ES2317030T3 - Nuevos derivados de imidazol y su utilizacion como agentes farmaceuticos. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula general (I)** ver fórmula** en la que K, L son ambos cloro; X es hidrógeno; alquilo u -O-alquilo, dichos grupos alquilo están sustituidos por -OH; Y es fenilo o piridilo, ambos están sin sustituir o sustituidos una, dos o tres veces por halógeno; -CH2OR 5 ; -R 5 ; -OR 5 ; NR 6 R 7 ; -SR 5 ; -S(O)R 5 ; -S(O)2R 5 ; -S(O)NHR 5 ; -S(O)2NHR 5 ; -S(O)NR 6 R 7 ; -S(O)2NR 6 R 7 ; -C(O) NHR 5 ; -C(O)NR 6 R 7 ; o CN; R 5 es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR 6 R 7 ; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono; R 6 , R 7 significan con independencia hidrógeno o alquilo; o R 6 y R 7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de nitrógeno o de oxígeno y los demás átomos son átomos de carbono; Z es halógeno; o etinilo; nes el número 1; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Nuevos derivados de imidazol y su utilización
como agentes farmacéuticos.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
imidazol y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos
compuestos son inhibidores de
proteína-tirosina-quinasa, en
especial inhibidores de las quinasas c-met y src y
por ello son excelentes fármacos para el tratamiento del cáncer. La
invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que
contienen estos nuevos compuestos como agentes activos para el
tratamiento del cáncer y enfermedades afines.
En el documento WO 96/18626 se describen
inhibidores de tirosina-quinasas y de la quinasa
c-met que son derivados del
2-(2,6-diclorofenil)-4-fenil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol
(ejemplos 5, 6 y 55). Pero presentan interacciones desfavorables
con el citocromo P450.
Se ha encontrado que los compuestos de esta
invención evitan el inconveniente y son potentes inhibidores de la
quinasa c-met y de las
tirosina-quinasa del grupo src y presentan una buena
solubilidad.
La presente invención se refiere, pues, a nuevos
compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno; alquilo u -O-alquilo, dichos grupos alquilo están sustituidos por -OH;
- Y
- es fenilo o piridilo, ambos están sin sustituir o sustituidos una, dos o tres veces por halógeno; -CH_{2}OR^{5}; -R^{5}; -OR^{5}; NR^{6}R^{7}; -SR^{5}; -S(O)R^{5}; -S(O)_{2}R^{5}; -S(O)NHR^{5}; -S(O)_{2}NHR^{5}; -S(O)NR^{6}R^{7}; -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}; -C(O)NHR^{5}; -C(O)NR^{6}R^{7}; o CN;
- R^{5}
- es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR^{6}R^{7}; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono;
R^{6}, R^{7} significan con
independencia hidrógeno o alquilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido
por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de
nitrógeno o de oxígeno y los demás átomos son átomos de
carbono;
- Z
- es halógeno;
- n
- es el número 1 ó 2; y
a las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención presentan
actividad de inhibidores de proteína-quinasas, en
particular inhibidores de la quinasa c-met quinasa
y de la tirosina-quinasa del grupo src y por ello
pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por
dichas tirosina-quinasas. El grupo de las
tirosina-quinasas desempeña un papel importante en
la regulación de la señalización celular y de la proliferación de
las células fosforilando los restos tirosina de los péptidos y
proteínas. Se sabe que una activación inadecuada de las
tirosina-quinasas puede provocar un gran número de
enfermedades, incluidos los trastornos inflamatorios, inmunológicos,
del SCN, oncológicos u óseos, véase por ejemplo Susva, M. y col.,
Trends Pharmacol. Sci. 21, 489-495, 2000;
Biscardi, J.S. y col., Adv. Cancer Res. 76,
61-119, 2000.
Las mutaciones de la C-met ya se
han descrito bien en los carcinomas papilares humanos, hereditarios
o esporádicos, y se han descrito en el cáncer de ovarios, el
carcinoma hepatocelular de la infancia, en los carcinomas de
metástasis de células escamosas de cabeza y cuello y el cáncer
gástrico. La c-met se sobreexpresa también tanto en
las células pequeñas de cáncer de pulmón como en las células no
pequeñas de cáncer de pulmón, en tumores de mama, de colon y de
próstata. Dado que parece que la c-met desempeña un
papel importante en la oncogénesis de una gran variedad de tumores,
se han aplicado diversas estrategias de inhibición dirigidas
terapéuticamente contra esta tirosina-quinasa de
receptor.
La utilidad de inhibir la
proteína-tirosina-quinasa
c-met para conseguir la inhibición del crecimiento
tumoral y la invasión se ha puesto de manifiesto en muchos ensayos
preclínicos documentados (p.ej.: Abounader, R. y col., J. Natl.
Cancer Inst. 91, 1548-1556, 1999; Laterra, J.
y col., Lab. Invest. 76, 565-577, 1997;
Tomioka, D., Cancer Res. 61, 7518-7524,
2001; Wang, R. y col., J. Cell Biol. 153,
1023-1033, 2001).
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de las
proteína-tirosina-quinasas, en
especial de la c-met y de las quinasas del grupo
src y por ello pueden utilizarse como agentes activos para la
prevención y la terapia de enfermedades mediadas por dichas
quinasas; por ejemplo el rechazo de trasplantes, el síndrome del
intestino inflamatorio, la artritis reumatoide, la psoriasis, la
restenosis, el asma alérgico, la enfermedad de Alzheimer, el
Parkinson, la apoplejía, la osteoporosis, el cáncer y las
hiperplasias benignas.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables
y sus formas enantioméricas, la obtención de los compuestos recién
mencionados, los medicamentos que los contienen, su fabricación así
como la utilización de los compuestos recién mencionados para el
control o la prevención de enfermedades, en especial de las
enfermedades recién mencionadas o para la fabricación de los
medicamentos correspondientes.
Tal como se emplea aquí, el término
"alquilo" indica un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia
de 1 a 4, con mayor preferencia de 1 a 3, por ejemplo el metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, 2-butilo,
tert-butilo, n-pentilo,
n-hexilo así como sus isómeros.
Un "grupo alquileno
C_{1}-C_{3}" se emplea aquí para indicar un
hidrocarburo saturado bivalente, lineal o ramificado, que tiene 1,
2 ó 3 átomos de carbono. Con preferencia, dicho grupo alquileno
C_{1}-C_{3} es lineal. Son ejemplos de ello los
grupos metileno, etileno, propileno o isopropileno.
El término "arilo" se emplea aquí para
indicar un anillo hidrocarburo aromático mono- o bicíclico de 6 a 10
eslabones. Son ejemplos de ello el fenilo, naftilo o indenilo. Con
preferencia, dicho "arilo" es un grupo fenilo.
