ES2316756T3 - Uso de un inhibidor de gsk-3beta en la fabricacion de un medicamento para incrementar la formacion osea. - Google Patents
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Abstract
El uso de un inhibidor de GSK-3a para la preparación de medicamentos para aumentar la formación osea en mamíferos, en el cual el inhibidor de GSK-3a es un compuesto representado por la Fórmula (I): en la cual: R 1 y R 2 representan independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino; R 3 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, -COR 7 (en donde R 7 es hidrógeno o alquilo), o fenilo optativamente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino y dialquilamino; R 4 y R 5 representan independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino; R 6 es heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo hetereosustituido, -OR 8 , -S(O)nR 8 (en donde n es 0 a 2; y R 8 es heteroalquilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo), -NR 9 R 10 (en donde R 9 es hidrógeno o alquilo y R 10 es heteroalquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o heterociclilalquilo) o -X- (alquilen)-Y-Z (en donde X es un enlace covalente, -O-, -NH- ó -S(O) n1- donde n1 es 0 a 2, e Y es -O-, -NH- ó -S- y Z es heteroalquilo o SiR 11 R 12 R 13 donde R 11 , R 12 y R 13 son independientemente hidrógeno o alquilo) o R 6 junto con R 4 forma un grupo metilendioxi o etilendioxi cuando son adyacentes entre sí; o su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Uso de un inhibidor de
GSK-3\beta en la fabricación de un medicamento
para incrementar la formación osea.
La presente invención se refiere al uso de
inhibidores de la sintasa quinasa-3\beta de
glucógeno (GSK-3\beta) según la fórmula (I) para
promover la formación ósea y tratar las enfermedades metabólicas
óseas como ser la osteoporosis.
La invención se refiere especialmente al uso de
un inhibidor de GSK-3\beta para la preparación de
medicamentos para aumentar la formación ósea en mamíferos.
La sintasa quinasa de glucógeno (GSK) es una
serina/treonina quinasa para la cual se han identificado dos
isoformas, \alpha y \beta. La sintasa
quinasa-3\beta de glucógeno
(GSK-3\beta) fue originariamente identificada
como una proteína quinasa la cual fosforilaba e inactivaba a la
glucógeno sintasa, una enzima clave que regula la síntesis de
glucógeno estimulada por insulina ((véase Embi y otros, Eur. J.
Biochem. 107, 519-527, (1980); Rylatt y otros, Eur.
J. Biochem. 107, 529-537 (1980); y Vandenheede y
otros, J. Biol. Chem. 255, 11768-11774, (1980)).
Posteriormente, se descubrió que GSK-3\beta es
inhibida luego de la activación por insulina permitiendo así la
activación de la sintasa de glucógeno. Por lo tanto, la inhibición
de GSK-3\beta estimula los procesos dependientes
de insulina y es útil en el tratamiento de la diabetes tipo 2 la
cual es caracterizada por sensibilidad disminuida a la insulina y
por un aumento en el nivel de glucosa en sangre. Se han utilizado
una ser4ie de fármacos tal como 5-yodotubercidina,
metformina, troglitazonem, para tratar la diabetes. Sin embargo,
estos fármacos tienen una aplicación limitada debido a que
metformina puede causar hipoglicemia, troglitazonem puede causar
hepatoxicidad y 5-yodotubercidina, un inhibidor de
GSK-3 conocido, inhibe otras serina/treonina y
tirosina quinasas.
Recientemente, se ha descubierto que
GSK-3\beta juega un papel importante en la
patogénesis de la enfermedad de Alzheimer ((véase Lovestone y
otros, Current Biology, 4, 1077-86 (1994), Brownlees
y otros, Neuroreport, 8, 3251-3255 (1997),
Takashima y otros, PNAS 95, 9637-9641 (1998), y Pei
y otros, J. Neuropathol. Exp., 56, 70-78 (1997)) y
trastorno bipolar (véase Chen y otros, J. Neurochemistry, 72,
1327-1330 (1999)). También se ha descubierto que
GSK-3\beta está involucrada en el bloqueo de la
activación genética de respuesta inmune temprana por medio de
NF-AT y en la regulación de apoptosis (véase Beals y
otros, Science, 275, 1930-33 (1997) y Pap, M. y
otros J. Biochem. 273, 19929-19932, (1998)).
Adicionalmente, se informó que GSK-3\beta es
necesaria para la respuesta de supervivencia mediada por
NF-\kappaB en la ruta de señalamiento de
TNF-\alpha involucrada en la respuesta
proinflamatoria a la infección (Hoeflich y otros, Nature, 406,
86-90 (2000)).
Además, también se sabe que
GSK-3\beta regula la degradación de una proteína
(\beta-catenina) la cual controla la actividad de
la familia TCF de factores de transcripción (véase, Dale, T. C.,
Biochem. J. 329, 209-223 (1998); Clevers, H. &
van de Wetering, M., Trends in Genetics 13, 485-489
(1997); Staal, F.J.T. y otros, International Immunology 11,
317-323 (1999)). Se ha demostrado que la ruta regula
la transformación de células epiteliales colónicas.
Los inhibidores de GSK-3\beta
se describen en las siguientes referencias: WO99/65897 (Chiron), WO
01/20727A1 (Sanofi-Synthelabo), EP 1 136 493 A1
(Sanofi-Synthelabo), EP 1 136 489 A1
(Sanofi-Synthelabo), EP 1 136 486 A1
(Sanofi-Synthelabo), EP 1 136 483 A1
(Sanofi-Synthelabo), EP 1 136 099 A1
(Sanofi-Synthelabo), WO 2000/021927 (SKB), WO
2001/049709, WO 2001/056567 (Novo Nordisk), WO 2001/081345, WO
2001/085685, WO 2001/009106 (SKB) y WO2001/52862 (Isis),
WO2001/37819, WO2001/60374, EP 1 106 180A1 (CNRS), WO2000/38675
(SKB).
La presente invención se refiere al uso de
inhibidores de la sintasa quinasa-3\beta
(GSK-3\beta) de glucógeno según la fórmula (I)
para promover la formación ósea.
