ES2316567T3 - Adeponectina para la regeneracion hepatica. - Google Patents
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Abstract
Adiponectina para uso en el tratamiento y prevención de cirrosis hepática y hepatitis crónica.
Description
Adiponectina para la regeneración hepática.
La presente invención se relaciona con
adiponectina para prevenir y tratar cirrosis hepática y hepatitis
crónica.
Es bien conocido que el hígado es un órgano con
una capacidad extremadamente alta de autoregenerarse. Sin embargo,
en un caso de enfermedad hepática crónica, el hígado sufre fibrosis
durante el proceso de regeneración hepática tras la necrosis
continua de los hepatocitos, dando como resultado la supresión de la
regeneración normal de los hepatocitos. Esto se supone que puede
ser debido a un flujo sanguíneo sinusoidal reducido, resultante de
un aumento en una matriz extracelular implicada en fibrosis la
hepática, y también debido a pérdida de espacio para la
regeneración hepática resultante de la ocupación por las fibras
producidas.
La producción de una matriz extracelular
implicada en fibrosis hepática tiene lugar, mayormente, en una HSC
activada (célula hepática estrellada). Cuando la HSC es activada por
citoquinas como TGF (factor de crecimiento
transformante)-\beta o PDGF (factor de crecimiento
derivado de plaquetas) producido por células plaquetarias de
Kupffer y similares, o activada por estrés oxidativo, expresa
\alpha-actina de músculo liso (\alphaSMA) y
adquiere propiedad de célula de músculo liso, a través de la cual se
transforma en una célula de tipo miofibroblasto. Además, HSC
activada exhibe una expresión excesiva de receptor TGF\beta y se
promueve, por un mecanismo autocrino, la producción de proteína de
matriz extracelular. El TGF\beta también tiene un efecto inhibidor
de la proliferación de hepatocitos.
Por consiguiente, consideramos que si la acción
del TGF\beta y del PDGF sobre HCS puede ser suprimida por
cualquier método, podría llevar a la supresión de la fibrosis
hepática y serviría para normalizar la regeneración del hígado tras
una enfermedad hepática.
Un objetivo de la invención es proporcionar un
medicamento para el tratamiento y prevención de cirrosis hepática y
hepatitis crónica.
La adiponectina es una proteína específica del
tejido adiposo de animales, recientemente separada a partir de
tejido adiposo humano por Maeda y cols. en 1996, y también se conoce
su secuencia aminoacídica (Maeda K, y cols., Biochem. Biophys. Res.
Común. 221:286 (1996)).
Casi al mismo tiempo, otros investigadores
identificaron una sustancia llamada ACRP30 clonada a partir de
células 3T3-F 442A de ratón (Scherer PE y cols., J.
Biol. Chem. 270:26746-26749 (1995)), el cual se cree
que es idéntico a la adiponectina.
Esta adiponectina se presenta abundantemente no
sólo en un tejido adiposo, sino también en sangre. En sangre normal
humana, está presente a un nivel tan alto como de 5 a 10 \mug/ml
(Arita Y y cols., Biochem. Biophys. Res. Común.
257:79-83 (1999)).
Paradójicamente, el nivel sanguíneo de esta
adiponectina disminuye al avanzar la obesidad.
El efecto de la adiponectina no se aclaró por
completo, aunque algunos investigadores describieron que tenía un
efecto supresor sobre la proliferación de músculo liso vascular, un
efecto supresor sobre la migración celular, un efecto
anti-arteriosclerótico, un efecto supresor sobre la
activación de monocitos y macrófagos, un efecto
anti-inflamatorio y similares. Kihara Shinji y
cols.: "Anti-atherogenic property of
adipocyte-derived plasma protein, adiponectin"
BIOSIS, 2001, XP002972111 describen el uso de adiponectina como
agente anti-aterogénico. Ouchi N y cols.:
"Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin,
suppersses lipid accumulation and class A scavenger receptor
expresión in human monocyte-derived macrophages"
CIRCULATION, AMERICAL HEART ASSOCIATION, DALLAS, TX, US, vol. 103,
nº 8, 27 de Febrero de 2001
(2001-02-27), páginas
1057-1063, XP002970251 ISSN:
0009-7322 describen que la adiponectina reduce el
acumulo lipídico en macrófagos cultivados. JP 2000 256208 A del 19
de Septiembre de 2000 describe las propiedades antiinflamatorias de
la adiponectina. JP 2000 336040 del 5 de Diciembre de 2000 describe
un gel de colágeno de tipo IV o de tipo I para tratar
hepatocirrosis. Matsuzawa; Yuji y cols.: "Molecular mechanism of
metabolic síndrome X: contribution of adipocytokines
adipocyte-derived bioactive substances" ANNALS
OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES vol. 892, 1999, páginas
146-154; XP002951099 describen el efecto negativo
de la adiponectina sobre la proliferación de células de músculo
liso.