El término "heteroarilo" se emplea aquí
para indicar un anillo hidrocarburo aromático mono- o bicíclico de
5 a 10 eslabones, en el que uno, dos o tres átomos de carbono, con
preferencia uno o dos pueden haberse reemplazado por átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre. Son ejemplos de ello el furilo,
tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridilo,
pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo. Con preferencia, dicho
"heteroarilo" es el piridilo.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Otra forma de ejecución de la presente invención
son los compuestos de la fórmula (I), en la que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno; alquilo u -O-alquilo, dichos grupos alquilo están sustituidos por -OH;
- Z
- es halógeno o etinilo;
- Y
- es fenilo, que está sin sustituir o sustituido una vez por halógeno; -CH_{2}OR^{5}; -R^{5}; -OR^{5}; -NR^{6}R^{7}; -SR^{5}; -S(O)R^{5}; -S(O)_{2}R^{5}; -S(O)NHR^{5}; -S(O)_{2}NHR^{5}; -S(O)NR^{6}R^{7}; -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}; -C(O)NHR^{5}; -C(O)NR^{6}R^{7}; o CN;
- R^{5}
- es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR^{6}R^{7}; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono;
R^{6}, R^{7} significan con
independencia hidrógeno o
alquilo;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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Tales compuestos son por ejemplo:
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-hidroxietoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-dimetilaminofenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(N-(2-hidroxietil)-sulfamoil)fenilamino]-pirimidin-4-il)-NH-imi-
dazol,
dazol,
2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-metilsufinil-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-
imidazol,
imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(N-(2-hidroxietil)-sulfamoil)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-hidroxifenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-metoxifenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-etoxifenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-etinilfenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-etinilfenil)-5-(2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
o
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-etinilfenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención
son los compuestos de la fórmula (I), en la que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno;
- Z
- es halógeno;
- Y
- es fenilo, que está sustituido por -NR^{6}R^{7}, en el que
R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido
por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de
nitrógeno o de oxígeno, y los demás átomos son átomos de
C;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos son por ejemplo:
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-morfolinofenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
o
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-morfolinofenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención
son los compuestos de la fórmula (I), en la que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno;
- Z
- es halógeno;
- Y
- es heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno; -CH_{2}OR^{5}; -R^{5}; -OR^{5}; -NR^{6}R^{7}; -SR^{5}; -S(O)R^{5}; -S(O)_{2}R^{5}; -S(O)NHR^{5}; -S(O)_{2}NHR^{5}; -S(O)NR^{6}R^{7}; -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}; -C(O)NHR^{5}; -C(O)NR^{6}R^{7}; o CN;
- R^{5}
- es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR^{6}R^{7}; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono;
R^{6}, R^{7} significan con
independencia hidrógeno o alquilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido
por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de
nitrógeno o de oxígeno, y los demás átomos son átomos de
C;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la presente invención
son los compuestos de la fórmula (I), en la que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno;
- Z
- es halógeno;
- Y
- es piridinilo, que está sin sustituir o sustituido por alquilo;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal compuesto es por ejemplo el
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-piridinilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol.
Otra forma de ejecución más de la presente
invención es un proceso para la obtención de los compuestos según
la reivindicación 1, en el que
a) se hacen reaccionar compuestos de la fórmula
general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la fórmula
Y-NH_{2} para formar los compuestos de la fórmula
(I); los sustituyentes K, L, X, Y, Z y n tienen los significados
definidos anteriormente; y en el que los compuestos de la fórmula
(VI) se obtienen por oxidación del grupo sulfuro de los tioéteres,
representados mediante la fórmula general
(V)
con lo cual se obtienen los
compuestos de la fórmula (V) por N-desoxigenación de
los compuestos de la fórmula general
(IV)
y dichos compuestos de la fórmula
general (IV) se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula
general
(II)
con un compuesto de la fórmula
general
(III)
b) se aíslan dichos compuestos de
la fórmula (I) de la mezcla reaccionante
y,
c) si se desea, se convierten en una sal
farmacéuticamente aceptable por adición de un ácido o de una base
adecuados.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula general (VI)
con una amina Y-NH_{2}, en la que K, L, X, Y, Z y
n tienen los significados definidos antes, a una temperatura
comprendida entre 100 y 250ºC y posterior aislamiento de dicho
compuesto. Se emplean con preferencia cantidades estequiométrica o
un exceso de dichas aminas. La reacción puede llevarse a cabo sin
disolvente o en un disolvente del tipo
N-metilpirrolidona, dioxano, dimetoxietano o tolueno
y por calentamiento convencional o en un reactor de microondas.
Los compuestos de la fórmula general (VI) pueden
obtenerse por oxidación del grupo sulfuro de los tioéteres,
descrita para los compuestos de la fórmula general (V). Para la
síntesis de las sulfonas de la fórmula general (VI) se emplea con
preferencia el Oxone^{TM}, pero también puede utilizarse el ácido
3-cloroperbenzoico.
Los tioéteres de la fórmula general (V)
pueden obtenerse por
N-desoxigenación de compuestos de la fórmula general
(IV). Esta reacción se lleva a cabo con preferencia empleando el
bromoacetato de etilo en presencia de trietilamina (Somei, M., y
Tsuchiya, M., Chem. Pharm. Bull. 29,
3145-3157, 1981). Como alternativa, esta reducción
puede realizarse con fosfito de trietilo en
dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A compuesto de la fórmula general (IV) puede
obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula general (III)
con un compuesto de la fórmula general (II), en la que los
sustituyentes K, L, X y Z y n tienen los significados definidos
anteriormente. Esta reacción es una condensación y se lleva a cabo
con preferencia en presencia de amoníaco, aplicando métodos ya
conocidos para otros aldehídos.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otra forma de ejecución de la invención consiste
en el uso de un compuesto de la fórmula general (II), en la que los
sustituyentes K, L y X tienen los significados definidos
anteriormente, para la obtención de un compuesto de la fórmula
general (I) del modo descrito en el proceso recién mencionado.
La fórmula (I) representa a los
2-fenil-4-fenil-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazoles
que son tautómeros del
2-fenil-5-fenil-4-(4-pirimidinil)-1H-imidazoles.
