ES2317165T3 - Sensor de base electroquimica con un polimero redox y una enzima redox atrapados por una membrana de dialisis. - Google Patents
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Abstract
una película, dispuesta sobre la superficie del electrodo, incluyendo la película: una encima de reducción/oxidación; y un polímero de reducción/oxidación hidrófilo; y una membrana de diálisis dispuesta sobre la película, en el cual la membrana de diálisis es una membrana de diálisis de un polímero de enlaces cruzados que forma una capa de hidrogel una vez que entra en contacto con una solución acuosa donde la membrana de diálisis sirve para atrapar el polímero de reducción/oxidación en la proximidad del electrodo.
Description
Sensor de base electroquímica con un polímero
redox y una enzima redox atrapados por una membrana de diálisis.
La presente invención se refiere, en general, a
sensores y, en particular a sensores de base electroquímica.
El uso de sensores de base electroquímica que
emplean un mediador de reducción/oxidación y una encima de
reducción/oxidación junto con un electrodo para la determinación de
un analito en una muestra líquida se ha hecho de un interés
destacado. Tales sensores de base electroquímica se cree que son
particularmente adecuados para la monitorización continua o
semi-continua monitorizando analitos (tales como la
glucosa) en muestras de fluidos corporales (por ejemplo, sangre o
muestras de fluidos intersticiales). Por ejemplo, los sensores de
glucosa de base electroquímica que emplean un mediador de
reducción/oxidación, una encima de reducción/oxidación y un
electrodo de trabajo pueden determinar (es decir, medir) la
concentración de glucosa usando potenciales relativamente bajos (por
ejemplo, menores que 0,4 V respecto a SCE), limitando por lo tanto
cualquier respuesta de interferencia, en el electrodo de trabajo.
Para una descripción adicional de los sensores de base
electroquímica, véanse por ejemplo las patentes de los Estados
Unidos Nº 5.089.112, Nº 6.284.478 y Nº 4.711.245.
En los sensores de base electroquímica típicos,
el mediador de reducción/oxidación facilita una transferencia de
electrones entre la encima de reducción/oxidación y un electrodo del
sensor de base electroquímica. Al hacer esto, la encima de
reducción/oxidación circula entre los estados de oxidada y reducida,
conducida por la presencia de un analito, un mediador de
reducción/oxidación y una superficie del electrodo. El resultado
neto de tal circulación es que los electrones se aceptan o se donan
en la superficie del electrodo mientras que la encima de
reducción/oxidación mantiene esencialmente su estado de oxidación
original y características catalíticas.
Para la determinación de un analito en una
muestra de líquido acuoso (por ejemplo, una muestra de fluido
corporal tal como sangre, orina o fluido intersticial), puede ser
beneficioso un grado de solubilidad en el agua tanto para la encima
de reducción/oxidación como para el mediador de reducción/oxidación
en términos de posibilitar unas cinéticas de reacción adecuadamente
rápidas. Por lo tanto, los sensores de base electroquímica
convencionales pueden incorporar una encima de reducción/oxidación
y un mediador de reducción/oxidación que se disuelven en una
muestra de líquido acuoso.
Para sensores de base electroquímica que
requieren una estabilidad a largo plazo, tal como los sensores de
glucosa continuos o semi-continuos de base
electroquímica, es esencial que el mediador de reducción/oxidación
no se lixivie lejos de la proximidad del electrodo. Además, si el
mediador de reducción/oxidación es una sustancia que es peligrosa
para los seres humanos u otros sujetos, no es deseable la
lixiviación del mediador de reducción/oxidación dentro de un cuerpo
humano o de un cuerpo de otro sujeto y por lo tanto debe
evitarse.
Los mediadores de reducción/oxidación se han
acoplado a cadenas de polímeros sintéticos no solubles en agua,
tales como los polisiloxanos, para impedir la lixiviación. Sin
embargo tales composiciones químicas sufren de baja flexibilidad, y
de este modo de una cinética de reacción reducida en un medio
acuoso, debido a su naturaleza hifrófoba. Además, los mediadores de
reducción/oxidación acoplados de forma covalente a la estructura
principal de un polímero hidrófilo no son adecuados para un
acoplamiento convencional seguro directamente a un electrodo de un
sensor de base electroquímica.
Por lo tanto, aún es necesario en este campo un
sensor de base electroquímica que emplee una encima de
reducción/oxidación y un mediador de reducción/oxidación, que no
padezcan de la lixiviación involuntaria de la encima de
reducción/oxidación y/o el mediador de reducción/oxidación desde la
proximidad del electrodo del sensor de base electroquímica. Además,
el mediador de reducción/oxidación y la encima de
reducción/oxidación de tal sensor de base electroquímica deberían
mostrar una cinética de reacción adecuadamente rápida.
