ES2316996T3

ES2316996T3 - Medicamentos para inhalacion, comprendiendo betamimeticos y un agente anticolinergico.

Info

Publication number: ES2316996T3
Application number: ES04741115T
Authority: ES
Inventors: Sabine Germeyer; Christopher John Montague Meade; Helmut Meissner; Gerd Morschhaeuser; Michel Pairet; Sabine Pestel; Michael P. Pieper; Gerald Pohl; Richard Reichl; Georg Speck; Ingo Konetzki
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2003-07-28
Filing date: 2004-07-17
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2024-07-17
Also published as: EP1651221B1; EP1651221A1; WO2005013992A1; ATE420641T1; DE602004019096D1; JP2007500146A; CA2533791C; CA2533791A1

Abstract

Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor que contienen una o varias sales de formula 1 ** ver fórmula** en la que X - indica un anión con una sola carga negativa, preferentemente un anión seleccionado entre el grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzonato y p-toluensulfonato, combinado con uno o varios betamiméticos (2), opcionalmente en forma de enantiómeros, mezcla de los enantiómeros o en forma de sus racematos, opcionalmente en forma de solvatos o hidratos, conteniendo además un disolvente seleccionado entre agua, etanol y una mezcla de agua y etanol y opcionalmente conteniendo además un excipiente farmacéuticamente aceptable, con la condición de que excluye una solución (en mg/100 ml) que consiste en: un compuesto de fórmula 1 333.3 mg/100 ml, fumarato de formoterol 333.3 mg/100 ml, cloruro de benzalconio 10.0 mg/100 ml, EDTA 50.0 mg/100 ml y HCl (1n) hasta pH 3,4

Description

Medicamentos para inhalación, comprendiendo betamiméticos y un agente anticolinérgico.

La presente invención se refiere a nuevas soluciones inhalables libres de propulsores o suspensiones que contienen agonistas y sales beta_{2} de un nuevo anticolinérgico, así como procesos para su preparación y su utilización en el tratamiento de afecciones respiratorias.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas soluciones inhalables libres de propulsores o suspensiones que contienen agonistas y sales beta_{2} de un nuevo anticolinérgico 1 , así como procesos para su preparación y su utilización en el tratamiento de afecciones respiratorias.

Dentro del ámbito de la presente invención los agentes anticolinérgicos utilizados son las sales de fórmula 1 .

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1

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en la que X^{-} indica un anión con una única carga negativa, preferentemente un anión seleccionado del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato benzolato y p-toluensulfonato,

con la condición de que se excluye una solución (en mg/100 ml) que consiste en:

un compuesto de fórmula 1: 333.3 mg/100 ml,

fumarato de formoterol: 333.3 mg/100 ml,

cloruro de benzalconio: 10.0 mg/100 ml,

EDTA: 50.0 mg/100 ml y

HCl (1n): hasta pH 3,4

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Preferentemente, se utilizan sales de fórmula 1 en las que

X^{-} indica un anión con una carga negativa única seleccionada entre fluoruro, cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, preferentemente bromuro.

Más preferentemente, se utilizan sales de fórmula 1 en las que

X^{-} indica un anión con una carga negativa única seleccionada entre cloruro, bromuro y metansulfonato, preferentemente bromuro.

Es particularmente preferente de acuerdo con la invención la sal de fórmula 1 en la que X^{-} indica bromuro.

De forma sorprendente, se puede observar un efecto terapéutico inesperadamente beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o obstructivas del aparato respiratorio si se utiliza el anticolinérgico de fórmula 1 con uno o más betamiméticos 2 .

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Este efecto puede ser observado tanto cuando las dos sustancias activas son administradas simultáneamente en una única formulación de sustancia activa y también cuando son administradas sucesivamente en formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, es preferible administrar las dos sustancias activas componentes de manera simultánea en una formulación única. Dentro del ámbito de la presente invención, cualquier referencia al compuesto 1' se tiene que considerar como referencia al catión farmacológicamente activo de la siguiente fórmula contenida en las sales 1 :

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2

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con la condición de que se excluye una solución (en mg/100 ml) que consiste en

un compuesto de fórmula 1': 333.3 mg/100 ml,

fumarato de formoterol: 333.3 mg/100 ml,

cloruro de benzalconio: 10.0 mg/100 ml,

EDTA: 50.0 mg/100 ml y

HCl (1n): hasta pH 3,4

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En las combinaciones farmacéuticas que se han mencionado en lo anterior, las sustancias activas pueden ser combinadas en un único preparado o pueden estar contenidas en dos formulaciones separadas. Los compuestos farmacéuticos que contienen las sustancias activas 1 y 2 en un preparado único son preferentes de acuerdo con la invención.

De acuerdo con la presente invención, se seleccionan agonistas 2 beta_{2} preferentes en las combinaciones de acuerdo con la invención entre el grupo que consiste en albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248.3(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamin]-hexiloxi}-butil)-benzensulfonamida, 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilamin)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolina-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2- metil-2-butilamin]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1.2.4-triazol-3-
il]-2-metil-2-butilamin}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1.4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-
amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert-butilamin)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tert-butilamin)etanol, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.

De acuerdo con la presente invención, los agonistas 2 beta_{2} más preferentes se seleccionan entre el grupo que consiste en bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hidrozi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenilo)-etilamin]-hexiloxi}-butil)-benzenesulfonamida, 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilamin)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolina-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidaxolil)-2-metil-2-butilamin]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-
N,N-dimetilammofenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1.2.4-triaxol-3-il]-2-metil-2-butilamin}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1.4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert-butilamin)etanol y 1-(4- etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tert.-butil-
amin)etanol, opcionalmente en formas de racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y, opcionalmente, las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.