Ambos tautómeros se representan con la misma estructura, su
nomenclatura puede emplearse indistintamente y ambos tautómeros son
parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
tener uno o varios centros quirales y, en tal caso, pueden estar
presentes en forma racémica o en forma ópticamente activa. Los
racematos pueden separarse por métodos ya conocidos para obtener
los enantiómeros. Por ejemplo, las sales diastereoméricas que pueden
separarse por cristalización se forman a partir de mezclas
racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo, p.ej. el
ácido D- o L-tartárico, el ácido mandélico, el ácido
málico, el ácido láctico o el ácido alcanforsulfónico. Como
alternativa, la separación de los enantiómeros puede realizarse
también mediante cromatografía HPLC a través de fases quirales, que
son productos comerciales.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se emplea
aquí indica las sales convencionales de adición de ácido o de
adición de base que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de los compuestos de la fórmula (I) y se obtienen por
reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos idóneos o con
sales inorgánicas u orgánicas no tóxicas idóneas. Los ejemplos de
sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos
inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico
y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el
ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los
ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de
hidróxidos amónico, potásico, sódico y de amonio cuaternario, por
ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química
de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal es un
técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien y emplean para
obtener una mejora estabilidad física y química, mejor carácter
higroscópico, mejor fluidez y solubilidad de los compuestos (véase,
p.ej.,
Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ª ed., (1995), pp. 196 y 1456-1457).
Ansel, H. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ª ed., (1995), pp. 196 y 1456-1457).
La actividad de los compuestos de esta invención
como inhibidores de las tirosina-quinasas del grupo
src y de la quinasa c-met puede evaluarse realizan
los siguientes ensayos.
anticuerpo de fosfotirosina marcado con Eu:
- -
- para el Lck Cisbio Mab PT66-K,
- -
- para el Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024 (todos ellos son productos comerciales).
Ro:
NH_{2}-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH_{2}
Ja133-Ro:
Ja133-G-ácido
aminocaprílico-A-E-E-E-1-Y-G-E-F-EA-K-K-K-K-CONH_{2},
en el que Ja133 es
LightCycler-Red 640-éster de N-hidroxi-succinimida;
LightCycler-Red 640-éster de N-hidroxi-succinimida;
ambos péptidos se sintetizan por un método de
síntesis de péptidos en fase sólida optimizado (Merrifield, Fed.
Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21, 412, 1962) en un
sintetizador de péptidos del tipo Zinsser SMP350. Resumiendo, se
hace el montaje del péptido en 160 mg (escala de 22,8 \mumoles) de
una fase sólida de poliestireno modificado con un engarce de Rink
mediante la conjugación repetida de un exceso veinte veces superior
de los aminoácidos, cada uno de ellos protegido con un grupo Fmoc
lábil de piperidina de modo transitorio y con grupos
tert-Bu, BOC y
O-tert-Bu lábiles ácidos de modo
permanente, dependiendo del grupo funcional existente en la cadena
lateral. La secuencia del sustrato AEEEIYGEFEAKKKK se monta además
en el extremo N con los aminoácidos espaciadores ácido
aminocaprílico y glicina. Después de la eliminación del grupo
protector transitorio del extremo N, los péptidos todavía unidos y
protegidos se marcan con una cantidad 1,5 veces mayor de
LightCycler-Red 640-éster de
N-hidroxi-succinimida (suministrado
por Roche Diagnostics GmbH) y trietilamina. Pasadas 3 h se lava la
resina con dimetilformamida e isopropanol hasta que los líquidos
eluidos de la resina azul viren a incoloros. Los sólidos marcados y
totalmente protegidos se separan de la fase sólida y se liberan de
los grupos protectores permanentes por tratamiento con una mezcla
de un 80% de ácido trifluoracético, un 10% de etanoditiol, un 5% de
tioanisol y un 5% de agua. Finalmente se aísla el sustrato por
purificación de HPLC preparativa en fase inversa
(RP-HPLC). Con la purificación se obtienen 12,2 mg
de material azul puro (liofilizado), de pico único en la
RP-HPLC. Su identidad se confirma por
espectroscopía de masas MALDI (2720,0).
Enzimas: Upstate Lck (p56lck, activa), Upstate
Src (p60c-src, parcialmente purificada),
suministradas por UBI.
lector: contador multimarcador del tipo Perkin
Elmer, Wallac Viktor 1420-040 multilabel counter;
sistema de manipulación de líquidos: Beckman Coulter; Biomek
2000.
ATP, Tween 20, HEPES: suministrados por Roche
Molecular Biochemicals; MgCl_{2} y MnCl_{2} suministrados por
Merck Eurolab; TCEP suministrado por Pierce; placas de fluorescencia
de 384 hoyos de poco volumen: suministradas por Falcon.
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar se preincuba la enzima a 15ºC
durante 15 min en solución acuosa con las cantidades correspondiente
de inhibidores de esta invención. Después se inicia la reacción de
fosforilación añadiendo una mezcla reaccionante que contiene ATP,
péptido y PT66 y a continuación se agita. Se hace el seguimiento
inmediato del progreso de esta reacción por espectroscopía de
fluorescencia resuelta en el tiempo en un lector apropiado de placas
de hoyos.
Los valores de la IC_{50} pueden obtenerse a
partir de los grados de conversión de la reacción empleando un
ajuste de curva no lineal (Excelfit).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
La c-met es una
tirosina-quinasa típica que participa en la
metástasis, proliferación/apóptosis y angiogénesis de los tumores.
Este es un ensayo de tipo ELISA que mide la fosforilación de la
c-met empleando un anticuerpo específico de la
fosfo-tirosina.
Se fijan lisados de células HT29 de
adenocarcinoma de colon humano, conocidos por su alto contenido de
c-met, a los hoyos de una placa de microvaloración
(MTP) mediante un anticuerpo de anti-receptor de
hHGF (anti-hHGFR). Se detecta la fosforilación del
ATP de la c-met en presencia y en ausencia de los
compuestos a ensayar empleando un sistema de detección formado por
la IgG de ratón anti-fosfo-tirosina
y la IgG de cabra anti-ratón marcada con POD.
Empleando el sustrato TMB clásico para la POD se mide la absorción a
450 nm/620 nm para calcular la actividad enzimática.
\vskip1.000000\baselineskip
Placas: placas de poliestireno de 96 hoyos
(NUNC), placas de microvaloración recubiertas con
estreptavidina.
Línea celular/lisado: se lavan las células HT29
(ATCC HTB-38), adenocarcinoma de colon humano
(confluencia: 2,5 x 10^{5} células/cm^{2}) con PBS y se incuban
con tampón de lisis sobre hielo durante 10 min. Se recoge el
líquido sobrenadante y se diluye con TBS. Se congela bruscamente el
lisado en nitrógeno líquido y se almacena a
-80ºC.
-80ºC.
Reactivos (todas las soluciones de trabajo se
mantienen a 4ºC, a menos que se indique otra cosa):
solución patrón para la detección del
anti-hHGFR: 50 \mug/ml (R&D Systems, nº cat.