Los sensores de base electroquímica de acuerdo
con las realizaciones de la presente invención incluyen una encima
de reducción/oxidación y un mediador de reducción/oxidación, pero no
padecen de la lixiviación involuntaria de la encima de
reducción/oxidación y/o el mediador de reducción/oxidación desde la
proximidad del electrodo de un sensor de base electroquímica.
Además, el mediador de reducción/oxidación y la encima de
reducción/oxidación de tales realizaciones muestran una cinética de
reacción adecuadamente rápida.
Un sensor de base electroquímica de acuerdo con
una realización de la presente invención incluye un electrodo con
el menos una superficie del electrodo, una película dispuesta sobre
la superficie del electrodo, y una membrana de diálisis dispuesta
sobre la película. La película incluye una encima de
reducción/oxidación y un polímero de reducción/oxidación hidrófilo
(es decir, un polímero con un mediador de reducción/oxidación
acoplado por ejemplo, un mediador de reducción/oxidación acoplado de
forma covalente). Además, la membrana de diálisis sirve para
atrapar el polímero de reducción/oxidación y la encima de
reducción/oxidación en la proximidad del electrodo. Tal atrape
puede realizarse empleando una encima de reducción/oxidación y un
polímero de reducción/oxidación hidrófilo de un peso molecular lo
suficientemente alto para que no pase a través de la membrana de
diálisis.
Como, tanto la encima de reducción/oxidación
como el polímero de reducción/oxidación hidrófilo están atrapados
en la proximidad del electrodo por la membrana de diálisis, se
impide la lixiviación y puede emplearse el sensor de base
electroquímica para las mediciones continuas o
semi-continuas durante un extenso periodo de tiempo
(por ejemplo, durante diez horas o más). Además, la naturaleza
hidrófila del polímero de reducción/oxidación proporciona una
cinética de reacción adecuadamente rápida en presencia de una
muestra de líquido acuoso.
Se obtendrá un mejor entendimiento de las
características y ventajas de la presente invención por referencia
a la siguiente descripción detallada que muestra las realizaciones
ilustrativas, en las cuales se utilizan los principios de la
invención, y los dibujos adjuntos en los que:
La Fig. 1A es una representación simplificada de
una vista superior de una porción de un sensor de base
electroquímica de acuerdo con una realización de ejemplo de la
presente invención.
la Fig. 1B es una representación simplificada de
una sección transversal del sensor de base electroquímica de la
Fig. 1A tomada a lo largo de la línea 1B-1B;
la Fig. 1C es una representación simplificada de
una sección transversal del sensor de base electroquímica de la
Fig. 1A tomada a lo largo de la línea 1C-1C;
la Fig. 1D es una representación simplificada de
una sección transversal del sensor de base electroquímica de la
Fig. 1A tomada a lo largo de la línea 1D-1D;
la Fig. 2 es una representación simplificada de
la co-polimerización de la
N-vinilpirrolidona (NVP) y el vinilferroceno (VFc)
para formar un polímero de reducción/oxidación para su uso en
sensores de base electroquímica de acuerdo con las realizaciones de
ejemplo de la presente invención;
la Fig. 3 es una representación simplificada del
injerto de VFc al polietilenglicol (PEG) para formar un polímero de
reducción/oxidación para su uso en sensores de base electroquímica
de acuerdo con las realizaciones de ejemplo de la presente
invención;
la Fig. 4 es una representación simplificada de
una secuencia de reacción para injertar carboxaldehído ferroceno en
polietilenimina (PEI);
la Fig. 5 es un voltamograma cíclico de un
electrodo comprobado en diversas soluciones que contienen el
polímero de reducción/oxidación de la Fig. 2.
la Fig. 6 es un voltamograma cíclico obtenido
para un electrodo recubierto con el polímero de reducción/oxidación
de la Fig. 2 en ausencia de una membrana de diálisis;
la Fig. 7 es un voltamograma cíclico obtenido
para un electrodo recubierto con el polímero de reducción/oxidación
de la Fig. 2 y recubierto posteriormente con una membrana de
diálisis; y
las Fig. 8A y 8B representan la magnitud de la
corriente catalítica de la glucosa en función del tiempo para un
electrodo recubierto con el polímero de reducción/oxidación de la
Fig. 2 y glucosa oxidasa, ambas con y sin una membrana de diálisis.
La Fig. 8B resalta los primeros 10 minutos de la medición de 100
minutos que se muestra en la Fig. 8A.