En un aspecto, la invención se refiere al uso de
inhibidores de GSK-3\beta para aumentar la
densidad mineral ósea en un paciente. En otro aspecto, la invención
se refiere al uso de inhibidores de GSK-3\beta
para reducir el índice de fractura y/o incrementar el índice de
curación de fracturas en un paciente. En otro aspecto, la invención
se refiere al uso de inhibidores de GSK-3\beta
para incrementar la formación ósea cancelosa y/o la nueva formación
ósea en un paciente. En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de inhibidores de GSK-3\beta para tratar la
osteoporosis. Por consiguiente, esta invención se refiere al uso de
derivados de
3-indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-diona
representados por la Fórmula (I) para incrementar la formación ósea
en un mamífero:
en la
cual:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, -COR^{7} (en donde R^{7} es
hidrógeno o alquilo), o fenilo optativamente sustituido por uno o
dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino y
dialquilamino;
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido con heteroalquilo,
cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo
hetereosustituido, -OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8} (en
donde n es 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo o heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (en donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o
heterociclilalquilo) o -X-
(alquilen)-Y-Z (en donde X es un
enlace covalente, -O-, -NH- ó -S(O)_{n1}- donde n1
es 0 a 2, e Y es -O-, -NH- ó -S- y Z es heteroalquilo o
SiR^{11}R^{12}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o alquilo) o R^{6} junto con R^{4}
forma un grupo metilendioxi o etilendioxi cuando son adyacentes
entre sí; o
su sal farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes términos utilizados con respecto
a la descripción de los compuestos de fórmula (I) en la memoria
descriptiva y reivindicaciones tienen los significados
proporcionados a continuación.
"Alquilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado
ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, ter-butilo, pentilo, y
similares.
"Alquileno" significa un radical de
hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado
de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno y
similares.
"Alcoxi" significa un radical -OR donde R
es un alquilo según lo definido anteriormente, por ejemplo, metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi y similares.
"Alquiltio" significa un radical -SR donde
R es un alquilo según lo definido anteriormente, por ejemplo,
metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en donde alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son según lo
definido en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero
sin limitación, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo,
ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo y similares.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y
fenilalquilo son según lo definido en la presente. Ejemplos
representativos incluyen, pero sin limitación, formilamino,
acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino,
benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical de
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo cicloalquilo según lo definido en la presente, por ejemplo,
ciclohexilmetilo y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo según lo definido en la presente.
Ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación,
dimetilamino, metiletilamino,
di(1-metiletil)amino,
(ciclo-hexil)(metil)amino,
(ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino, (ciclohexilmetil)
(etil)amino y similares.
"Inhibidor de GSK-3\beta"
significa un compuesto que tiene una IC50 contra
GSK-3\beta de menos de 100nM, preferentemente
menos de 50 nM, más preferentemente menos de 10 nM cuando se mide
por el ensayo de GSK-3\beta in vitro
descrito en el Ejemplo Biológico 1 en la presente invención.
Preferentemente, el inhibidor de GSK-3\beta es
una molécula orgánica de peso molecular inferior a 1000 daltons.
Particularmente útiles son los inhibidores de
GSK-3\beta que muestran selectividad para
GSK-3\beta con respecto a otras quinasas, como
ser, por ejemplo, PKC, cdk1, cdk2, cdk4 y
c-SRC.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o
yodo, preferentemente fluoro y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo,
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y
similares.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo según lo definido en la presente en donde uno, dos o tres
átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente
seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d}
(donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que
el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo
de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son
independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo y cuando n
es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos
representativos incluyen, pero sin limitación,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metil-propilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo según lo definido en la presente, sustituido con uno o más,
preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo
átomo de carbono no porte más de un grupo hidroxi. Ejemplos
representativos incluyen, pero sin limitación,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferentemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por
consiguiente, como se utiliza en la presente, el término
"hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de
grupos heteroalquilo.
"Cicloalquilo hetero sustituido" significa
un radical cicloalquilo según lo definido en la presente en donde
uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han
sido reemplazados con un sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, o
-S(O)_{n}R (donde n es un número entero entre 0 y 2)
de modo que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o
dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero sin
limitación, 2-, 3- ó 4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3- ó
4-aminociclohexilo, 2-, 3- ó
4-sulfonamidociclohexilo y similares,
preferentemente 4-hidroxiciclohexilo,
2-aminociclohexilo,
4-sulfonamidociclohexilo.
"Cicloalquilo sustituido con heteroalquilo"
significa un radical cicloalquilo según lo definido en la presente
en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical
cicloalquilo han sido reemplazados con un grupo heteroalquilo con
el entendimiento de que el radical heteroalquilo está unido al
radical cicloalquilo mediante un enlace
carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen,
pero sin limitación, 1-hidroximetilciclopentilo,
2-hidroximetilciclohexilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical
monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo
que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres
heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O ó S, siendo C
los átomos del anillo remanentes, con el entendimiento de que el
punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo
aromático. El anillo heteroarilo está optativamente sustituido
independientemente con uno o más sustituyentes, preferentemente uno
o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, hidroxi, alcoxi, halo, nitro, ciano. Más
específicamente, el término heteroarilo incluye, aunque no se
limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo,
bencisoxazolilo o benzotienilo y derivados de los mismos.
"Heteroaralquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo heteroarilo según lo definido en la presente, por ejemplo,
piridin-3-ilmetilo, imidazoliletilo,
piridiniletilo,
3-(benzofuran-2-il)propilo y
similares.
"Heterociclilo" significa un radical
cíclico saturado de 5 a 8 átomos en el anillo en donde uno o dos
átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre NR (donde
R es independientemente hidrógeno, alquilo o heteroalquilo), O, ó
S(O)_{n} (donde n es un número entero entre 0 y 2),
siendo C los átomos del anillo remanentes, donde uno o dos átomos
de C pueden ser optativamente reemplazados por un grupo carbonilo.
El anillo de heterociclilo puede ser optativamente sustituido
independientemente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano,
hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -COR (donde
R es alquilo). Más específicamente, el término heterociclilo
incluye, pero sin limitación, tetrahidropiranilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolino-1-óxido,
tiomorfolino-1,1-dióxido,
pirrolinilo, imidazolinilo y derivados de los
mismos.
mismos.
"Heterociclilo sustituido por
heteroalquilo" significa un radical heterociclilo según lo
definido en la presente en donde uno, dos o tres átomos de
hidrógeno en el radical heterociclilo han sido reemplazados por un
grupo heteroalquilo con el entendimiento de que el radical
heteroalquilo está unido al radical heterociclilo mediante un
enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos
incluyen, pero sin limitación,
4-hidroximetilpiperidin-1-ilo,
4-hidroximetilpiperazin-1-ilo,
4-hidroxietilpiperidin-1-ilo,
4-hidroxietilpiperazin-1-ilo
y similares.
"Heterociclilalquilo",
"cicloalquilalquilo" o "fenilalquilo" significa un radical
R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es
fenilo o un grupo heterociclilo o cicloalquilo según lo definido en
la presente, por ejemplo,
tetrahidropiran-2-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-iletilo,
3-piperidinilmetilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxoxolan-4-ilmetilo,
bencilo, ciclohexilmetilo, y similares.