BAF 358), conc. final de anticuerpo: 1 \mug/ml
solución patrón p-Tyr (PY99) de
ratón: 200 \mug/ml (Santa Cruz Biotechnology, IgG2b monoclonal, nº
cat. SC-7020), conc. final: 0,2 \mug/ml
IgG de cabra anti-ratón: 2 ml de
(BIO RAD, nº cat. 170-6516)
(H+L)-conjugado de HRP; conc. final: 1:2000
reactivo de bloqueo: Roche Diagnostics GmbH, nº
cat. 1112589, para ELISA, diluido 1:10 en TBS
ATP:
adenosina-5'-trifosfato, solución
patrón 10 mM, (Roche Diagnostics GmbH, nº cat. 127531), conc. final:
40 \muM
TBS: solución salina tamponada con Tris, 50 mM
TRIS de pH = 7,5 (Roche Diagnostics GmbH, nº cat. 708976), 150 mM
NaCl (SIGMA, nº cat. S-3014)
tampón de lavado TBS-T: solución
salina tamponada con Tris, 50 mM TRIS de pH = 7,5, 150 mM NaCl que
contienen un 0,5% de Tween 20
tampón de quinasa: solución salina tamponada con
Tris, 50 mM TRIS de pH = 7,5, 100 mM NaCl, 60 mM MgCl_{2} (SIGMA
Chemical Company, nº cat. M-1028)
\newpage
tampón de lisis: 50 mM TRIS de pH = 7,5 que
contienen un 1% de Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, nº cat.
1754599), 0,5% de ácido desoxicólico (SIGMA Chemical Company, nº
cat. D-6750), conc. final: 1 mM PMSF, solución
patrón 70 mM (Roche Diagnostics GmbH, nº cat. 837091), 40 ml/ml
completa (Roche Diagnostics GmbH, nº cat. 1836145), conc. final: 40
\mul/ml
TMB: tetrametilbencidina (Intergen Company, nº
cat. 91000)
muestras: 10 mM en DMSO (almacenadas a -20ºC),
descongeladas a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se introducen 50 ml de anticuerpo de
detección anti-hHGFR en reactivo de bloqueo en la
placa de ensayo (conc. final = 1 \mug/ml), se incuba la placa de
ensayo a temperatura ambiente durante 60 min en un agitador
MTP.
2. Se quita la solución de anticuerpo de
detección anti-hHGFR de la placa de ensayo.
3. Se añaden 250 \mul de reactivo de bloqueo
por hoyo de la placa de ensayo, se incuba la placa a 4ºC durante 20
h.
4. Se quita el reactivo de bloqueo de la placa
de ensayo.
5. Se añaden 50 \mul de lisado de HT29, se
incuba la placa de ensayo a 4ºC durante 180 min en un agitador
MTP.
6. Se lava la placa de ensayo con 2 x 200 \mul
de tampón TBS por hoyo.
7. Se añaden 40 \mul de DMSO al 0,2% en tampón
de quinasa a la placa de ensayo.
8. Se añaden 40 \mul de solución de muestra
(disueltos en tampón de quinasa; conc. final = 22,5 \muM).
9. Se disuelven las muestras (en proporción 1:3)
en MTP.
10. Se añaden 10 \mul de ATP disuelta en
tampón de quinasa (200 \muM) a las muestras (conc. final = 40
\muM ATP). Control positivo: se añaden 40 \mul de tampón de
quinasa y 10 \mul de 200 \muM ATP. Control negativo: se añaden
40 \mul de tampón de quinasa y 10 \mul de tampón de quinasa sin
ATP. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 60 min en un
agitador MTP.
11. Se lava la placa de ensayo con 2 x 200
\mul de tampón TBS y 2 x 200 \mul de reactivo de bloqueo por
hoyo.
12. Se añaden 50 \mul de IgG_{2b} monoclonal
de ratón P-Tyr (PY99) en reactivo de bloqueo (conc.
final = 200 ng/ml) a la placa de ensayo, se incuba la placa de
ensayo a 4ºC durante una noche en un agitador MTP.
13. Se lava la placa de ensayo con 2 x 200
\mul de tampón TBS y 2 x 200 \mul de reactivo de bloqueo por
hoyo.
14. Se añaden 50 \mul de IgG de cabra
anti-ratón (H+L)-conjugado de HRP en
reactivo de bloqueo (proporción = 1:2000), se incuba la placa de
ensayo a temperatura ambiente durante 60 min en un agitador MTP.
15. Se lava la placa de ensayo con 6 x 200
\mul de tampón TBS-T por hoyo.
16. Se añaden 50 \mul de solución TMB, se
incuban a temperatura ambiente durante 30 min en un agitador MTP,
se añaden 25 \mul de 1 M H_{2}SO_{4}.
17. Se mide la densidad óptica (E) a 450 nm/620
nm.
18. Se calcula la inhibición en % como:
1-[(E_{muestra} - E_{control
negativo})/(E_{control positivo} - E_{control negativo}) x
100]
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula
(I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
la fórmula (I) pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma
de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas
pueden administrarse por vía oral, p.ej., en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios; o parenteral, p.ej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente
inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Para
las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina
dura pueden utilizarse como vehículos la lactosa, el almidón de maíz
o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y
similares.
Los vehículos idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin
embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es
posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los
vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los
polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales
para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y
antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Una preparación farmacéutica preferida se
obtiene aplicando el procedimiento siguiente:
1. Se pesan 4,0 g de esferillas de vidrio en el
tubo de fabricación casera GL 25, 4 cm (las esferillas llenan la
mitad del tubo).
2. Se añaden 50 mg de compuesto, que se
dispersan con espátula y vórtice.
3. Se añaden 2 ml de solución de gelatina (peso
de las esferillas/solución de gelatina = 2/1) y se dispersan en
vórtice.
4. Se tapa con tapón y se envuelve con lámina de
aluminio para protegerla de la luz.
5. Se prepara un contrapeso para el molino.
6. Se muele durante 4 horas, 20/s en un molino
Retsch (algunas sustancias requieren hasta 24 horas a 30/s).
7. Se extrae la suspensión separándola de las
esferillas con dos capas de filtro (100 \mum) en un portafiltros,
se recoge en un recipiente vial para la centrifugación a 400 g
durante 2 min.
8. Se introduce el extracto en una probeta
graduada.
9. Se repite el lavado con pequeños volúmenes
(aquí pasos de 1 ml) hasta que se alcance el volumen final o el
extracto sea transparente.
10. Se completa el volumen final con gelatina y
se homogeneíza.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La preparación recién descrita permite obtener
microsuspensiones de los compuestos de la fórmula (I) con tamaños
de partícula comprendido entre 1 y 10 \mum y que son apropiados
para aplicaciones orales.
Otra preparación farmacéutica preferida de los
compuestos de la presente invención es una formulación de tabletas
obtenidas por granulación húmeda, del modo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por un molino
apropiado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezclan durante
tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Otra preparación farmacéutica preferida es la
fabricación de cápsulas que contienen los compuestos de la presente
invención por el procedimiento siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
La dosificación de un compuesto de esta
invención que se administre a un paciente puede variar dentro de
amplios límites y se tendrá que ajustar a los requisitos
individuales de cada caso particular. La dosificación diaria puede
administrarse en forma de dosis única o dividirse en varias
subdosis, pudiendo además rebasarse el límite superior si se
considera indicado.