Para ser consistente en toda la presente memoria
descriptiva y para aclarar el entendimiento de la presente
invención, se proporcionan las siguientes definiciones para los
términos usados en este documento:
El término "mediador de
reducción/oxidación" se refiere a cualquier porción de un
compuesto químico capaz de experimentar una reducción (aceptación
de electrones) o una oxidación (donación de electrones) tanto con
una superficie de un electrodo como con una encima de
reducción/oxidación.
El término "hidrófilo" se refiere a
cualquier especie de compuesto químico o subgrupo con una alta
afinidad por el agua o soluciones acuosas. Por lo tanto un
compuesto hidrófilo tenderá a ser atraído, disolverse o absorberse
en el agua o en una solución acuosa.
\newpage
El término "hidrófobo" se refiere a
cualquier especie de compuesto químico o subgrupo con una baja
afinidad por el agua o soluciones acuosas. Por lo tanto un
compuesto hidrófobo tiende a repeler y no ser absorbido por el agua
o una solución acuosa.
El término "polímero de
reducción/oxidación" se refiere a un polímero que se ha
modificado (sustituido) para incluir al menos un mediador de
reducción/oxidación.
Las Fig. 1A hasta 1D representan una porción de
un sensor de base electroquímica 100 de acuerdo con una realización
ejemplar de la presente invención. El sensor de base electroquímica
100 incluye un sustrato 102, un electrodo de referencia 104a con
una superficie del electrodo 106a, un electrodo de trabajo 104b con
una superficie de electrodo 106b, una película 108 dispuesta sobre
la superficie del electrodo 106a, y una membrana de diálisis 110
dispuesta sobre la película 108. El sensor de base electroquímica
100 también incluye una capa de aislamiento 112 y una capa de tinta
de referencia 114. Un especialista en la técnica reconocerá que las
Fig. 1A hasta 1D representan sólo una porción de un sensor de base
electroquímica completo y que no se han ilustrado componentes
adicionales del sensor de base electroquímica (por ejemplo, la
carcasa, el módulo de análisis/microprocesador, y los circuitos de
comunicación eléctricos) para evitar complicar excesivamente las
Fig. 1A hasta 1D.
Un especialista en la técnica reconocerá que la
capa de tinta de referencia 114, que constituye una capa
electro-químicamente activa, integrada con el
electrodo de referencia 104a, fija el "potencial cero" frente
al cual se aplica la medición de potencial en el electrodo de
trabajo 104a. Un especialista en la técnica reconocerá además que
aunque las Fig. 1A hasta 1D representan un sensor de base
electroquímica con formato de dos electrodos, pueden emplearse
otros formatos de sensores de base electroquímica conocidos en el
campo en las realizaciones de la presente invención.
El sustrato 102 puede formarse, por ejemplo, a
partir de una hoja de tereftalato de polietileno, una hoja de
tereftalato de polibutileno (comercialmente disponibles, por
ejemplo, en GE Plastic, Estados Unidos), o de una película de
poliestireno orientado (comercialmente disponible, por ejemplo, en
NSW GmBH, Alemania).
La capa de la tinta de referencia 114 puede
formarse, por ejemplo a partir de una pasta de Ag/AgCl
(comercialmente disponible en Gwent Electronic Materials, Pontypool
Wales, Reino Unido) o cualquier material electroquímico de
referencia adecuado incluyendo, pero simitación, los materiales que
incluyen un metal que forma una sal parcialmente soluble (por
ejemplo, plata, cobre, titanio y litio).
La capa de aislamiento 112 puede formarse, por
ejemplo, a partir de una pasta de tinta imprimible de pantalla
dieléctrica (comercialmente disponible en, por ejemplo, Sericol Inks
Ltd). El electrodo de referencia 104a y el electrodo de trabajo
104b pueden formarse de cualquier material adecuado conocido por los
especialistas en la técnica. Por ejemplo, los electrodos de
referencia y de trabajo 104a y 104b pueden formarse a partir de
tinta conductora, tal como la tinta conductora de carbón.
El electrodo de referencia 104a, el electrodo de
trabajo 104b, la capa de aislamiento 112 y la membrana de diálisis
110 pueden tener cualquier espesor adecuado. Sin embargo un espesor
típico para cada una de estas capas está en el intervalo desde 1
micra a 100 micras.
La película 108 incluye una encima de
reducción/oxidación y un polímero de reducción/oxidación hidrófilo
(no representado en la Fig. 1). El polímero de reducción/oxidación
y la encima de reducción/oxidación de la película 108 están
atrapados en la proximidad del electrodo de trabajo 104b por la
membrana de diálisis 110 y la capa de aislamiento 112.
