4-fluorobencil)-succinimidoquinolina
3.
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\vskip1.000000\baselineskip
5,8-Dihidroxi-[6,7]-N-(4-fluorobencil)-succinimidoquinolina
(300 mg, 0,887 mmol) 2 se suspendió en 1,4 dioxano (5 ml) y agua
(20 ml). Se añadió lentamente una solución acuosa de NaOH (0,567 M,
3,1 ml) formando una solución de color rojo que se enfrió después
en un baño de hielo-agua. Se añadió cloroformiato de
etilo (0,093 ml, 0,975 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadieron diclorometano y HCl
acuoso 1 N por separado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano
dos veces más. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera,
se secó (MgS0_{4}) y se concentró. El producto bruto se volvió a
cristalizar en EtOAc produciendo
7-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-6,8-dioxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolin-5-il
éster del éster etílico del ácido carbónico 4 (136 mg, 37%) en
forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,0 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,4
(t, 2H), 7,0 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,5 (c, 2H), 1,5 (t, 3H); EM: 409
(M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron Benzofenona hidrazona (25 g,
122,3 mmol) y sulfato de sodio (anhidro) (26 g, 183.5 mmol) en éter
(anhidro, 400 ml). A esta mezcla, se añadió una solución saturada en
etanol (10 ml) de hidróxido de potasio (polvo), seguido de óxido de
mercurio (66,2 g 305,8 mmol) formando una solución de color rojo.
Esta solución se agitó a RT durante 1,5 horas. Se retiró el sólido
por filtración. El filtrado se concentró hasta un residuo, que se
se volvió a disolver en 200 ml de hexano y se colocó en una cámara
fría durante toda una noche. La solución solidificada se evaporó
hasta sequedad, que proporcionó difenildiazometano 38 en forma de un
sólido de color rojo (24,7 g, 99,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió Mono carbonato 4 (8,9 g, 21,7 mmol)
en 1,2-dicloroetano (400 ml). Se añadió
Difenildiazometano 38 (8,4 g, 43,4 mmol) de una vez. La mezcla se
agitó a 70ºC durante 3 horas. La reacción se controló mediante TLC
(EtOAc/Hexano = 3/7). Después de la finalización de la reacción, la
solución se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente. El producto bruto se cromatografió sobre una columna de
gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano proporcionando el producto
39 en forma de un sólido de color blanco (10,1 g, 80%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,1 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6
(dd, 1H), 7,6 (d, 4H), 7,4 (dd, 2H), 7,2-7,3 (m,
6H), 7,0 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,4 (c, 2H), 1,4 (t, 3H), EM: 577
(M+1), 599 (M+23).
Se repitió la reacción, donde se disolvió
mono-carbonato 4 (0,2 g, 0,4878 mmol) en 9 ml de
dicloroetano. A esto se añadió difenildiazometano (0,189 g, 0,9756
mmol) y se agitó a 70ºC durante dos horas. Después que se consumió
el material de partida, se retiró por concentración algo de
disolvente, y se cromatografió (25% de acetato de etilo/hexanos)
producto el producto 39 (0,2653 g, 0,4598 mmol, 94%.) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,61 (m, 5H), 7,43 (dd, 2H), 7,27 (m, 6H), 7,02 (dd, 2H), 4,82 (s,
2H), 4,45 (c, 2H), 1,47 (t, 3H,) EM: 577 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de K_{2}CO_{3} (24,2 g, 175,2
mmol) en agua (120 ml) y se añadió
4-dimetilaminopiridina (4,24 g, 35,0 mmol) al
carbonato de etilo 39 (10,1 g, 17,5 mmol) en THF (180 ml). La mezcla
se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno
durante toda una noche. Se retira la mayoría de THF a presión
reducida 30-40ºC y la solución restante se diluye
con diclorometano. Esto, se acidifica con HCl 1 N hasta pH
aproximadamente 4. Se separó la fase orgánica y se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando un
producto bruto sólido de color amarillo 40 (9,9 g, 100%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 9,1 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,4 (s, 1H,
(OH)), 7,8 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,6 (dd, 4H), 7,4 (d, 2H),
7,2-7,3 (m, 6H), 7,0 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), CL/EM:
527 (M+23),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-(Trimetilsilil) etanol (2,4 ml, 16,7 mmol),
trifenilfosfina (3,5 g, 13,4 mmol) y dietil azodicarboxilato (92,1
ml, 13.4 mmol) se añadió al fenol 40 (3,37 g, 6,7 mmol) en THF
anhidro (70 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas en nitrógeno. TLC indicó la finalización de la
reacción. Se evaporó el disolvente y el aceite residual se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano
produciendo el producto 41 (3,3 g, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 9.1 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,6
(d, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,0 (t, 2H),
4,8 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 1,2 (t, 2H), EM: 605 (M+1), 627
(M+23).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 41 (3,3 g, 5,46 mmol) se disolvió
en la mezcla de THF (40 ml), isopropanol (20 ml) y agua (10 ml) y
se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A esto se añadió
borohidruro de litio (373,0 mg, 16,4 mmol) lentamente. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora
en nitrógeno. TLC indicó la finalización de la reacción. Se añadió
una solución de HCl 1 N (30 ml) y la mezcla se extrajo dos veces
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado y se secó sobre Mg_{2}SO_{4} y se evaporó
hasta sequedad proporcionando 42 en forma de un aceite (3,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto 42 se disolvió en
diclorometano anhidro (50 ml). Se añadieron
N-dimetilaminopiridina (66,7 mg, 0,546 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (2,85 ml, 16,4 mmol) y
anhídrido acético (1,03 ml, 109 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en nitrógeno durante toda una noche. TLC indicó
la finalización de la reacción. La reacción se inactivó con HCl 1 N
(30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} dos veces (2 x 50 ml). Se
lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, se secó
(Mg_{2}SO_{4}) y se concentró proporcionando el producto bruto
43 (3,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto 43 se disolvió en
diclorometano anhidro (60 ml) en nitrógeno. A esta solución se
añadió 2,6-lutidina (3,2 ml, 23,7 mmol),
trietilsilano (10 ml), después triflato de trimetilsililo (1,5 ml,
8,2 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. TLC indicó la finalización de la reacción. Se
inactivó con HCl 1 N (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} dos
veces (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3}
saturado, se secó (Mg_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc/Hexano produciendo 44 (1,4 g, 43,4% en 3 etapas de 41).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,0 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0
(s, 1H), 7,7 (d, 4H), 7,4 (dd, 1H), 7,1-7,3 (m, 8H),
7,0 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 1,1 (t, 2H), 0,1
(s, 9H),
EM: 591 (M+1).
EM: 591 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-5-(2-trimetilsilanil-etoxi)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-g]quinolin-8-ona
44
(300,8 mg, 0,509 mmol) en THF anhidro (20 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio hidrato (500 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 hora. Las reacción se controló mediante TLC (EtOAc/hexano = 3/7). Después de la finalización de la reacción, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando un producto bruto 45 (280 mg).
(300,8 mg, 0,509 mmol) en THF anhidro (20 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio hidrato (500 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 hora. Las reacción se controló mediante TLC (EtOAc/hexano = 3/7). Después de la finalización de la reacción, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró proporcionando un producto bruto 45 (280 mg).
Se repitió la reacción, a una solución de
lactama 44 (0,026 g, 0,044 mmol) en THF (0,441 ml) se añadió
trietilamina (0,025 ml, 0,176 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio
en 1 M THF (0,066 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera inerte durante 30 minutos, se controló
hasta la finalización mediante EM. La mezcla se diluyó con
diclorometano, se lavó con NH_{4}Cl saturado, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El material bruto 45 se
recogió inmediatamente sin purificación o caracterización adicional:
EM: 491 (M+1).
Como alternativa, a una solución de
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-5-(2-trimetilsilanil-etoxi)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-g]quinolin-8-ona
44 (30 mg, 0,051 mmol) disuelta en THF (1 ml) se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio hidrato (1 M en THF, 150 \mul). La mezcla de
reacción se volvió de color rojo y se agitó a temperatura ambiente
durante 1/2 hora en una atmósfera inerte, que generó
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-g]quinolin-8-ona
45. TLC se usó para controlar la reacción.
El compuesto bruto 45 se disolvió en
diclorometano (20 ml). A esto se añadió carbonato de cesio (200 mg,
0,611 mmol) y N-feniltrifluorometano sulfonimida
(220 mg, 0,611 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en
nitrógeno durante 16 horas. La reacción se controló mediante TLC
(EtOAc/hexano = 3/7). Después de la finalización de la reacción, se
diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1 H, NaHCO_{3} saturado
y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice,
eluyendo con EtOAc/Hexano produciendo el producto limpio 46 (135 mg,
42,6% en 2 etapas). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,1 (d, 1H),
8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 4H), 7,6 (dd, 1H),
7,2-7,4 (m, 8H), 7,1 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,4 (s,
2H), EM: 623 (M+1), 645 (M+23).
Al triflato 46 (66,6 mg, 0,107 mmol) en tolueno
(2,8 ml)/etanol (1,2 ml)/agua (0,8 ml) se añadió carbonato de
potasio (37 mg, 0,268 mmol), ácido transfenilvinil bórico (24,5 mg,
0,160 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)-paladio
(0) (18,5 mg, 0,016 mmol). La mezcla en el matraz se purgó con argón
tres veces y se calentó hasta 120ºC en argón durante 3 horas. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y
se lavó con HCl 1 H, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc/hexano produciendo el producto 47 (51,4 mg, 83%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,0 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,7
(d, 4H), 7,2-7,5 (m, 14H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (dd,
2H), 6,8 (d, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), EM: 577 (M+1), 599
(M+23).
El compuesto 47 (12 mg, 0,02 mmol) se disolvió
en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Se
añadió trietilsilano (200 J. 1l) seguido de TFA (100 \mul)
lentamente. La mezcla empezó a echar humo y se volvió de color
oscuro. Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se retiró el
disolvente a presión reducida. El producto bruto se trituró en
dietil éter/hexano produciendo un sólido de color amarillo 48 (9 mg,
90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,0 (d, 1H),
8,6 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,1 (m,
2H), 6,8 (d, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), EM: 411 (M+1).
El compuesto 47 (405 mg, 0,7 mmol) en
diclorometano (150 ml) se enfrió hasta -78ºC. Se pasó ozono
lentamente (O_{3}) en la solución durante 30 min. TLC indicó la
finalización de la reacción. Se burbujeó nitrógeno en la mezcla
durante 10 min para expulsar O_{3}. Después se añadió dimetil
sulfato (10 ml) a la mezcla a -78ºC y la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente lentamente con agitación. Después de 16 horas,
la mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano proporcionando producto de 49 (166,5 mg) y su
forma hidrato (122 mg), rendimiento total de 80,8%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 10,7 (s, 1H, CHO), 9,1 (m, 2H), 8,4 (s, 1H),
7,7 (d, 4H), 7,6 (dd, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,0 (t,
2H), 4,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), EM: 503 (M+1), 525 (M+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del fosfonato 164 (0,025 g, 0,040
mmol) en diclorometano (0,397 ml) se trató con bromuro de
trimetilsilano (0,0314 ml, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante toda
una noche. Se retiraron los volátiles a vacío con metanol. El sólido
se lavó con diclorometano produciendo el diácido 165 (0,0094 g,
53%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,4 (dd, 1H), 9,1 (dd, 1H),
8,05 (dd, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,1 (t, 2H), 4,9 (s, 2H), 4,8 (m, 2H),
2,45 (m, 2H); ^{31}P RMN (CD3OD) \delta 24,7; EM: 447 (M+1), 445
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bicloruro alilfosfónico (4 g,
25,4 mmol) y fenol (5,2 g, 55,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a
0ºC se añadió trietilamina (TEA, 8,4 ml, 60 mmol). Después de agitar
a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla se diluyó con
hexano-acetato de etilo y se lavó con HCl (0,3 N) y
agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de un
lecho de gel de sílice (se eluyó con 2:1
hexano-acetato de etilo) produciendo el producto
bruto difenol alilfosfonato (7,8 g, que contiene el exceso de
fenol) en forma de un aceite que se usó directamente sin ninguna
purificación adicional. El material bruto se disolvió en CH_{3}CN
(60 ml), y NaOH (4,4 N, 15 ml) se añadió a 0ºC. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se
neutralizó con ácido acético hasta pH = 8 y se concentró a presión
reducida para retirar la mayoría de acetonitrilo. El residuo se
disolvió en agua (50 ml) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (tres
partes de 25 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado a
0ºC y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, se filtro, se evaporó y se
co-evaporó con tolueno a presión reducida
produciendo el monofenol alilfosfonato deseado (4,75 g. 95%) en
forma de un aceite.
\newpage
A una solución de monofenol alilfosfonato (4.75
g, 24 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió SOCl_{2} (5 ml, 68 mmol)
y DMF (0,05 ml). Después de agitar a 65ºC durante 4 h, la reacción
se completó como se muestra por ^{31}P RMN. La mezcla de reacción
se evaporó y se co-se evaporó con tolueno a presión
reducida proporcionando el mono cloruro (5,5 g) en forma de un
aceite. A una solución del mono cloruro en CH_{2}Cl_{2} (25 ml)
a 0ºC se añadió (S)-lactato de etilo (3,3 ml, 28,8
mmol), seguido de TEA. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min,
después a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró a presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl (0,2
N), la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografió sobre gel de sílice produciendo el alil
monolactato (5.75 g, 80%) en forma de un aceite (mezcla 2:1 de dos
isómeros): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,1-7,4 (m, 5H), 5,9 (m, 1H), 5,3 (m, 2H), 5,0 (m,
1H), 4,2 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,6; 1,4 (d, 3H), 1,25 (m, 3H);
^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 25,4, 23,9.