"Monoalquilamino" significa un radical -NHR
donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo
según lo definido anteriormente, por ejemplo, metilamino,
(1-metiletil)amino, ciclohexilamino,
ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino y similares.
"Opcional" u "optativamente" significa
que el evento o circunstancia posteriormente descrito puede ocurrir
pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en donde
el evento o circunstancia se produce y casos en los que no se
produce. Por ejemplo, "grupo heterociclo optativamente mono- o
di- sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo
puede estar presente pero no lo está necesariamente, y la
descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclo
está mono- o disustituido por un grupo alquilo y situaciones en las
que el grupo heterociclo no está sustituido por el grupo
alquilo.
"Fenilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo fenilo según lo definido en la presente, por ejemplo, bencilo
y similares.
"Grupo protector hidroxi o amino" se
refiere a aquellos grupos orgánicos que tienen el propósito de
proteger a los átomos de oxígeno y nitrógeno contra reacciones
indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos
protectores de oxígeno y nitrógeno adecuados son bien conocidos en
la técnica por ejemplo, trimetilsililo,
dimetil-ter-butilsililo, bencilo,
benciloxicarbonilo (CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc),
trifluoroacetilo, 2-trimetilsililetansulfonilo
(SES), y similares. Otros se pueden encontrar en el libro de T. W.
Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,
Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y las referencias citadas
en el mismo.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular aunque difieren en la naturaleza o secuencia de unión de
sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se
denominan "isómeros". Los isómeros que se diferencian en la
disposición de sus átomos en el espacio son denominados
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes
espejo entre sí son denominados "diastereómeros" y aquellos que
son imágenes espejo que no se pueden superponer entre sí se
denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro
asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, un
par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede ser
caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico
y se describe por las reglas de secuenciamiento R y S de Cahn y
Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de luz
polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotatorio (es
decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral
puede existir como enantiómero individual o como una mezcla del
mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los
enantiómeros se denomina una "mezcla racémica".
Los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer uno
o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por ende ser
producidos como estereoisómeros (R) ó (S) individuales o como sus
mezclas. Por ejemplo, si el sustituyente R^{6} en un compuesto de
fórmula (I) es 2-hidroxietilo, entonces el carbono
al cual el grupo hidroxi está unido es un centro asimétrico y, por
lo tanto, el compuesto de fórmula (I) puede existir como un
estereoisómero (R) ó (S). A menos que se indique lo contrario, la
descripción o cuando se nombra un compuesto en particular en la
memoria descriptiva y en las reivindicaciones se tiene el propósito
de incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas,
racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de
la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien
conocidos en la técnica (véase la descripción en el Capítulo 4 de
"Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, J. March, John Wiley
and Sons, Nueva York, 1992).
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni
biológica ni de otro modo indeseable e incluye un excipiente que es
aceptable para uso veterinario como así también para uso
farmacéutico en humanos. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable" como se utiliza en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones incluye tanto uno como más de un excipiente de ese
tipo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y
que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto
progenitor. Tales sales incluyen:
(1) sales de adición de ácidos, formadas con
ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o
formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico,
ácido 4-clorobencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido
butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico,
ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido mucónico y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón acídico
presente en el compuesto progenitor está reemplazado por un ion de
metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo,
o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina y similares.
Un compuesto de Fórmula (I) puede actuar como un
profármaco. Profármaco significa cualquier compuesto el cual libera
un fármaco progenitor activo de acuerdo con la Fórmula (I) in
vivo cuando tal profármaco es administrado a un sujeto
mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula (I) son
preparados modificando grupos funcionales presentes en el compuesto
de Fórmula (I) en forma tal que las modificaciones pueden ser
disociadas in vivo para liberar al compuesto progenitor. Los
profármacos incluyen compuestos de Fórmula (I) en donde un grupo
hidroxi, amino o sulfhidrilo en el compuesto (I) está unido a
cualquier grupo que puede ser disociado in vivo para
regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, aunque no se
limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formato y
benzoato), carbamatos (por ejemplo,
N,N-dimetilamino-carbonilo) de
grupos funcionales hidroxi en compuestos de Fórmula (I) y
similares.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye:
(1) evitar la enfermedad, es decir hacer que no
se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un
mamífero que puede estar expuesto a, o predispuesto a la enfermedad
aunque aun no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o
reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos,
o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la
regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar
tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" varía dependiendo del compuesto, la enfermedad y su
gravedad y de la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.
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La denominación y numeración de los compuestos
de Fórmula (I) se ilustra a continuación.
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La nomenclatura utilizada en esta solicitud se
basa en general en las recomendaciones de IUPAC. Puesto que una
estricta adherencia a estas recomendaciones daría como resultado que
los nombres cambien sustancialmente cuando solo se cambia un único
sustituyente, los compuestos han sido denominados en una forma que
mantiene la consistencia de la nomenclatura para la estructura
básica de la molécula. Por ejemplo,
un compuesto de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, R^{3} es metilo, R^{6}
es 2-hidroxietilamino y es meta al carbono que
adhiere el anillo de fenilo al anillo de
pirrol-2,5-diona se denomina
3-(1-metilindolil)-4-[4-(2-hidroxietilaminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
un compuesto de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, R^{3} es metilo, R^{6}
es 2-hidroxietilamino y es para al carbono que
adhiere el anillo de fenilo al anillo de
pirrol-2,5-diona se denomina
3-(1-metilindolil)-4-[4-(2-hidroxietilaminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) son
seleccionados entre
I. Los compuestos de Fórmula (I) donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} = hidrógeno, R^{3} = metilo, y R^{6}
es según lo definido a continuación son:
II. Otros compuestos preferidos de la invención
son los compuestos de Fórmula (I) donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y
R^{5} = hidrógeno, R^{3} = metilo, y R^{6} es según lo
definido a continuación son:
\newpage
III. Otros compuestos preferidos de Fórmula (I)
son aquellos en donde R^{2}, R^{4} y R^{5} = hidrógeno,
R^{1}, R^{3} y R^{6} son según lo definido a continuación:
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IV. También se prefieren los compuestos de
Fórmula (I), en donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} =
hidrógeno, R^{3} = metilo, y R^{6} es como se define a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
V. Otros compuestos preferidos de Fórmula (I)
son aquellos, en donde solamente uno de
R^{4}-R^{6} es hidrógeno y los cuales se
seleccionan entre
3-(1-metil-indol-3-il)-4-{3-((R)-2,3-dihidroxipropoxil)-2-metilfenil}-1H-pirrol-2,5-diona;
3-(1-metil-indol-3-il)-4-{3-((R)-2,3-dihidroxipropoxil)-2-nitrofenil}-1H-pirrol-2,5-diona;
y
3-(1-metilindol-3-il)-4-[5-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-nitrofenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
Los compuestos de Fórmula (I) están preparados
mediante los métodos de la Solicitud de Patente de los Estados
Unidos copendiente Serie No. 09/916.706 presentada el 27 de julio,
2001 que se incorpora como referencia a la presente.
