ES2317209T3

ES2317209T3 - Pirazolo(4,3-) pirimidinas.

Info

Publication number: ES2317209T3
Application number: ES05718362T
Authority: ES
Inventors: Andrew Simon Bell; David Graham Brown; David Nathan Abraham Fox; Hwang-Fun Lu; Ian Roger Marsh; Andrew Ian Morrell; Dafydd Rhys Owen; Michael John Palmer; Thomas Edward Rogers; Carol Ann Windslow
Original assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Current assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Priority date: 2004-04-07
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2025-03-30
Also published as: DK1742950T3; EP1742950B1; DE602005011784D1; US7569572B2; US20080293697A1; ATE417849T1; CA2562251C; CA2562251A1; WO2005097799A8; BRPI0509731A; JP2007532526A; EP1742950A1; WO2005097799A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 1 es un grupo cíclico seleccionado de R A , R B , R C y R D , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 7 ; R 2 es hidrógeno o alquilo C1-C2; cada uno de R 3 y R 4 es independientemente alquilo C 1-C 8, alquenilo C 2-C 8, alquinilo C 2-C 8 o cicloalquilo C 3-C 10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 8 , o R E , que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 9 , o hidrógeno; o -NR 3 R 4 forma R F , que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 10 ; R 5 es -YNR 15 R 16 ; R 6 , que puede estar unido en N 1 o N 2 , es alquilo C 1-C 6, haloalquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6 o alquinilo C 2-C 6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C 1-C 6, (cicloalquil C 3-C 6)metoxi, haloalcoxi C 1-C 6 o un grupo cíclico seleccionado de R J , R K , R L y R M , o R 6 es R N , cicloalquilo C3-C7 o halocicloalquilo C3-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6, o R 6 es hidrógeno; R 7 es halo, alquilo C 1-C 6, haloalquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, alquinilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 10, halocicloalquilo C3-C10, fenilo, OR 12 , OC(O)R 12 , NO2, NR 12 R 13 , NR 12 C(O)R 13 , NR 12 CO2R 14 , C(O)R 12 , CO2R 12 , CONR 12 R 13 o CN; R 8 es halo, fenilo, (alcoxi C1-C6)fenilo, OR 12 , OC(O)R 12 , NO2, NR 12 R 13 , NR 12 C(O)R 13 , NR 12 CO2R 14 , C(O)R 12 , CO 2R 12 , CONR 12 R 13 , CN, cicloalquilo C 3-C 6, R G o R H , de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R 9 ; R 9 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o CO2R 12 ; R 10 es halo, cicloalquilo C 3-C 10, halocicloalquilo C 3-C 10, fenilo, OR 12 , OC(O)R 12 , NO 2, NR 12 R 13 , NR 12 C(O)R 13 , NR 12 CO2R 14 , C(O)R 12 , CO2R 13 , CONR 12 R 13 , CN, oxo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con R 11 ; R 11 es fenilo, NR 12 R 13 o NR 12 CO 2R 14 ; cada uno de R 12 y R 13 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R 14 es alquilo C 1-C 6 o haloalquilo C 1-C 6; R 15 se selecciona de R 17 , R 17 C(O) y R 18 SO2, y R 16 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 19 , haloalquilo C1- C 6 y cicloalquilo C 3-C 10 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 20 , o -NR 15 R 16 constituye un anillo saturado de 3 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R 21 , R 22 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6; R 17 es hidrógeno o R 18 ; R 18 se selecciona de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 19 , haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 20 ; R 19 se selecciona de R 21 , -NR 23 R 24 , -CO 2R 25 , -CONR 26 R 27 , R 28 y fenilo opcionalmente sustituido con R 29 ; R 20 se selecciona de R 21 , R 22 y oxo; R 21 es oxo, hidroxi, alcoxi C 1-C 6, (haloalquil C 1-C 6)oxi, o (cicloalquil C 3-C 7)oxi; R 22 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada uno de R 23 y R 24 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o -NR 23 R 24 constituye un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R 25 es hidrógeno o alquilo C1-C6; cada uno de R 26 y R 27 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C 1-C 6; o -NR 26 R 27 constituye un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R 28 es un heterociclo saturado, insaturado o aromático con hasta 10 átomos de carbono, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre; R 29 se selecciona de halo, R 21 y R 22 , cada uno de R A y R J es independientemente un grupo cicloalquilo C 3-C 10 o cicloalquenilo C 3-C 10, cada uno de los cuales puede ser monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico y que puede estar condensado con (a) un anillo aromático monocíclico seleccionado de un anillo benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de R B y R K es independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar condensado con (a) un anillo cicloalquilo C 5-C 7 o cicloalquenilo C 5-C 7, (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de R C , R L y R N es independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo puede estar condensado con un grupo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7 o un anillo aromático monocíclico seleccionado de un anillo benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de R D y R M es independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar además dicho anillo condensado con (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo benceno; cada uno de R E , R F y R G es independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R H es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y Y es un enlace covalente, alquilenilo C 1-C 6 o cicloalquilenilo C 3-C 7; uno de sus tautómeros o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