El polímero de reducción/oxidación hidrófilo y
la encima de reducción/oxidación de la película 108 son ambos de un
peso molecular lo suficientemente alto para que esencialmente no
pasen a través de la membrana de diálisis 110 (como se trata además
más adelante). El polímero de reducción/oxidación hidrófilo y la
encima de reducción/oxidación pueden tener cualquier peso molecular
adecuado que proporcione que el polímero de reducción/oxidación
hidrófilo quede atrapado por una membrana de diálisis determinada.
Típicamente, tales polímeros de reducción/oxidación hidrófilos
tienen un peso molecular mayor que aproximadamente 10 Kg mol^{-1}
(10.000 Dalton) y tales encimas de reducción/oxidación tiene un
peso molecular mayor de 5.000 Dalton (5 kg mol^{-1}) y
preferiblemente mayor de 80.000 Dalton (80 kg mol^{-1}). A este
respecto, se observará que la glucosa oxidasa (una encima de
reducción/oxidación) tiene un peso molecular de aproximadamente
160.000 Dalton (160 kg mol ^{-1}).
La membrana de diálisis 110 está adaptada de tal
modo que sólo pueden pasar a través de la misma los componentes de
peso molecular relativamente bajo (por ejemplo, la glucosa),
mientras que los componentes de peso molecular relativamente alto
(por ejemplo, el polímero de reducción/oxidación hidrófilo y el
mediador de reducción/oxidación de la película 108) se retienen en
la proximidad del electrodo de funcionamiento 104b. La membrana de
diálisis también puede funcionar como una capa de control de
difusión de un analito (por ejemplo la glucosa) y como una capa de
exclusión de interferentes.
La membrana de diálisis 110 es una membrana de
diálisis de polímero de enlaces cruzados es decir una membrana de
diálisis de polímero de enlaces cruzados formada por una solución de
2-isopropanol que contiene un 5% (peso/volumen) de
polietilenimina (PEI) y un 0,7% (peso/volumen) de polipropilenglicol
diglicidil éter (PPGDGE).
Los polímeros de reducción/oxidación hidrófilos
adecuados para su uso en la película 108 pueden formarse, por
ejemplo, acoplando de forma covalente un mediador de
reducción/oxidación a un polímero de peso molecular relativamente
alto. La naturaleza hidrófila de tal polímero de reducción/oxidación
hidrófilo facilita una interacción favorable entre el mediador de
reducción/oxidación del polímero de reducción/oxidación hidrófilo y
la encima de reducción/oxidación de modo que se obtienen cinéticas
de reacción adecuadamente rápidas.
La encima de reducción/oxidación de la película
108 puede ser cualquier encima de reducción/oxidación adecuada
conocida por los especialistas en la técnica. Como ejemplo, pero sin
limitarse a los ejemplos, se incluyen la glucosa oxidasa, lactato
oxidasa, bilirrubina oxidasa, sarcosina oxidasa, colina oxidasa,
colesterol oxidasa, y xantina oxidasa, glucosa deshidrogenasa,
alcohol deshidrogenasa, peroxidasa (por ejemplo, peroxidasa de
rábano picante) y catalasa.
Es un beneficio de los sensores de base
electroquímica de acuerdo con las realizaciones de la presente
invención que los componentes del mismo puedan prepararse
fácilmente y manejarse en solución durante la fabricación. Por lo
tanto, la fabricación de tales sensores de base electroquímica puede
conseguirse usando, por ejemplo, técnicas de impresión convencional
y de recubrimiento.
La Fig. 2 es una representación esquemática que
representa un proceso para la formación de un polímero de
reducción/oxidación 200 adecuado para su uso en sensores de base
electroquímica de acuerdo con realizaciones de ejemplo de la
presente invención. Como se representa en la Fig. 2, el polímero de
reducción/oxidación 200 puede formarse por
co-polimerización de radicales libres de monómero
N-vinilpirrolidona (NVP) hidrófilo con el mediador
de reducción/oxidación vinilferroceno (VFc) iniciado por
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN). Los monómeros
hidrófilos alternativos conocidos por los especialistas en la
técnica, tales como el monómero acrilamida, monómero hidroxietil
metacrilato y el macro monómero polietilenglicol (PEG), pueden
sustituirse por NVP.