Una solución del alil monolactato (2,5 g, 8,38
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se burbujeó con ozono a -78ºC
hasta que la solución se volvió de color azul, después se burbujeó
con nitrógeno hasta que desapareció el color azul. Se añadió Metil
sulfuro (3 ml) a-78ºC. La mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y se concentró a
presión reducida proporcionando el aldehído deseado 166 (3,2 g, en
forma de una mezcla 1:1 de DMSO): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 5,0 (m, 1H), 4,2 (m,
2H), 3,4 (m, 2H), 1,6; 1,4 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 31P RMN
(CDCl_{3}) \delta 17,7, 15,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster etílico del ácido
2-[(2-oxo-etil)-fenoxi-fosfinoiloxi]-propiónico;
aldehído 166 (0,082 g, 0,218 mmol) en una mezcla 1:1 de DMSO y
1,2-dicloroetano se añadió ácido acético (0,050 ml,
0,870 mmol) después cianoborohidruro de sodio (0,027 g, 0,435
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante tres horas en una atmósfera inerte. Se añadió NaHCO_{3}
saturado a la mezcla de reacción y se agitó durante cinco minutos
más. La mezcla se concentró a vacío para retirar la mayoría del
dicloroetano. Se añadió salmuera y después se extrajo el producto
bruto en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (5/95-metanol/diclorometano) produciendo
el producto 167 (0,047 g, 73%), un aceite como una mezcla de dos
diastereómeros: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,
1-7,4 (m, 5H), 5,1 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,1 (m,
2H), 2,3 (m, 4H), 1,6 y 1,4 (d, 3H), 1,25 (m, 3H); ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 29,0, 26,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de fenol 40 (0,033 g, 0,065 mmol)
disuelta en THF (0,34 ml) se añadió alcohol
etil-lactato fosfonato alcohol 167 (0,029 g, 0,097
mmol), trifenilfosfina (0,043 g, 0,162 mmol), y dietil
azodicarboxilato (0,015 ml, 0,097 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante toda
una noche. El residuo se purificó directamente mediante
cromatografía en gel de sílice (50/50-acetato de
etilo/hexano) produciendo el producto 168 (0,027 g, 53%). La
separación de los diastereómeros mediante cromatografía permitió la
caracterización de 168a (0,016 g): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,1 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,55 (m, 1H),
7,4 (dd, 2H), 7,1-7,4 (m, 11H), 7,0 (t, 2H), 5,0
(m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,1 (c, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,4
(d, 3H), 1,2 (t, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 26,05; EM:
790 (M+1) - y 168b (0,011 g): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,1
(dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,55 (m, 1H),
7,40 (dd, 2H), 7,1-7,4 (m, 11H), 7,05 (t, 2H), 5,05
(m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,15 (c, 3H), 2,7 (m, 2H), 1,55
(d, 3H), 1,2 (t, 3H); 31P RMN (CDCl_{3}) \delta 24,37; EM: 790
(M+1)
Una solución del fosfonato 168a (0,013 g, 0,0165
mmol) en diclorometano, (0,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético
(0,1 ml) y trietilsilano (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte de nitrógeno durante
20 minutos. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío con
tolueno. El sólido se trituró en dietil éter/hexano produciendo el
producto 169a (0,008 g, 80%) como una sal de TFA: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,95 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5
(dd, 2H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,0 (t, 2H), 5,0 (m,
1H), 5,0 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,15 (c, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,4 (d,
3H), 1,25 (t, 3H); 31P RMN (CDCl_{3}) \delta 26,13; EM: 623
(M+1), 621 (M-1).
Una solución del fosfonato 168b (0.011 g, 0.014
mmol) en diclorometano (0,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético
(0,1 ml) y trietilsilano (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 20 minutos.
Los compuestos volátiles se retiraron a vacío con tolueno. El sólido
se trituró en dietil éter/hexano produciendo el producto 169b
(0,005 g, 60%) en forma de una sal de TFA: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,95 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,5 (dd, 2H),
7,1-7,4 (m, 5H), 7,0 (t, 2H), 5, (m, 2H), 4,9 (m,
1H), 4,85 (s, 2H), 4,15 (c, 3H), 2,7 (m, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,2 (t,
3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 24,44; EM: 623 (M+1), 621
(M-1).
Una solución de etil-lactato
fosfonato 169 (0,021 g, 0,034 mmol) en DMSO (0,675 ml) y solución
salina de tampón fosfato (3,38 ml) se calentó hasta 40ºC. La mezcla
de reacción se trató con esterasa de hígado porcino (0,200 ml) y se
agitó durante toda una noche. Se añadió otro equivalente de esterasa
al día siguiente y la mezcla se agitó otro día. La mezcla se
concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa produciendo el
producto 170 (0,008 g, 46%) en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,95 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H),
7,45 (dd, 2H), 7,05 (t, 2H), 4,9 (s, 2H), 4,85 (m, 3H), 2,5 (m, 2H),
1,5 (d, 3H); ^{31}P RMN (CD_{3}OD) \delta 26,26; EM: 519
(M+1), 517 (M-1).
A una solución de fenol 4 (1,14 g, 2,79 mmol)
disuelto en dioxano (27,9 ml) se añadió
2-(trimetilsilil)-etanol (0,600 ml, 4,18 mmol),
trifenilfosfina (1,46 g, 5,57 mmol), y dietil azodicarboxilato (0,88
ml, 5,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera inerte durante toda una noche. El residuo
se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice
(30/70-acetato de etilo/hexano) produciendo el
producto 171 (0,240 g, 67%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,1
(dd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,0 (t, 2H),
4,9 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,45 (c, 2H), 1,5 (t, 3H), 1,4 (m, 2H),
0,1 (s, 9H); EM: 510 (M+1).
Al carbonato de etilo 171 (0,716 g, 1,4 mmol) en
THF (70,2 ml) se añadió una solución (45 ml) de K_{2}CO_{3}
(1,94 g, 14 mmol) en agua y 4-dimetilaminopiridina
(0,035 g, 0,281 mmol). La solución de color amarillo se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante toda una noche.
Se retiró la mayoría de THF a vacío y la solución restante se
dicluyó con diclorometano, se lavó con HCl 1 N y salmuera, después
se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se trituró
en dietil éter/hexano produciendo el producto sólido de color
amarillo 172 (0,428 g, 70%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,1
(dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,0 (t, 2H),
4,85 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,1 (s, 9H); EM: 438
(M+1).
A una solución del éster dibencílico del ácido
(2-benziloxi-etil)-fosfónico
(0,200 g, 0,543 mmol) en THF se añadió una solución de NaOH (1,36
ml, 1 M) en agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mayoría de THF se retiró a vacío y el
residuo se disolvió en agua. La solución acuosa se lavó con acetato
de etilo tres veces después se acidificó con HCl 1 N (hasta pH = 1)
después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró se co-evaporó con tolueno
a vacío produciendo el mono-ácido, éster monobencílico del ácido
(2-benciloxi-etil)-fosfónico,
173 (0,160 g. 100%) en forma de un aceite sin purificación adicional
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,25 (s a, 1H),
7,4-7,1 (m, 10 H), 4,5 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,25
(m, 2H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 28,63.
A una solución del mono-ácido 173 (0,160 g,
0,576 mmol) disuelta en acetonitrilo (3.84 ml) se añadió cloruro de
tionilo (0,42 ml, 5,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta
70ºC y se agitó durante 3 horas momento en el que la reacción se
completó como se muestra por ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta
36,7. La mezcla de reacción se concentró como tal produciendo el
intermedio mono-clorhidrato en forma de un aceite
que se disolvió inmediatamente en diclorometano (2,88 ml) y se
trató con trietilamina (0,321 ml, 2,30 mmol). La mezcla de reacción
se enfrió hasta 0ºC y se añadió L-alanina etil éster
(0,265 g, 1,73 mmol). La mezcla se agitó durante toda una noche a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte y después se concentró
a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NH_{4}Cl
saturado, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) después se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice se lavó con metanol
antes de usar (1/1-acetato de etilo/hexano)
produciendo el amidato 174 (0,095 g, 45%) en forma de un aceite con
una mezcla 1:1,2 de diastereómeros: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,1-7,4 (m, 10H), 4,6 (s, 2H), 4,1 (c, 2H),
3,8 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,3 y 1,2 (d, 3H), 1,25 (t,
3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 29,51, 28,70.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del amidato 174 (0,095 g, 0,243
mmol) disuelto en etanol (4.9 ml) se añadió paladio (sobre
carbono). La reacción se purgó a vacío después se sometió a gas
hidrógeno (mediante globo unido al recipiente de reacción). Después
de diversas purgas entre gas y vacío la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró con
Celita y se concentró a vacío produciendo el alcohol 175 (0,74 g,
100%) en forma de un aceite con una mezcla 1:1,2 de diastereómeros
sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,4-7,1 (m, 5H), 4,15 (m, 2H), 3,7 (c, 2H), 3,5 (m,
1H), 2,2 (m, 2H), 1,35 y 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 3H); ^{31}P RMN
(CDCl_{3} CDCl_{3}) \delta 30,82, 30,54.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de fenol 172 (0,073 g, 0,167
mmol) disuelto en THF (1,67 ml) se añadió el alcohol 175 (0,075 g,
0,25 mmol), trifenilfosfina (0,087 g, 0,33 mmol), y dietil
azodicarboxilato (0,042 ml, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante toda
una noche. El residuo se purificó directamente mediante
cromatografía sobre gel de sílice se lavó con metanol antes de uso
(80/20-tolueno/acetona) produciendo el producto 176
(0,065 g, 54%) con una mezcla 1:1.2 de diastereómeros: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,1 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,5
(dd, 2H), 7,4-7,1 (m, 5H), 7,0 (t, 2H), 4,85 (s,
2H), 4,85-4,7 (m, 4H), 4,2 (c, 1H), 4,15 (m, 2H),
4,0-3,8 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,4 y 1,25 (d, 3H),
1,3 (m, 2H), 1,2 (m, 3H), 0,10 (s, 9H); ^{31}P RMN (CDCl_{3})
\delta 27,84, 26,96; EM: 722 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del fosfonato 176 (0,030 g, 0,042
mmol) en diclorometano (0,832 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (0,064 ml, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 45
minutos. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno.
El sólido se trituró en dietil éter/hexano produciendo el producto
177 (0,022 g, 85%) en forma de una sal de TFA con una mezcla 1:1.2
de diastereómeros:H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,0 (dd, 1H), 8,85
(dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,4-7,1 (m,
5H), 7,0 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,15
(m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,35 y 1,30 (d,
3H), 1,2 (m, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 27,86, 27,05;
EM: 622 (M+1), 620 (M-1).
A una solución de
1-BOC-piperazina (0,200 g, 1,08
mmol) en acetonitrilo (10.4 ml) se añadió CsCO_{3} (1,05 g, 3,23
mmol) y después se enfriaron a 0ºC. Se añadió éster
dietoxifosforilmetílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,387
g, 1,29 mmol) disuelto en acetonitrilo (5 ml) gota a gota. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora tras lo
cual se concentró a vacío. La mezcla de reacción se recogió en
acetato de etilo después se lavó con NH_{4}Cl saturado y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), después se concentró a vacío. El
residuo se purificó usando cromatografía de gel de sílice
(3/97-metanol/diclorometano) produciendo el
producto 181 (0,310 g, 86%) en forma de un aceite: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 4,15 (m, 4H), 3,45 (t, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,6
(m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (t, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3})
\delta 24,03; EM: 337 (M+1).
Una solución del fosfonato ligante de piperazina
protegido por BOC 181 (0,310 g, 0,923 mmol) en diclorometano (6,15
ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,711 ml, 9,23 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera
inerte durante toda una noche. Se retiraron los compuestos volátiles
a vacío con tolueno produciendo el free fosfonato de engarce de
piperazina 182 (0,323 g, 100%) en forma de una sal de TFA: ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 11,0 (s a, 1H), 4,2 (m, 4H), 3,45 (t, 4H),
3,35 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 1,4 (t, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3})
\delta 19,16; EM: 237 (M+1).