Yokota, Takafumi y cols.: "Adiponectin, a new
member of the family of soluble defense collagens, negatively
regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions
of macrophages" BLOOD vol. 96, nº 5, 2000, páginas
1723-1732, XP002957161 describe que la adiponectina,
un colágeno soluble de defensa específico de adipocitos, inhibe el
crecimiento de progenitores mielomonocíticos y la función de
macrófagos, es decir, expresión de citoquinas proinflamatorias.
Se ha investigado extensamente otra acción de la
adiponectina y, finalmente, se ha descubierto que la adiponectina
tiene acciones que no eran conocidas hasta el momento, como un
efecto supresor de la activación de las células estrelladas
hepáticas, un efecto supresor de la producción de matriz
extracelular, un efecto supresor de la proliferación de células
estrelladas hepáticas, un efecto promotor de la regeneración
hepática y similares. Sobre la base de dichos descubrimientos, los
investigadores hicieron un esfuerzo adicional y concretaron la
invención.
Por ello, la presente invención se refiere a:
adiponectina para prevenir y tratar cirrosis la hepática o la
hepatitis crónica.
Como ya se ha mencionado, la adiponectina es una
proteína que se produce en el tejido adiposo de un animal,
incluyendo los seres humanos y que también está abundantemente
presente en sangre.
La adiponectina humana se ha obtenido como una
sustancia altamente purificada por un método de recombinación
génica a partir de un cDNA que la codifica (Arita y cols., Biochem.
Biophys. Res. Común. 257, 79-83 (1999)). ACRP30
derivada de ratón se obtiene como una sustancia altamente purificada
por técnicas de recombinación génica tal como se describe en la
referencia arriba descrita y también está disponible.
Un paciente al que se administra adiponectina es
un paciente cuyo hígado está sufriendo o está en riesgo de fibrosis
debido a enfermedad hepática crónica, especialmente hepatitis
crónica. Administrando una cantidad eficaz de adiponectina a dicho
paciente, la fibrosis puede ser inhibida o prevenida y se promueve
la regeneración normal de los hepatocitos.
La adiponectina puede ser administrada de forma
sistémica o local a un paciente con necesidad de la misma. Una
administración sistémica puede ser, por ejemplo, una administración
parenteral como una inyección intravenosa, inyección subcutánea,
inyección intramuscular y similares, o una administración oral.
También es aplicable la terapia génica.
La forma posológica de un medicamento de acuerdo
con la presente invención puede ser, por ejemplo, una formulación
líquida como una formulación inyectable, así como una formulación
sólida como un polvo, gránulo, comprimido, cápsula, supositorio o
similares.
Una preparación farmacéutica para ser dada
parenteralmente a un ser humano puede ser, por ejemplo, una
formulación inyectable y un supositorio. Cuando la preparación
farmacéutica es formulada como una formulación inyectable, aquellos
que pueden ser empleados son disolventes (agua destilada para
inyecciones y similares), estabilizantes (edetato sódico y
similares), agentes osmóticos (cloruro sódico, glicerina, manitol y
similares), modificadores de pH (ácido hidroclórico, ácido cítrico,
hidróxido sódico y similares), agentes suspensores (metil celulosa,
carboximetil celulosa sódica y similares), mientras que una base de
supositorio (manteca de cacao, macrogol y similares) puede ser
seleccionada y empleada de forma apropiada cuando es formulada como
supositorio.