Otros compuestos que son útiles en los métodos
descritos en la presente incluyen clorhidrato de
N^{6}-{2-[4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-3-nitro-piridin-2,6-diamina
preparado según lo descrito en WO99/65897.
Se prefiere particularmente el uso o el método
de tratamiento según lo mencionado anteriormente, en donde el
inhibidor de GSK-3\beta se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
a) un compuesto de fórmula
en donde R^{6} es 2(R)
3-dihidroxipropoxi;
b) un compuesto de fórmula
en la cual R^{6} es
2,3-dihidroxipropilamino;
\vskip1.000000\baselineskip
c) un compuesto de fórmula
en la cual R^{1} es fluoro,
R^{3} es metilo y R^{6} es 3-aminopropiloxi;
y
\vskip1.000000\baselineskip
d)
N^{6}-{2-[4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-3-nitro-piridin-2,6-diamina.
Se prefiere el uso de un inhibidor de
GSK-3\beta para la preparación de medicamentos
para aumentar la formación ósea en mamíferos.
Se prefiere adicionalmente el uso antes
mencionado, en donde los medicamentos aumentan la densidad mineral
ósea en un mamífero.
Otro aspecto preferido de la presente invención
es el uso antes mencionado, en donde los medicamentos reducen la
incidencia de fractura en un mamífero.
También se prefiere el uso antes descrito, en
donde los medicamentos aumentan la curación de fracturas en un
mamífero.
Se prefiere adicionalmente el uso antes
mencionado de un inhibidor de GSK-3\beta para la
preparación de medicamentos para la profilaxis y tratamiento de la
osteoporosis en un mamífero.
También se prefiere el método de tratamiento o
prevención de la osteoporosis en un mamífero administrando al
mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de
GSK-3\beta.
Se prefiere particularmente el uso antes
mencionado o método, en donde el mamífero es un ser humano.
Se prefiere muy especialmente el uso o método
antes mencionado, en donde el mamífero es una hembra.
Se prefiere el uso o método antes mencionado, en
donde el inhibidor de GSK-3\beta es un compuesto
representado por la Fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, -COR^{7} (en donde R^{7} es
hidrógeno o alquilo), o fenilo optativamente sustituido con uno o
dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino y
dialquilamino;
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido con heteroalquilo,
cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo
hetereosustituido, -OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8} (en
donde n es 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo o heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (en donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o
heterociclilalquilo) o -X-
(alquilen)-Y-Z (en donde X es un
enlace covalente, -O-, -NH- ó -S(O)_{n1}- donde n1
es 0 a 2, e Y es -O-, -NH- ó -S- y Z es heteroalquilo o
SiR^{11}R^{12}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o alquilo) o R^{6} junto con R^{4}
forma un grupo metilendioxi o etilendioxi cuando son adyacentes
entre sí; o su sal farmacéuticamente aceptable.
Se prefiere especialmente el uso o método antes
mencionado, en donde el inhibidor de GSK-3\beta es
seleccionado entre
a) un compuesto de fórmula
en la cual R^{6} es 2(R)
3-dihidroxipropoxi;
b) un compuesto de fórmula
en la cual R^{6} es
2,3-dihidroxipropilamino;
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c) un compuesto de fórmula
en la cual R^{1} es fluoro,
R^{3} es metilo y R^{6} es 3-aminopropiloxi;
y
\vskip1.000000\baselineskip
d)
N^{6}-{2-[4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-3-nitro-piridin-2,6-diamina.
Se prefiere adicionalmente el uso o método antes
mencionado, en el cual el inhibidor de GSK-3\beta
es administrado por vía oral.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
o método antes mencionado, en el cual el tratamiento con el
inhibidor de GSK-3\beta es seguido por tratamiento
con un agente antireabsorbedor.
También se prefiere el uso o método antes
mencionado, en el cual el inhibidor de GSK-3\beta
tiene una IC50 contra GSK-3\beta de menos de 50
nM.
Se prefiere especialmente el uso o método antes
mencionado, en el cual el inhibidor de GSK-3\beta
tiene una IC50 contra GSK-3\beta de menos de 10
nM.
Además se prefiere especialmente el uso o método
antes mencionado, en el cual el inhibidor de
GSK-3\beta tiene un peso molecular de menos de
1000 daltons.
Los solicitantes han descubierto inesperadamente
que una variedad de compuestos estructuralmente disímiles que
comparten la característica en común de ser inhibidores de
GSK-3\beta son efectivos para incrementar la
formación de los huesos. Por consiguiente, los métodos descritos en
la presente proporcionan tratamientos para incrementar la densidad
mineral de los huesos, para formar huesos nuevos, aumentar el índice
de curación de fracturas, mejorar las propiedades mecánicas de los
huesos (es decir, formar hueso cortical y trabecular) y tratar la
osteoporosis, osteoporosis yatrogénica y senil y enfermedades
metabólicas de los huesos.
El tratamiento con los inhibidores de
GSK-3\beta es útil en el tratamiento de la
osteoporosis Tipo I (posmenopáusica), Tipo II (yatrogénica) y Tipo
III (senil), incluyendo aquella asociada con el tratamiento con
corticoesteroides (por ejemplo, para el asma), con quimioterapia,
como así también en el tratamiento de osteodistrofia debido a
diálisis renal e hiperparatiroidismo.
El tratamiento con los inhibidores de
GSK-3\beta según lo descrito en la presente da
como resultado una incrementada densidad mineral ósea y a
diferencia de los tratamientos convencionales provee huesos de buena
calidad. Por lo tanto, los tratamientos descritos en la presente
pueden reducir la incidencia de fractura y dar como resultado una
más rápida curación de fracturas pre-existentes.
Tales tratamientos son especialmente útiles para pacientes que
sufren de falta de estrógenos (por ejemplo, mujeres mayores) quienes
de otro modo correrían riesgo de un índice de fractura
incrementado. Los tipos de fracturas tratables incluyen tanto las
fracturas traumáticas como las osteoporóticas, por ejemplo,
fracturas de la cadera, cuello del fémur, muñeca, vértebra, espina
dorsal, costillas, esternón, laringe y tráquea, radio/ulna, tibia,
rótula, clavícula, pelvis, húmero, pierna inferior, dedos de las
manos y de los pies, cara y rodilla.