Una solución del intermedio fenol 45 (0,044
mmol) en diclorometano (0,441 ml) se trató con trietilamina (0,025
ml, 0,176 mmol) y cat. 4-dimetilaminopiridina. La
mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC después se añadió trifosgeno
(0,026 g, 0,088 mmol) en una solución 1 M de diclorometano. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte
durante 2 horas, después se añadió el fosfonato libre de engarce de
piperazina 182 (0,046 g, 0,132 mmol) en una solución 1 M de
diclorometano tratado con trietilamina (0,025 ml, 0,176 mmol), y la
mezcla se agitó durante toda una noche. La mezcla se repartió entre
diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(3/97-metanol/diclorometano) produciendo el producto
183 (0,016 g, 64%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,05 (dd,
1H), 8,1 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (d, 4H), 7,5 (dd, 1H),
7,4-7,m, 8H), 7,05 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,2 (s,
2H), 4,15 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,8 (m,
2H), 2,75 (m, 2H), 1,35 (t, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta
23,57; EM: 753 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del fosfonato 183 (0,016 g, 0,021
mmol) en diclorometano (0,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético
(0,1 ml) y trietilsilano (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 20 minutos. Se
retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno. El sólido se
trituró en dietil éter/hexano produciendo el producto 184 (0,0125
g, 100%) en forma de una sal de TFA: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,0 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,05
(t, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,2 (m, 4H), 3,95 (m, 2H),
3,75 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,4 (t, 6H);
^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 19,93; EM: 587 (M+1), 585
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster dimetílico del ácido
(2-hidroxi-etil)-fosfónico
(0,250 g, 1,62 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió
2,6-lutidina (0,284 ml, 2,44 mmol). La mezcla de
reacción se enfrió hasta -40ºC y se añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,355 ml, 2,11 mmol). La mezcla se agitó
en el baño frío en una atmósfera inerte durante 2 horas momento en
el que la reacción se completó como se muestra mediante ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 25,7. La mezcla se repartió entre
diclorometano y agua se enfrió mediante un baño de
hielo-agua. La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío produciendo
dimetoxi-fosforil-2-etil
éster del ácido trifluorometanosulfónico 185 en forma de un aceite
que se llevó a cabo inmediatamente sin purificación o
caracterización adicional.
A una solución de
1-BOC-piperazina (0,252 g, 1,35
mmol) en acetonitrilo (14,3 ml) se añadió CsCO_{3} (1,32 g, 4,06
mmol) y después se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
dimetoxi-fosforil-2-etil
éster del ácido trifluorometanosulfónico 185 (0,464 g, 1,62 mmol)
disuelto en acetonitrilo (5 ml) en gotas. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda una noche después de lo
cual se concentró a vacío. La mezcla de reacción se recogió en
acetato de etilo después se lavó con NH_{4}Cl saturado y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), después se concentró a vacío. El residuo se
purificó usando cromatografía en gel de sílice
(5/95-metanol/diclorometano) produciendo el
fosfonato de engarce de piperazina protegido por BOC 186 (0,162 g,
31% en dos etapas) en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 3,75 (d, 6H), 3,4 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 1,95
(m, 2H), 1,45 (s, 9H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 33,06; EM:
323 (M+1).
Una solución del fosfonato de engarce de
piperazina protegido por BOC 186 (0,162 g, 0,503 mmol) en
diclorometano (3,35 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,388
ml, 5,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera inerte durante toda una noche. Se
retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno produciendo
el fosfonato de engarce de piperazina libre 187 (0,169 g, 100%) en
forma de una sal de TFA: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 3,8 (d,
6H), 3,45 (m, 4H), 3,2 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,3 (m, 2H); ^{31}P
RMN (CDCl_{3}) \delta 30,92; EM: 223 (M+1).
Una solución del intermedio fenol 45 (0,046
mmol) en diclorometano (0,458 ml) se trató con trietilamina (0,026
ml, 0,183 mmol) y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC después se añadió trifosgeno (0,027 g, 0,092 mmol)
en una solución 1 M de diclorometano. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 2 horas,
después se añadió gota a gota el fosfonato de engarce de piperazina
libre 187 (0,046 g, 0,137 mmol) en una solución 1 M de diclorometano
tratado con trietilamina (0,026 ml, 0,183 mmol). La mezcla se agitó
durante toda una noche y después se repartió entre diclorometano y
agua. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl saturado y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(8/92-metanol/acetato de etilo) produciendo el
producto 188 (0,019 g, 56%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,05
(dd, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,5 (dd, 1H),
7,4-7,1 (m, 8H), 7,1 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,2 (s,
2H), 3,8 (d, 6H), 3,6 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,1 (m,
2H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 32,65; EM: 739 (M+1).
Una solución del fosfonato 188 (0,019 g, 0,026
mmol) en diclorometano (0,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético
(0,1 ml) y trietilsilano (0.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 20 minutos. Se
retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno. El sólido se
trituró en dietil éter/hexano produciendo el producto 189 (0,013 g,
74%) en forma de una sal de TFA: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,9 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (t,
2H), 4,75 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,8 (d,
6H), 3,4 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,4 (m, 2H); ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 27,31; EM: 573 (M+1).
Una solución del fosfonato 189 (0,006 g, 0,009
mmol) en diclorometano (0,088 ml) se trató con bromuro de
trimetilsilano (0,007 ml, 0,053 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda una noche en una
atmósfera inerte. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío con
metanol. El sólido se lavó con diclorometano produciendo el diácido
190 (0,006 g, 100%): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,3 (dd, 1H),
9,2 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (t, 2H), 4,8 (s, 2H),
4,6 (s, 2H), 3,6-3,2 (m, 10H), 2,35 (m, 2H);
^{31}P RMN (CD_{3}OD) \delta 21,43; EM: 545 (M+1), 543
(M-1).
A una solución de éster etílico del ácido
2-[(2-oxo-etil)-fenoxi-fosfinoiloxi]-propiónico,
aldehído 166, en forma de una 1:1 mezcla de DMSO (0,050 g, 0,167
mmol) y 1-BOC-piperazina (0,034 g,
0,183 mmol) disueltos en etanol (1,67 ml) se añadió ácido acético
(0,038 ml, 0,667 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas después se añadió cianoborohidruro de
sodio (0,021 g, 0,333 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió NaHCO_{3}
saturado a la mezcla de reacción y se agitó durante cinco minutos
más. La mezcla se concentró a vacío para retirar la mayoría del
etanol. Se añadió salmuera y después el producto bruto se extrajo
en acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (5/95-metanol/diclorometano) produciendo el
producto 191 (0,050 g, 64%), un aceite en forma de una mezcla de
diastereómeros: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,4-7,1 (m, 5H), 5,0 (m, I H), 4,2 (m, 2H), 3,4 (m,
4H), 2,8 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,6 y 1,35 (d, 3H), 1,4
(s, 9H), 1,2 (t, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 28,83,
27,18; EM: 471 (M+1).
Como alternativa, una solución del éster etílico
del ácido
2-[(2-oxo-etil)-fenoxi-fosfinoiloxi]-propiónico
166, en forma de una mezcla de 1:1 con DMSO (0,500 g, 1,67 mmol), y
éster terc-butílico del ácido
piperazina-1-carboxílico
(1-BOC-piperazina, 0,340 g, 1,83
mmol) disuelto en etanol (1,67 ml) se añadieron tamices moleculares
4 A (0,300 g) y ácido acético (0,400 ml, 6,8 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas después
se añadió cianoborohidruro de sodio (0,212 g, 3,33 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se
concentró a vacío después se volvió a disolver en cloroformo. La
mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó
(NaSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se trató con
dietil éter. Se retiró por filtración el precipitado, y el filtrado
se concentró produciendo el éster terc-butílico del
ácido
4-{2-[(1-Etoxicarbonil-etoxi)-fenoxi-fosforil]-etil}-piperazina-1-carboxílico
191 (0,600 g, 77%) en forma de un aceite (mezcla de dos
diastereómeros).
Una solución del éster
terc-butílico del ácido
4-{2-[(1-etoxicarbonil-etoxi)-fenoxi-fosforil]-etil}-piperazina-1-carboxílico
191 (0,050 g, 0,106 mmol) en diclorometano (0,709 ml) se trató con
ácido trifluoroacético (0,082 ml, 1,06 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 4
horas. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno
produciendo el fosfonato de engarce de piperazina libre 192 (0,051
g, 100%) en forma de una sal de TFA (mezcla de dos diastereómeros):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,8 (s a, 1H),
7,5-7,1 (m, 5H), 5,0 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 3,7 (m,
8H), 2,65 (m, 2H), 1,6 y 1,4 (d, 3H), 1,25 (t, 3H); ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 25,58, 20,86; EM: 371 (M+1).
Como alternativa una solución del éster
terc-butílico del ácido
4-{2-[(1-etoxicarbonil-etoxi)-fenoxi-fosforil]-etil}-piperazina-1-carboxílico
191 (0,100 g, 0,212 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se trató
con ácido trifluoroacético (0,340 ml, 4,41 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte
durante 6 horas. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío con
acetato de etilo produciendo la sal trifluoroacetateo del éster
etílico del ácido
2-(fenoxi-(2-piperazin-1-iletil)-fosfinoiloxi]-propiónico
192 (0,103 g, 100%) (mezcla de dos diastereómeros).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio fenol 45 (0,039
mmol) en diclorometano (0,386 ml) se trató con trietilamina (0,022
ml, 0,155 mmol) y cat. 4-dimetilaminopiridina. La
mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC después trifosgeno (0,023 g,
0,077 mmol) en una solución 1 M de diclorometano se añadió. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte
durante 2 horas, después se añadió el fosfonato de engarce de
piperazina libre 192 (0,056 g, 0,115 mmol) en una solución 1M de
diclorometano tratado con trietilamina (0,022 ml, 0,155 mmol), y la
mezcla se agitó durante toda una noche. La mezcla se repartió entre
diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(5/95-metanol/diclorometano) produciendo el producto
193 (0,013 g, 50%) en forma de una mezcla de diastereómeros:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,05 (dd, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,05
(s, 1H), 7,75 (d, 4H), 7,5 (dd, 1H), 7,4-7,1 (m,
11H), 7,05 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 4,15 (m,
2H), 3,8-3,4 (m, 4H), 3,0-2,2 (m,
8H), 1,6 y 1,4 (d, 3H), 1,2 (t, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3})
\delta 28,30, 26,59; EM: 887 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del fosfonato 193 (0,013 g, 0,015
mmol) en diclorometano (0,5 ml) se trató con ácido trfiluoroacético
(0,1 ml) y trietilsilano (0.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 20 minutos. Se
retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno. El sólido se
trituró en dietil éter/hexano produciendo el producto 194 (0,010 g,
80%) en forma de una sal de TFA: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,95 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H),
7,3-7,1 (m, 5H), 7,05 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,75
(s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 4H),
3,4-3,0 (m, 6H), 2,5-2,7 (m, 2H),
1,6 y 1,4 (d, 3H), 1,25 (t, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta
23,39, 21,67; EM: 721 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-aminoetilfosfónico (1,26 g, 10,1 mmol) en NaOH 2 N
(10,1 ml, 20,2 mmol) se añadió cloroformiato de bencilo (1,7 ml,
12,1 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó durante 2 d a
temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre Et_{2}O y agua.
La fase acuosa se acidificó con HCl 6 N hasta pH = 2. El sólido
incoloro resultante se disolvió en MeOH (75 ml) y se trató con Dowex
50WX8-200 (7 g). Después la mezcla se agitó durante
30 minutos, se filtró y se evaporó a presión reducida proporcionando
ácido carbobenzoxiaminoetil fosfónico (2.37 g, 91%) en forma de un
sólido incoloro.
A una solución de ácido carbobenzoxiaminoetil
fosfónico (2,35 g, 9,1 mmol) en piridina (40 ml) se añadió fenol
(8,53 g, 90,6 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida
(7,47 g, 36,2 mmol). Después la mezcla de reacción se calentó hasta
70ºC y se agitó durante 5 h, la mezcla se diluyó con CH_{3}CN y se
filtró. El filtrado se concentró a persión rducida y se diluyó con
EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl sat., NaHCO_{3}
sat., y salmuera, después se secó sobrer Na_{2}SO_{4}, se
filtro, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice dos veces (eluyendo con
40-60% de EtOAc/hexano) proporcionando ácido
difenil 2-aminoetil fosfónico (2,13 g, 57%) en forma
de un sólido incoloro.
A una solución de ácido difenil
2-aminoetil fosfónico (262 mg, 0,637 mmol) en iPrOH
(5 ml) se añadió TFA (0,05 ml, 0,637 mmol) y 10% Pd/C (26 mg).
Después la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H_{2}
(globo) durante 1 h, la mezcla se filtró a través de Celita. El
filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando difenil
carbobenzoxiaminoetil fosfonato 195 (249 mg, 100%) en forma de un
aceite incoloro.
A una solución de ácido benciloximetil fosfónico
(520 mg, 2,57 mmol) en CH_{3}CN (5 ml) se añadió cloruro de
tionilo (0,75 ml, 10,3 mmol) y se calentó hasta 70ºC en un baño de
aceite. Después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70ºC,
la mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. A
una solución del clorhidrato bruto en tolueno (5 ml) se añadió
tetrazol (18 mg, 0,26 mmol) a 0ºC. A esta mezcla se añadió fenol
(121 mg, 1,28 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,28 mmol) en tolueno
(3 ml) a 0ºC. Después la mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, se añadieron lactato de
etilo (0,29 ml, 2,57 mmol) y trietilamina (0,36 ml, 2,57 mmol) en
tolueno (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente, momento en que la mezcla se repartió entre
EtOAc y NH_{4}Cl sat. La fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl
sat., NaHCO_{3} 1 M, y salmuera, después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtro, y se evaporó a presión reducida. El
producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con
20-40% de EtOAc/hexano) proporcionando dos
diastereómeros (isómero A y isómero B) de éster etílico del ácido
2-(benziloximetil-fenoxi-fosfinoiloxi)-propiónico
196 (66 mg, 109 mg, 18% total) en forma de aceites incoloros.