Más preferentemente, los betamiméticos 2 utilizados dentro de los compuestos según la invención son seleccionados entre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamin]-hexiloxi}-butil)-benzensulfonamida, 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilamin)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolina-2-ona, 1-[3-{4-
metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-
benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1.2.4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamin}etanol, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y, opcionalmente, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como sus hidratos. De los betamiméticos mencionados en lo anterior son especialmente preferentes los compuestos de formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamin]-hexiloxi}-butil)-benzenesulfonamida y 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilamin)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi)-1H-quinolina-2-ona, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y, opcionalmente, las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus hidratos. De los betamiméticos mencionados en lo anterior los compuestos formoterol y salmeterol son especialmente preferentes, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y, opcionalmente, las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptable y sus hidratos.

Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los betamiméticos 2 según la invención las sales farmacéuticamente aceptables seleccionadas entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumarico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidroxi 2-naftalenecarboxilico, ácido 4-fenilcinnamico, ácido 5-(2.4-difluorofenil)salicílico o ácido maleico. En caso deseado, pueden ser utilizadas también para preparar las sales 2 mezclas de los ácidos antes mencionados.

De acuerdo con la invención, las sales de los betamiméticos 2 seleccionadas entre cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metansulfonato, 4-fenilcinnamato, 5-(2.4-difluorofenil)salicilato, maleato y xinafoato son las preferentes.

Son particularmente preferentes las sales de 2 en el caso de salmeterol seleccionado entre cloruro, sulfato, 4-fenilcinnamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato y xinafoato, de los cuales son particularmente importantes 4-fenilcinnamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato y especialmente xinafoato. Son particularmente preferentes las sales de 2 en el caso de formoterol seleccionado entre coluro, sulfato y fumarato de los que el cloruro y fumarato son especialmente preferentes. De excepcional importancia de acuerdo con la invención es el formoterol fumarato.

Se utiliza preferentemente como betamiméticos 2 según la invención sales de salmeterol, formoterol, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamin]-hexiloxi}-butil)-benzensulfonamida, y 5-(2-(5.6-Dietlail-indan-2-ilamin)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolina-2-ona. Son de particular importancia de acuerdo con la presente invención, sales de salmeterol y formoterol. Cualquier referencia al término betamiméticos 2 incluye también referencia a los enantiómeros relevantes o mezclas de los mismos.

En los compuestos farmacéuticos de acuerdo con la invención, los compuestos 2 pueden encontrarse presentes en forma de sus racematos, enantiómeros o mezclas de los mismos. La separación de los enantiómeros de los racematos puedes ser llevada a cabo utilizando métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, cromatografía en fases quirales, etc.). Si se utilizan los compuestos 2 en forma de sus enantiómeros, es particularmente preferente utilizar los enantiómeros de configuración R en el grupo C-OH.

Por ejemplo, cualquier referencia a los compuestos más preferentes 2 de acuerdo con la invención, las sales de salmeterol y formoterol, se incluye también las sales enantioméricas relevantes de R-salmeterol, S-salmeterol, R,R-formoterol, S,S-formoterol, R,S-formoterol, S,R-formoterol y las mezclas de los mismos, mientras que las sales enantioméricas de R-salmeterol y R,R-formoterol son de particular importancia. Los compuestos 2 pueden encontrarse también presentes de acuerdo con la invención en forma de sus hidratos o sovatos.

En el caso de que la presente invención se refiere a betamiméticos que no se encuentra en forma de sales, ello está indicado por una referencia al compuesto 2' . Por ejemplo, los betamiméticos preferentes 2' de acuerdo con la invención que no se encuentran en forma de sal incluyen la base libre de formoterol, salmeterol mientras que los compuestos 2 particularmente preferentes de acuerdo con la invención son xinafoato de salmeterol o fumarato de formoterol.

Dentro del ámbito de la presente invención, los betamiméticos 2 pueden recibir también posiblemente la referencia de simpatomiméticos o beta_{2}-agonistas (\beta_{2}-agonistas). Todos estos términos se tienen que considerar como intercambiables para los objetivos de la presente invención.

En un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos farmacéuticos antes mencionados que contienen, además de cantidades terapéuticamente efectiva de 1 y 2 , un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invención ésta se refiere a los compuestos farmacéuticos antes mencionados que no contienen ningún portador farmacéuticamente aceptable además de las cantidades terapéuticamente efectivas de 1 y 2 .

La presente invención se refiere también a la utilización de cantidades terapéuticamente efectivas de las sales 1 para preparar un compuesto farmacéutico que contiene betamiméticos 2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas del aparato respiratorio. Preferentemente, la presente invención se refiere a la utilización antes mencionada para preparar un compuesto farmacéutico para el tratamiento de asma o COPD.

Dentro del ámbito de la presente invención los compuesto 1 y 2 pueden ser administrados simultáneamente o de de manera sucesiva, si bien es preferible de acuerdo con la invención administrar los compuestos 1 y 2 simultáneamente.

La presente invención se refiere además a la utilización de cantidades con efecto terapéutico de sales 1 y betamiméticos 2 para tratamiento de afecciones inflamatorias u obstructivas respiratorias, particularmente asma o COPD.

Las proporciones con las que se pueden utilizar las sustancias activas 1 y 2 en las combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención son variables. Las sustancias activas 1 y 2 pueden encontrarse posiblemente presentes en formas de sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los compuestos 1 y 2 , las proporciones en peso que se pueden utilizar dentro del ámbito de la presente invención varían en base a los diferentes pesos moleculares de las diferentes formas de sales. Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender 1' y 2' en general en proporciones en peso comprendidas entre 1:5 y 500:1, preferentemente entre 1:10 y 400:1.

Las proporciones en peso especificadas más adelante se han basado en un catión 1' y las bases libres 2' de los betamiméticos, salmeterol y formoterol que son especialmente preferentes de acuerdo con la invención.

Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener 1' y 2' en el caso de formoterol, por ejemplo, en proporciones en peso comprendidas entre 1:10 y 300:1, preferentemente entre 1:5 y 200:1, preferentemente entre 1:3 y 150:1, más preferentemente entre 1:2 y 100:1. Por ejemplo, sin restricción del ámbito de la invención, las combinaciones preferentes de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener el catión 1' y formoterol 2' en las siguientes proporciones en peso: 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:I, 75:1, 76:1, 77-1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96; 1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1

un compuesto de fórmula 1: 333.3 mg/100 ml,

fumarato de formoterol: 333.3 mg/100 ml,

cloruro de benzalconio 1: 0.0 mg/100 ml,

EDTA: 50.0 mg/100 ml y

HCl (1n): hasta pH 3,4

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Los compuestos farmacéuticos de acuerdo con la invención que contienen las combinaciones de 1 y 2 son administradas normalmente de manera que en el catión farmacológicamente activo 1' y formoterol 2' se encuentran presentes conjuntamente con dosis de 5 a 5000 \mug, preferentemente de 10 a 2000 \mug, más preferentemente de 15 a 1000 \mug, todavía mejor de 20 a 800 \mug preferentemente, de acuerdo con la invención, de 30 a 600 \mug, preferentemente de 40 a 500 \mug.

Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 según la invención contienen una cantidad de catión 1' y de formoterol 2' tal que la dosis total por dosis única es aproximadamente de 10 \mug, 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug, 80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210 \mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320 \mug, 325 \mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380 \mug, 385 \mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug, 410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435 \mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug, 460 \mug, 465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485 \mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug, 515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540 \mug, 545 \mug, 495 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug, 600 \mug o similar. Es evidente para cualquier técnico en la materia que las dosificaciones sugeridas por dosis única especificadas en lo anterior no deben ser consideradas como limitativas en cuanto a los valores numéricos realmente indicados. Se incluyen también fluctuaciones aproximadamente de \pm2,5 \mug, particularmente en escala decimal, tal como será evidente para los técnicos en la materia. En estas proporciones de dosifi-
cación las sustancias activas 1' y 2' pueden encontrarse presentes en las proporciones de peso indicadas en lo anterior.

Por ejemplo, sin restricción del ámbito de la invención, las combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención puede contener una cantidad de catión 1' y de formoterol 2' de manera tal que, se encuentran presentes en cada dosis individual, 8,2 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' 16,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' 33,0 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' 82,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2' 412,5 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2' .

Si la combinación de sustancia activa en la que se utiliza el bromuro como sal 1 y en la que 2 indica fumarato de formoterol se utiliza como combinación preferente de 1' y 2 de acuerdo con la invención, las cantidades de sustancia activa 1' y 2' administradas por dosis única mencionadas a título de ejemplo corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 administradas por cada dosis única: 10 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 28:5 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 28,5 \mug de 200 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2 .

Si la combinación de sustancias activas en la que 2 indica dihidrato de fumarato de formoterol y la sal 1 es bromuro se utiliza como combinación preferente de 1 y 2 de acuerdo con la invención, las cantidades de sustancia activa 1' y 2' administradas por dosis única mencionadas a título de ejemplo corresponde a las siguientes cantidades de 1 y 2 administradas por dosis única: 10 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 6 \mug de 2 10 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 30 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 30 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 30 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 30 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 30 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 30 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 30 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 3 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 6 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 12 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 18 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 24 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 30 \mug de 2 .

Las combinaciones de sustancias activas según la invención puede comprender 1' y 2' en el caso de salmeterol, por ejemplo, en proporciones en peso que varían aproximadamente de 1:30 a 400:1, preferentemente de 1:25 a 200:1, preferentemente de 1:20 a 100:1, más preferentemente de 1:15 a 50:1.

Por ejemplo, sin restringir el ámbito de la invención, las combinaciones preferentes de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener el catión 1' y salmeterol 2' en las siguientes proporciones en peso: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1

un compuesto de fórmula 1: 333.3 mg/100 ml,

fumarato de formoterol: 333.3 mg/100 ml,

cloruro de benzalconio: 10.0 mg/100 ml,

EDTA: 50.0 mg/100 ml y

HCl (1n): hasta pH 3,4

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos farmacéuticos según la invención que contienen las combinaciones de 1 y 2 son administradas usualmente de manera que el catión 1' y el salmetetol 2' se encuentran presentes conjuntamente con dosis de 5 a 5000 \mug, preferentemente de 10 a 2000 \mug, más preferentemente de 15 a 1000 \mug, aún más preferentemente de 20 a 800 \mug, y preferentemente de acuerdo con la invención de 30 a 750 \mug, preferentemente de 40 a 700 \mug por dosis única.

Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2 según la invención contiene una cantidad de 1' y de salmeterol 2' de manera tal que la dosificación total por dosis única es aproximadamente de 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug, 80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210 \mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320 \mug, 325 \mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380 \mug, 385 \mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug, 410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435 \mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug, 460 \mug, 465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485 \mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug, 515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540 \mug, 545 \mug, 550 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug, 600 \mug, 605 \mug, 610 \mug, 615 \mug, 620 \mug, 625 \mug, 630 \mug, 635 \mug, 640 \mug, 645 \mug, 650 \mug, 655 \mug, 660 \mug, 665 \mug, 670 \mug, 675 \mug, 680 \mug, 685 \mug, 690 \mug, 695 \mug, 700 \mug o similar. Es evidente para cualquier técnico en la materia que las dosificaciones sugeridas por dosis única especificadas en lo anterior no se tienen que considerar limitadas a los valores numéricos realmente indicados. Se incluyen también fluctuaciones aproximadamente de \pm2.5 \mug, particularmente dentro de una escala decimal, tal como será evidente para el técnico en la materia. En estas gamas de dosificación, las sustancias activas 1' y 2' pueden encontrarse presentes en las proporciones en peso antes indicadas.

Por ejemplo, sin restringir el ámbito de la invención, las combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad de catión 1' y de salmeterol 2' tal que para cada dosis única se encuentran presentes, por ejemplo 8,2 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 50 \mug de 2' 8,2 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 8,2 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 16,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 33,0 \mug de 1' y 100 \mug de 2' 33,0 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 49,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 82,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 165,0 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 206,2 \mug de 1' y 200 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2' , 412,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2' .