La identificación de los compuestos que inhiben
GSK-3\beta puede realizarse mediante ensayos in
vitro tal como ensayo de unión de ligandos y ensayo de
inhibición de la degradación de catenina \beta según lo descrito
en detalle en el Ejemplo Biológico 1 y 2 que aparecen a
continuación.
En general, los inhibidores de
GSK-3\beta serán administrados en una cantidad
terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de las modalidades de
administración aceptadas para agentes que son utilizados para
aumentar la formación ósea. La cantidad real del inhibidor
dependerá de numerosos factores como la severidad de la enfermedad
a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia
del compuesto utilizado, la vía y forma de administración y de
otros factores. El inhibidor puede ser administrado más de una vez
por día, preferentemente una vez o dos veces al día.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los
inhibidores de GSK-3\beta pueden oscilar entre
aproximadamente 1 mg y 50 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor por día; preferentemente alrededor de 3 mg/kg/día. Por
consiguiente, para la administración a una persona de 70 kg, el
rango de dosis sería de aproximadamente 70 a 3500 mg/día, más
preferentemente sería de aproximadamente 200 mg por día.
En general, los inhibidores de
GSK-3\beta serán administrados como composiciones
farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes rutas: oral,
sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio),
o por vía parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o
subcutánea). La forma preferida de administración es la oral
utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente el cual se
puede ajustar de acuerdo con el grado de enfermedad. Las
composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras,
cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación
sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles o cualquier
otra composición apropiada.
Un aspecto relacionado de esta invención se
refiere a terapias de combinación de inhibidores de
GSK-3\beta para una formación ósea incrementada
con otros agentes activos tal como bisfosfonatos, estrógeno, SERMS
(moduladores de los receptores de estrógeno selectivos),
calcitoninas o terapias con anabólicos. Ejemplos de bisfosfonatos
incluyen alendronato, ibandronato, pamidronato, etidronato y
risedronato. Ejemplos de SERMS incluyen raloxifeno,
dihidroraloxifeno y lasofoxifeno. Las calcitoninas incluyen
calcitonina humana y de salmón. Los agentes anabólicos incluyen
hormonas paratiroideas (PTH) por ejemplo hPTH
(1-34), PTH (1-84) y proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y sus análogos. Los
análogos en particular de PTHrP son descritos en "Mono- y Bicyclic
Analogs of Parathyroid Hormone-Related Protein. 1.
Synthesis and Biological Studies", Michael Chorev y otros
Biochemistry, 36:3293-3299 (1997) y "Cyclic
analogs of PTH and PTHrP", WO 96/40193 y Patente de los Estados
Unidos No. 5.589.452 y WO 97/07815. El otro agente activo puede ser
administrado concurrentemente, antes o después del inhibidor de
GSK-3\beta y se puede administrar por un método de
administración diferente. Preferentemente, el inhibidor de
GSK-3\beta es administrado en primer lugar. El
período de administración puede ser de cualquier longitud, aunque
típicamente oscila entre seis y veinticuatro meses. Luego, este
tratamiento es seguido por tratamiento con un agente
anti-reabsorbedor por ejemplo, un bisfosfonato,
SERM, calcitonina o terapia de reemplazo de hormonas.
Recientemente, se han desarrollado formulaciones
farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran poca
biodisponibilidad en base al principio de que la biodisponibilidad
puede ser aumentada aumentando el área superficial, es decir,
disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Pat.
estadounidense No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica
que tiene partículas en el rango de tamaño entre 10 y 1000 nm en
donde el material activo es soportado en una matriz entrecruzada de
macromoléculas. La Pat. estadounidense No. 5.145.684 describe la
producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia
farmacológica es pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula
promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y
luego dispersado en un medio líquido para dar una formulación
farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones farmacéuticas de los
inhibidores de GSK 3\beta contienen en general al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables
son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan
adversamente el beneficio terapéutico del inhibidor. Ese tipo de
excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el
caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que esté
generalmente disponible para un experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina,
malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio,
estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio,
leche descremada secada y similares. Los excipientes líquidos y
semisólidos pueden ser seleccionados entre glicerol,
propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo aquellos
de origen animal, vegetal, sintético o de petróleo, por ejemplo,
aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo,
etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para
soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa
acuosa y glicoles.
Pharmaceutical Sciences, editado por E. W.
Martin (Mack Publishing Company, 18 ed., 1990).
La cantidad del compuesto en una formulación
puede variar dentro del rango completo empleado por los expertos en
la técnica. Típicamente, la formulación contiene, en base al
porcentaje en peso (% en peso), entre aproximadamente 0,01- 99,99%
en peso de un inhibidor de GSK 3\beta en base a la formulación
total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos
adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel
de aproximadamente 1-80% en peso. ow.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes preparaciones y ejemplos son
propor-cionados para permitir al experto en la
técnica entender más claramente y llevar a la práctica la presente
invención. No deben ser interpretados como limitaciones del alcance
de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la
misma.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos son
definidas de la siguiente manera: "HCl" para ácido clorhídrico,
"DMF" para dimetilformamida, "NaOH" para hidróxido de
sodio, "KOH" para hidróxido de potasio, "DMSO" para
dimetilsulfóxido, "NaHCO_{3}" para bicarbonato de sodio,
"NaCl" para cloruro de sodio, "K_{2}CO_{3}" para
carbonato de potasio, "Na_{2}CO_{3}" para carbonato de
sodio, "LiOH" para hidróxido de litio, "Et_{3}N" para
trietilamina, "NH_{3} (ac)" para hidróxido de amonio,
"CH_{2}Cl_{2}" para cloruro de metileno, "MeOH" para
metanol, "EtOH" para etanol, "Ph_{3}P" para
trifenilfosfina, "CsCO_{3}" para carbonato de cesio,
"BINAP" para
2,2-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
"Pd_{2}(dba)_{3}" para
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio,
"NaCNBH_{3}" para cianoborohidruro de sodio, "THF" para
tetrahidrofurano, "Na_{2}SO_{4}" para sulfato de sodio,
"RT" para temperatura ambiente, "PTLC" para cromatografía
de capa delgada preparatoria, "SiO_{2}" para gel de sílice,
"EtOAc" para acetato de etilo, "APMA" para acetato
aminofenil-mercúrico, "IL-1"
para interleucina-1 y "RPMI" para Roswell Park
Memorial Institute.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1-3 muestran
métodos para preparar compuestos específicos de Fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Paso
1
Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (0,18
g, 5,3 mmol) a una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y
acetonitrilo (2 ml) que contenía
3-(ter-butildimetilsililoxi)-propanol
(2 g, 0,01 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (1,76
g) y tamices moleculares de 4\ring{A}. La mezcla de reacción se
agitó a TA durante toda la noche y luego se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo vacío
para dar
3-(ter-butildimetilsililoxi)-propionaldehído
(1,3 g, 66%).