A una solución de fosfonato de bencilo 196
isómero A (66 mg, 0,174 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió 10% de Pd/C
(13 mg). Después la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de
H_{2} (globo) durante 6 h, la mezcla se filtró a través de
Celita. El filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando
alcohol 197a isómero A (49 mg, 98%) en forma de un aceite
incoloro.
A una solución de fosfonato de bencilo 196
isómero B (110 mg, 0,291 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió 10% de Pd/C
(22 mg). Después la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de
H_{2} (globo) durante 6 h, se filtró a través de Celita. El
filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando el alcohol
197b isómero B (80 mg, 95%) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de alcohol 197a isómero A (48 mg,
0,167 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió
2,6-lutidina (0,03 ml, 0,250 mmol) y anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,04 ml, 0,217 mmol) a -40ºC (baño de
hielo seco -CH_{3}CN). Después la mezcla de reacción se agitó
durante 15 min a -40ºC, la mezcla se calentó hasta 0ºC y se
repartió entre EtO y H_{3}PO_{4} 1 M. La fase orgánica se lavó
con H_{3}PO_{4} 1 M (3 veces), se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtro, y se evaporó y a presión reducida proporcionando triflato
198a isómero A (70 mg, 100%) en forma de un aceite de color amarillo
pálido.
A una solución de alcohol 197b isómero B (80 mg,
0,278 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió
2,6-lutidina (0,05 ml, 0,417 mmol) y anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,06 ml, 0,361 mmol) a -40ºC (baño de
hielo seco -CH_{3}CN). Después la mezcla de reacción se agitó
durante 15 min a -40ºC, la mezcla se calentó hasta 0ºC y se
repartió entre Et_{2}O y H_{3}PO_{4} 1 M. La fase orgánica se
lavó con H_{3}PO_{4} 1 M (3 veces), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtro, y se evaporó y a pre-
sión reducida proporcionando triflato 198b isómero B (115 mg, 98%) en forma de un aceite amarillo de color pálido.
sión reducida proporcionando triflato 198b isómero B (115 mg, 98%) en forma de un aceite amarillo de color pálido.
A una solución agitada de fenil
2-carbobenzoxiaminoetil fosfonato (1 g, 3 mmol) en
30 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente en N_{2} se añadió
cloruro de tionilo (0,67 ml, 9 mmol). La mezcla resultante se agitó
a 60-70ºC durante 0,5 h. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se retiró el disolvente a presión reducida, y
al residuo se añadieron 30 ml de DCM, seguido de DIEA (1,7 ml, 10
mmol), éster etílico del ácido L-alanina butírico
clorhidrato (1,7 g, 10 mmol) y TEA (1,7 ml, 12 mmol). Después de 4h
a temperatura ambiente, se retiró el disolvente a presión reducida,
y el residuo se diluyó con DCM y se lavó con salmuera y agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 1:1) proporcionando 199 (670 mg,
50%) en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,33-7,11 (m, 10H), 5,70 (m,
1H), 5,10 (s, 2H), 4,13-3,53 (m, 5H),
2,20-2,10 (m, 2H), 1,76-1,55 (m,
2H), 1,25-1,19 (m, 3H), 0,85-0,71
(m, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 30,2 y 29,9; MS (ESI)
471 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de compuesto 199 (450 mg) se
disolvió en 9 ml de EtOH, después 0,15 ml de ácido acético y 10% de
Pd/C (90 mg) se añadió. La mezcla resultante se agitó en una
atmósfera de H_{2} (globo) durante 4 h. Después de filtración a
través de Celita, el filtrado se evaporó a presión reducida
produciendo el compuesto 200 (300 mg, 95%) en forma de un aceite
incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,29-7,12 (m, 5H), 4,13-3,53 (m,
5H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,70-1,55
(m, 2H), 1,24-1,19 (m, 3H),
0,84-0,73 (m, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3})
\delta 29,1 y 28,5; MS (ESI) 315 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de THF (30 ml) de NaH (3,4 g de
dispersión en aceite al 60%, 85 mmol) se enfrió hasta -10ºC, seguido
de la adición de (cianometil)fosfonato de dietilo (5 g, 28,2
mmol) y yodometano (17 g, 112 mmol). La solución resultante se agitó
a -10ºC durante 2 hr, después 0ºC durante 1 hr, se trató, y se
purificó proporcionando dietil (ciano(dimetil)metil)
fosfonato (5 g, 86%).
Dietil (ciano(dimetil)metil)
fosfonato se redujo al derivado de amina mediante el procedimiento
descrito (J. Med. Chem. 1999, 42, 5010-5019) por lo
cual una solución de etanol (150 ml) y solución acuosa de HCl 1 N
(22 ml) de dietil (ciano(dimetil)metil) fosfonato (2,2
g, 10,7 mmol) se hidrogenó a 1 atmósfera en la presencia de
PtO_{2} (1,25 g) a temperatura ambiente durante toda una noche.
El catalizador se filtró a través de un lecho de Celita. El
filtrado se concentró hasta sequedad, proporcionando dietil
2-amino-1,1-dimetil-etil
fosfonato bruto (2,5 g, en forma de sal HCl).
Dietil
2-amino-1,1-dimetil-etil
fosfonato bruto (2,5 g) en 30 ml de CH_{3}CN se enfrió hasta 0ºC,
y se trató con TMSBr (8 g, 52 mmol) durante 5 hr. La mezcla de
reacción se agitó con metanol durante 1,5 hr a temperatura
ambiente, se concentró, se recargó con metanol, se concentró hasta
sequedad proporcionando ácido
2-Amino-1,1-dimetil-etil
fosfónico bruto que se usó para la siguiente reacción sin
purificación adicional.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El ácido
2-Amino-1,1-dimetil-etil
fosfónico se protegió con CBZ, seguido de la reacción con cloruro de
tionilo a 70ºC. El diclorhidrato protegido con CBZ se hizo
reaccionar con fenol en la presencia de DIPEA. La retirada de un
fenol, seguido del acoplamiento con L-lactato de
etilo proporcionó derivado de
N-CBZ-2-amino-1,1-dimetiletil
fosfonato. La Hidrogenación del derivado de N-CBZ a
1 atmósfera en presencia de 10% de Pd/C y 1 eq. de TFA proporcionó
lactato fenil
(2-amino-1,1-dimetil-etil)fosfonato
201 en forma de la sal TFA.
Al
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]
quinolin-5-il éster del ácido
trifluoro-metanosulfónico 46 (1,48 g, 2,39 mmol) y
1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP)
(295 mg, 0,7 mmol) en DMF (20 ml) y agua (1 ml) en un matraz de
fondo redocndo de dos bocas se añadieron Pd(OAc)2 (107
mg, 0,48 mmol). La solución se desgasificó a alto vacío y se purgó
con monóxido de carbono de un globo. La purga se repitió cinco
veces. Se introdujo TEA (0,733 ml, 3,26 mmol). La mezcla se calentó
en una atmósfera de CO durante 2,5 horas y se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Se añadieron MeI (0,74 ml, 12 mmol) y
Cs_{2}CO_{3} y se continuó la agitación en una atmósfera de
nitrógeno durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (300
ml), se lavó con agua, HCl 1 N acuoso y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 15% a
35% de EtOAc en hexano produciendo éster metílico del ácido
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carboxílico
212, (0,9 g, 1,69 mmol, 70%) en forma de un sólido de color
amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,25 (d, 1H), 9,05 (m,
1H), 7,80 (d, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,0-7,4 (m, 11H),
4,85 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); EM: 555 (M+Na).
Una solución de éster metílico del ácido
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carboxílico
212 (54 mg, 0,10 mmol) en 1,0 ml de una mezcla 1:1:1 de THF: MeOH:
H_{2}O se agitó con LiOH (9,7 mg, 0,41 mmol) durante toda una
noche cuando los materiales de partida se consumieron completamente
como se juzga mediante TLC (DPM = benzohidrilo, Ph_{2}CH-). La
mezcla de reacción se secó a presión reducida y el residuo se
disolvió en EtOAc. La fase orgánica se agitó con NH_{4}Cl acuoso
saturado durante 30 minutos. La fase acuosa se comprobó mediante
TLC para asegurar la completa transferencia de los productos a la
fase orgánica. La fase orgánica se secó a vacío produciendo 45,5 mg
(87%) de ácido
9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carboxílico
213 en forma de un sólido de color blanco. El producto se llevó sin
purificación. EM (m/z) 519,2 [M+H]^{+}, 541.2
[M+Na]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, metil éster 212 (0,071 g,
0,1334 mmol) se disolvió en 2,4 ml de tetrahidrofurano y 0,6 ml de
DI H_{2}O. A esto se añadió LiOH (0,013 g, 0,5338 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 horas, se
consumió el material de partida. Se diluyó con diclorometano, se
lavó con solución de HCl 1 M, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
concentró proporcionando 213 (0,068 g, 0,1313 mmol, 98%.) ^{1}H
RMN ^{1}H RMN (CD_{3}SOCD_{3}) \delta 9,25 (d, 1H), 9,12
(dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, 5H), 7,37 (dd, 2H), 7,24 (m, 6H),
4,82 (s, 2H), 4,59 (s, 2H,) EM: 517
(M-1).
(M-1).
Una solución de la sal oxalato
(HO_{2}CCO_{2}) de dietil (aminoetil)fosfonato (12 mg,
0,042 mmol) en 0.21 ml de DMF se mezcló con DIEA (15 \mul, 0,084
mmol) hasta que la reacción se volvió transparente. A esta solución
se añadió 213 (11 mg, 0,021 mmol) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (16 mg, 0,042 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas cuando se calentó hasta 60ºC con una
pistola de calor durante I minute. El análisis de LCMS demostró el
consume complete de los materiales de partida. La mezcla de
reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice y
el producto se eluyó rápidamente con un gradiente de
EtOAc-10% MeOH/EtOAc proporcionando 12,7 mg (88%)
del producto 214. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,29
(t, 6, J = 7 Hz), 2,18 (dt, 2H, J= 7, 18 Hz),
3,53-3,65 (m, 2H), 4,08 (septeto, 4H, J= 7 Hz), 4,46
(s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,06-7,25 (m, 8H), 7,40 (dd,
2H, J = 5, 9 Hz), 7,61-7,68 (m, 6H), 8,04 (s, 1H),
8,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,04-9,09 (m, 1H); ^{31}P
(CD_{3}OD, 121,4 MHz) \delta 29,5; MS (m/z) 682,1
[M+H]^{+}, 704,2 [M+Na]^{+}.
Una solución de 214 (12,7 mg, 0,019 mmol) en
0,19 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó con TFA (144 \muL, 1,9 mmol)
y TES (304 \mul, 1,9 mmol) durante 45 minutos en una atmósfera de
N_{2}. El análisis por TLC y LCMS indicó la reacción completa en
ese momento. La reacción se reprocesó mediante la eliminación del
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cristalización en EtOAc-Hex produciendo 8,6 mg (71%)
de éster dietílico del ácido
(2-{[7-(4-fluoro-bencil)-9-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carbonil]-amino}-etil)-fosfónico
215 en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 1,33 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,24 (dt, 2H,
J= 19, 7 Hz), 3,70 (septeto, 2H, J= 8 Hz), 4,09-4,17
(m, 4H), 4,61 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,10 (t, 2H, J= 9 Hz), 7,41
(dd, 2H, J= 6, 8 Hz), 7,76 (d a, 1H, J= 5 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 9
Hz), 8,95 (s a, 1H); ^{31}P (CD_{3}OD, 121,4 MHz) \delta 29,5;
MS (m/z) 516,3 [M+H]^{+}, 1030,9 [2M]^{+}, 1053,0
[2M+Na]^{+}.
Una solución de la sal oxalato de dietil
(aminometil)fosfonato (8 mg, 0,031 mmol) en 0,31 ml de DMF y
DIEA (22 \mul, 0,124 mmol) se añadió a 213 (16 mg, 0,031 mmol) y
HATU (24 mg, 0,062 mmol). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas cuando se añadieron otro lote de la amina y
reactivo de acoplamiento equivalente a las cantidades anteriores.
La reacción se calentó con una pistola de calor hasta 60ºC durante
1 minuto y la reacción se analizó mediante LCMS. La mezcla de
reacción se cargó en una columna ultrarrápida y éster dietílico del
ácido
({[9-benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carbonil]-amino}-metil)-fosfónico
216 se eluyó totalmente EtOAc-10% de MeOH
proporcionando 20 mg (97%) de un aceite transparente. EM (m/z)
668,1 [M+H]^{+}, 690,3 [M+Na]^{+}.