Description

Pirazolo[4,3-d]pirimidinas.

Esta invención reivindica prioridad de las solicitudes de patente de Gran Bretaña números 0407946.3 (presentada el 7 de abril de 2004) y 0407927.3 (presentada el 7 de abril de 2004) y las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos números 60/572049 (presentada el 18 de mayo de 2004) y 60/572.024 (presentada el 18 de mayo de 2004). La totalidad del texto de estas solicitudes se incorpora como referencia en esta patente.

La presente invención se refiere a una serie de nuevas 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas que son inhibidores tipo 5 de fosfodiesterasa específica de monofosfato de guanosina cíclico o 3',5'-monofosfato de guanosina (cGMP) (en lo sucesivo denominados inhibidores de PDE-5) que son útiles en el tratamiento de hipertensión y otros trastornos, a procedimientos para su preparación, a intermedios usados en su preparación, a composiciones que los contienen y a usos de dichos compuestos y composiciones.

i) Hipertensión

La prevalencia de la hipertensión en los países desarrollados es de aproximadamente el 20% en la población adulta, llegando a aproximadamente 60-70% en los de mayores de 60 años. La hipertensión está asociada con un mayor riesgo de ictus, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular periférica y disfunción renal. A pesar de un gran número de fármacos disponibles en diversas categorías farmacológicas, todavía no está satisfecha la necesidad de un tratamiento eficaz de la hipertensión.

ii) Inhibidores de PDE5

Las células del endotelio vascular segregan óxido nítrico (NO). Este actúa sobre las células del músculo liso vascular y conduce a la activación de guanilato ciclasa y a la acumulación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La acumulación de cGMP causa la relajación de los músculos y que los vasos sanguíneos se dilaten, conduciendo a una reducción de la tensión arterial. El cGMP se inactiva por hidrólisis a 5'-monofosfato de guanosina (GMP) por una fosfodiesterasa específica de cGMP. Se ha identificado una fosfodiesterasa de cGMP importante como fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Los inhibidores de PDE5 reducen la velocidad de hidrólisis del cGMP y de este modo potencian las acciones del óxido nítrico.

Se han descrito inhibidores de PDE5 en varias clases químicas, incluyendo: pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas (por ejemplo, solicitudes de patente internacional publicadas WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 y WO 01/27113); pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149); pirazolo[4,3-d]pirimidinas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 01/18004); quinazolin-4-onas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095); pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661); purin-6-onas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453); hexahidropirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978) e imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-onas (por ejemplo, solicitud de patente internacional publicada WO 99/24433).

El documento WO 02/00660 describe pirazolo[4,3-d]pirimidinas con un efecto inhibidor de PDE5, que se pueden usar para tratar trastornos del sistema cardiovascular.

El documento WO 01/18004 describe pirazolo[4,3-d]pirimidinas con un efecto inhibidor de PDE-5.

Existe todavía una demanda de nuevos inhibidores de PDE5, en particular con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. Los compuestos proporcionados en la presente memoria son potentes inhibidores de PDE5 que tienen una selectividad mejorada in vitro y/o una prolongada semivida in vivo.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

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en la que

R^{1} es un grupo cíclico seleccionado de R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, o hidrógeno;

o -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};

R^{5} es -YNR^{15}R^{16};

R^{6}, que puede estar unido en N^{1} o N^{2}, es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metoxi, haloalcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico seleccionado de R^{J}, R^{K}, R^{L} y R^{M}, o R^{6} es R^{N}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o halocicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o haloalcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{6} es hidrógeno;

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10,} halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o CN;

R^{8} es halo, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, CN, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, R^{G} o R^{H}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{10} es halo, cicloalquilo C_{3}-C_{10,} halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13}, CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con R^{11};