La proporción de moles NVP:VFc que se representa
en la Fig. 2 como m:n, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de
aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 100:5. Se debería
observar que si la proporción de VFc es mayor de aproximadamente el
5%, el polímero de reducción/oxidación resultante puede hacerse
insoluble en algunas muestras de líquido acuoso. Además, si la
proporción de VFc es menor de aproximadamente el 1% la conductividad
de reducción/oxidación del polímero de reducción/oxidación 200
puede hacerse demasiado baja para soportar las tasas de intercambio
de electrones necesarias para determinar la glucosa. Se debería
observar que el carácter hidrófilo del NVP imparte un grado
relativamente alto de afinidad con el agua al polímero de
reducción/oxidación 200.
Los polímeros de reducción/oxidación adecuados
para su uso en sensores de base electroquímica de acuerdo con las
realizaciones de la presente invención pueden incluir cualquier
mediador de reducción/oxidación adecuado incluyendo, pero sin
limitarse a estos, los complejos de osmio, quinona, ferricianida,
azul de metileno, 2,6-dicloroindofenol, tionina,
gallocianina, indofenol y combinaciones de los mismos. Además, los
polímeros de reducción/oxidación pueden formarse, por ejemplo, a
partir de un monómero hidrófilo adecuado incluyendo pero sin
limitarse a estos, monómeros hidrófilos con un grupo funcional
acrilato o vinilo que se polimeriza. Los ejemplos de otros monómeros
hidrófilos adecuados para su uso incluyen hidroxietil metacrilato,
N-isopropilacrilamida, glicerol metacrilato y
acrilamida. Para los diferentes mediadores y monómeros hidrófilos
deberían hacerse cambios consecuentemente al proceso mostrado en la
Fig. 2.
Los polímeros de reducción/oxidación adecuados
para su uso en sensores de base electroquímica de acuerdo con las
realizaciones de la presente invención también pueden formarse, por
ejemplo, injertando un polímero hidrófilo (por ejemplo,
polietilenglicol (PEG), polivinil pirrolidona o polietilenimina
(PEI)) a un mediador de reducción/oxidación. La Fig. 3 representa
una secuencia de una reacción para injertar VFc en PEG para formar
un polímero de reducción/oxidación 300 para su uso en sensores de
base electroquímica de acuerdo con realizaciones ejemplares de la
presente invención. La secuencia de reacción representada en la
Fig. 3 emplea peróxido de benzoílo como iniciador en presencia de
estireno para formar un polímero de reducción/oxidación 300 mediante
un mecanismo de abstracción de hidrógeno.
La Fig. 4 representa una secuencia de reacción
para injertar PEI en ferroceno carboxaldehído para formar un
polímero de reducción/oxidación 400 que es adecuado para su uso en
las realizaciones de sensores de base electroquímica de acuerdo con
la presente invención. En la secuencia de reacción de la Fig. 4, el
grupo amino secundario de PEI forma una base de Schiff (es decir
una imina) con el grupo aldehído del ferroceno carboxaldehído. Como
la formación establecida de la base Schiff es inestable, se usa
borohidruro de sodio (NaBH4) para reducir la imina a amina
terciaria.
Los siguientes ejemplos ilustran y demuestran
aspectos adicionales y beneficios de los sensores de base
electroquímica de acuerdo con las realizaciones de la presente
invención.
Ejemplo
1
Se realizó una voltametría cíclica (CV) con una
solución al 5% (en tampón fosfato salino (PBS)) de un polímero de
reducción/oxidación 200 de la Fig. 2 con un electrodo de carbón
vítreo (GCE) a 50 mV/s entre -0,1 y 0,5 V respecto a Ag/AgCl. Por
la misma se obtuvo la curva 500 de la Fig. 5 y se demostró que el
polímero de reducción/oxidación 200 es un activo de
reducción/oxidación en el electrodo de carbón vítreo.
\newpage
A continuación, se añadió glucosa oxidasa (una
encima de reducción/oxidación) al PBS en una concentración del
0,05% en peso. Los picos de reducción/oxidación de exploraciones CV
posteriores disminuyeron ligeramente como se muestra por la curva
510 de la Fig. 5. La pequeña disminución en los picos de oxidación y
reducción de la curva 510 en comparación con la curva 500 pueden
atribuirse a una pequeña dilución resultante de la adición de
glucosa oxidasa y/o una adsorción de glucosa oxidasa que dio como
resultado la pasivación de una pequeña porción del GCE.
Posteriormente, se añadió glucosa al PBS en una
concentración de 100 mM. Esta adición produjo un aumento de la
corriente de oxidación, como se demuestra por la curva de CV 520 de
la Fig. 5. Como la glucosa oxidasa convirtió las partículas de
ferrocinio en la superficie del electrodo a partículas de ferroceno,
no hubo ninguna onda de reducción observada dentro de la curva 520.