Una solución de 216 (20 mg, 0,030 mmol) en 0,30
ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó con TFA (231 \mul, 3,00 mmol) y
TES (479 \mul, 3,00 mmol) durante 30 minutos cuando los materiales
de partida se consumieron completamente como se juzga mediante TLC
y LCMS. La reacción se trató mediante la retirada de del disolvente
a vacío y cristalización del producto en EtOAc-Hex
proporcionando 10 mg (66%) de éster dietílico del ácido
({[7-(4-Fluoro-bencil)-9-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carbonil]-amino}-metil)-fosfónico
217 en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,32 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,96 (d, 2H,
J= 12 Hz), 4,16 (septeto, 4H, J= 7 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,79 (s, 2H),
7,10 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 9 Hz), 7,76 (s a, 1H),
8,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,95 (s a, 1H); ^{31}P (CD_{3}OD, 121,4
MHz) \delta 23,2; 19F RMN (282,6 MHz, CD3OD) \delta -76,2,
59,9; MS (m/z) 502,5 [M+H]^{+}, 1003,0 [2M]^{+},
1025,1 [2M+Na]^{+}.
S-lactato éster 218 se prepare a
partir de fenil 2-carbobenzoxiaminoetil fosfonato
mediante los procedimientos de acoplamiento e hidrógenoation
descritos en el Ejemplo 201.
Una solución de éster etílico del ácido
2-[(2-benziloxicarbonylamino-etil)-fenoxi-fosfinoiloxi]-propiónico
218 (240 mg, 0,551 mmol) con aproximadamente 50% de pureza y una
relación de 2:1 de diastereómeros se disolvió en 5,5 ml de etanol
con ácido acético (63 \mul, 1,10 mmol). A esta solución se añadió
36 mg de 10% de Pd/C y la solución se desgasificó en una atmósfera
de hidrógeno tres veces. La solución se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante 3 horas cuando TLC mostró el consumo
completo de los materiales de partida. La mezcla se filtró a través
de un lecho de Celita y se secó proporcionando 174 mg (87%) del
éster etílico del ácido
2-[(2-amino-etil)-fenoxi-fosfinoiloxi]-propiónico;
compuesto con ácido acético 219 en forma de un aceite
transparente.
Una solución de 13,5 mg de 213 en 0,13 ml de DMF
se agitó con HATU (20 mg, 0,052 mmol) a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A esta solución se añadió una solución
premezclada de 219 (28 mg, 0,078 mmol) de aproximadamente 50% de
pureza en 0,130 ml de DMF y DIEA (13,4 mg, 0,104 mmol). La mezcla de
reacción se calentó de manera suave con una pistola de calor
durante 30 segundos y después la reacción se dejó que procediera a
temperatura ambiente durante 2 horas cuando LCMS demostró el
consumo completo del ácido carboxílico. La mezcla de reacción se
cargó en una columna de gel de sílice y se purificó con
EtOAc-10% de MeOH proporcionando 9,5 mg de éster
etílico del ácido
3-[(2-{[9-Benzohidroxiloxi-7-(4-fluoro-bencil)-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carbonil]-amino}-etil)-fenoxi-fosfinoil]-2-metil-propiónico
220 que se llevó a la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 220 (9,5 mg, 11,8 \mumol) se
agitó con 0.12 ml de diclorometano seco con ácido trifluoroacético
(93 \mul, 1,18 mmol) y trietilsilano (189 \mul, 1,18 mmol)
durante 1 hora a temperatura ambiente cuando TLC mostró el consumo
completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se secó
a vacío y se destiló azeotrópicamente en diclorometano tres veces.
El producto sólido se trituró con EtOAc-Hex
consiguiendo 6 mg de éster etílico del ácido
2-[(2-{[7-(4-Fluoro-bencil)-9-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carbonil]-amino}-etil)-fenoxi-fosfinoiloxi]-propiónico
221 en forma de un sólido de color amarillo pálido. La RMN de los
dos diastereómeros en CDCl_{3} es amplia e indica la presencia de
rotámeros.
VT RMN en DMSO a 85ºC dio como resultado un
afinamiento notable de los picos. ^{1}H RMN ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz, 85ºC) \delta
1,15-1,26 (m, 3H), 1,35 y 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz),
2,23-2,45 (m, 2H), 3,58-3,57 (m,
2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,69 (s, 2H),
4,93-5,04 (m, 1H), 7,14 (t, 2H, J = 9 Hz),
7,18-7,23 (m, 3H), 7,35-7,42 (m,
4H), 7,65 (dd, 1H, J = 4, 8 Hz), 8,42 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 9
Hz), 8,92 (d, 1H, J = 4H); ^{31}P (121,4 MHz),
DMSO-d_{6}, 85ºC) \delta 26,1, 28,3; MS (m/z)
636,5 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la sal trifluorato del
7-(4-fluoro-bencil)-9-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolin-5-il
éster del ácido
4-{2-[(1-etoxicarbonil-etoxi)-fenoxi-fosforil]-etil}-piperazina-1-carboxílico
194 (0,045 g, 0,054 mmol) en acetonitrilo (ACN, 0,68 ml) y agua
(0,68 ml) se trató con una solución acuosa de NaOH (0,162 ml, 1 M).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, después se acidificó con una
solución acuosa de HCl 2 N hasta pH = 1. Acetonitrilo se retiró a
vacío después se purificó mediante HPLC de fase inversa produciendo
la sal trifluoroacetato de
7-(4-fluoro-bencil)-9-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolin-5-il
éster del ácido
4-{2-[(1-carboxi-etoxi)-hidroxi-fosforil]-etil}-piperazina-1-carboxílico,
compuesto con ácido trifluoroacético 222 (0,032 g, 80%): ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta 9,0 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H),
7,4 (dd, 2H), 7,1 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,45 (s, 2H),
4,3-3,7 (m, 4H), 3,7-3,35 (m, 6H),
2,2 (m, 2H), 1,55 (d, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 19,8;
EM: 617 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
400 mg (0,9 mmol) de 323 disuelto en 3 ml de
etanol y 216 ul de ácido acético se dejó que reaccionara con 100 mg
de 10% de paladio sobre carbono y H_{2} (1 atm. (101,33 kPa))
durante 30 minutos. La reacción después se filtró a través de
celita y se concentró a vacío. El residuo después se disolvió en
DCM, se lavó una vez con Na_{2}CO_{3}, y se concentró a vacío.
El residuo se añadió después aI (155 mg, 0,3 mmol) que se había
hecho reaccionar con HATU (220 mg, 0,6 mmol) en DMF durante 10
minutos. Esta mezcla después se trató con DIEA (155,1 mg, 1,2 mmol)
y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado (dos
veces), agua (dos veces) y salmuera (dos veces), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (2% de metanol en acetato de etilo)
produciendo 2 (213 mg, 80% de rendimiento).
325 (0,1 g, 0,12 mmol) en cloruro de metileno
(0,9 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,045 ml) y
trietilsilano (0,075 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 40 minutos. Se
retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno. El producto
se trituró (1/3-dietil éter/hexano con sonicación
produciendo 326 (75 mg, 83% de rendimiento) en forma de la sal
monotriflouroacetato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,89 (s a,
1H), 8,70 (s a, 0,5 H), 8,65 (d, 1,0), 7,67 (s a, 1 H), 7,35 (m,
4H), 7,22 (t, 3H), 7,10 (t, 3H), 4,74 (s a, 2H), 4,59 (s a, 2H),
4,10 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,84 (s a, 2H), 2,39 (m, 2H), ^{31}P
RMN (CDCl_{3}) \delta 30,10, 29,16, MS = 635,1 (M + 1).
La síntesis de 329 y 330 a partir de los
materiales de partida de 327 se llevaron a cabo de una manera
similar a la establecida anteriormente. 329 ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,90 (s a, 1H), 8,57 (b, 1H), 7,70 (b, 1H),
7,37 (m, 4H), 7,24 (t, 3H), 7,10 (t, 3H), 4,73 (b, 2H), 4,57 (b,
2H), 4,15 (c, 2H), 3,59 (b, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,53 (d, 2H), 1,39
(d, 2H), 1,22 (c, 3H). ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 30,75,
29,47. EM: 651 (M+1). 330 ^{1}H RMN (CD3OD) \delta 8,90 (s a, 1
H), 8,75 (s a, 0,5 H), 8,60 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,37 (m, 4H),
7,24 (t, 3H), 7,10 (t, 3H), 4,80 (s a, 2H), 4,60 (s a, 2H), 4,10 (c,
2H), 3,95 (m, 1H), 3,58 (s a, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,28 (d, 2H), 1,20
(m, 4H). ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 34,18, 33,40. EM: 649
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
990 mg (2,3 mmol) de 331 disuelto en 10 ml de
etanol y 0,3 ml de ácido acético se trató con 300 mg de 10% de
paladio sobre carbono y se colocó en un globo de hidrógeno. Después
de 1 hora, la reacción se filtró a través de celita y se concentró
a vacío. El residuo se repartió después entre DCM y Na_{2}CO_{3}
saturado. Después se recogió la fase orgánica y se concentró a
vacío. El residuo después se disolvió en DCM y lutidina (0,801 ml,
6,9 mmol). A esta mezcla de reacción se añadió 1,8 g (6,9 mmol) de
cloruro de Dinitrobenzenesulfonilo. Después de agitar durante 30
minutos a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con 1,2 ml
de ácido acético y se concentró a vacío. El residuo se diluyó
después con acetato de etilo, se lavó una vez con NH_{4}Cl
saturado, una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se
concentró a vacío. El residuo se purificó después mediante
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo puro)
proporcionando 795 mg (52% de rendimiento) de 332.
332 se alquiló después o bien mediante
tratamiento con un haluro de alquilo en la presencia de
K_{2}CO_{3} o mediante tratamiento con un alcohol alquílico en
la presencia de PPh_{3} y DIAD. Para la alquilación mediante
tratamiento con un haluro de alquilo, se siguió el siguiente
procedimiento: 2 (80 mg, 0,19 mmol) disuelto en DMF se dejó que
reaccionara con yodoetano y K_{2}CO_{3} durante 1 hora. La
reacción se diluyó después con acetato de etilo y se lavó una vez
con cloruro amónico saturado, una vez con 2,5% de LiCl acuoso, una
vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Mg_{2}SO_{4},
y se concentró a vacío. El residuo se purificó después mediante
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo puro)
produciendo 60 mg (52% de rendimiento) de 333.
Para la alquilación mediante tratamiento con un
alcohol etílico, se siguió el siguiente procedimiento: 2 (100 mg,
0,19 mmol) disuelto en DCM se dejó que reaccionara con
2-piridil-carbinol (62,2 mg, 0,57
mmol), PPh_{3} (150 mg, 0,57 mmol), y DIAD (115,2 mg, 0,57 mmol)
durante una hora a temperatura ambiente. La reacción después se
concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo puro) produciendo 94 mg (80% de rendimiento) de
334.
Los compuestos 333 y 334 se convirtieron después
en los compuestos 336 y 335 respectivamente usando el siguiente
procedimiento representativo: 334 (47 mg, 0,08 mmol) disuelto en DCM
se dejó que reaccionara con ácido mercapto acético (14,7 mg, 0,16
mmol) y TEA (16,2 mg, 0.16 mmol) durante 30 minutos. La reacción
después se diluyó con DCM, se lavó dos veces con Na_{2}CO_{3}
saturado, y se concentró a vacío. La formación de enlace amida
entre el residuo bruto y I se realizó después de una manera similar
a a la establecida anteriormente proporcionando 335. 335 ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta 8,91 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,95 (m, 1H),
7,71 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,24 (m, 311), 7,12 (m,
3H), 6,88 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,52 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 3,98
(m, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 31,363, 31,132, 30,483, 30,237, 29,112,
29,091, 28,598, 28,428, EM: 726 (M+1), 336 ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 8,96 (s a, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,38 (m, 4H),
7,24 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,83 (m, 1 H), 4,69 (t, 1H), 4,43 (b,
1H), 4,07 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,17
(m, 10H), ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 31,06, 30,10,28,95,
28,14, EM: 663 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
337 (200 mg, 0,67 mmol) disuelto en DMF se dejó
que reaccionara con ácido acético (0,264 ml, 4,5 mmol) y se
añadieron después 2,0 M CH_{3}NH_{2} en THF (2,0 ml, 4,0 mmol) a
temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (0,31 ml, 4,5 mmol) y
NaCNBH_{3} (140 mg, 2,2 mmol) y la reacción se agitó durante otra
hora. La reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó
dos veces con carbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato de
magnesio, y se concentró a vacío.
Después se diluyó el residuo bruto con DCM y se
dejó que reaccionara con TEA (0,6 ml, 4,3 mmol) y
CBZ-CL (0,366 ml, 2,6 mmol) durante 12 horas a
temperatura ambiente. La reacción se concentró después a vacío, se
diluyó con acetato de etilo, se lavó una vez con 5% de ácido
cítrico (acuoso), una vez con agua, una vez con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó después mediante cromatografía en gel de sílice (acetato
de etilo puro) produciendo 7 (168,8 mg, 56% de rendimiento).