Las formas posológicas para administración oral
a seres humanos pueden ser, por ejemplo, un polvo, gránulado,
comprimido, cápsula, jarabe y formulación líquida. Cuando una
preparación farmacéutica es formulada como un polvo, gránulado,
comprimido y similares, se pueden emplear vehículos farmacéuticos
apropiados para una formulación sólida, como excipientes (almidón,
almidón de maíz, glucosa, fructosa, azúcar y similares), lubricantes
(estearato de magnesio), disgregrantes (almidón, celulosa
cristalina), aglutinantes (almidón, goma arábiga y similares), y la
formulación puede recubrirse con una cubierta (gelatina, azúcar,
goma arábiga, cera de carnauba y similares), o cubierta entérica
(ftalato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metacrílico,
ftalato de hidroxipropil celulosa, carboximetil etil celulosa y
similares) apropiada. Como cubierta para formulaciones de liberación
sostenida (formulación con sistema de liberación de medicamento
(DDS)), aquellos que se pueden mencionar son hidroxipropilmetil
celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil
celulosa, polioxietilen glicol, Tween 80, Pluronic F68, ftalato de
acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa,
succinato acetato de hidroximetil celulosa, Eudragit (Rohm,
Alemania) copolímero de ácido metacrílico y ácido acrílico y
similares.
Para formular una cápsula, un excipiente
apropiado, incluidos aquellos para mejorar la fluidez y la
lubricación, tales como estearato de magnesio, estearato cálcico,
talco, anhídrido silícido ligero y similares, aquellos para obtener
una fluidez bajo presión como celulosa cristalina y lactosa, así
como los disgregrantes arriba mencionados, son añadidos y mezclados
uniformemente para formar una partícula con o sin cualquier cubierta
apropiada, que luego es rellenado en una cápsula, o encapsulado
utilizando una cápsula base que tiene una plasticidad aumentada
obtenida complementando una base de cápsula apropiada (como
gelatina) con glicerina, sorbitol o similares. Dicha cápsula, si se
desea, puede ser complementada con colorantes, conservantes [dióxido
de azufre, parabenos (metil, etil o propil paraoxibenzoato) y
similares]. La cápsula puede ser una cápsula ordinaria o una
cápsula con revestimiento entérico, cápsula
gástrico-resistente, cápsula de liberación
controlada y similares. Cuando se formula una cápsula entérica, se
debe rellenar en una cápsula ordinaria un liposoma recubierto con
una cubierta entérica, o la cápsula misma puede estar recubierta con
una cubierta entérica, o puede estar moldeada utilizando un
polímero entérico como base. Cuando la composición es formulada cono
un jarabe o una formulación líquida, aquellos que pueden ser
seleccionados y empleados de forma apropiada son estabilizantes
(edetato sódico y similares), agentes suspensores (goma arábiga,
carmelosa y similares), condimentos (jarabe simple, glucosa y
similares) y aromas.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Si bien la dosis puede variar dependiendo del
tipo de enfermedad, sexo y edad del paciente, grado de la
enfermedad, modo de administración y ruta y similares, por ejemplo,
puede darse vía una inyección intravenosa a un adulto que sufre de
cirrosis hepática a una dosis diaria de 1 a 100 mg/kg,
preferiblemente 3 a 20 mg/kg.
La Figura 1 muestra un efecto supresor de la
adiponectina (ACRP 30) sobre la síntesis de ADN en RHSC.
La Figura 2 muestra un efecto supresor de la
adiponectina (ACRP 30) sobre la proliferación en RHSC.
La Figura 3 muestra un efecto supresor de la
adiponectina (ACRP 30) sobre la migración en RHSC.
La Figura 4 muestra un efecto supresor de la
adiponectina (ACRP 30) sobre la expresión del ARNm de
TGF\beta.
La Figura 5 muestra un efecto supresor de la
adiponectina (ACRP 30) sobre la expresión del receptor de tipo II
del TGF\beta.
La Figura 6 muestra un efecto supresor de la
adiponectina (ACRP 30) sobre la expresión del gen de colágeno
I\alpha1 TGF\beta.