Es, pues, objeto de la presente invención una
composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la
fórmula (I) junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica ya descrita antes para la inhibición del
crecimiento tumoral.
Otro objeto más de la presente invención es el
uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento del
cáncer.
Otro objeto más de la presente invención es el
uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades mediadas por
las tirosina-quinasas c-met o
src.
Otro objeto más de la presente invención es el
uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de
medicamentos destinados a la inhibición del crecimiento tumoral.
Los siguientes ejemplos y obtenciones ilustran
la invención, pero no se pretende limitar con ellos su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A1
A una solución de 200 g del
3,5-diclorofenol y 330 ml de
2,6-lutidina en 3,0 l de CH_{2}Cl_{2} seco se
le añaden a 0ºC en 1 h 400 g de triflato de triisopropilsililo y se
agita la mezcla a esta temperatura durante 3 horas más. Después de
la hidrólisis con 1,0 l de agua se lava la fase orgánica con una
solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se concentra a
sequedad (70ºC/80 mbares). Se recoge el residuo en éter de petróleo
y se filtra a través de gel de sílice, obteniéndose 360 g (92%) del
compuesto A1.1 en forma de aceite incoloro.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,03-1,15 (m, 18 H,
CH_{3}); 1,16-1,35 (m, 3 H, CH);
6,73-6,80 (m, 2 H, CH_{arom.});
6,92-6,98 (m, 1 H, CH_{arom.}).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,7 (CH); 18,0 (CH_{3}); 119,0, 121,6
(CH_{arom.}); 135,2, 157,4 (C_{arom.}).
A una solución de 360 g A1.1 en 2,6 l de
tetrahidrofurano seco se le añaden en atmósfera de nitrógeno 440 ml
de n-BuLi (2,7 M en hexano) manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. Después de agitar a -70ºC durante
2 h se añaden 120 ml de dimetilformamida seca manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. Se deja calentar la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 700 ml de HCl 4 M,
se agita la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente durante 1
h. Se separan las fases (puede ser necesaria la adición de NaCl
sólido) y se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se
concentra con vacío. Por recristalización del precipitado en
tolueno/tetrahidrofurano se obtienen 154 g (70%) del compuesto A1,
de p.f. = 229-230ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 6,94 (s, 2 H,
CH_{arom.}); 10,25 (s, 1 H, CH=O), 11,46 (s (ancha), 1 H,
OH).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 117,0 (CH_{arom.});
120,7, 137,8, 162,1 (C_{arom.}); 187,2 (CH=O)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A2
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A1.1, pero partiendo del alcohol
3,5-diclorobencílico se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento
similar.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 0,96-1,25 (m, 21 H,
i-Pr); 4,78 (s, 2 H, OCH_{2}); 7,23 (s, 2 H,
CH_{arom.}).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,1 (CH); 18,1 (CH_{3}); 64,0 (OCH_{2});
124,2, 127,0 (C_{arom.}H); 134,9, 145,3 (C_{arom.}).
A una solución de 70 g del A2.1 en 220 ml de
tetrahidrofurano seco se le añade en atmósfera de nitrógeno 131 ml
de n-BuLi (1,6 M en hexano) manteniendo la
temperatura por debajo de -70ºC. Después de agitar a -75ºC durante
45 minutos se añaden 28 ml de dimetilformamida seca manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. Se agita la mezcla a -75ºC durante
30 minutos más y se deja calentar a 0ºC en 3 h. Pasadas 2 h a 0ºC se
añaden 150 ml de agua-hielo y 150 ml de éter. Se
separan las fases y se extrae la fase acuosa con 100 ml de éter. Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa de
NaCl, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad.
Rendimiento = 73 g (95%) del compuesto A2.2 en forma de aceite
ligeramente marrón, que solidifica en reposo sobre hielo.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,03-1,28 (m, 21 H,
i-Pr); 4,82 (s, 2 H, OCH_{2}); 7,37 (s, 2 H,
CH_{arom.}); 10,48 (s, 1 H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,0 (CH); 18,1 (CH_{3}); 63,6 (OCH_{2});
126,8 (C_{arom.}H); 128,6, 137,2, 149,0 (C_{arom.}); 188,8
(CH=O).
A una solución de 65 g (0,18 moles) del A2.2 en
1100 ml de etanol se le añaden a 50ºC 180 ml de HCl 0,25 N y se
agita la mezcla a 85ºC durante 6 h. Se elimina el etanol con vacío,
con lo cual precipita el producto. Se añaden 700 ml de acetato de
etilo/éter de petróleo (2:1), se lava la fase orgánica con agua y
una solución acuosa de NaCl y se seca con sulfato sódico. Se
concentra la solución hasta aprox. 100 g, se le añaden 200 ml de
éter de petróleo caliente y se calienta brevemente a 50ºC. Después
del reposo a temperatura ambiente durante una noche se filtra el
compuesto A2 precipitado y se lava con éter de petróleo/acetato de
etilo (15:1). Rendimiento = 24,3 g (66%). Por purificación de las
aguas madres mediante cromatografía de columna se obtienen otros 4
g del A2, de p.f. = 109-110ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,99 (t, 4,4 Hz, 1 H, OH); 4,74 (d, 4,4 Hz, 2
H, OCH_{2}); 7,40 (s, 2 H, CH_{arom.}); 10,48 (s, 1 H,
CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 63,4 (OCH_{2}); 127,5 (C_{arom.}H);
129,2, 137,4, 147,9 (C_{arom.}); 188,7 (CH=O).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 60ºC durante 2 h una mezcla de 382 mg
(2,0 mmoles) del A1, 337 mg (2,2 mmoles) de bromoacetato de metilo
y 387 mg (2,8 mmoles) de carbonato potásico en 6 ml de acetona seca.
Después de filtrar y eliminar el disolvente se purifica el residuo
por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4:1). Rendimiento = 508 mg (97%) del
compuesto A4, sólido incoloro.
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 3,72 (s, 3 H, CH_{3});
5,04 (s, 2 H, CH_{2}); 7,28 (s, 2 H, CH_{arom.}); 10,29 (s, 1
H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 52,1 (CH_{3}), 65,2
(CH_{2}); 116,5 (CH_{arom.}); 123,1, 137,5, 161,1
(C_{arom.}); 168,3 (C=O); 187,8 (CH=O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
A una solución enfriada con hielo de 48,9 g
(0,491 moles) del clorhidrato de la
N,O-dimetilhidroxilamina y 140,0 ml (1,00 moles) de
trietilamina en 650 ml de diclorometano seco se le añaden 100,0 g
(0,447 moles) cloruro de 3-bromobenzoílo durante un
período de 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos más se
añaden 370 ml de agua y se seca la fase orgánica con sulfato
sódico. Por destilación fraccionada con vacío se obtienen 101,4 g
(93%) del compuesto B1, de p.eb. = 114-129ºC/0,07
mbares, en forma de aceite incoloro.