338 se convirtió después en 339 de una manera
similar a la establecida previamente. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 8,91 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,36 (m, 4H),
7,23 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,81 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,79 (m,
1H), 4,63 (m, 3H), 4,41 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,55
(m, 1H), 3,17 (s, 1,5 H), 2,84 (s, 1,5 H), 2,59 (m, 1H), 1,53 (m,
1H), 1,37 (m, 1H), 1,2 (m, 4H), 1,03 (d, 1H), ^{31}P RMN (CD3OD)
\delta 27,70, 27,65, 25,90, 25,75, EM: 650 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
340 (200 mg, 0,73 mmol) disuelto en tolueno se
dejó que reaccionara con cloruro de tionilo (348 mg, 2,93 mmol)
durante una hora a 65 C. La mezcla se concentró después a vacío y se
destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno. Después el residuo
se disolvió en DCM, se enfrió hasta 0ºC, y se dejó que reaccionara
con L-Alanina etil éster (432 mg, 3,66 mmol)
durante una hora. La reacción se inactivó después mediante la
adición de ácido acético (0,6 ml) se concentró a vacío. El residuo
se diluyó después con acetato de etilo, se lavó una vez con agua,
una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se
concentró a vacío. El residuo se purificó después mediante
cromatografía en gel de sílice (5% de metanol en acetato de etilo)
produciendo 341 (103 mg, 30% de rendimiento). 341 se convirtió
después en 342 de una manera similar a la establecida previamente.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,88 (d, 1H), 8,61 (t, 1H) 8,55
(d, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 4,73 (s, 2H),
4,54 (s, 2H), 4,26 (c, 1H), 4,12 (c, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,90 (m,
2H), 3,47 (s a, 2H), 1,84 b (m, 2H), 1,49 (d, 1H), 1,33 (t, 7H),
1,21 (m, 7H), ^{31}P^{31} RMN (CD_{3}OD) \delta 31,6, EM:
672 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 17, el
compuesto 343 se convirtió en el compuesto 344. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,96 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,42
(c, 2H), 7,11 (t, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,71 (dt, 2H),
2,13 (dt, 2H), ^{31}P RMN (CD_{3}OD) \delta 25,834, EM: 460
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 62,
compuesto 345 se convirtió en el compuesto 346. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,96 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,42
(c, 2H), 7,10 (t, 2H), 4,79 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,77 (m, 2H),
2,23 (dt, 2H), 1,49 (d, 3H), ^{31}P RMN (CD_{3}OD) \delta
27,588, EM: 532 (M+1).
\newpage
348: Una solución de 347 (1,17 g, 5,9 mmol) en
tolueno (7,4 ml) se trató con cloruro de tionilo (1,29 ml, 17,7
mmol) y N,N-Dimetilformamida (DMF) (0,040 ml).
La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC en
una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 horas momento en el
que la reacción se completó como se muestra mediante ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 35,8. La mezcla de reacción se concentró como
tal produciendo el intermedio mono-cloridato en
forma de un aceite que se disolvió inmediatamente en cloruro de
metileno (19,7 ml) y se enfrió hasta -20ºC.
L-Alanina etil éster clorhidrato se repartió entre
cloruro de metileno y Na_{2}CO_{3} saturado. La fase orgánica se
secó (NaSO_{4}), se filtró después se concentró a vacío
produciendo la base libre de L-Alanina etil éster
(2,0 g, 17,7 mmol) que se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla
se agitó a -20ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y después
se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (2/1-acetato de etilo/hexano)
produciendo el intermedio alil fosfonato
mono-amidato deseado (0,92 g, 52%) en forma de un
aceite. A una solución del alil fosfonato
mono-amidato (0,92 g, 3,1 mmol) disuelto en cloruro
de metileno 10,2 ml) se enfrió hasta -78ºC se burbujeó con ozono.
Después que la reacción se saturó y la solución se volvió de color
azul, se burbujeó oxígeno para retirar el exceso de ozono, se añadió
trifenil fosfina (1,21 g, 4,61 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora mientras se calentaba hasta temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a vacío sin purificación adicional
produciendo una mezcla del producto aldehído 348 y óxido de trifenil
fosfina (2,5 g, 100%).
350: A una solución del aldehído bruto 348 (0,91
g, 3,1 mmol) y Bencil
1-piperazina-1-carboxilato
349 (0,740 g, 3,36 mmol) disuelto en etanol (30,6 ml) se añadió
tamices moleculares de 4 ángstrom (0,300 g) y ácido acético (0,699
ml, 12,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas después se
añadió cianoborohidruro de sodio (0,387 g, 6,15 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se
concentró a vacío después se volvió a disolver en acetato de etilo.
La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó
(NaSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice
(2/98-metanol/acetato de etilo) produciendo el
producto deseado 350 (0,759 g, 49%) en forma de un aceite.
351: A una solución del fosfonato 350 (0,759 g,
1,5 mmol) disuelto en etanol (15,0 ml) se añadió paladio (sobre
carbono). La reacción se purgó a vacío después se sometió a gas de
hidrógeno (mediante globo unido al recipiente de reacción). Después
de varias purgas entre gas y vacío la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró con
celita y se concentró a vacío produciendo la amina 351 (0,700 g,
100%) en forma de la sal acetato con una mezcla 1:1.3 de
diastereómeros sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,4-7,1 (m, 10H), 4,2-4,0
(m, 3H), 3,3-3,1 (m, 4H), 2,9-2,6
(m, 6H), 2,3-2,0 (m, 2H), 1,4 y 1,3 (d, 3H), 1,25
(t, 3H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 30,82,30,33; EM: 370
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
354: Una solución del intermedio fenol 352
(0,115 mmol) en cloruro de metileno (1.2 ml) se trató con
trietilamina (0,065 ml, 0,461 mmol) y cat.
4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC después se añadió trifosgeno (0,068 g, 0,23 mmol)
en una solución 1 M de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora,
después amina 351 (0,150 g, 0,346 mmol) en una solución 1 M de
cloruro de metileno se trató con trietilamina (0,065 ml, 0,461 mmol)
se añadió a la reacción, y la mezcla se agitó durante toda una
noche. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La
fase orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(2/98-metanol/acetato de etilo) produciendo el
producto 354 (0,030 g, 30%).
355: Una solución del fosfonato 354 (0,020 g,
0,025 mmol) en cloruro de metileno (0.5 ml) se trató con ácido
trifluoro acético (0,1 ml) y trietilsilano (0,2 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte
durante 20 minutos. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío
con tolueno. El sólido se trituró en dietil éter/hexano después se
purificó mediante HPLC de fase inversa produciendo el producto
deseado 355 (0,014 g, 80%) en forma de una sal de TFA con una mezcla
1:1,6 mezcla de diastereómeros: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,0 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H),
7,4-7,1 (m, 5H), 7,1 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,35
(s, 2H), 4,3-3,2 (m, 15H), 2,7-2,4
(m, 2H), 1,4-1,2 (m, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3})
\delta 26,01,25,38; EM: 720 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
358: La sal acetato 351 se repartió entre
cloruro de metileno y Na_{2}CO_{3} saturado. La fase orgánica
se secó (NaSO_{4}), se filtró después se concentró a vacío
produciendo la base amina libre (0,260 g, 0,703 mmol) que se
disolvió en DMF (1 ml) y se trató con diisopropiletilamina (0,20 ml,
1,12 mmol). Esta mezcla se añadió a una solución de ácido
carboxílico 356 (0,145 g, 0,281 mmol) en DMF (1.15 ml) que se había
agitado con HATU (0,214 g, 0,562 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante toda una noche después se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con NH_{4}Cl saturado, salmuera (dos veces), y LiCl
acuoso (dos veces), se secó (NaSO_{4}) se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(5/95-metanol/acetato de etilo) produciendo el
producto deseado 358 (0,160 g, 65%) en forma de un sólido.
359: Este compuesto se sintetizó de una manera
similar al compuesto 355 sin necesidad de purificación mediante
HPLC de fase inversa produciendo el producto deseado 359 (100%) en
forma de una sal de TFA con una mezcla 1:1.5 de diastereómeros:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,0 (dd, I H), 8,15 (dd, I H),
7,65 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,4-7,1 (m, 5H), 7,05
(t, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,3-3,2 (m, 12H),
3,0 (m, 2H), 2,6-2,3 (m, 2H),
1,4-1,2 (m, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta
26,21, 25,56; EM: 704 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
361: Una solución de 360 (1,05 g, 4,05 mmol) en
tolueno (20,3 ml) se trató con cloruro de tionilo (1,18 ml, 16,2
mmol) y DMF (0,040 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC
en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 horas momento en
el que la reacción se completó como se muestra mediante ^{31}P RMN
(CDCl_{3}) \delta 46,5. La mezcla de reacción se concentró como
tal produciendo el intermedio mono-clorhidrato en
forma de un aceite que se disolvió inmediatamente en cloruro de
metileno (13,5 ml) y se enfrió hasta -20ºC.
L-Alanina etil éster clorhidrato se repartió entre
cloruro de metileno y Na_{2}CO_{3} saturado. La fase orgánica
se secó (NaSO_{4}), se filtró después se concentró a vacío
produciendo el la base libre de L-Alanina etil
éster (2,37 g, 20,3 mmol) que se añadió a la mezcla de reacción
mixture. La mezcla se agitó a -20ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 1 hora y después se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(3/97-metanol/acetato de etilo) produciendo el
intermedio bis-amidato deseado (1,03 g, 56%) en
forma de un aceite.
362: El compuesto se sintetizó de una manera
similar a la amina 351 produciendo la amina deseada 362 (100%) en
forma de una sal acetato sin purificación adicional ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 4,2-4,0 (m, 3H), 4,0 (m, 2H),
3,3 (m, 2H), 2,4-1,9 (m, 2H), 1,4 (m, 6H), 1,3 (t,
6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 27,30; EM: 324 (M+1).
363: El compuesto se preparó de una manera
similar al compuesto 358 produciendo el fosfonato 363.
364: Una solución del fosfonato 363 (0,135 g,
0,164 mmol) en cloruro de metileno (0,550 ml) se trató con ácido
trifluoro acético (0,063 ml, 0,82 mmol) y trietilsilano (0,052 ml,
0,328 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
en una atmósfera inerte durante 20 minutos. Se retiraron los
compuestos volátiles a vacío con tolueno. El sólido se trituró en
dietil éter/hexano después se purificó mediante HPLC de fase inversa
en condiciones neutras produciendo el producto deseado 364 (0,014
g, 50%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,8 (dd, 1 H), 8,6 (dd,
1H), 7,9 (dd, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (t, 2H), 4,6 (s,
2H), 4,5 (s, 2H), 4,2-3,8 (m, 8H), 2,15 (m, 2H),
1,4 (m, 6H), 1,25 (m, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 28,33;
EM: 658 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
367: A una solución de aldehído 365 en forma de
una mezcla 1:1 de DMSO (0,250 g, 0,667 mmol) y 4-BOC
aminopiperidina 366 (0,147 g, 0,733 mmol) disuelta en etanol (6,67
ml) se añadió tamices moleculares de 4 ángstrom (0,300 g) y ácido
acético (0,699 ml, 12,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas
después se añadió cianoborohidruro de sodio (0,387 g, 6,15 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una
noche después se concentró a vacío. El residuo se volvió a disolver
en acetato de etilo después se lavó con NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(2/98-metanol/acetato de etilo) produciendo el
producto deseado 367 (0,173 g, 54%) en forma de un aceite.
368: Una solución del fosfonato 367 (0,173 g,
0,357 mmol) en cloruro de metileno (2,4 ml) se trató con ácido
trifluoro acético (0,275 ml, 3,57 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante toda
una noche. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío con tolueno
produciendo el fosfonato libre de engarce de piperazina 368 (0,190
g, 100%) en forma de una sal de TFA.
369: Una solución de la amina 368 (0,105 g,
0,213 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató con diisopropilamina (0,075 ml,
0,426 mmol). Esta mezcla se añadió a una solución de ácido
carboxílico 356 (0,0275 g, 0,053 mmol) en DMF (0,53 ml) que se había
agitado con HATU (0,040 g, 0,106 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante toda una noche después se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con NH_{4}Cl saturado, salmuera (dos veces), y
LiCl acuoso (dos veces), se secó (NaSO_{4}), se filtró y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (5/95-metanol/cloruro de metileno)
produciendo el producto deseado 369 (0,044 g) aproximadamente 75% de
pureza.
370: Este compuesto se sintetiza de una manera
similar al compuesto 355 produciendo el producto deseado (70%) en
forma de una sal de TFA con una mezcla 1.2:1 de diastereómeros:
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,9 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,7
(dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,5-7,0 (m, 9H), 5,0 (m,
1H), 4,8-4,4 (m, 2H), 4,3-4,1 (m,
2H), 3,9-3,5 (m, 4H), 2,9-2,6 (m,
2H), 2,5-2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,5 y 1,4 (m,
3H), 1,3 (t, 3H); ^{31}P RMN (CD_{3}OD) \delta 23,9, 25,37;
EM: 719 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
372: Dietil(aminoetil)fosfonato
oxalato 371 comercialmente disponible se repartió entre cloruro de
metileno y Na_{2}CO_{3} saturado. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) después se concentró a vacío produciendo la amina
libre (0,115 g, 0,635 mmol) que se disolvió en cloruro de metileno
(1,3 ml). La solución se trató con 2,6-Lutidina
(0,148 ml, 1,27 mmol) y cloruro de 2,4-Dintrobenceno
sulfonilo (0,254 g, 0,953 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La reacción se inactivó con ácido acético (0,3 ml),
se diluyó con acetato de etilo después se lavó con NH_{4}Cl
saturado y salmuera (dos veces), se secó (NaSO_{4}), se filtró y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (4/1-acetato de etilo/hexano)
produciendo el producto deseado 372 (0.200 g, 77%) en forma de un
sólido.