La invención se describe con detalle en los
siguientes Experimentos y Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
1
Una rata SD macho de 8 semanas de vida se
anestesió con nembutal y se sometió a laparoctomía y se canuló la
vena porta. El hígado, primero se digirió por perfusión con solución
Hanks libre de Ca^{2+} y Mg^{2+}, seguida de perfusión con
solución de colagenasa, y los hepatocitos se separaron por
centrifugación a baja velocidad y se tamizaron a través de una
malla para obtener una suspensión de células no parenquimales.
Luego, las células estrelladas hepáticas se aislaron utilizando un
rotor de elutriación (3250 rpm/min, 18 ml/min). Las células
estrelladas resultantes se sembraron en placas de plástico, se
sub-cultivaron por el método de tripsina/EDTA, y se
emplearon los pases 3º a 5º en los siguientes experimentos.
El medio de cultivo fue medio DMEM complementado
con FCS al 10% y 25 mg/l de cefamedina y 30 mg/l de canamicina como
antibióticos.
El efecto supresor de la síntesis de ADN en RHSC
se evaluó en base a la incorporación de
^{3}H-timidina en la célula.
Esto es, las RHSC tras
sub-cultivo a lo largo de 4 pases se sembraron a 9 x
10^{3} células/pocillo en una placa \beta de 96 pocillos. Tras
verificar la adhesión de las células al día siguiente, se lavaron
las células dos veces con PBS y se incubaron con medio libre de
suero. Tras 48 horas, se efectuó la estimulación con adiponectina
(ACRP30), a respectivos 0, 3, 10 y 30 \mug/ml, durante 18 horas
cada una en 6 pocillos que contienen el medio en presencia o
ausencia de 10 ng/ml de PDGF. Posteriormente, cada pocillo se pulsó
con 1,0 \muCi/ml de ^{3}H-timidina durante 5
horas y luego, se analizó la radiactividad. Los resultados se
presentan como cuentas por 30 segundos por pocillo (Figura 1).
Como evidencia la Figura 1, la adiponectina
suprimió la síntesis de ADN por PDGF de una forma dependiente de
dosis.
Las RHSC tras sub-cultivo a lo
largo de 4 pases se sembraron a 2 x 10^{4} células/pocillo en una
placa \beta de 12 pocillos. Tras verificar la adhesión de las
células al día siguiente, se lavaron las células dos veces con PBS
y se incubaron con medio libre de suero. Tras 48 horas, se añadieron
10 ng/ml de adiponectina complementada con PDGF a 0, 10 y 30
\mug/ml a cada uno de los 3 pocillos, con lo que se efectuó la
estimulación. En los días 1º, 2º, 4º y 6º, se recogieron las
células por el método de tripsina/EDTA, y se contó el número de
células con un hemocitómetro.
Los resultados se representan en la Figura 2,
como porcentajes basados en el recuento celular promedio en el día
0 como 100%.
Tal como evidencia la Figura 2, la adiponectina
suprimía, de forma dependiente de dosis, la proliferación de
células RHSC inducidas por PDGF.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La capacidad de migración se probó utilizando
una placa \beta de 24 pocillos y un cultivo celular insertado,
cuyo tamaño de poro era de 8 \mum (Chemotaxicell, KURABO).
Previamente, un plato y un cultivo celular insertado se había
recubierto con colágeno de tipo I durante 1 hora. Tras lavar las
RHSC subconfluentes dos veces con PBS, utilizando dos platos de 10
cm de diámetro, las células se incubaron con medio libre de suero
durante 48 horas. Tras lavarlas dos veces con PBS, las células se
incubaron durante 30 minutos en presencia o ausencia de 30
\mug/ml de adiponectina, y luego se recolectaron por el método de
tripsina/EDTA. Las células se introdujeron en DMEM libre de suero.
Se permitió a los insertos permanecer suavemente en una placa
\beta de 24 pocillos que contenía varias formulaciones de medio.
Todas las formulaciones del medio eran libres en suero, y no
contenían adiponectina, o contenían 10 ng/ml de PDGF y 30 \mug/ml
de adiponectina, y a cada una se le proporcionaron 3 insertos. Cada
inserto se sembró con
4 x 10^{4} RHSC. Posteriormente, las células se incubaron a 37ºC durante 5 horas y luego, las RHSC que emergieron al final del inserto se sometieron a tinción con May-Giemsa y se observaron a 200 aumentos para contar las células. Los resultados están representados en la Figura 3 como porcentajes basados en el recuento celular promedio en el control como 100%.