Si se utiliza una combinación de sustancias activas en las que se utiliza bromuro como sal 1 y 2 indica salmeterol xinafoato como combinación preferente de 1 y 2 de acuerdo con la invención, las cantidades de sustancias activas 1' y 2' administradas por dosis única tal como se ha especificado en lo anterior corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 administradas por dosis única: 10 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 10 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 20 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 40 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 60 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 100 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 200 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 250 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2 , 500 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2 .

Las cantidades de sustancia activa en las combinaciones farmacéuticas según la invención que son administradas mediante una dosis única se pueden calcular de forma análoga si en vez del salmeterol xinafoato se utilizan los compuestos 2 sal de ácido salmeterol-4-fenilcinamico (4-fenilcinamato) y sal de ácido salmeterol-5-(2.4-difluorofenil)salicílico(5-(2.4-difluorofenil)salicilato) que también se utilizan preferentemente de acuerdo con la invención.

Los ejemplos antes mencionados de dosificaciones posibles aplicables a las combinaciones de acuerdo con la invención se tienen que comprender que se refieren a dosis por aplicación única. No obstante, estos ejemplos no se deben comprender como excluyentes de la posibilidad de administrar las combinaciones de acuerdo con la invención múltiples veces. Dependiendo de las necesidades médicas los pacientes pueden recibir asimismo múltiples aplicaciones de inhalación. Por ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo dos o tres veces (por ejemplo dos o tres aspiraciones) por la mañana de cada día del tratamiento. Dado que los ejemplos anteriormente mencionados de dosificación se deben comprender solamente como ejemplos de dosificación por cada aplicación individual (es decir, por aspiración) la aplicación múltiple de las combinaciones de acuerdo con la invención conduce a dosis múltiples de los ejemplos antes mencionados. La aplicación de los compuestos según la invención puede ser, por ejemplo, una ves al día o dependiendo de la duración de acción del agente anticolinérgico dos veces al día o bien una vez cada dos o tres días.

Además, se debe observar que los ejemplos de dosis antes mencionados se deben comprender como ejemplos solamente de dosis medidas. En otros términos, los ejemplos de dosis antes mencionados no se deben comprender como las dosis efectivas de las combinaciones de acuerdo con la invención que llegan realmente al pulmón. Es evidente para los técnicos en la materia que la dosis suministrada al pulmón es en general más baja que la dosis medida de los ingredientes activos administrados.

Las combinaciones de sustancias activas de 1 y 2 de acuerdo con la invención son administradas por inhalación, como soluciones inhalables sin propulsor. Dentro del ámbito de la presente invención, el término soluciones inhalables sin propulsor incluye también soluciones de concentrado o soluciones inhalables estériles listas para su utilización. Los preparados de acuerdo con la invención pueden contener la combinación de sustancias activas 1 y 2 conjuntamente en una formulación o en dos formulaciones separadas. Estas formulaciones que pueden ser utilizadas dentro del ámbito de la presente invención, se describen de manera más detallada en la parte que sigue de está descripción.

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Soluciones o suspensiones inhalables sin propulsor, que contienen la combinación de sustancias activas 1 y 2 de acuerdo con la invención

Las soluciones y suspensiones inhalables sin propulsor de acuerdo con la presente invención contienen, por ejemplo, disolventes acuosos o alcohólicos, preferentemente etanólicos, opcionalmente disolventes etanólicos mezclados con disolventes acuosos. Si se utilizan mezclas disolventes acuosas/etanólicas la proporción relativa de etanol en comparación con agua no está limitada pero, preferentemente, el máximo es de hasta 70% en volumen, más particularmente 60% por volumen de etanol. El resto del volumen está constituido por agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 separada o conjuntamente, son ajustadas a un pH de 2 a 7, preferentemente de 2 a 5, utilizando ácidos adecuados. El pH puede ser ajustado utilizando ácidos seleccionados entre ácidos inorgánicos u orgánicos. Se incluyen entre los ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente adecuados el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Se incluyen entre los ejemplos de ácidos orgánicos especialmente adecuados el ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumarico, ácido acético, ácido formico, y/o ácido propiónico, etc. Son ácidos inorgánicos preferentes los ácidos clorhídrico y sulfúrico. También es posible utilizar los ácidos que ya han formado una sal por adición de ácido con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos son preferibles el ácido ascórbico, ácido fumarico y ácido cítrico. En caso deseado, se pueden utilizar mezclas de los ácidos anteriormente indicados particularmente en el caso de ácidos que tienen otras características además de sus características acidificantes, por ejemplo, como agentes de sabor, antioxidantes o agentes formadores de complejos tales como por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, es particularmente preferente la utilización de ácido clorhídrico para ajustar el pH.

De acuerdo con la presente invención, la adición de ácido editico (EDTA) o una de las sales conocidas del mismo, editato sódico, como estabilizador o agente formador de complejo es innecesaria en la presente formulación. Otras realizaciones pueden contener éste compuesto o éstos compuestos. En una realización preferente el contenido basado en editato sódico es menos de 100 mg/100 ml, preferentemente menor de 50 mg/100 ml, más preferentemente menor de 20 mg/100 ml. En general, las soluciones inhalables en las que el contenido de editato sódico es de 0 a 10 mg/100 ml son preferentes.

Se pueden añadir co-disolventes y/u otros excipientes a las soluciones inhalables que carecen de propulsor de acuerdo con la presente invención. Son co-disolventes preferentes aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares por ejemplo alcoholes, particularmente alcohol isopropirico, glicoles - particularmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoleter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y esteres de ácidos grasos de polioxietileno. Los términos excipientes y aditivos en este contexto indican cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa pero que se puede formular con la sustancia o sustancias activas en el disolvente farmacológicamente adecuado a efectos de mejorar las características cualitativas de la formulación de sustancia activa. Preferentemente, estas sustancias no tienen efecto farmacológico o bien, en relación con la terapia deseada, no tienen efecto apreciable farmacológico o por lo menos no tienen efecto farmacológico indeseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensoactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitan tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes formadores de complejo, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida de almacenamiento de la formulación farmacéutica terminada, agentes de sabor, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en esta técnica. Los aditivos incluyen también sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro sódico como agentes isotónicos. Los excipientes preferentes comprenden antioxidantes tales como ácido ascórbico, por ejemplo, a condición de que no haya sido ya utilizado para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas similares y provitaminas que existen en el cuerpo humano.