La forma característica de la curva 520 puede definirse como una
onda catalítica en la cual la corriente máxima es proporcional a la
concentración de glucosa.
Ejemplo
2
Se sumergió un GCE dentro de una solución que
contenía una solución al 5% del polímero de reducción/oxidación 200
de la Fig. 2 disuelto en 2-isopropanol. El GCE a
continuación se sacó de la solución al 5% y se dejó secar. El GCE
se sumergió posteriormente en PBS y se comprobó usando una CV a 20
mV/s entre -0,1 y 0,5 V respecto a Ag/AgCl. La magnitud de los
picos de reducción/oxidación disminuyó rápidamente en sucesivas
exploraciones de CV, como se muestra en la Fig. 6. Esto indica que
el polímero de reducción/oxidación 200 se arrastró del GCE en
ausencia de una membrana de diálisis para atrapar el polímero de
reducción/oxidación 200 en la proximidad del GCE.
Ejemplo
3
Se preparó un electrodo recubierto aplicando 0,5
\mul de una solución al 5% (peso/volumen) del polímero de
reducción/oxidación 200 disuelto en 2-isopropanol
sobre un electrodo de carbono (2,25 mm X 2,25 mm) seguido por su
secado en un horno a 50ºC durante 5 minutos. A continuación se formó
una membrana de diálisis sobre el electrodo recubierto preparando
una solución que contenía un 2% (peso/volumen) de acetato de
celulosa (CA) y un 0,7% de PEG en acetona.
A continuación se aplicaron 0,8 \mul de la
mezcla de CAP/PEG al electrodo recubierto y se secó en un horno a
50ºC durante 30 minutos. La mezcla de CA/PEG formó una membrana de
diálisis fundida que retuvo el polímero de reducción/oxidación de
peso molecular elevado 200 en la proximidad del electrodo de carbón.
El GCE preparado como se acaba de describir se sumergió en PBS y se
comprobó por una CV de 20 mV/s entre -0,1 y 0,5 V respecto a
Ag/Ag/Cl. La magnitud de los picos de reducción/oxidación aumentaron
inicialmente en sucesivas exploraciones de CV debido a la
humidificación inicial del electrodo y a continuación disminuyó
gradualmente, como se muestra en la Fig. 7. Se debería observar que
la tasa observada de disminución en la Fig. 7 es menor que la tasa
observada en la Fig. 6. Esto indica que la membrana de diálisis de
este ejemplo ayudó en el atrape del polímero de reducción/oxidación
200 en la proximidad del electrodo de carbón.
Ejemplo
4
Se preparó un sensor de glucosa de base
electroquímica sin membrana de diálisis aplicando 0,5 \mul de una
solución al 5% (peso/volumen) del polímero de reducción/oxidación
200 sobre un electrodo de carbón de (2,25 mm x 2,25 mm) seguido por
el secado en un horno a 50ºC durante aproximadamente 5 minutos. A
continuación se aplicó al electrodo 1 \mul de una solución de
glucosa oxidasa al 10% (peso/volumen) en PBS y a continuación se
secó en el horno a 50ºC durante 10 minutos.
Ejemplo
5
Se preparó un sensor de glucosa de base
electroquímica de forma similar a la del Ejemplo 4, excepto que el
sensor de glucosa de base electroquímica incluía una membrana de
diálisis recubriendo el mismo. Más específicamente la membrana de
diálisis de recubrimiento sobre el mismo fue una membrana de
polímero de mascarilla preparada a partir de una solución que
contenía el 2% (peso/volumen) de CA y un 0,7% de PEG en acetona. La
membrana de diálisis se formó aplicando 0,8 \mul de esta mezcla
de CA/PEG al sensor de glucosa de base electroquímica como se
describió en el Ejemplo 4 y secando a continuación en un horno a
50ºC durante 30 minutos. La solución de CA y de PEG formó una
membrana de diálisis fundida que retenía el polímero de
reducción/oxidación 200 de elevado peso molecular y la encima de
reducción/oxidación (es decir la glucosa oxidasa) mientras que
permitía el paso de los analitos de pequeño peso molecular a través
de la misma.
Ejemplo
6
El sensor de glucosa de base electroquímica del
Ejemplo 4 (sin membrana de diálisis) y el sensor de glucosa de base
electroquímica del Ejemplo 5 (con una membrana de diálisis) se
comprobaron independientemente en presencia de 100 mM de glucosa.