R^{11} es fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

cada uno de R^{12} y R^{13} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

R^{16} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{19}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{20},

o -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 3 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R^{21}, R^{22} y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6};

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{18} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{19}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{20};

R^{19} se selecciona de R^{21}, -NR^{23}R^{24}, -CO_{2}R^{25}, -CONR^{26}R^{27}, R^{28} y fenilo opcionalmente sustituido con R^{29};

R^{20} se selecciona de R^{21}, R^{22} y oxo;

R^{21} es oxo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (haloalquil C_{1}-C_{6})oxi, o (cicloalquil C_{3}-C_{7})oxi

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

cada uno de R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};

o -NR^{23}R^{24} constituye un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;

R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

cada uno de R^{26} y R^{27} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};

o -NR^{26}R^{27} constituye un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;

R^{28} es un heterociclo saturado, insaturado o aromático con hasta 10 átomos de carbono, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{29} se selecciona de halo, R^{21} y R^{22},

cada uno de R^{A} y R^{J} es independientemente un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo C_{3}-C_{10,} cada uno de los cuales puede ser monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico y que puede estar condensado con

(a) un anillo aromático monocíclico seleccionado de un anillo benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

cada uno de R^{B} y R^{K} es independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar condensado con

(a) un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},

(b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

(c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

cada uno de R^{C}, R^{L} y R^{N} es independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo puede estar condensado con un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o un anillo aromático monocíclico seleccionado de un anillo benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

cada uno de R^{D} y R^{M} es independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar además dicho anillo condensado con

(a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

(b) un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7};

(c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o

(d) un anillo benceno;

cada uno de R^{E}, R^{F} y R^{G} es independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

Y es un enlace covalente, alquilenilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilenilo C_{3}-C_{7};

uno de sus tautómeros o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

Tal y como se usa en la presente memoria, alquilenilo indica una unidad alquil-m,n-diilo en la que m y n son iguales o distintos, tal como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-) y propano-1,2-diilo (-CH(CH_{3})CH_{2}-).

Tal y como se usa en la presente memoria, cicloalquilenilo indica una unidad cicloalquil-m,n-diilo, en la que m y n son iguales o distintos, tal como ciclopropano-1,1-diilo y ciclohexano-1,4-diilo.

A no ser que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contener de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 y en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi.

A no ser que se indique de otro modo, un grupo alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener de 2 a 8, con preferencia de 2 a 6 y en particular 2 a 4 átomos de carbono y puede contener hasta 3 dobles o triples enlaces que pueden estar conjugados. Ejemplos de alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, alilo, butadienilo y propar-
gilo.

A no ser que se indique de otro modo, un grupo cicloalquilo o cicloalcoxi puede contener de 3 a 10 átomos de carbono, puede ser monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.

A no ser que se indique de otro modo, un grupo cicloalquenilo puede contener de 3 a 10 átomos de anillo, puede ser monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico y puede contener hasta 3 dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo y ciclohexenilo.

Arilo incluye fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo.

A no ser que se indique de otro modo, un grupo heteroaliciclilo contiene de 3 a 10 átomos de anillo, pudiendo ser hasta cuatro de los cuales heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar saturado o parcialmente saturado. Ejemplos de grupos heteroaliciclilo son oxiranilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo.

A no ser que se indique de otro modo, un grupo heteroarilo contiene de 3 a 10 átomos de anillo, pudiendo ser hasta 4 de los cuales heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazinilo. Además, el término heteroarilo incluye grupos heteroarilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e insoindolilo.

Halo se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.

Haloalquilo incluye monohaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo, tales como 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoretilo, clorodifluormetilo y triclorometilo.

Haloalcoxi incluye monohaloalcoxi, polihaloalcoxi y perhaloalcoxi, tales como 2-bromoetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, clorodifluormetoxi y triclorometoxi. Halocicloalquilo incluye monohalocicloalquilo, polihalocicloalquilo y perhalocicloalquilo.

A no ser que se indique de otro modo, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso de que los grupos se puedan seleccionar de una serie de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o distintos.

En algunas realizaciones, R^{21} es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (haloalquil C_{1}-C_{6})oxi o (cicloalquil C_{3}-C_{7})oxi.

En una realización preferida, R^{1} es R^{A}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}; y R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, que puede ser monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico, que puede estar condensado con

(b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Con preferencia, R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} monocíclico.