EM = 246 (API+).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 3,35 (s, 3H, NCH_{3}), 3,56 (s, 3H,
OCH_{3}), 7,27 (t, 1H, 5-H), 7,58 (m, 1H,
4-H), 7,60 (m, 1H, 6-H), 7,82 (t,
1H, 2-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
B2
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
3-clorobenzoílo se obtiene el compuesto B2.
EM = 200 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B2, pero partiendo del cloruro de
4-clorobenzoílo se obtiene el compuesto B3.
EM = 200 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
3-yodobenzoílo se obtiene el compuesto B4.
EM = 292 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 19,8 ml (140 mmoles) de
diisopropilamina en 250 ml de tetrahidrofurano seco, se enfrían a
-75ºC y se les añaden 87,6 ml de una solución de
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 140
mmoles) durante un período de 20 minutos. Después de agitar a -75ºC
durante 15 minutos se añade a -75ºC durante 30 minutos una solución
de 13,1 g (93 mmoles)
2-metiltio-4-metilpirimidina
en 80 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla durante 15
minutos más. Se añade a -75ºC durante 30 min una solución de 25,1 g
(103 mmoles) del B1. Se deja calentar la mezcla a temperatura
ambiente y se vierte sobre 600 ml de acetato de etilo/agua (1:1). Se
extrae la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo, se reúnen las
fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Por eliminación del
disolvente con vacío se obtienen 23,3 g (77%) del compuesto C1, de
p.f. = 98-101ºC.
EM: M = 325 (ESI+), M = 323 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) "enol" (75%) \delta = 2,62 (s, 3H, SCH_{3}),
5,97 (s, 1H, CH=C), 6,66 (s, 1H,
5-H-pirimidina), 8,34 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 14,7 (s, 1H,
OH).
"ceto" (25%) \delta = 2,52 (s, 3H,
SCH_{3}), 4,35 (s, 2H, CH_{2}), 6,97 (d, 1H,
5-H-pirimidina), 8,46 (d, 1H,
6-H-pirimidina).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B2 se obtiene el compuesto C2.
EM = 279 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B3 se obtiene el compuesto C3.
EM = 279 (API+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B4 se obtiene el compuesto C4.
EM = 371 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 16,3 g (44,0 mmoles) del C4 en
260 ml de THF seco se le añaden a 10ºC en atmósfera de nitrógeno
1,5 g (2,2 mmoles) del cloruro de
bis-(trifenilfosfina)-paladio II, 900 mg (4,7
mmoles) de yoduro de cobre I, 12 ml (85 mmoles) de
trimetilsililacetileno y 30 ml de diisopropilamina, se agita la
mezcla y después se deja calentar a temperatura ambiente. Después
de agitar a temperatura ambiente durante una noche se añaden 260 ml
de agua y se extrae la mezcla dos veces con éter. Se separa la fase
orgánica, se seca y se concentra a sequedad. Por cromatografía de
columna del residuo a través de gel de sílice
(iso-hexano/acetato de etilo 3:1) se obtienen 12,5
g (83%) del compuesto C5.
EM = 341 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 12,75 g (39,5 mmoles) del C1 en una
mezcla de 173 ml de ácido acético glacial, 136 ml de
tetrahidrofurano y 17 ml de agua. Se enfría a 5ºC, se le añade una
solución de 3,24 g (47,0 mmoles) de nitrito sódico en 25 ml de agua
manteniendo la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Se retira el baño de
enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6
horas. Después de eliminar el disolvente con vacío se añaden 320 ml
de agua y 320 ml de acetato de etilo. Se ajusta el pH a 8 con NaOH
3 N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con 50 ml de
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío. Se trata el
residuo con éter de dietilo, se filtra y se seca. Rendimiento =
8,33 g (60%) del compuesto D1, de p.f. =
156-158ºC.
EM: M = 352 (ESI+), M = 340 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 2,20 (s, 3H, SCH_{3}),
7,54 (t, 1H, 5-H-BrPh), 7,66 (d, 1H,
5-H-pirimidina), 7,81 (m, 1H), 7,92
(m, 2H), 8,70 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 12,9 (s, 1H,
OH).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C2 se obtiene el compuesto D2 en un
rendimiento del 88%.
EM = 308 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C3 se obtiene el compuesto D3 en un
rendimiento del 76%.
EM = 308 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C5 se obtiene el compuesto D4 en un
rendimiento del 54%, de p.f. = 140-145ºC.
EM = 370 (API+), 368 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 27,9 g (79,3 mmoles) del D1, 14,6 g
(83,2 mmoles) de 2,6-diclorobenzaldehído y 61,0 g
(793 mmoles) de acetato amónico en 550 ml de ácido acético glacial
y se agitan a 100ºC durante 150 minutos. Se elimina el ácido
acético glacial por destilación con vacío, se trata el residuo con
acetato de etilo/agua y se ajusta a pH 8 con una solución acuosa
concentrada de amoníaco. Se separa el precipitado por filtración, se
lava con acetato de etilo y se seca, obteniéndose 24,8 g (62%) del
compuesto E1.1, de p.f. = 251-253ºC. Se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se
secan con sulfato sódico. Por eliminación del disolvente con vacío
y tratamiento con éter de dietilo se obtienen otros 8,9 g (22%) del
compuesto E1.1.
EM: M = 509 (API+), 507 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D2 se obtiene el compuesto E2.1 en
un rendimiento del 85%.
EM: M = 465 (API+),463 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D2 y A2 se obtiene el compuesto
E2.2 en un rendimiento del 67%.
EM: M = 495 (API+), 493 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D2 y A4 se obtiene el compuesto
E2.3 en un rendimiento del 98%.
EM: M = 553 (ESI+), 551 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D3 se obtiene el compuesto E3.1 en
un rendimiento del 96%.
EM: M = 465 (API+),463 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 se obtiene el compuesto E4.1 en
un rendimiento del 61%.
EM: M = 525 (API+), 523 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A4 se obtiene el compuesto
E4.2 en un rendimiento del 80%.
EM: M = 541 (ESI+), 539 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 78,1 g (130 mmoles) del E1.1, 59,8
g (391 mmoles) de bromoacetato de metilo y 181,6 ml (1,3 moles) de
trietilamina en 3,35 l de metanol y se agitan a 60ºC durante una
noche. Se elimina el disolvente con vacío, se reparte el residuo
entre acetato de etilo/agua. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico, se concentra a sequedad, se trata el residuo con éter de
diisopropilo, se filtra y se seca. Rendimiento = 44,1 g (69%) del
compuesto F1.1, de p.f. = 183-186ºC.