Paso
2
Una mezcla de
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,2 g, 6 mmol) y
3-(ter-butildimetilsililoxi)propionaldehído
(0,25 g, 13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (5 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 15 min y luego se agregó
NaCNBH_{3} (57 mg, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA
durante toda la noche y luego se concentró bajo vacío. El residuo
se purificó mediante TLC preparatoria para dar 98 mg de
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-ter-butildimetilsililoxipropilamino)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona
(32%) EM (LSIMS): (M+H)^{+} 490, PF: 58- 65ºC.
Procediendo según lo descrito en el ejemplo 1
anterior, aunque sustituyendo el
3-(ter-butildimetilsililoxi)propanol con
2-(ter-butildifenilsililoxi)etanol se obtuvo
la
3-(1-metilindol-3-il)-4-[3-(3-ter-butildifenilsililoxietilamino)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona.
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Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución a temperatura ambiente de
5-cloroindol (4,97 g) en DMF seco (40 ml) se agregó
pellas de hidróxido de potasio (2,76 g) y se agitó durante 1 h
hasta que la mayor parte del sólido se disolvió. La mezcla
resultante se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se agregó por
goteo yodometano (2,45 ml) y luego se agitó durante toda la noche a
temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se volcó en
agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones de EtOAc
combinadas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron, y se sometieron a
cromatografía flash con 10% EtOAc/Hexano para dar
1-metil-5-cloroindol
como un líquido rosado (5,43 g).
Paso
2
Se preparó cloruro de
1-metil-5-cloroindol-3-glioxililo
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, aunque
sustituyendo el
1-metil-5-cloroindol
por 1-metilindol.
Paso
3
Se preparó la
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 1, Paso 2, aunque
sustituyendo el cloruro de
1-metil-5-cloroindol-3-glioxililo
por el cloruro de
1-metilindol-3-glioxililo.
Paso
4
Se preparó la
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, aunque
sustituyendo la
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
por la
3-(1-metilindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona.
Paso
5
Una mezcla de
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(865 mg), paladio al 10% sobre carbón (90 mg) y HOAc glacial (35
ml) se agitó e hidrogenó a presión atmosférica utilizando un balón
(2 h). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla
de celite, se enfrió hasta 0ºC y se agregaron pellas de KOH hasta
lograr un pH 8. La solución se extrajo con EtOAc, se secó (sulfato
de magnesio) y se separó. El producto crudo se sometió a
cromatografía flash con 10% a 20% EtOAc-Hexano para
proporcionar la
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-amino-fenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(495 mg).
Paso
6
A una solución a temperatura ambiente de
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(492 mg) en metanol (250 ml) se agregó dímero de
DL-gliceraldehído disuelto en agua (15 ml) seguido
por cianoborohidruro de sodio (110 mg) y la mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche bajo argón. La reacción resultó
completada en solo el 30% según TLC. Se agregaron más dímero (150
mg) y cianoborohidruro (100 mg). Después de otras 6 h, la reacción
resultó completada en el 50%. El disolvente se eliminó y el residuo
crudo se sometió a cromatografía flash con 5% a 7% hasta 10%
MeOH/diclorometano. Se obtuvo
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-{3-[((RS)-2,3-dihidroxipropilamino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
en forma de un sólido de color rojo oscuro (220 mg). EM (EI):
(M+H)^{+} 426. P. de F. 224,8-226,1ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se preparó
1-metil-5-fluoroindol
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 2, Paso 1, aunque
sustituyendo el 5-fluoroindol por
5-cloroindol.
Paso
2
Se preparó el cloruro de
1-metil-5-fluoroindol-3-glioxililo
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 2, Paso 2, aunque
sustituyendo el
1-metil-5-fluoroindol
por 1-metil-cloroindol.
Paso
3
Se preparó la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 2, Paso 3, aunque
sustituyendo el cloruro de
1-metil-5-fluoroindol-3-glioxililo
por el cloruro de
1-metil-5-cloroindol-3-glioxililo.
Paso
4
Se preparó la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 2, Paso 3, aunque
sustituyendo la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona
por la
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)furan-2,5-diona.
Paso
5
Se preparó la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 2, Paso 5, aunque
sustituyendo la
3-(1-3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
por la
1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
Paso
6
Se preparó la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-{3-[((RS)-2,3-dihidroxipropilamino]fenil}-1H-pirrol-2,5-diona
procediendo según lo descrito en el Ejemplo 2, Paso 5, aunque
sustituyendo la
3-(1-metil-5-fluoroindol-3-il)-4-(3-amino-fenil)-1H-pirrol-2,5-diona
por la
3-(1-metil-5-cloroindol-3-il)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona.
EM (EI)
(M+H)^{+} 410, PF: 223,2ºC-225º.
(M+H)^{+} 410, PF: 223,2ºC-225º.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo que sigue son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se mezclan los siguientes ingredientes
íntimamente y se presionan en comprimidos con una única entalla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y cargados en una cápsula de gelatina de vaina dura.
\newpage
Ejemplo
3
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una formulación inyectable.
\newpage
Ejemplo
5
Se prepara un supositorio de peso total 2,5 g
mezclando el compuesto de la invención con Witepsol®
H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal
saturado; Riches-Nelson, Inc., Nueva York) y tiene
la siguiente composición:
| Compuesto de la invención | 500 mg |
| Witepsol® H-15 | resto |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La actividad inhibitoria de
GSK-3\beta in vitro de los compuestos de
esta invención se determinó con una forma truncada de enzima de
GSK-3\beta de conejo recombinante.
\vskip1.000000\baselineskip
La construcción fue clonada en el vector
pGEX-3X de acuerdo con el procedimiento descrito en
Wang, Q. M. y otros, J. Biol. Chem. 269, 14566- 14574 (1994). Diez
aminoácidos en la terminal N fueron delecionados para obtener
GSK-3\beta constitutivamente activa ((véase Murai
H. y otros, FEBS Lett. 392, 153-50, (1996)).
GSK-3\beta fue expresada en células BL21 DE3. Las
células fueron cultivadas a 37ºC hasta que alcanzaron la fase log
media y luego inducidas con
isopropil-beta-(D)-tiogalactopiranósido
(concentración final 0,4 mM) a 30ºC durante 2 h. Las células fueron
homogeneizadas y el extracto celular se cargó en una columna de
glutationa sefarosa 4B. GSK-3\beta fue eluida con
tampón de glutationa (50 mM Tris pH 8 y 10 mM glutationa reducida).