Los electrodos de trabajo de cada sensor de base electroquímica se
exploraron entre -0,1 y 0,5 V respecto a Ag/AgCl a una tasa de 20
mV/s abiertos a la atmósfera y a temperatura ambiente. Las ondas
catalíticas resultantes se grabaron cada 10 minutos sobre un
intervalo de tiempo de 100 minutos.
\newpage
Las Fig. 8A y 8B representan que las ondas
catalíticas mostraron una corriente de oxidación que disminuyó
rápidamente para el sensor de glucosa de base electroquímica que no
tenía membrana de diálisis. Esto sugiere que el polímero de
reducción/oxidación 200 se eliminó del electrodo de dicho sensor de
glucosa de base electroquímica. Sin embargo, para el sensor de
glucosa de base electroquímica que incluía una membrana de diálisis,
la onda catalítica mostró una corriente de oxidación que disminuyó
más lentamente, indicando de este modo que el mediador de
reducción/oxidación y la encima de reducción/oxidación se retuvieron
en la proximidad del electrodo por la membrana de diálisis.
Ejemplo
7
Se preparó un sensor de glucosa de base
electroquímica con una membrana de diálisis de un modo similar al
del Ejemplo 5, excepto que la membrana de diálisis fue una película
de polímero de enlaces cruzados que incluyó PEI y PPGDGE. Para
formar dicha membrana de diálisis, se mezclaron conjuntamente 52 mg
de PEI y 106 mg de PPGDGE para formar una mezcla de PEI/PPGDGE en 1
ml de 2-isopropanol. A continuación, se aplicaron
0,8 \mul de la mezcla de PEI/PPGDGE a un electrodo de carbón
recubierto (preparado como en el Ejemplo 4 anterior) y se secó en
un horno a 50ºC durante 30 minutos. La solución de PEI y PPGDGE
formó una membrana de diálisis en forma de una membrana de diálisis
de polímero de enlaces cruzados que retuvo el polímero de
reducción/oxidación 200 de elevado peso molecular y la encima de
reducción/oxidación, mientras que permitía que penetrasen analitos
de pequeño peso molecular, tal como la glucosa, a través de la
misma.
Se contempla sin que sea obligatorio, que la
naturaleza hidrófila de la membrana de diálisis del polímero de
enlaces cruzados formada a partir de la solución de PEI y PPGDGE, dé
como resultado la hinchazón de la membrana cuando está en contacto
con una solución acuosa. Esta hinchazón proporciona unas
características de hidrogel a la membrana de diálisis del polímero
de enlaces cruzados. Por lo tanto la membrana resultante puede
denominarse como una capa de hidrogel. Además la penetración de
analitos de peso molecular relativamente bajo (por ejemplo, la
glucosa) a través de dicha capa de hidrogel es mucho más rápida que
la penetración de los polímeros de reducción/oxidación y las
encimas de reducción/oxidación de peso molecular relativamente
elevados.
Ejemplo
8
Se sintetizó un polímero de reducción/oxidación,
adecuado para su uso en sensores de base electroquímica de acuerdo
con la presente invención, por la co-polimerización
de radicales libres usando 10,4 g de NVP, 0,87 g de vinilferroceno
(VFc), y 0,11 g de 2,2'-azobisisobutironitrilo
(AIBN) (véase la secuencia representada en la Fig. 2). La reacción
se realizó en un matraz de base redonda. Antes del inicio de la
reacción, la solución de reacción se desoxigenó haciendo pasar
burbujas de nitrógeno a través de la misma durante una hora. A
continuación el matraz de la reacción se calentó a 70ºC en un baño
de aceite durante 24 horas con una agitación magnética continua
bajo una atmósfera de nitrógeno.
El polímero de reducción/oxidación resultante se
disolvió en diclorometano y se precipitó de la solución con dietil
éter. A continuación, el polímero de reducción/oxidación precipitado
se filtró y se secó en un horno a 50ºC. Las porciones de bajo peso
molecular del polímero de reducción/oxidación se eliminaron a
continuación mediante diálisis frente a agua desionizada. El tubo
de diálisis fue una membrana de celulosa con un corte molecular de
16 Kg/mol.
Ejemplo
9
Se sintetizó un polímero de reducción/oxidación
adecuado para su uso en sensores de base electroquímica de acuerdo
con las realizaciones de la presente invención por un proceso de
injerto (como se representa en la Fig. 3). En primer lugar se
preparó una solución de VFc disolviendo 0,6 g de VFc en 2,1 g de
estireno. En un recipiente separado se preparó una suspensión de
peróxido de benzoílo suspendiendo 0,24 g de peróxido de benzoílo
(70%) en 1,37 g de xileno. En otro recipiente separado se preparó
una solución de PEG mezclando 10 g de PEG (peso molecular de 8
Kg/mol) con 20 g de etoxietanol y a continuación se calentó a
90ºC.