4 x 10^{4} RHSC. Posteriormente, las células se incubaron a 37ºC durante 5 horas y luego, las RHSC que emergieron al final del inserto se sometieron a tinción con May-Giemsa y se observaron a 200 aumentos para contar las células. Los resultados están representados en la Figura 3 como porcentajes basados en el recuento celular promedio en el control como 100%.
Tal como evidencia la Figura 3, la adiponectina
suprimió la migración de HSC en una extensión casi similar a la del
control, que no fue estimulado con PDGF.
Las RHSC se sembraron en una placa \beta de 6
pocillos y se lavaron dos veces en subconfluencia con PBS, y se
incubaron con DMEM libre de suero. Tras incubar durante 48 horas,
las células se cultivaron durante 24 horas en varias formulaciones
de medio que incluían un control (libre en TGF\beta, libre en
adiponectina), 50 pg/ml de TGF\beta, 50 pg/ml de TGF\beta + 30
\mug/ml de adiponectina. Posteriormente, se extrajo el ARN de las
RHSC en cada pocillo por el método del Trizol. La concentración de
ARN se midió por un espectrofotómetro, y se utilizó 1 \mug como
plantilla para preparar cDNA con RT(transcriptasa reversa).
Se utilizó una alícuota de 0,5 \mul como plantilla para realizar
PCR. El producto de PCR se sometió a electroforesis en gel de
agarosa al 1,5%, y se tiñó con Cyber Green. La PCR se llevó a cabo
con el número de ciclos que dieron una amplificación lineal de cada
cebador, incluyendo TGF\beta receptor tipo II de TGF\beta o
colágeno I\alpha1 (25 ciclos para TGF\beta 24 ciclos para el
receptor tipo II de TGF\beta y 23 ciclos para el colágeno
I\alpha1). Tras correr el gel, se escanearon las bandas en una
escáner de imagen y se introdujeron en un ordenador, donde se
cuantificaron por un software Image Quant.
Se realizó un análisis estadístico por la prueba
de Kruskal-Wallis para comparar entre grupos, y por
la prueba de Scheffe para comparar entre parejas. Se definió una
diferencia estadística significativa como P<0,05.
Tal como evidencia la Figura 4, la adiponectina
dio una marcada supresión de la expresión de ARNm de TGF\beta por
el mecanismo autocrino de TGF\beta. Tal como evidencia la Figura
5, la expresión del receptor de tipo II de TGF\beta también está
suprimida. Por consiguiente, se demostró que la adiponectina tiene
un efecto supresor de la señal de TGF\beta. Como se evidencia
también en la Figura 6, la expresión del gen de colágeno
I\alpha1, cuya expresión está aumentada por TGF\beta, también se
suprimió por la adiponectina.
Ejemplo
1
- Adiponectina
- 2 mg
- Tampón fosfato (pH 7,0)
- cantidad adecuada
- Total
- 1 ml
La formulación de arriba se dispersó dentro de
ampollas de vidrio de 2 ml y se sellaron.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
- Adiponectina
- 0,8 g
- Almidón de maíz
- 12 g
- Lactosa
- 27,2 g
- Estearato de magnesio
- 0,4 g
La adiponectina, lactosa y almidón de maíz se
combinaron y mezclaron minuciosamente para obtener un granulado
para compresión de comprimidos de acuerdo con un proceso de
compresión en húmedo. Se añadió estearato de magnesio y la mezcla
se comprimió en 400 comprimidos. Cada comprimido se revistió con
copolímero de metacrilato para revestimiento entérico.
Debido a que la adiponectina suprime una
fibrosis hepática inducida por células estrelladas hepáticas
activadas y promueve regeneración y proliferación normal de
hepatocitos, puede promover la regeneración hepática y normaliza
las funciones hepáticas cuando se administra a un paciente que sufre
fibrosis hepática o está en riesgo de fibrosis hepática debido a
cirrosis hepática o hepatitis crónica.
Claims (1)
1. Adiponectina para uso en el tratamiento y
prevención de cirrosis hepática y hepatitis crónica.
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