374: A una solución de la amina protegida 372
(0,99 g, 0,24 mmol) disuelta en cloruro de metileno (0,600 ml) se
añadió trifenil fosfina (0,190 g, 0,73 mmol) y
2-piridil carbinol 373 (0,079 g, 0,73 mmol). La
mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno después se añadió éster diisopropílico del ácido azodi
carboxílico (DIAD) (0,155 ml, 0,73 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas después se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con NH_{4}Cl saturado (dos veces) y salmuera
(dos veces), se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(100%-acetato de etilo) produciendo el producto deseado 374 (0,096
g, 60%) en forma de un sólido.
375: A una solución de compuesto 374 (0,095 g,
0,19 mmol) en cloruro de metileno (0473 ml) se añadió trietilamina
(0,053 ml, 0,38 mmol) y ácido mercapto acético (0,026 ml, 0,38
mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno
durante 30 minutos después se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con NaHCO_{3} saturado (dos veces), se secó (NaSO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío sin purificación adicional produciendo
el producto 375 (0,057 g, 100%).
376: Este compuesto se sintetiza de una manera
similar al compuesto 369 produciendo el producto deseado 376
(69%).
377: Este compuesto se sintetiza de una manera
similar al compuesto 364 sin necesidad de purificación mediante
HPLC de fase inversa produciendo el producto deseado 377 (90%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,95 (dd, 1H),
8,6-8,4 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m,
1H), 7,3 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,75 (d, 1H),
5,1-4,3 (m, 6H), 4,15 (c, 4H),
3,6-3,4 (m, 2H), -2,5-1,6 (m, 2H),
1,35 (m, 6H); ^{31}P RMN (CDCl_{3}) \delta 28,68, 26,39; EM:
607 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: A una solución de del ácido
9-benzohidrilox-7-(4-fluoro-bencil)-6,8-dioxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5
carboxílico 601 (839 mg, 0,188 mmol) disuelto en DMF (4 ml) se
añadió N, N-diisopropiletilamina (0,4 ml, 1,5
mmol), hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,
N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (150 mg, 0,376
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 min. Después se añadió amina 602 (0,2 g, 0,564 mmol) y se agitó
durante toda una noche en nitrógeno. La reacción se inactivó
mediante la adición de HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X
30ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El producto
bruto se purificó mediante HPLC proporcionando la mezcla de 603 y
604, 55 mg.
Etapa 2: Esta mezcla se disolvió en
diclorometano (2 ml), y se añadieron ácido trifluoracético (200
\mul) y trietilsilano (400 \mul). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1/2 horas en una atmósfera
inerte después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
HPLC produciendo
metil-piridin-2-ilmetil-amida
del ácido
7-(4-Fluorobencil)-9-hidroxi-6,8-dioxo-7,8-dihidro-6H-pirrolo[3,4-g]quinolina-5-carboxílico
604, sal TFA, (25,6 mg, 0,037 mmol, 20%) en forma de un sólido de
color amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,0 (d, 1H), 8,8
(d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 3,2 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m,
1H), 7,4 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 5,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,8 (s,
s, 2H), 2,9 (s, 3H); EM: 471 (M+1). Condiciones de HPLC: fase móvil
A era 0,1% de TFA en agua, fase móvil b era 0,1% de TFA en
CH_{3}CN; gradiente de 5% a 60% B en 20 min; el caudal fue 20
ml/min; la columna fue Phenomenex, luna 5\mu, C18(2), 150
mm x 21,1 mm.
Etapa 1: A una solución de triflato 608 (50 mg,
0,08 mmol) disuelto en CH_{3}CN anhidro (ml) se añadió
N-metilmorfolina (11 \mul, 0,104 mmol),
dietilfosfito 609 (14 \mul, 0,104). La mezcla se purgó con argón
tres veces. Después se añadió
Tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (0) (3 mg, 0,024
mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 75ºC en argón durante
24 horas. No se encontró ningún producto mediante CL/EM. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron TEA (0,5 ml) y
dietilfosfina (200 ul). La mezcla se desgasificó de nuevo y se
calentó hasta 75ºC en argón durante 24 horas. Se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con HCl
1 H, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}). El producto bruto se purificó mediante HPLC
produciendo los intermedios 610 (2 mg) y 611 (4 mg).
Etapa 2: El experimental se llevó a cabo de la
misma manera que en el Ejemplo 388. Después de la purificación por
HPLC, se generó el producto 612, sal TFA, (0,4 mg), y producto 613,
sal TFA, (0,8 mg) de manera separada.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) para 612, \delta 9,8
(d, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (t, 2H), 4,6 (s,
2H), 4,5 (s, 2H), 4,2 (m, 4H), 1,3 (m, 6H); EM: 445 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) para 613, \delta 9,0
(d, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 2H), 4,8 (s,
2H), 4,6 (s, 2H), 3,8 (s, 2H); EM: 411 (M+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: A una solución de amino alcohol 614 (4
g, 0,053 mol) disuelto en diclorometano (60 ml) se añadió TEA (15
ml) seguido de y tritl-Cl (14,84 g, 0,053 mol). La
mezcla de reacción se calentó debido a que la reacción genera
calor. La reacción se realizó en 2 h a temperatura ambiente. Se
retiró por filtración la precipitación a través de una pila de
Celita, El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc/hexano
(1/9 a 3/7). Produjo 16,8 g del compuesto 615, 99,4%.
Etapa 2: A una solución de 615 (16,8 g, 5,29
mmol) disuelto en NMP (80 ml) se añadió Mg(OtBu)_{2}
(18,1 g, 10,6 mmol), seguido de 616 (21,4 g, 6,36 mmol). La mezcla
se calentó hasta 75ºC durante 16 h. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadió agua (aproximadamente 150 ml). Se
recogió el precipitado mediante filtración (muy lento). El sólido
viscoso se disolvió en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1/1) después se
concentró. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1/9 to 1/1).
Produjo 24 g del compuesto 617, 91%.
Etapa 3: El Compuesto 617 (7,7 g, 15,5 mmol) se
disolvió en 300 ml de 10% TFA/CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente. La reacción se realizó en 30 min. Se concentró a vacío y
se co-evaporó con CH_{2}Cl_{2} dos veces que
proporcionó la sal TFA def 618. Esta sal se disolvió en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, después se añadieron 62 ml de NaOH 1 N. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1/2 hora. La
fase se separó. La fase orgánica se concentró proporcionando la
amina libre 618.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El compuesto 620 se preparó a partir del
acoplamiento del ácido 601 con la amina 618 de la misma manera que
en el Ejemplo 388. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,0 (d, 1H),
8,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (t, 2H),
4,8 (dd, 2H), 4,7 (m, 2H), 4,6 (dd, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (m, 1H),
3,8 (m, 2H), 1,3-1,2 (m, 15H); ^{13}P RMN: 20,7
ppm, s; EM: 588 (M+1).
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El compuesto 620 (35 mg, 0,05 mmol) se disolvió
en CH_{3}CN (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente
TMSBr (1 ml) La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y se
terminó en 18 h. Se concentró proporcionando un resto bruto, que se
purificó mediante HPLC (condición como en el Ejemplo 388).
Rendimiento: 29 mg del compuesto 621, 94%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 9,0 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4
(m, 2H), 7,1 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H),
3,9-3,6 (m, 4H), 3,4 (m, 1H), 1,2 (s, s, 3H); 13P
RMN: 19,9 ppm, s; EM: 504 (M+1).
Etapa 1: A una solución de la amina libre 618 en
la mezcla de CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N (del Ejemplo 391) se
añadió Cbz-Cl (4,0 g, 23,25 mmol, 1,5 eq). La
reacción se realizó en 18 h a temperatura ambiente. Se separaron
las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} dos veces.
Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con EAOAc/hexano (3/7) produciendo
622 puro, 2,6 g.
Etapa 2: A una solución de 622 (2,6 g, 6,7 mmol)
disuelto en CH_{3}CN (30 ml) se añadió TMSBr (7 ml, 53,7 mmol)
lentamente a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta
temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera inerte
después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (100 ml) y NaOH 1 N (150 ml). Después de agitar
durante 10 min, se separaron las fases. A la fase acuosa se añadió
se añadió HCl 1 N (175 ml), hasta pH = 1. Se extrajo con EtOAc tres
veces. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron proporcionando el ácido fosfónico 623, 2,1 g.
Etapa 3: A una solución de ácido fosfónico 623
(1,8 g, 5,94 mmol) disuelto en CH_{3}CN (50 ml) se añadió PhOH
(1,0 g, 10,7 mmol), DMAP (367 mg, 3 mmol) y DCC (1,5 g, 7,1 mmol).
La mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 12 horas en
una atmósfera inerte después se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc (50 ml)/NaOH 1 N (20 ml), y se agitó durante 10
min. Se separaron las fases. La fase acuosa que tenía sal sódica de
624 se Se combinaron las fases orgánicas y se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (10%,
con 0,2% de AcOH) produciendo monofenil éster del ácido fosfónico
puro 624, 1,0 g, 44%.
Etapa 4: A una solución de monofenil éster del
ácido fosfónico 624 (1,0 g, 2,6 mmol) disuelto en tolueno (20 ml)
se añadió cloruro de tionilo (20 ml), DMF (4 gotas). La mezcla de
reacción se calentó hasta 70ºC durante 3 horas en una atmósfera
inerte después se concentró a vacío. El residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno dos veces proporcionando el
mono-clorhidrato. Esto se volvió a disolver en
diclorometano (20 ml) y se enfrió hasta -40ºC. La base libre de
alanina-etil éster gota a gota. La mezcla se
mantuvo a temperatura baja durante 2 h, después a temperatura
ambiente durante toda una noche. Después se concentró, se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con
EtOAc/hexano (1/1, con 0,2% de TEA) produciendo 625 puro 654 mg,
52%.
Etapa 5: A una solución de 625 (654 mg, 1,37
mmol) disuelto en EtOH (10 ml) se añadió AcOH (155\mul, 2,74
mmol) y 10% de Pd/C (650 mg). La mezcla de reacción se agitó en una
atmósfera de H_{2} durante 18 h a temperatura ambiente. El sólido
se retiró por filtración. El filtrado se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml)/Na_{2}CO_{3}
saturado (50 ml), y se agitó durante 10 min. Se separaron las
fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} una vez más.
Se combinaron las fases orgánicas y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron. Produjo la amina pura 626, 362 mg, 77%.
El compuesto 627 se sintetizó mediante un
procedimiento similar al Ejemplo 96. condiciones de HPLC: fase móvil
A era agua, fase móvil b era CH_{3}CN; gradiente entre 5% y 60% B
en 20 min; caudal era 20 ml/min; columna era Phenomenex, luna 5P,
C18 (2), 150 m x 21, m. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,8 (d,
1H), 8,6 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3-7,0
(m, 7H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (d, 2H), 4,6 (d, 2H),
4,1-3,4 (m, 8H), 1,3-1,1 (m, 9H);
EM: 679 (M+1).
Etapa 1: A una solución de 628 (290 mg, 0,75
mmol) disuelto en DMF (1 ml) se añadió NaH (60%) (66 mg, 1,64 mmol)
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Mel (102 Pl,
1,64 mmol) después se añadió y se mantuvo a 0ºC en arpón durante
1,5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con HCl 1
N frío y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se
concentró a vacío. Proporcionó un compuesto transparente 629, 330
mg, >100%.
Etapa 2: A una solución de 629 (0,75 mmol)
disuelto en CH_{3}CN (30 ml) se añadió
2,6-lutidina (366 \mul, 3,15 mmol) y se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió lentamente TMSBr (396 \mul, 3,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC 2 h después a temperatura
ambiente 20 horas en una atmósfera inerte. Después de la
finalización de la reacción, se enfrió hasta 0ºC de nuevo, después
se añadió lentamente NaOH 1 N (10 ml). Después de agitar durante 5
min, se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se extrajo con HCl 1 N
hasta pH = 1. Se extrajo con EtOAc/MeOH (9/1) tres veces. Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
proporcionando ácido fosfónico puro 630, 214 mg, 89%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de un compuesto 630 a 631 se
realizó mediante el procedimiento que se describe en el Ejemplo 394
(etapa 3, etapa 4, y etapa 5).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 632 se sintetizó mediante el
procedimiento similar al Ejemplo 75. Condiciones HPLC: fase móvil A
era agua, fase móvil b era CH_{3}CN; gradiente entre 5% y 60% B en
20 min; el caudal era 20 ml/min; la columna era Phenomenex, luna
5P, C18 (2), 150 mm x 21,1 mm. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,8
(d, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H),
7,3-7,0 (m, 7H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (d, 2H), 4,6 (d,
2H), 4,1-3,4 (m, 8H), 2,8 (3H),
1,3-1,1 (m, 9H); EM: 693 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: A una solución de éster dietílico del
ácido hidroximetil-fosfónico 633 (5 g, 29,7 mmol)
disuelto en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (5,66 g, 29,7 mmol), seguido de
una adición lenta de TEA (5.8 ml, 41,58 mmol) en nitrógeno. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. Se inactivó con la adición de agua. Se separaron als fases.
La fase orgánica se lavó con HCl 1 H, NaHCO_{3} saturado y se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La mezcla bruta se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con
Acetona/CH_{2}Cl_{2} (5%) produciendo éster
dietoxi-fosforilmetilíco del ácido
tolueno-4-sulfónico 634, 7,5 g,
78%.