Se pueden utiliza conservantes para proteger la formulación contra contaminación con patógenos. Son conservantes adecuados aquellos conocidos en la técnica, particularmente el cloruro de cetil piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato sódico en la concentración conocida por la técnica anterior. Los conservantes mencionados en lo anterior se encuentran preferentemente presentes en concentraciones que llegan a 50 mg/100 ml, más preferentemente entre 5 y 20 mg/100 ml.

Las formulaciones preferentes contienen, además del agua utilizada como disolvente y de la combinación de las sustancias activas 1 y 2 , solamente el cloruro de benzalconio y editato sódico. En otras realizaciones preferentes, no se encuentra editato sódico.

Las soluciones inhalables libres de propulsor de acuerdo con la presente invención son administradas en particular utilizando inhaladores del tipo que es capaz de nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosis terapéutica dentro de unos pocos segundos para producir un aerosol adecuado para su inhalación terapéutica. Dentro del ámbito de la presente invención, los inhaladores preferentes son aquellos en los que una cantidad menor de 100 \muL, preferentemente menor de 50 \muL, mas preferentemente entre 20 y 30 \muL de sustancia activa en solución puede ser nebulizada preferentemente en una sola acción de pulverización para formar un aerosol con un tamaño promedio de partículas menor de 20 \mum, preferentemente menos de 10 \mum, de manera tal que la parte inhalable del aerosol corresponde a la cantidad terapéuticamente efectiva.

Un aparato de este tipo para el suministro sin propulsor de una cantidad medida de un compuesto líquido farmacéutico para su inhalación se describe por ejemplo en la Solicitud de Patente Internacional WO 91/14468 y también en la WO 97/12687 (ver en particular en las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos) descritos en las mismas son conocidos con el nombre de Respimat®.

El nebulizador (Respimat®) puede ser utilizado ventajosamente para producir los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención que contiene una combinación de sustancias activas 1 y 2 . A causa de su forma cilíndrica y dimensiones manejables menores de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de anchura, este dispositivo puede ser llevado en todo momento por el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de formulación farmacéutica utilizando altas presiones a través de pequeñas toberas a efectos de producir aerosoles inhalables.

El atomizador preferente consiste esencialmente en una pieza de cuerpo superior, un cuerpo de la bomba, una tobera, un mecanismo de bloqueo, un cuerpo para el resorte, un resorte y un contenedor de almacenamiento caracterizándose por:

- un cuerpo de la bomba que está fijado al cuerpo superior y que comprende en un extremo un cuerpo de la tobera con la tobera o un dispositivo de tobera,

- un pistón hueco con un cuerpo de válvula,

- una valona de salida de potencia en la que está fijado el pistón hueco y que está situada en el cuerpo superior,

- un mecanismo de bloqueo situado en la parte del cuerpo superior,

- un cuerpo del resorte con el resorte contenido en el mismo, que está montado con capacidad de rotación sobre la pieza del cuerpo superior por medio de un cojinete rotativo,

- una pieza de cuerpo inferior montada sobre el cuerpo del resorte en dirección axial.

El pistón hueco con cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo que se da a conocer en el documento WO 97/12687. Sobresale parcialmente hacia dentro del cilindro del cuerpo de la bomba y es desplazable axialmente dentro del cilindro. Se hace referencia en particular a las figuras 1 a 4, especialmente a la figura 3, y partes relevantes de la descripción. El pistón hueco con cuerpo de válvula ejerce una presión de 5 a 60 Mpa (aproximadamente de 50 a 600 bar), preferentemente de 10 a 60 Mpa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la cantidad medida de solución de sustancia activa, en el extremo de alta presión en el momento en el que el resorte es accionado. Son preferible volúmenes de 10 a 50 microlitros siendo especialmente preferentes los volúmenes de 10 a 20 microlitros y siendo especialmente preferente un volumen de 15 microlitros por cada pulverización.

El cuerpo de válvula está montado preferentemente en el extremo del pistón hueco dirigido hacia el cuerpo de válvula.

La tobera del cuerpo de la misma tiene preferentemente una microestructura producida por microtecnología. Los cuerpos de tobera micro estructurados se dan a conocer por ejemplo en el documento WO 94/07607. Se hace referencia al contenido de esta descripción, particularmente en la figura 1 y descripción asociada.

El cuerpo de la tobera consiste, por ejemplo, en dos láminas de vidrio y/o silicona unidas firmemente entre si, teniendo, por lo menos una de ellas, uno o varios canales microestructurados que conectan el extremo de entrada de la tobera al extremo de salida de la misma. En el extremo de salida de la tobera existe, por lo menos, una abertura redonda o no redonda de 2 a 10 micras de profundidad y de 5 a 15 micras de anchura, siendo su profundidad preferentemente de 4,5 a 6,5 micras mientras que la longitud es preferentemente de 7 a 9 micras.

En el caso de una serie de aberturas de tobera, preferentemente dos, las direcciones de pulverización de las toberas en el cuerpo de la tobera pueden extenderse paralelamente entre si o pueden estar inclinadas una con respecto a la otra en la dirección de la abertura de la tobera. En un cuerpo de tobera que tenga como mínimo dos aberturas de toberas en el extremo de salida, las direcciones de pulverización pueden formar como mínimo un ángulo de 20 a 160º entre si, preferentemente de 60 a 150º, y más preferentemente de 80 a 100º. Las aberturas de la tobera están dispuestas preferentemente con una separación de 10 a 20 micras, más preferentemente con una separación de 10 a 100 micras, de manera más preferente de 30 a 70 micras. Las más preferentes son separaciones de 50 micras. Las direcciones de pulverización coincidirán por lo tanto en las proximidades de las aberturas de tobera.

El preparado farmacéutico líquido choca con el cuerpo de la tobera con una presión de entrada que llega a 600 bar, preferentemente de 200 a 300 bar y es atomizado en forma de aerosol inhalable con intermedio de las aberturas de tobera. Las dimensiones preferentes de las partículas o gotitas del aerosol son de hasta 20 micras, preferentemente de 3 a 10 micras.