EM: M = 493 (ESI+), M = 491 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 2,18 (s, 3H, SCH_{3}),
7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,5-7,8 (m, 5H,
Ar-H), 7,87 (s, 1H,
2-H-BrPh), 8,56 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 13,4 (s, 1H,
OH).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E2.1 se obtiene el compuesto F2.1
en un rendimiento del 64%.
EM: M = 449 (API+), 447 (API-)
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E2.2 se obtiene el compuesto F2.2
en un rendimiento del 98%.
EM: M = 479 (API+), 477 (API-)
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E2.3 se obtiene el compuesto F2.3
en un rendimiento cuantitativo.
EM: M = 535 (ESI+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,30 g (4,3 mmoles) del F2.3
en 50 ml de THF seco se le añade a 0ºC en atmósfera de nitrógeno el
LiAlH_{4} (1M en THF) hasta que por análisis HPLC ya no se detecte
la presencia del F2.3. Después de la hidrólisis con 0,4 ml de agua
y eliminación del disolvente se purifica el residuo por
cromatografía de columna a través de ALOX básico (acetato de
etilo), obteniéndose el compuesto F2.4, 52%.
EM: M = 507 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E3.1 se obtiene el compuesto F3.1
en un rendimiento del 80%.
EM: M = 449 (API+), 447 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.1 se obtiene el compuesto F4.1
en un rendimiento del 99%.
EM: M = 437 (API+), 435 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.2 se obtiene el compuesto F4.2
en un rendimiento cuantitativo.
EM: M = 523 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F2.4, pero partiendo del F4.2 se obtiene el compuesto F4.3
en un rendimiento del 55%.
EM: M = 495 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 44,3 g (90,0 mmoles) del F1.1
en 2,15 l de metanol se le añade una solución de 116,2 g (189
mmoles) de Oxone^{TM} en 1,7 l de agua. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 5 horas se destila el metanol y se
recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca con sulfato
sódico y se concentra a sequedad. Por cromatografía del residuo a
través de gel de sílice (gradiente de 3:1 a 1:1 de
n-heptano/acetato de etilo) se obtienen 34,1 g (72%)
del compuesto G1.1, de p.f. = 231-233ºC.
EM: M = 525 (ESI+), M = 523 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}), tautómero principal (57%) \delta = 3,35 (s, 3H,
CH_{3}), 7,3 -7,7 (m, 6H, Ar-H), 7,84 (t, 1H,
2-H-Br-Ph), 8,64 (d,
1H, 6-H-pirimidina), 11,2 (s, 1H,
NH).
2º tautómero (43%) \delta = 2,92 (s, 3H,
CH_{3}), 7,3 -7,7 (m, 5H, Ar-H), 7,74 (t, 1H,
2-H-Br-Ph), 8,23
(d, 1H, 5-H-pirimidina), 8,81 (d,
1H, 6-H-pirimidina), 10,4 (s, 1H,
NH).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F2.1 se obtiene el compuesto G2.1
en un rendimiento del 89%.
EM: M = 481 (API+), 479 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F2.2 se obtiene el compuesto G2.2
en un rendimiento del 62%.
EM: M = 511 (API+), 509 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F2.4 se obtiene el compuesto G2.3
en un rendimiento del 78%.
EM: M = 539 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F3.1 se obtiene el compuesto G3.1
en un rendimiento del 87%.
EM: M = 481 (API+), 479 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.1 se obtiene el compuesto G4.1
en un rendimiento del 98%.
EM: M = 469 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.3 se obtiene el compuesto G4.2
en un rendimiento del 65%.
EM: M = 529 (ESI+), 527 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 140ºC durante 18 horas una
solución de 117 mg (0,22 mmoles) del G1.1, 140 mg (0,67 mmoles) de
la 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina y 60 ml
(0,78 mmoles) de ácido trifluoracético en 1,0 ml de
N-metilpirrolidona seca. Por purificación mediante
HPLC preparativa en columna RP18 (gradiente de
metanol-agua) y EM se obtienen 39 mg (27%) del
compuesto H1.1 puro.
EM: M = 653 (API+), 651 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G2.1 se obtiene el compuesto
H2.1.1 en un rendimiento del 51%.
EM: M = 609 (API+), 607 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G2.1 y
4-(2-hidroxi-etoxi)anilina
se obtiene el compuesto H2.1.2 en un rendimiento del 26%.
EM: M = 554 (API+), 552 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G2.1 y
4-dimetilamino-anilina se obtiene
el compuesto H2.1.3 en un rendimiento del 14%.
EM: M = 537 (API+), 535 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G2.1 y
4-morfolino-anilina se obtiene el
compuesto H2.1.4 en un rendimiento del 22%.
EM: M = 579 (API+), 577 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 100ºC
durante 17 horas una solución de 150 mg (0,31 mmoles) del G2.1, 135
mg (0,62 mmoles) de la
4-amino-N-(2-hidroxietil)benceno-sulfonamida
y 156 ml (0,62 mmoles) de HCl en dioxano (4 M) en 0,2 ml de
N-metilpirrolidona. Se trata la mezcla reaccionante
con agua y Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Por
purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice,
cloroformo/metanol 95:5) se obtiene el compuesto H2.1.5, 6%.
EM = M =617 (ESI+), 615 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G2.2 se obtiene el compuesto
H2.2.1 en un rendimiento del 30%.
EM: M = 637 (API+), 635 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 140ºC
durante un día una solución de 50 mg (0,1 mmoles) del G2.2 y 23 mg
(0,15 mmoles) de la 4-(2-hidroxietoxi)anilina
en 0,1 ml de N-metilpirrolidona seca. Se trata la
mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de etilo. Por
purificación mediante HPLC preparativa en columna RP18 (gradiente
de metanol-agua) y EM se obtiene el compuesto
H2.2.2, 5%.
EM = M =580 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G2.3 se obtiene el compuesto
H2.3.1 en un rendimiento del 62%.
EM: M = 669 (ESI+).
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 140ºC
durante una noche una solución de 80 mg (0,15 mmoles) del G2.3, 47
mg (0,3 mmoles) de la 4-(metanosulfinil)anilina y 152 ml (0,3
mmoles) de HCl en éter de dietilo (2 M) en 0,1 ml de
N-metil-pirrolidona seca. Se trata
la mezcla reaccionante con agua, una solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Por purificación
mediante cromatografía de columna (gel de sílice, gradiente de
n-heptano/acetato de etilo) se obtiene el compuesto
H2.3.2, 6%.
EM = M =618 (ESI+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H2.1.5, pero partiendo del G2.3 se obtiene el compuesto
H2.3.3 en un rendimiento del 4%.