Etapa 2: A una solución de
1-bencidril-azetidin-3-ol
635 (1 g, 4,18 mmol) disuelto en DMF anhidra (20 ml) se añadió
hidrato de sodio (552 mg, 13,8 mmol) y se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente en nitrógeno. El Tosilato 634 (2,02 g, 6,27
mmol) se introdujo después mediante jeringa. La reacción se realizó
en 3 horas. Se inactivó con HCl 0,5 N frío, se extrajo con EtOAc
proporcionando la fase orgánica 1. la acuosa se trató con
NaHCO_{3} sólido hasta pH 7-8, y se extrajo con
EtOAc proporcionando la fase orgánica 2. Las fases orgánicas se
combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (5%)
produciendo 636 puro 1,4 g, 85%.
Etapa 5: A una solución de 636 (941 mg, 2,4
mmol) disuelto en EtOH (20 ml) y HCl 1 N (1 ml) se añadió 20% de
PdOH/C (1 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de
H_{2} durante 6 h a temperatura ambiente. Se retiró el sólido por
filtración. El filtrado se concentró a vacío y se liofilizó
produciendo la amina pura (sal HCl), 672 mg mg, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 640 (13 mg) se sintetizó mediante
un procedimiento similar al Ejemplo 75.
El compuesto 641 (4 mg) era el subproducto de
esta reacción.
La relación de 638 a 639 era 24 mg a 12 mg de 42
mg de 601.
^{1}H RMN del compuesto 640 (CD_{3}OD)
\delta 9,0 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,1
(t, 2H), 4,8 (d, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,1 (m, 4H),
4,0-3,6 (m, 4H), 3,3 (d, 2H), 1,3 (t, 6H); ^{31}P
RMN: 21,4 ppm; EM: 558 (M+1).
^{1}H RMN del compuesto 641 (CD_{3}OD)
\delta 9,0 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,1
(t, 2H), 4,8 (d, 2H), 4,7-4,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H),
3,6 (m, 1H); EM: 408 (M+ 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina 657 se obtuvo a partir de los
procedimientos similares a los descritos en el presente documento.
Después de su formación, se acopló entonces a la estructura del
ácido carboxílico antes de que se retirara el difenilmetil éter
obteniendo 658, que se aisló en forma de una mezcla de
diastereómeros y rotámeros. ^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD
\delta: 8,95 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,27 (m, 7H),
7,06 (m, 2H), 7,94 (s a, 1H), 2,10 (m, 4 H), etc, ^{19}F RMN (300
MHz) CD_{3}OD \delta: -77,16, -114,71, ^{31}P RMN (300 MHz)
CD_{3}OD \delta: 32,24, 32,13, 32,03, 31,94, 30,96, 30,82, EM:
663,44 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina 659 se obtuvo a partir de los
procedimientos similares a los descritos en el presente documento.
Después de su formación, se acopló después a una estructura de ácido
carboxílico antes de que se retirara el difenilmetil éter
obteniendo 660, que se aisló en forma de una mezcla de
diastereómeros y rotámeros. ^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD
\delta: 8,97 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,27 (m, 7H),
7,06 (m, 3H), 3,21 (s, 3H, rotámero N-Me), 2,78 (s,
3H, rotámero N-Me), ^{19}F RMN (300 MHz)
CD_{3}OD \delta: -76,42, -114,62, ^{31}P RMN (300 MHz)
CD_{3}OD \delta: 31,35, 31,23, 31,02, 30,93, 30,03, 29,92, EM:
677,25 (M+H).
La amina 661 se obtuvo a partir de los
procedimientos similares a los descritos en el presente documento.
Después de su formación, se acopló entonces a una estructura de
ácido carboxílico antes que el fenol se expusiera obteniendo 662,
que se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros y
rotámeros.
^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}\delta: 8,97
(s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,27 (m, 2 H), 7,06 (m, 2H),
3,19 (s, 3H, rotámero N-Me), 2,78 (s, 3H, rotámero
N-Me), ^{19}F RMN (300 MHz) CDCl_{3} \delta:
-77,43, -114,66 ^{31}P RMN (300 MHz) CDCl_{3} \delta: 35,91,
35,85, 35,11, 34,73, 34,18. EM: 669,27 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD \delta: 8,99
(d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,05 (m, 2H),
4,67 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,20 (s,
N-Me rotámero, 3H), 2,86 (s, N-Me
rotámero, 3H), 2,24 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), ^{31}P RMN (300 MHz)
CDCl_{3} \delta: 25,62, 23,88 EM: 474,27 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD \delta: 9,02
(d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,08 (m, 2H),
4,88 (d, 2H), 4,70 (d, 2H), 4,56 (d, 2H), 4,19 (m, 4H), 3,92 (m,
2H), 3,19 (s, N-Me rotámero, 3H), 2,83 (s,
N-Me rotámero, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,38
(m, 6H), ^{19}F RMN (300 MHz) CDCl_{3} \delta: -76,44, -114,56
^{31}P RMN (300 MHz) CDCl_{3} \delta: 28,372, 26,24 EM: 530,28
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD \delta: 9,01
(d, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,08 (m, 2H),
4,80 (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,88 (s, 1H), 1,85 (m,
4H), ^{31}P RMN (300 MHz) CD_{3}OD \delta: 29,05, EM: 474,27
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}\delta: 8,86
(d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,01 (m, 2H),
4,47 (s, 2 H), 4,42 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 2,01 (m,
4H), 1,29 (r, 6H), ^{19}F RMN (300 MHz) CDCl_{3}\delta:
-76,35, -114,51, EM: 530,31 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}\delta: 8,98
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,09 (m, 2H),
4,88 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,23 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 3,73 (m, 1H)
(m, 2H), 3,19 (s, N-Me rotámero, 3H), 2,78 (s,
N-Me rotámero, 3H), 2,05 (m, 6H), 1,38 (m, 6H),
^{19}F RMN (300 MHz) CDCl_{3} \delta: -114,60, ^{31}P RMN
(300 MHz) CDCl_{3} \delta: 30,95, 29,93, EM: 544,32 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD \delta: 9,00
(d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,02 (m, 2H),
4,85 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,89 (m, 2 H), 3,31 (s,
N-Me rotámero, 3H), 2,66 (s, N-Me
rotámero, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), ^{19}F RMN (300 MHz)
CD_{3}OD \delta: -117,28, -78,13, ^{31}P RMN (300 MHz)
CD_{3}OD \delta: 28,79, 28,19, EM: 488,20 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La amina 669 se preparó a partir de los
procedimientos similares a los reseñados en el presente documento.
Después de su formación, se acopló entonces a una estructura de
ácido carboxílico usando la reacción de formación de enlace amida
promovida por HATU. El grupo protector de difenilmetil éter se
retiró después obteniendo el producto 671, que se aisló en forma de
una mezcla de mezcla de diastereómeros de fósforo. ^{1}H RMN (300
MHz) CD_{3}OD Máximos de diagnóstico observados a \delta: 8,92
(m, 1H), 8,26 (m, 1H), 2,95 (s, N-Me rotámeros,
3H), 1,75 (d, 3H), ^{31}P RMN (121 MHz) CD_{3}OD \delta :
36,2, rotameros secundarios observados a 28,0, 26,2 ppm, EM: 672,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La amina 672 se preparó a partir de los
procedimientos similares a los reseñados en el presente documento.
Después de su formación, está amina se acopló entonces a una
estructura de ácido carboxílico usando una formación de amida
promovida por HATU. El grupo protector de difenilmetil éter se
retiró después obteniendo 673, que se aisló en forma de una mezcla
de diastereómeros de fósforo. ^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD
máximos de diagnóstico a \delta: 8,95 (m, 1H), 8,35 (m, 1H),
2,85-3,1 (s, N-Me rotámero, 3H),
1,42 (d, 3H), ^{31}P RMN (121 MHz) CD_{3}OD \delta 31,2, 30,0,
MS: 649,4 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La amina 674 se preparó a partir de los
procedimientos similares a los reseñados en el presente documento.
Después de su formación, está amina entonces se acopló a una
estructura de ácido carboxílico usando una formación de amida
promovida por HATU. El grupo protector de difenilmetil éter se
retiró después obteniendo 675, que se aisló en forma de una mezcla
de diastereómeros de fósforo. ^{1}H RMN (300 MHz) CD_{3}OD
máximos de diagnóstico a \delta : 8,98 (d, 1H),
8,30-8,40 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 2,82
(s, N-Me rotámeros), ^{31}P RMN (121 MHz)
CD_{3}OD \delta 36,2, 35,0, rotámero secundario observado a
34,5, MS: 655,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A 300 mg de isocianato de clorosulfonilo, en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} a 0 grados C, se añaden 0,3 ml de
t-butanol. Después la reacción de dejó calentar
hasta temperatura ambiente. A un matraz separado que contenía 1,2 g
de fenol 676 en cloruro de metileno se añade DIPEA (3 equiv),
seguido de 0,9 ml del N-Boc cloruro de sulfamilo
preparado anteriormente. El N-Boc sulfamato
resultante 677 se usa en la posterior alquilación sin purificación
adicional.
Al sulfamato 677 en acetonitrilo se añade
Cs_{2}CO_{3}, seguido del agente de alquilación. La reacción se
calienta después hasta 80 grados C para efectuar la alquilación. El
N-Boc N-alquil sulfamato se somete a
tratamiento con TFA/TES para retirar el difenilmetil éter y el
t-butil carbamato produciendo los productos finales
N-alquil sulfamato.
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfamato 674 se formó mediante el uso de
yoduro de metilo como un agente de alquilación en el procedimiento
general descrito anteriormente proporcionando el producto
N-metil sulfamato.
^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}\delta : 8,94
(m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,25-7,42 (m,
2H), 7,02-7,16 (m, 2H), 5,54 (s a, 1H), 4,85 (s,
2H), 4,62 (s, 2H), 3,08 (d, 3H), EM: 418,0 (M+H).
El Sulfamato 680 se formó mediante el uso de
bromuro de bencilo como agente alquilante en el procedimiento
general descrito anteriormente. ^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}
\delta : 9,15 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,65 (m, 1H),
7,15-7,20 (m, 7H), 7,04 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,54
(s, 2H), 4,42 (d, 2H), EM 494,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Al sulfamato 677 en THF a 0 grados C se añade
PPh_{3}, el alcohol deseado, y finalmente DIAD. La reacción se
deja después calentar hasta temperatura ambiente y el producto
ersultante se aísla mediante la introducción directa de la la
mezcla de reacción en una columna de gel de sílice después de la
filtración para retirar el óxido de trifenilfosfina. El
N-Boc N-alquil sulfamato resultante
se somete a tratamiento con TFA/TES para retirar tanto el
difenilmetil éter como el t-butil carbamato
produciendo los productos finales de N-alquil
sulfamato.
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfamato 682 se formó mediante el uso de
alcohol arílico como agente de alquilación en el procedimiento
general descrito anteriormente. ^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}
\delta : 8,96 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,38 (m, 2H),
7,04 (m, 2H), 5,82-6,03 (m, 1H),
5,23-5,42 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,02
(m a, 2H), EM 444,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol fosfonato 683 se prepare mediante
reducción con cianoborohidruro de sodio de un aldehído fosfonato. El
sulfamato 684 se formó mediante el uso de alcohol fosfonato 683 como
agente de alquilación en el procedimiento general de Mitsunobu
descrito anteriormente proporcionando el producto
N-metil sulfamato en forma de una mezcla de
diasterómeros de fósforo.
^{1}H RMN (300 MHz) CDCl_{3}: Máximos de
diagnóstico a \delta 9,12 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 4,8
(s, 2H), 4,62 (d, 2H), 4,10-4,26 (m, 2H),
3,85-3,92 (m, 2H), 1,72 (d, 3H), MS: 686,1
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol fosfonato 685 se prepare mediante
reducción con cianoborohidruro de sodio del aldehído fosfonato
correspondiente. El sulfamato 686 se formó mediante el uso de
alcohol fosfonato 685 como agente de alquilación en el procedimiento
general de Mitsunobu descrito anteriormente. ^{1}H RMN (300 MHz)
CD_{3}OD: Máximos de diagnóstico observados a \delta 9,25 (m,
1H), 8,64 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 2H), 1,82 (d, 3H),
1,20-1,43 (t, 3H).
EM: 688,0 (M+H).
Claims (10)
1. Un compuesto inhibidor de la integrasa de VIH
seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto inhibidor de la integrasa de VIH
de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
3. Un compuesto inhibidor de la integrasa de VIH
de acuerdo con la reivindicación 1 que es
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto inhibidor de la integrasa de VIH de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4 que comprende además una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente tratamiento de SIDA seleccionado entre un agente
inhibidor de VIH, un agente antiinfeccioso, y un
inmunomodulador.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5 en la que el agente inhibidor de VIH es un
inhibidor de la proteasa de VIH.
7. La composición de la reivindicación 5 en la
que el agente inhibidor de VIH es un inhibidor de la transcriptasa
inversa nucleósido.
8. La composición de la reivindicación 5 en la
que el agente inhibidor de VIH es un inhibidor de la transcriptasa
inversa no nucleósido.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de infección por VIH o para el tratamiento
de SIDA o ARC.
10. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso en terapia o diagnosis médica.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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