El mecanismo de bloqueo contiene un resorte, preferentemente un resorte de compresión helicoidal cilíndrico, como almacenamiento de energía mecánica. El resorte actúa sobre la valona de salida de potencia como elemento de accionamiento cuyo movimiento viene determinado por la posición de un elemento de bloqueo. El desplazamiento de la valona de salida de potencia está limitado de manera precisa por un tope superior y un tope inferior. El resorte está forzado, con intermedio de un engranaje amplificador, por ejemplo un engranaje en empuje helicoidal por un par motriz externo producido cuando la parte del cuerpo superior es obligada a girar en sentido contrario al cuerpo del resorte en la parte de cuerpo inferior. En este caso, la parte de cuerpo superior y la valona de salida de potencia tienen engranajes en V únicos o múltiples.

El elemento de bloqueo con superficies de bloqueo de acoplamiento está dispuesto en un anillo alrededor de la valona de salida de potencia. Este consiste, por ejemplo, en un anillo de material plástico o de metal que es inherentemente deformable de forma radial, elástica. El anillo está dispuesto en un plano que forma ángulo recto con respecto al eje del atomizador. Después de la acción ejercida sobre el resorte, las superficies de bloqueo del elemento de bloqueo se desplazan hacia la trayectoria de la valona de salida de potencia e impiden el destensado del resorte. El elemento de bloqueo es accionado por medio de un botón. El botón de accionamiento está conectado o acoplado al elemento de bloqueo. A efectos de accionar el mecanismo de bloqueo el botón de accionamiento es desplazado paralelamente al plano anular, preferentemente hacia dentro del atomizador, lo cual provoca que el anillo deformable se deforme en el plano anular. Se indican detalles de la construcción del mecanismo de bloqueo en el documento WO 97/20590.

La parte del cuerpo inferior es empujada axialmente sobre el cuerpo del resorte y cubre el montaje, la impulsión del husillo y el contenedor de almacenamiento para el fluido.

Cuando el atomizador es accionado, la parte del cuerpo superior es obligada a girar con respecto a la parte del cuerpo inferior, arrastrando dicha parte del cuerpo inferior al cuerpo del resorte. El resorte es, por lo tanto, comprimido y forzado por medio de la rueda helicoidal de empuje y el mecanismo de bloqueo se acopla automáticamente. El ángulo de rotación es preferentemente un número entero fracción de 360º, por ejemplo 180º. En el mismo momento en que se produce la acción sobre el resorte, la pieza de salida de potencia de la parte del cuerpo superior es desplazada en una distancia determinada, el pistón hueco es retirado hacia dentro del cilindro en el cuerpo de la bomba, resultado de lo cual una parte del fluido es succionado hacia afuera del contenedor de almacenamiento y pasando hacia dentro de la cámara de alta presión por delante de la tobera.

En caso deseado, una serie de contenedores de almacenamiento intercambiables que contienen el fluido a atomizar pueden ser empujados hacia dentro del atomizador uno después de otro y utilizados de manera sucesiva. El contenedor de almacenamiento contiene la preparación de aerosol acuosa de acuerdo con la invención. El proceso de atomización se inicia al presionar suavemente el botón de accionamiento. Como resultado de ello, el mecanismo de bloqueo abre la trayectoria para el elemento de salida de potencia. El resorte que ha sido forzado empuja el pistón hacia dentro del cilindro del cuerpo de la bomba.

El fluido sale por la tobera del atomizador de forma atomizada.

Otros detalles de la construcción se dan a conocer en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia.

Los componentes del atomizador (nebulizador) están realizados en un material que es adecuado para su finalidad. El cuerpo del atomizador y también otras partes, si lo permite el funcionamiento, están realizados preferentemente de un material plástico, por ejemplo por moldeo por inyección. Con objetivos medicinales, se utilizan materiales con seguridad fisiológica.

Las figuras 6a/b del documento WO 97/12687, muestran el nebulizador (Respimat®) que puede ser utilizado ventajosamente para inhalar los preparados de aerosol acuoso de acuerdo con la invención.

La figura 6a del documento WO 97/12687, muestra una sección longitudinal del atomizador con el resorte forzado mientras que la figura 6b del documento WO 97/12687 muestra una sección longitudinal del atomizador con el resorte destensado.

La parte superior (51) del cuerpo contiene el cuerpo de la bomba (52) en cuyo extremo se ha montado el soporte (53) para la tobera atomizadora. En el soporte se encuentra el cuerpo (54) de la tobera y un filtro (55). El pistón hueco (57) fijado en la valona de salida de potencia (56) del mecanismo de bloqueo sobresale parcialmente hacia dentro del cilindro del cuerpo de la bomba. En su extremo el pistón hueco soporta el cuerpo de válvula (58). El pistón hueco está entanqueizado por medio del reten (59). Dentro de la parte superior del cuerpo se encuentra el tope (60) sobre el que establece contracto la valona de salida de potencia cuando el resorte está destensado. Sobre la valona de salida de potencia se encuentra el tope (61) sobre el que la valona de salida de potencia establece contacto cuando el resorte está accionado. Después del accionamiento del resorte, el elemento de bloqueo (62) se desplaza entre el tope (61) y un soporte (63) en la parte superior del cuerpo. El botón de accionamiento (64) está conectado al elemento de bloqueo. La parte superior del cuerpo termina en al embocadura (65) y esta estanqueizada por medio de la tapa de protección (66) que puede ser colocada sobre la misma.

El cuerpo (67) del resorte con el resorte de compresión (68) está montado de forma rotativa sobre la parte superior del cuerpo por medio de los salientes de acoplamiento a presión (69) y cojinete rotativo. La parte inferior del cuerpo (70) es empujada sobre el cuerpo del resorte. En el interior del cuerpo del resorte se encuentra el contenedor de almacenamiento intercambiable (71) para el fluido (72) que se tiene que atomizar. El contenedor de almacenamiento es estanqueizado por el tapón (73) a través del cual el pistón hueco se proyecta hacia dentro del contenedor de almacenamiento y está sumergido en su extremo en el fluido (suministro de solución de sustancia activa). El husillo (74) para el contador mecánico está montado en la tapa del cuerpo del resorte. En el extremo del husillo dirigido hacia la parte superior del cuerpo se encuentra el piñón de impulsión (75). El patín (76) está dispuesto sobre el husillo.