Más preferiblemente, R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico.

Lo más preferido, R^{A} es ciclopentilo o ciclohexilo.

En otra realización preferida, R^{1} es R^{B} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

Con preferencia, R^{B} es fenilo.

En otra realización preferida, R^{1} es R^{C}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

Con preferencia R^{C} es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico que contiene de 3 a 8 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{C} es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{C} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

En otra realización preferida, R^{1} es R^{D}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

Con preferencia, R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno.

Más preferiblemente R^{D} es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

Lo más preferible, R^{D} es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.

Con preferencia, R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, OR^{12} o CON^{12}N^{13}.

Más preferiblemente, R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi o CONH(alquilo C_{1}-C_{3}).

Lo más preferible, R^{7} es fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi o CONHMe.

Con preferencia, R^{2} es hidrógeno o metilo.

Más preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.

Con preferencia, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{E} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8} o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que R^{E} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

En una realización preferida, R^{3} es R^{E} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{E} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que contiene un átomo de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{E} es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

En otra realización preferida, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8} y en el que R^{8} es halo, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})fenilo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, R^{G} o R^{H}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9}.

Más preferiblemente, R^{8} es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, NMeCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CONHMe, R^{G} o R^{H}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9}.

En una realización preferida, R^{8} es R^{G}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{G} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{G} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno.

Lo más preferible, R^{G} es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.

\newpage

En otra realización preferida, R^{8} es R^{H}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9} y en el que R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{H} es pirazolilo.

Con preferencia, R^{9} es metilo o CO_{2}^{t}Bu.

En otra realización preferida, R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{3} es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, en el que

R^{8} es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}BU, NMeCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, de los cuales los cuatro últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9} y en el que

R^{9} es metilo o CO_{2}^{t}Bu.

En una realización preferida, R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo

\hbox{C _{2} -C _{6} .}

Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.

Lo más preferible, R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo.

En otra realización preferida, -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10} y en el que R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre.

Lo más preferible, R^{F} se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2ilo, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo y 1,4-diazabiciclo[3.2.2]non4-
ilo.

Con preferencia, R^{10} es halo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{13}, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con R^{11}.

Más preferiblemente, R^{10} es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CO_{2}^{t}Bu, oxo, bencilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NHMe, CH_{2}NMe_{2} o-CH_{2}NMeCO_{2}^{t}Bu.

En una realización preferida, R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16} e Y es alquilenilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, Y es metileno (-CH_{2}-).

En otra realización preferida, R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16}, R^{15} es R^{17}C(O) o R^{18}SO_{2}-, y R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

En otra realización preferida, R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16}, R^{15} es R^{17}, y R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

En otra realización preferida, R^{17} es R^{18} y R^{18} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con un grupo R^{19}.

En otra realización preferida, R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16} en el que -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 3 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R^{21}, R^{22} y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que puede incluir opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional y que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{21}, R^{22} y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}. Con preferencia, R^{21} es alcoxi C_{1}-C_{6} y R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6}.

\newpage

Con preferencia, R^{6} está situado en N^{1} para dar el compuesto de fórmula (I^{A}):

2

En una realización alternativa de la presente invención, R^{6} puede estar situado en N^{2} para dar el compuesto de fórmula (I^{B}):

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3

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Con preferencia, R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico seleccionado de R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6} es R^{N} o hidrógeno;

R^{J} es un grupo cicloalquilo monocíclico C_{3}-C_{7};

cada uno de R^{L} y R^{N} es independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico que contiene de 4 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o un grupo cíclico seleccionado de R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6} es R^{N} o hidrógeno;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

cada uno de R^{L} y R^{N} es independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferiblemente, R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4} o un grupo cíclico seleccionado de R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6} es R^{N} o hidrógeno;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

cada uno de R^{L} y R^{N} es independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de anillo que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.

Más preferiblemente, R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R^{6} es hidrógeno o tetrahidropiranilo.

Lo más preferible, R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo, 2,2,2-trifluoretilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo.

Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) son las que incorporan dos o más de las preferencias anteriores.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) son como sigue:

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6},

R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16};

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o un grupo cíclico seleccionado de R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6} es R^{N} o hidrógeno;

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o CN;

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{10} es halo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13}, CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con R^{11};

R^{11} es fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

o -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 3 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R^{21}, R^{22} y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6};

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{20} se selecciona de R^{21}, R^{22} y oxo;

R^{21} es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (haloalquil C_{1}-C_{6})oxi o (cicloalquil C_{3}-C_{7})oxi;

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{28} es un heterociclo saturado, insaturado o aromático con hasta 10 átomos de anillo, al menos uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{29} se selecciona de halo, R^{21} y R^{22},

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3} - C_{8} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{C} es un sistema de anillo saturado monocíclico o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 8 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{E} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

cada uno de R^{L} y R^{N} es independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{K} es un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar condensado con

(a) un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},

R^{G} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

Y es alquilenilo C_{1} - C_{6}.

En otras realizaciones, los compuestos de fórmula (I) son como sigue:

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6},

R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16};

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, OR^{12} o CONR^{12}R^{13};

R^{8} es halo, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})fenilo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, R^{G} o R^{H}, de los cuales los dos últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{11} es fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{19} se selecciona de R^{21}, -NR^{23}R^{24}, -CO_{2}R^{25}, -CONR^{26}R^{27},R^{28} y fenilo opcionalmente sustituido con R^{29};

R^{20} se selecciona de R^{21}, R^{22} y oxo;

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{29} se selecciona de halo, R^{21} y R^{22},

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{C} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos más de nitrógeno en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;

R^{E} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que contiene un átomo de nitrógeno;

R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que contiene al menos átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre;

R^{G} es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

(a) un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},

Y es -CH_{2}-.

Con preferencia, R^{1} es un grupo cíclico seleccionado de R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16};

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6,} alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o CN;

R^{8} es halo, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, CN, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{10} es halo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12}, OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13}, CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R^{11};

R^{11} es fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};

R^{16} es tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil-1,2-4-triazol-3-ilo o 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

cada uno de R^{F} y R^{G} es independientemente un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

Y es alquilenilo C_{1}-C_{6}.

Más preferiblemente, R^{1} es un grupo cíclico seleccionado de R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16};

R^{8} es halo, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})fenilo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{11} es fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} es hidrógeno;

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre;

Y es metileno.

En algunas realizaciones, R^{2} en los compuestos de fórmula (I^{A}) es hidrógeno, y la estructura de los compuestos corresponde a la fórmula (I^{A}-1):

4

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en la que

R^{1} es un grupo cíclico seleccionado de R^{B} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{B} es fenilo;

R^{D} es un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;

R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi o CONH(alquilo C_{1}-C_{3});

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{3} es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}; y

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, NMeCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{9} es metilo o CO_{2}^{t}Bu;

R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre;

R^{10} es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CO_{2}^{t}Bu, oxo, bencilo, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NHMe, CH_{2}NMe_{2} o -CH_{2}NMeCO_{2}^{t}Bu;

R^{5} es -Y-NR^{15}R^{16};

Y es alquilenilo C_{1}-C_{6};

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

R^{18} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{19}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{20},

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{19} se selecciona de R^{21}, -NR^{22}R^{24}, -CO_{2}R^{25}, -CONR^{26}R^{27}, R^{28} y fenilo opcionalmente sustituido con R^{29};

R^{20} se selecciona de R^{21}, R^{22} y oxo;

R^{21} es oxo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (haloalquil C_{1}-C_{6})oxi o (cicloalquil C_{3}-C_{7})oxi;

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{29} se selecciona de halo, R^{21} y R^{22},

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

En algunas realizaciones, la estructura de los compuestos de fórmula (I^{A}-1) corresponde a las fórmulas (I^{A}-2) y (I^{A}-3):

5

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I^{A}-2) y (I^{A}-3) son como sigue:

R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{7} es halo o alquilo C_{1}-C_{3};

R^{3} es hidrógeno o alquilo sustituido con uno o más grupos R^{8}, y

R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

o -NR^{3}R^{4} forma piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};

R^{8} es hidroxi o metoxi;

R^{10} es metilo;

Y es metileno;

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

o -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 5 a 7 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R^{21}, R^{22} y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6};

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{19} se selecciona de R^{21} y -NR^{23}R^{24};

R^{20} se selecciona de R^{21}, R^{22} y oxo;

R^{21} es oxo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}; y

cada uno de R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}.