A continuación, la solución de VFc se añadió a
la solución de PEG a 90ºC para formar una mezcla de VFc/PEG.
Inmediatamente después de la adición de la solución de VFc, se
añadió la suspensión de peróxido de benzoílo a la mezcla de VFc/PEG
para formar una mezcla de reacción. Una vez iniciado el injerto, la
mezcla de reacción se formó en una única fase que fue de color
rojo-naranja. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC
durante 2 horas y a continuación se dejó en agitación continua toda
la noche a 70ºC. Después de esto la mezcla de reacción se
transfirió a 50 ml de agua analar, haciendo que se formase una
emulsión roja/marrón que contenía un polímero de
reducción/oxidación. La emulsión roja/marrón fue adecuada para su
uso en el recubrimiento de un GCE durante la preparación de un
sensor de glucosa de base electroquímica de acuerdo con una
realización de la presente invención.
Ejemplo
10
Se sintetizó otro polímero más de
reducción/oxidación adecuado para su uso en sensores de base
electroquímica de acuerdo con realizaciones de la presente
invención por un proceso de injerto (como se representa en la Fig.
4). En esta síntesis, se mezclaron 0,3 g de ferroceno carboxaldehído
con 50 ml de metanol seco y 18 g de PEI para formar una solución de
reacción. El peso molecular medio en número (Mn) del PEI fue de 10
Kg/mol y el promedio de los pesos moleculares ponderados (Mw) fue
de 25 Kg/mol.
La solución de reacción se agitó posteriormente
a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó
extrayendo las partes alícuotas de la solución de reacción y
realizando una cromatografía de capa fina (TLC) con metanol como
eluyente. Los resultados de la prueba de TLC indicaron que todo el
ferroceno carboxaldehído había reaccionado para dar una imina
después de las 2 horas.
A continuación, se añadieron 100 mg de
borohidruro de sodio a 10 ml de metanol, que se añadió a
continuación a la solución de reacción para reducir la imina a
amina terciaria. Después de añadir el borohidruro de sodio, la
solución de reacción se agitó durante 2 horas más, seguido por la
adición gradual de 15 ml de agua. A continuación, se añadieron
rápidamente 20 ml más de agua para asegurar que todo el borohidruro
de sodio había reaccionado. La solución de reacción se extrajo a
continuación con 100 ml de dietil éter para eliminar cualquier
impureza orgánica posible. La fase orgánica se desechó a
continuación. Después de la etapa de extracción, la solución de
reacción se secó durante la noche en un horno a 70ºC para obtener un
polímero de reducción/oxidación adecuado para su uso en
realizaciones de sensores de base electroquímica de acuerdo con la
presente invención.
Se debería entender que pueden emplearse
diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas
en este documento para poner en práctica la invención. Se entiende
que las siguientes reivindicaciones definen el alcance de la
invención y de las estructuras dentro del alcance de estas
reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un sensor de base electroquímica que
comprende:
un electrodo con al menos una superficie del
electrodo;
una película, dispuesta sobre la superficie del
electrodo, incluyendo la película:
una encima de reducción/oxidación; y
un polímero de reducción/oxidación hidrófilo;
y
una membrana de diálisis dispuesta sobre la
película, en el cual la membrana de diálisis es una membrana de
diálisis de un polímero de enlaces cruzados que forma una capa de
hidrogel una vez que entra en contacto con una solución acuosa
donde la membrana de diálisis sirve para atrapar el polímero de
reducción/oxidación en la proximidad del electrodo.
2. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que la encima de reducción/oxidación es
glucosa oxidasa.
3. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que el polímero de reducción/oxidación se
sintetiza co-polimerizando
N-vinilpirrolidona y vinilferroceno.
4. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que el polímero de reducción/oxidación se
sintetiza injertando vinilferroceno en polietilenglicol.
5. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que el polímero de reducción/oxidación se
sintetiza injertando ferroceno carboxaldehído en polietilenimina
(PEI).
6. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que el polímero de reducción/oxidación tiene
un peso molecular mayor que 10 Kg mol^{-1} (10.000 Dalton).
7. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que la encima de reducción/oxidación tiene
un peso molecular mayor que 5 Kg mol ^{-1} (5.000 Dalton).
8. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 1, en el que el electrodo es un electrodo de
trabajo.
9. El sensor de base electroquímica de la
reivindicación 8, que incluye además un electrodo de referencia.
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