El eluido se recogió en fracciones de 3 minutos y se ensayó para
determinar el contenido de GSK-3\beta en un SDS
PAGE al 10% (electroforesis en gel de poliacrilamida). Las
fracciones por encima de una altura pico de 20% fueron agrupadas,
distribuidas en alícuotas, y almacenadas a -80ºC hasta ser
utilizadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo el ensayo de unión de
GSK-3\beta en reacciones de 50 \mul en una placa
de polipropileno de 96 pocillos, conteniendo cada reacción cloruro
de magnesio 20 mM, ATP 40 \muM, DTT 2 mM, 88,5 uM de sustrato de
CREB-péptido fosforilado y biotinilado
(biotina-KRREILSRRPS
(PO_{4})YR-OH, véase Wang, Q. M. y otros,
J. Biol. Chem. 269, 14566- 14574 (1994),
[\gamma-^{33}P] ATP (1uCi) y 2 \mul de
compuestos de esta invención en DMSO (diversas concentraciones). Se
agregaron 15 ul de GSK-3\beta (diversas
concentraciones) y la mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 1
h. La reacción se detuvo transfiriendo 25 \mul de la mezcla de
reacción a una placa de fosfocelulosa que contenía 130 \mul de
ácido fosfórico 1,85%. Los radionucleótidos libres en la membrana
se lavaron bajo vacío con ácido fosfórico al 1,85% (5 veces).
Después del último lavado, la placa se transfirió a una placa
aceptora y se agregaron 50 ul de cóctel de centelleo
(Microscint-20, Packard, cat. #
20-133) a cada pocillo y la cantidad de
radioactividad se contó en un contador superior.
Los compuestos de esta invención eran activos en
este ensayo.
Las actividades inhibitorias de
GSK-3\beta (expresadas como IC50, la concentración
de inhibidor que causa un 50% de inhibición de la actividad en el
control) de algunos compuestos de la invención descritos en la
Tabla I-IV eran menos de 2 \mum. Las actividades
de ciertos compuestos específicos se muestran a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se determinó la actividad de
GSK-3\beta a base de células de los compuestos de
esta invención midiendo los niveles de catenina \beta en células
T Jurkat después del tratamiento con los compuestos de esta
invención utilizando ELISA de la siguiente manera.
Las células Jurkat (5 x 105 células/ml) se
colocaron en placas de 6 pocillos (6 ml/pocillo) y luego se trataron
con diversas concentraciones de los compuestos de esta invención
(preferentemente 1 nM- 10 \muM) durante 24 h. AL final de la
incubación, las células fueron recogidas y lavadas una vez con PBS.
Luego, las células fueron suspendidas en 0,3 ml de tampón de lisis
de RadioImmuno Precipitation Assay (RIPA) (Boehringer Mannheim,
cat.# 1 920 693). Después de 3 ciclos de
congelación-descongelación, los extractos celulares
fueron centrifugados a 15.000 rpm durante 10 min. El sobrenadante
fue recogido y analizado utilizando ensayo ELISA según lo descrito
a continuación.
Se recubrieron placas de 96 micropocillos
durante la noche con anticuerpo de captura
(anti-catenina-\beta monoclonal
de ratón, Zymed La., cat. # 13-8400, 100 \mul por
pocillo, que contenían 250 ng de anticuerpo) diluido en buffer de
recubrimiento (0,1 M NaHCO_{3}, pH 9,5). Los pocillos fueron
aspirados y lavados 3 veces con 300 \mul de tampón de lavado (PBS
que contenía 0,05% Tween 20) y bloqueados con 200 \mul de
diluyente de ensayo (PBS, RBS al 10%, pH 7; PharMingen) y luego se
incubaron a temperatura ambiente durante por lo menos 72 h. Los
pocillos fueron lavados nuevamente según lo descrito anteriormente.
100 \mul del sobrenadante de células Jurkat y diversas
concentraciones de un patrón de catenina \beta (Behrens y otros,
Nature, Vol. 382, p 638 (1996)) se agregaron a los pocillos y se
incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Tras la incubación,
los pocillos fueron lavados y se agregaron 100 \mul de anticuerpo
anti-catenina \beta (Santa Cruz, catenina \beta
H-102, sc-7199, IgG de conejo)
diluido en diluyente de ensayo (1:1250) a cada pocillo y las
células se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h. Después de
lavado, se agregaron 100 ul de detector de trabajo (Sigma B5283,
IgG-Biotina anti-conejo monoclonal
de ratón) diluido en diluyente de ensayo (1:2000) en cada pocillo y
se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. Se utilizó
3,3',5,5'-Tetrametilbencidina (PharMingen, Cat. #
2642KK) para el desarrollo del color. La reacción se detuvo
agregando 50 \mul de solución stop (H_{2}SO_{4} 2N) a cada
pocillo. Las placas se leyeron con un lector de placas ELISA a 570
nm dentro de los 30 min., de la interrupción de la reacción.
El nivel de inhibición de
GSK-3\beta se calculó trazando la concentración
del compuesto contra los niveles de catenina \beta. Los
resultados se muestran en la Figura 1, confirmando el efecto de los
compuestos de esta invención sobre los niveles de catenina
\beta.
\newpage
Ejemplo
3
Se utilizaron ratas Brown-Norway
sensibilizadas con ovalbúmina. Las mismas fueron sensibilizadas i.p.
con 100 ug de OA (ovalbúmina) en 0,2 ml de alumbre una vez cada
semana durante tres semanas (Día 0, 7 y 14). Siete días después de
la sensibilización final (Día 21), las ratas fueron sometidas a OA
1% durante 45 minutos y sacrificadas 72hrs después (día 24). Se
administró el compuesto II-3 dos veces al día por
cebadura oral los Días 6-8 y los Días
13-23. El compuesto fue preparado como una
formulación de liposomas - 8 mg/ml solución de liposomas en una
composición de liposomas de 1,44 gramos de compuesto y 54 gramos de
L-alfa-fosfatidilcolina en 160 ml
de agua estéril para inyección.
Las muestras de fémur fueron descalcificadas en
ácido fórmico al 10%, incrustadas en parafina, seccionadas a un
espesor de cinco micrones y coloreadas con hematoxilina y eosina.
Los animales tuvieron aumentos moderados en huesos cancelosos bajo
la placa de crecimiento del fémur según lo evaluado por microscopía
luminosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto fue formulado como una solución en
10% p/v Solutol. Ratas Wistar machos fueron dosificadas por
cebadura oral, una vez por día durante 14 días a 25, 75 ó 150
mg/kg/día y se comparó con el control vehículo (10% Solutol, 10
ml/kg/día). Se efectuaron necroscopías completas y los tejidos se
conservaron en formalina al 10%. El fémur, esternón y la vértebra
fueron procesados y analizados según lo descrito en el Ejemplo 3.