El nebulizador que se ha descrito en lo anterior, es adecuado para nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención para la producir un aerosol adecuado para inhalación.

Si el preparado de acuerdo con la presente invención es nebulizado utilizando el método que se ha descrito (Respimat®) la cantidad suministrada debe corresponder a una cantidad definida con una tolerancia no superior a 25%, preferente 20% de esta cantidad en un mínimo de 97%, preferentemente un mínimo de 98% de todos los accionamientos del inhalador (accionamientos de pulverización). Preferentemente, entre 5 y 30 mg de formulación, más preferentemente entre 5 y 20 mg de la formulación son suministrados como masa definida en cada accionamiento.

No obstante, la formulación de acuerdo con la presente invención puede ser nebulizada también por medio de inhaladores distintos a los que se han descrito, por ejemplo inhaladores de chorro u otros nebulizadores estacionarios.

De acuerdo con lo anterior en otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en forma de soluciones o suspensiones inhalables sin propulsor tal como se ha descrito en lo anterior combinadas con un dispositivo adecuado para administrar esas formulaciones, preferentemente de forma conjunta con el Respimat®. Preferentemente, la invención se refiere a soluciones o suspensiones inhalables sin propulsor, caracterizadas por la combinación de sustancias activas 1 y 2 de acuerdo con la invención conjuntamente con el dispositivo conocido con el nombre de Respimat®. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos antes mencionados para inhalación, preferentemente el Respimat®, caracterizándose por el hecho de que contiene las soluciones o suspensiones sin propulsor de acuerdo con la invención tal como se ha descrito en lo anterior.

De acuerdo con la invención, son preferentes soluciones inhalables que contienen las sustancias activas 1 y 2 en un preparado único. El término "preparado único" incluye también preparados que contienen los dos ingredientes 1 y 2 en cartuchos de dos cámaras, tal como se da a conocer por ejemplo en el documento WO 00/23037. Se hace referencia a esta publicación de forma completa.

Las soluciones o las suspensiones inhalables sin propulsor de acuerdo con la presente invención pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones inhalabes en forma de concentrado o estériles listas para su utilización, así como las soluciones antes mencionadas y suspensiones previstas para su utilización en un Respimat®. Las formulaciones listas para su utilización pueden ser preparadas a partir de concentrados, por ejemplo por adición de solución isotónica salina. Las formulaciones estériles listas para su utilización pueden ser administradas utilizando nebulizadores fijos o portátiles con accionamiento forzado que producen aerosoles inhalables por medio de ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi u otros principios.

De acuerdo con ellos, según otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos en forma de soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor tal como se ha descrito en lo anterior, que adoptan la forma de formulaciones de concentrados o estériles listos para su utilización, combinadas con un dispositivo apropiado para administrar estas soluciones, caracterizándose por el hecho de que el dispositivo es un nebulizador fijo o portátil con medio de accionamiento, que produce aerosoles inhalables por medio de ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi u otros principios.

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención de manera más detallada sin limitar el alcance de la misma a las realizaciones siguientes que tienen carácter de ejemplo. En primer lugar, se describirá el preparado de compuestos 1 que no es conocido en la técnica.

1) Preparado de los compuestos de fórmula 1 (en forma de sal bromuro) 1.1.: Ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílato a) Metil 9-metil-fluoren-9-carboxílato

A partir de 7,6 g (0,33 moles) de sodio y 300 ml de etanol se preparó una solución de etoxido sódico a la que se añadieron por lotes 69,6 g (0,33 ml) de ácido 9-fluorencarboxílico Después de haber terminado la adición, la mezcla es agitada durante 2,5 horas a temperatura ambiente. A continuación es evaporada a estado seco siendo suspendido el residuo en 600 ml de dimetilformamida y se añaden 93,96 g (0,662 moles) de ioduro de metil gota a gota. La mezcla es agitada durante 3 horas a temperatura constante. La solución turbia es agitada dentro de 500 ml de agua y 300 ml de dietil eter con enfriamiento y es extraída, la fase orgánica es lavada con agua y 10% de solución de carbonato sódico, secada y evaporada hasta estado seco. Los residuos purificados por cromatografía de columna, eluyente: ciclohexano/acetato de etil 96:4.

Rendimiento: 12,61 g de cristales blancos (=16% del teórico); punto de fusión: 108º-109ºC.

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b) Ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico

12,6 g (0,053 moles) de metil 9-metil-fluoren-9-carboxílato y 53 ml de solución de hidróxido sódico acuosa 2 molar son agitados en 120 ml de 1.4-dioxano durante 24 horas a temperatura ambiente. El dioxano es separado por destilación, llevado a un volumen total de 300 ml con agua y extraído con dietil eter. La fase acuosa es acidificada con HCl 3 molar en solución acuosa, cristalizada y filtrada.

Rendimiento: 11,25 g de cristales blancos (=95% del teórico); punto de fusión: 168º-169ºC.

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1.2: Tropenol 9-metil-fluoren-9-carboxílato

6,73 g (0,03 moles) de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico son suspendidas en 60 ml de diclorometano, combinados con 5,0 g de cloruro de oxalilo y 1 gota de dimetilformamida, a continuación se efectúa la agitación durante una hora a temperatura ambiente y finalmente el disolvente es separado por destilación. El cloruro ácido restante es utilizado en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Se suspenden en 100 ml de dicloroetano 4,18 g (0,03 moles) de tropenol y 4,27 g (0,033 moles) de diisopropilotilamina, el cloruro ácido es añadido gota a gota a 30 ml de dicloroetano a una temperatura de 35-40ºC y a continuación es agitado durante 24 horas a 40ºC. La suspensión es diluida con diclorometano y extraída con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica es lavada a continuación con agua secada sobre MgSO_{4} y el producto es convertido en clorhidrato con una solución de HCl en dietil eter.