EM: M = 677 (ESI+), 675 (ESI-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G3.1 se obtiene el compuesto
H3.1.1 en un rendimiento del 45%.
EM: M = 609 (API+), 607 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G3.1 y
4-morfolinoanilina se obtiene el compuesto H3.1.2
en un rendimiento del 31%.
EM: M = 579 (API+), 577 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G3.1 y
4-hidroxianilina se obtiene el compuesto H3.1.3 en
un rendimiento del 59%.
EM: M = 510 (API+), 508 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G3.1 y
4-metoxianilina se obtiene el compuesto H3.1.4 en
un rendimiento del 7%.
EM: M = 524 (API+), 522 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G3.1 y
4-etoxianilina se obtiene el compuesto H3.1.5 en un
rendimiento del 34%.
EM: M = 538 (API+), 536 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G3.1 y
4-aminopiridina y calentando a 240ºC durante 10
minutos en un reactor de microondas se obtiene el compuesto H3.1.6
en un rendimiento del 33%.
EM: M = 493 (API+).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.1 se obtiene el compuesto
H4.1.1 en un rendimiento del 37%.
EM: M = 597 (API+), 595 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.1 y
4-(2-hidroxi-etoxi)anilina
se obtiene el compuesto H4.1.2 en un rendimiento del 29%.
EM: M = 542 (API+), 540 (API-).
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.2 se obtiene el compuesto H4.2
en un rendimiento del 23%.
EM: M = 657 (ESI+).
\vskip1.000000\baselineskip
Abounader, R. y col., J. Natl. Cancer
Inst. 91, 1548-1556, 1999
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153, 1023-1033, 2001
WO 96/18626
Claims (13)
1. Los compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno; alquilo u -O-alquilo, dichos grupos alquilo están sustituidos por -OH;
- Y
- es fenilo o piridilo, ambos están sin sustituir o sustituidos una, dos o tres veces por halógeno; -CH_{2}OR^{5}; -R^{5}; -OR^{5}; NR^{6}R^{7}; -SR^{5}; -S(O)R^{5}; -S(O)_{2}R^{5}; -S(O)NHR^{5}; -S(O)_{2}NHR^{5}; -S(O)NR^{6}R^{7}; -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}; -C(O)NHR^{5}; -C(O)NR^{6}R^{7}; o CN;
- R^{5}
- es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR^{6}R^{7}; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono;
R^{6}, R^{7} significan con
independencia hidrógeno o alquilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido
por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de
nitrógeno o de oxígeno y los demás átomos son átomos de
carbono;
- Z
- es halógeno; o etinilo;
- n
- es el número 1; y
a las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno; alquilo u -O-alquilo, dichos grupos alquilo están sustituidos por -OH;
- Z
- es halógeno o etinilo;
- Y
- es fenilo, que está sin sustituir o sustituido una vez por halógeno; -CH_{2}OR^{5}; -R^{5}; -OR^{5}; -NR^{6}R^{7}; -SR^{5}; -S(O)R^{5}; -S(O)_{2}R^{5}; -S(O)NHR^{5}; -S(O)_{2}NHR^{5}; -S(O)NR^{6}R^{7}; -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}; -C(O)NHR^{5}; -C(O)NR^{6}R^{7}; o CN;
- R^{5}
- es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR^{6}R^{7}; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono;
R^{6}, R^{7} significan con
independencia hidrógeno o
alquilo;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos según la reivindicación 2:
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-hidroxietoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-dimetilaminofenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(N-(2-hidroxietil)-sulfamoil)fenilamino]-pirimidin-4-il)-NH-imi-
dazol,
dazol,
2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-metilsufinil-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imi-
dazol,
dazol,
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-(N-(2-hidroxietil)-sulfamoil)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-hidroxifenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-metoxifenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-etoxifenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-etinilfenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol,
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-etinilfenil)-5-(2-[4-(2-hidroxietoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
o
2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-etinilfenil)-5-(2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno;
- Z
- es halógeno;
- Y
- es fenilo, que está sustituido por -NR^{6}R^{7}, en el que
R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido
por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de
nitrógeno o de oxígeno, y los demás átomos son átomos de
C;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de la reivindicación 4:
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-morfolinofenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
o
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[4-morfolinofenilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno;
- Z
- es halógeno;
- Y
- es heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno; -CH_{2}OR^{5}; -R^{5}; -OR^{5}; -NR^{6}R^{7}; -SR^{5}; -S(O)R^{5}; -S(O)_{2}R^{5}; -S(O)NHR^{5}; -S(O)_{2}NHR^{5}; -S(O)NR^{6}R^{7}; -S(O)_{2}NR^{6}R^{7}; -C(O)NHR^{5}; -C(O)NR^{6}R^{7}; o CN;
- R^{5}
- es hidrógeno; o alquilo, que está sin sustituir o sustituido por OH; -O-alquilo o -NR^{6}R^{7}; con la condición de que no estén unidos dos heteroátomos al mismo átomo de carbono;
R^{6}, R^{7} significan con
independencia hidrógeno o alquilo;
o
R^{6} y R^{7} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 5 a 7 eslabones, que está sin sustituir o sustituido
por un grupo metilo y en el que está presente un átomo adicional de
nitrógeno o de oxígeno, y los demás átomos son átomos de
C;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- K, L
- son ambos cloro;
- X
- es hidrógeno;
- Z
- es halógeno;
- Y
- es piridinilo, que está sin sustituir o sustituido por alquilo;
- n
- es el número 1; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto según la reivindicación 7: el
2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[4-piridinilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol.
9. Un proceso para la obtención de los
compuestos según la reivindicación 1, en el que
a) se hacen reaccionar compuestos de la fórmula
general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la fórmula
Y-NH_{2} para formar los compuestos de la fórmula
(I); los sustituyentes K, L, X, Y, Z y n tienen los significados
definidos en la reivindicación 1; y en el que los compuestos de la
fórmula (VI) se obtienen por oxidación del grupo sulfuro de los
tioéteres, representados mediante la fórmula general
(V)
con lo cual se obtienen los
compuestos de la fórmula (V) por N-desoxigenación de
los compuestos de la fórmula general
(IV)
y dichos compuestos de la fórmula
general (IV) se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula
general
(II)
con un compuesto de la fórmula
general
(III)
b) se aíslan dichos compuestos de
la fórmula (I) de la mezcla reaccionante
y,
c) si se desea, se convierten en una sal
farmacéuticamente aceptable por adición de un ácido o de una base
adecuados.
10. Una composición farmacéutica, que contiene
uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9 junto con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11 para la inhibición del crecimiento tumoral.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 9 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento de enfermedades mediadas por las
tirosina-quinasas c-met o src.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 9 para la fabricación de medicamentos
destinados a la inhibición del crecimiento tumoral.
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