Se observó hueso canceloso incrementado en todos los grupos -
solamente un animal en el grupo de 25 mg/kg. Cinco de seis ratas en
el grupo de 150 mg/kg tuvieron formación ósea nueva incrementada, un
efecto más intenso y activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Dos inhibidores de GSK-3\beta
estructuralmente disímiles III-2 y
N^{6}-{2-[4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-3-nitro-piridin-2,6-diamina
(Compuesto X) fueron ensayados para determinar la actividad
anabólica ósea en el modelo de rata osteopénica. Ratas de tres
meses de edad fueron sometidas a ovariectomía (Ovx) y se les
administró hormona paratiroidea bovina (Aminoácidos
^{1-34}) (bPTH en la Tabla) o uno de los
compuestos de la presente invención una vez por día por boca
comenzando al menos 4 semanas luego de la ovariectomía y continuando
hasta el sacrificio final después de tres semanas de tratamiento
diario. Los grupos control, tanto las ratas que no fueron
ovariectomizadas o "Sustitutas" y las sometidas a Ovx,
recibieron vehículo solamente. La hormona paratiroidea bovina, bPTH,
fue analizada a 40 \mug/kg (dosis óptima) como un control
positivo interno para determinar la actividad anabólica. El efecto
en III-2 también fue ensayado en animales que no
fueron sometidos a ovariectomía intactos. Se recogieron muestras de
orina y sangre a 2-3 semanas después del inicio del
tratamiento y se determinó la cantidad de calcio en suero y
orina.
La densidad mineral ósea del fémur derecho se
determinó utilizando el Software de Alta Resolución en un
Densitómetro Oseo QDR-4500W Bone
Densitometer^{TM} (Hologic, Waltham, MA). Los animales fueron
examinados colocándolos en un bloque de plexiglass en una posición
supina de modo que la pierna derecha estaba perpendicular al cuerpo
principal y la tibia estaba perpendicular al fémur. El aumento en la
densidad mineral ósea y la cantidad de calcio en la orina y en el
suero para los compuestos se proporcionan en la tabla que aparece a
continuación. Se observó la eficacia para ambos compuestos a dosis
que no estaban asociadas con hipercalcemia o hipercalciuria. Se
observaron resultados similares en la tibia.
\newpage
La Tabla que aparece a continuación muestra los
inhibidores de GSK-3\beta utilizados en los
Ejemplos 3-5 y sus IC50 en el ensayo de
GSK-3\beta del Ejemplo Biológico 1
La invención que antecede ha sido descrita con
cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, para los propósitos
de claridad y entendimiento. Será obvio para el experto en la
técnica que se pueden efectuar cambios y modificaciones dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe
entenderse que la descripción que antecede tiene fines ilustrativos
y no restrictivos. El alcance de la invención, por ende, debe ser
determinado no con referencia a la descripción que antecede, sino
que debería ser determinado con referencia a las siguientes
reivindicaciones adjuntas.
Claims (13)
1. El uso de un inhibidor de
GSK-3\beta para la preparación de medicamentos
para aumentar la formación osea en mamíferos, en el cual el
inhibidor de GSK-3\beta es un compuesto
representado por la Fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, -COR^{7} (en donde R^{7} es
hidrógeno o alquilo), o fenilo optativamente sustituido con uno o
dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino y
dialquilamino;
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido con heteroalquilo,
cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo
hetereosustituido, -OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8} (en
donde n es 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo o heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (en donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o
heterociclilalquilo) o -X-
(alquilen)-Y-Z (en donde X es un
enlace covalente, -O-, -NH- ó -S(O)_{n1}- donde n1
es 0 a 2, e Y es -O-, -NH- ó -S- y Z es heteroalquilo o
SiR^{11}R^{12}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o alquilo) o R^{6} junto con R^{4}
forma un grupo metilendioxi o etilendioxi cuando son adyacentes
entre sí; o
su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde los medicamentos aumentan la densidad mineral ósea en un
mamífero.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en donde los medicamentos reducen la incidencia de fractura en
un mamífero.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde los medicamentos aumentan la
curación de fracturas en un mamífero.
5. El uso de un inhibidor de
GSK-3\beta para la preparación de medicamentos
para la profilaxiss y tratamiento de osteoporosis en un mamífero,
en el cual el inhibidor de GSK-3\beta es un
compuesto representado por la Fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, o
dialquilamino;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, heteroalquilo, -COR^{7} (en donde R^{7} es
hidrógeno o alquilo), o fenilo optativamente sustituido con uno o
dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino y
dialquilamino;
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alquiltio, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino;
R^{6} es heteroalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido con heteroalquilo,
cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo
hetereosustituido, -OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8} (en
donde n es 0 a 2; y R^{8} es heteroalquilo, heteroaralquilo,
heterociclilo o heterociclilalquilo), -NR^{9}R^{10} (en donde
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es heteroalquilo,
heteroaralquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o
heterociclilalquilo) o -X-
(alquilen)-Y-Z (en donde X es un
enlace covalente, -O-, -NH- ó -S(O)_{n1}- donde n1
es 0 a 2, e Y es -O-, -NH- ó -S- y Z es heteroalquilo o
SiR^{11}R^{12}R^{13} donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o alquilo) o R^{6} junto con R^{4}
forma un grupo metilendioxi o etilendioxi cuando son adyacentes
entre sí; o
su sal farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el cual el mamífero es un ser humano.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el cual el mamífero es una hembra.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde el inhibidor de
GSK-3\beta es elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
a) un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{6} es 2(R)
3-dihidroxipropoxi;
\vskip1.000000\baselineskip
b) un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{6} es
2,3-dihidroxipropilamino:
\newpage
c) un compuesto de fórmula
en la cual R^{1} es fluoro,
R^{3} es metilo y R^{6} es 3-aminopropiloxi;
y
\vskip1.000000\baselineskip
d)
N^{6}-{2-[4-(2,4-dicloro-fenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-3-nitro-piridin-2,6-diamina.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el cual el inhibidor de
GSK-3\beta es administrado por vía oral.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el cual el tratamiento con el inhibidor
de GSK-3\beta es seguido por tratamiento con un
agente antireabsorbedor.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el cual el inhibidor de
GSK-3\beta tiene una IC50 contra
GSK-3\beta de menos de 50 nM.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el cual el inhibidor de
GSK-3\beta tiene una IC50 contra
GSK-3\beta de menos de 10 nM.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el cual el inhibidor de
GSK-3\beta tiene un peso molecular de menos de
1000 daltons.
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