El disolvente es eliminado. Para purificar el clorhidrato precipitado es recogido en agua y extraído con dietil eter.

La fase acuosa se hace básica con 10% de solución de carbonato sódico en agua y es extraída con diclorometano. La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4} y el disolvente es separado por destilación.

Rendimiento: 4,40 g de un aceite amarillo (= 42% del teórico);

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1.3: Escopina 9-metil-fluoren-9-carboxílato

Se suspenden en unos 25 ml de dimetilformamida 2,5 g (0,007 moles) de tropenol 9-metil-fluoren-9-carboxílato y se combinan con 0,13 g (0,001 moles) de oxido de vanadio-(V). A 60ºC se añade gota a gota una solución de 1,43 g (0,015 moles) de H_{2}O_{2}-urea en unos 5,5 ml de agua y se agita durante 6 horas a 60ºC. Después de enfriar a 20ºC el precitado formado es filtrado por succión, el filtrado es ajustado a pH 2 con ácido clorhídrico 4N y combinado con Na_{2}S_{2}O_{5} disuelto en agua. La solución resultante es evaporada hasta estado seco, el residuo es extraído con diclorometano/agua. La fase acuosa ácida se hace básica con Na_{2}CO_{3}, se extrae con diclorometano y la fase orgánica es secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. A continuación, se añaden unos 0,4 ml de cloruro de acetilo a temperatura ambiente y la mezcla es agitada durante 1 hora. Después de la extracción con ácido clorhídrico 1N la fase acuosa se hace básica, se extrae con diclorometano, la fase orgánica es lavada con agua y secada sobre Na_{2}SO_{4}. A continuación, el disolvente es eliminado por destilación. El producto en bruto es purificado por recristalización a partir de dietil eter.

Rendimiento: 1,8 g de cristales blancos (=71% del teórico).

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1.4. Metobromuro de escopina 9-metil-fluoren-9-carboxilato

1,8 g (0,005 moles) de escopina 9-metil-fluoren-9-carboxílato se toman en 30 ml de acetonitrilo y se hacen reaccionar con 2,848 g (0,015 moles) de una solución de bromuro de metil al 50% en acetonitrilo. La mezcla de reacción se deja reposar por 3 días a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo el producto cristaliza. Los cristales precipitados son separados y recristalizados a partir de dietil eter para su purificación.

Rendimiento: 1,6 g de cristales blancos (=70% del teórico); punto de fusión: 214ºC.

Análisis elemental:

	calculado:	C(62,13)	H(5,93)	N(4,26)
	hallado:	C(62,23)	H(6,05)	N(4,32).

Claims

1. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor que contienen una o varias sales de formula 1

3

en la que

X^{-} indica un anión con una sola carga negativa, preferentemente un anión seleccionado entre el grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzonato y p-toluensulfonato,

combinado con uno o varios betamiméticos ( 2 ), opcionalmente en forma de enantiómeros, mezcla de los enantiómeros o en forma de sus racematos, opcionalmente en forma de solvatos o hidratos, conteniendo además un disolvente seleccionado entre agua, etanol y una mezcla de agua y etanol y opcionalmente conteniendo además un excipiente farmacéuticamente aceptable,

con la condición de que excluye una solución (en mg/100 ml) que consiste en:

un compuesto de fórmula 1: 333.3 mg/100 ml,

fumarato de formoterol: 333.3 mg/100 ml,

cloruro de benzalconio: 10.0 mg/100 ml,

EDTA: 50.0 mg/100 ml y

HCl (1n): hasta pH 3,4

2. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según la reivindicación 1, caracterizadas porque los betamiméticos 2 son seleccionados del grupo que consiste en albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248.3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamin]-hexiloxi}-butil)-benzensulfonamida, 5-[2-(5.6-Dietil-indan-2-ilamin)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolina-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolono, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin]etanol, 1-3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-
1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamin]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1.4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1.2.4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamin}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1.4-
benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert.-butilamin)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tert.-butilamin)etanol, opcionalmente en forma de los racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y opcionalmente las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.

3. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas porque los compuestos 2 se encuentran presentes en forma de sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumarico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidroxi-2- naftalencarboxílico, ácido 4-fenilcinnamico, ácido 5-(2,4-difluorofenil)salicílico o ácido maleico o mezclas de los mismos.

4. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque la solución es ajustada a pH de 2 a 7 con un ácido orgánico o inorgánico.

5. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según la reivindicación 4, caracterizadas porque la solución es ajustada a pH de 2 a 5 con un ácido orgánico o inorgánico.

6. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque la proporción en peso de 1'

4

con respecto a 2' se encuentra en una gama de valores aproximada de 1:5 a 500:1, preferentemente 1:10 a 400:1.

7. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque las proporciones de 1' a salmeterol 2' se encuentran en una gama de valores aproximada de 1:30 a 400:1, preferentemente 1:25 a 200:1.

8. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque la proporción de pesos de 1'

5

con respecto a formetoterol 2' se encuentran en una gama de valores aproximada de 1:10 a 300:1, preferentemente 1:5 a 200:1

9. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque contiene otros co-disolventes y/o excipientes.

10. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según la reivindicación 9, caracterizadas porque contienen como co-disolventes ingredientes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes, particularmente alcohol isopropilico, glicoles, particularmente propilenglicol polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoleter, glicerol, alcoholes polioxietileno y esteres de ácidos grasos de polioxietileno.

11. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según una de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizadas porque contienen como excipientes tensoactivos estabilizantes, antioxidantes y/o conservantes, agentes de sabor, sales farmacológicamente aceptables y/o vitaminas.

12. Soluciones o suspensiones inhalables libres de propulsor según la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen como agente formador de complejos edetato sódico.

13. Utilización de soluciones o suspensiones inhalables sin propulsor, según una de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias u obstructivas respiratorias, particularmente asma o COPD.