R^{7} es halo o alquilo C_{1}-C_{3};

R^{3} es hidrógeno o alquilo sustituido con uno o más grupos R^{8}, y

R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{8} es hidroxi o metoxi;

R^{10} es metilo;

Y es metileno;

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

R^{16} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi,

o -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 5 a 7 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6};

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{18} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{19}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;

R^{19} se selecciona de hidroxi y -NR^{23}R^{24}; y

En algunas realizaciones, la estructura de los compuestos de fórmula (I^{A}-1) corresponde a una de las fórmulas siguientes:

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En las fórmulas (I^{A}-5) a (I^{A}-136) anteriores, R^{7} y R^{10} representan uno o más sustituyentes R^{7} o R^{10}, respectivamente.

En algunas realizaciones, la estructura de los compuestos de fórmula (I^{A}-2) corresponde a la fórmula (I^{A}-4)

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en la que

R^{1} es un grupo cíclico R^{D} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{3};

cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH y OCH_{3};

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

R^{16} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3},

o -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno y oxígeno, y que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, metoxi y metoximetilo;

R^{17} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi y dimetilamino;

R^{18} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi y dimetilamino; y

R^{D} es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno;

En los compuestos de fórmula (I^{A}-4):

R^{1} es preferiblemente un grupo cíclico R^{A}, que está opcionalmente sustituido con un grupo metilo.

R^{A} es preferiblemente un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo.

Con preferencia, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH y OCH_{3} y R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}.

R^{3} es más preferiblemente metilo o etilo opcionalmente sustituido en la posición 2 con un grupo seleccionado de OH y OCH_{3}.

R^{4} es más preferiblemente hidrógeno o metilo.

En una realización preferida, R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2} y R^{16} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3}.

En una realización más preferida, R^{15} es R^{17} y R^{17} es alquilo C_{1}-C_{3} o 2-metoxietilo.

En otra realización más preferida, R^{15} es R^{17}C(O) y R^{17} se selecciona de metilo, etilo, hidroximetilo y dimetilaminometilo.

En otra realización más preferida, R^{15} es R^{18}SO_{2} y R^{18} es metilo.

En otra realización preferida -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno, y que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, metoxi y metoximetilo.

Más preferiblemente, -NR^{15}R^{16} constituye un anillo pirrolidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, metoxi y metoximetilo.

En una realización, compuestos preferidos son los compuestos de los Ejemplos 1 a 107.

En otra realización, compuestos preferidos son:

2-dimetilamino-N-[5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]acetamida,

N-[5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]metanosulfonamida,

N-[5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]hidroxiacetamida,

N-[5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]acetamida,

N-[1-(2-etoxietil)-5-etilamino-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]acetamida,

N-[5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]propionamida,

N-[1-(2-etoxietil)-5-etilamino-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]propionamida,

N-[1-(2-etoxietil)-5-etilamino-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-N-metilacetamida,

1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,

1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-3-[(4-morfolino)metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina, y

1-(2-etoxietil)-3-(etilaminometil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

y sus tautómeros y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos o tautómeros.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorfosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth, Wiley - VCH, Weinheim, Alemania (2002)).

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar en solución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término "solvato" se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Incluidos dentro del alcance de la invención están los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco - huésped en los que, en contraposición a los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288 de Haleblian (agosto de 1975).

De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las referencias a las sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sus sales.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, polimorfos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en esta memoria descriptiva más adelante y los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I).

Como se ha expuesto, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) que se han definido antes en la presente memoria.

También dentro del alcance de la invención están los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Así, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por ellos mismos pueden, cuando se administran en el interior o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se ha descrito, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:

(i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo reemplazo del hidrógeno con alquilo (C_{1} - C_{8});

(ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno con alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}); y

(iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una amida del mismo, por ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos con alcanoilo (C_{1}-C_{10}).

Otros ejemplos de los grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas.

Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros cis/trans geométricos (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, se puede producir isomería tautómera ("tautomería"). De esto se deduce que un compuesto individual puede presentar más de un tipo de isomería.

Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También incluidas están las sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato, o L-lisina, o racémicos, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.

Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereoisómera resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros pueden convertirse en el (los) enantiómero(s) correspondiente(s) mediante medios bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.

Los conglomerados estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York; 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrados en la naturaleza.

Los ejemplos de los isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor, tal como ^{18}F, yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno tal como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo tal como ^{32}P y azufre tal como ^{35}S.

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Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono - 14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y sencillos medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que se producen por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de la dosificación, y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.

Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que se acompañan usando reaccionantes marcados con isótopos apropiados en lugar de los reaccionantes no marcados previamente empleados.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.

Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de tapones, polvos, o películas sólidas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Se pueden usar para este propósito secado por microondas o radiofrecuencia.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I), o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente acep-
table.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I), o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, y un segundo agente farmacéuticamente activo seleccionado de aspirina, antagonistas del receptor de angiotensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueantes del canal del calcio (tales como amlodipino), beta-bloqueantes (es decir, antagonistas del receptor beta-adrenérgico tales como sotalol, propranolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas del receptor CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores de guanilato ciclasa solubles) agentes antihipertensores, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tales como doxazosina), inhibidores de la ECA (enzima conversora de angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas del receptor de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de endopeptidasa neutros, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes hipocolesterolémicos (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina) y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico).

Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de PDE5. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, sal o solvato del mismo, como un agente farmacéutico, y particularmente como un agente terapéutico para el tratamiento de un estado patológico en el que se conoce, o se puede mostrar que la inhibición de PDE5, produce un efecto beneficioso.

El término "tratamiento" incluye tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.

Los estados patológicos adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención incluyen hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmetal)), ictus, arteriopatía coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de reducción de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, (tal como angioplastia coronaria postpercutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, preeclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia benigna de próstata, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces (peristaltismo sintomático), fisura anal y hemorroides.

La presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de un trastorno o estado patológico en el que se conoce o se puede mostrar que la inhibición de PDE5 produce un efecto beneficioso, en un mamífero, administrando a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los estados patológicos enumerados antes en un mamífero administrando a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular en un mamífero administrando a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de diabetes en un mamífero administrando a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona también el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los estados patológicos enumerados antes en un mamífero administrando a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables y un segundo agente farmacéuticamente activo seleccionado de aspirina, antagonistas del receptor de angiotensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueantes del canal del calcio (tales como amlodipino), beta-bloqueantes (es decir, antagonistas del receptor beta-adrenérgico tales como sotalol, propranolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas del receptor CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores de guanilato ciclasa solubles) agentes antihipertensores, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tales como doxazosina), inhibidores de la ECA (enzima conversora de angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas del receptor de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de endopeptidasa neutros, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes hipocolesterolémicos (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina) y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico).

La presente invención proporciona usos de compuestos de fórmula (I), o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico en el que se conoce, o se puede mostrar que la inhibición de PDE5, produce un efecto beneficioso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o uno de sus tautómeros, sales o solvatos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes (Prinzmetal)), ictus, arteriopatía coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de reducción de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, (tal como angioplastia coronaria pospercutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a nitratos, diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la médula espinal), parto prematuro, preeclampsia, dismenorrea, síndrome ovárico poliquístico, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino, (incluyendo síndrome del intestino irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces (peristaltismo sintomático), fisura anal y
hemorroides.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona usos de compuestos de fórmula (I) o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona usos de compuestos de fórmula (I) o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Cuando se usan en combinación con otro agente terapéutico, la administración de los dos agentes puede ser simultánea o secuencial. La administración simultánea incluye la administración de una forma de dosis única que comprende ambos agentes y la administración de los dos agentes en formas de dosificación separadas sustancialmente al mismo tiempo. La administración secuencial incluye la administración de los dos agentes de acuerdo con pautas diferentes con tal que haya un solapamiento en los períodos durante los cuales se proporciona el tratamiento. Agentes adecuados con los que se pueden administrar en combinación los compuestos de fórmula (I) incluyen aspirina, antagonistas del receptor de angiotensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueantes del canal del calcio (tales como amlodipino), beta-bloqueantes (es decir, antagonistas del receptor beta-adrenérgico tales como sotalol, propranolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas del receptor CCR5, imidazolinas, sGCa (activadores de guanilato ciclasa solubles) agentes antihipertensores, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tales como doxazosina), inhibidores de la ECA (enzima conversora de angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas del receptor de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona), inhibidores de endopeptidasa neutros, agentes antidiabéticos (tales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes hipocolesterolémicos (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina) y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar ingestión, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo las rellenas de líquido), gomas de mascar, multi- y nanopartículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo mucoadhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 de Liang and Chen, (2001).

Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir hasta entre 1 y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso de la forma de dosificación.

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Se usan en general aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0,2% a 1% en peso del comprimido.

Por lo general, los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores de sabor.

Los comprimidos ejemplo contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.

Las mezclas de los comprimidos pueden prepararse directamente por compresión o por un cilindro para conformar los comprimidos. De forma alternativa, las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse por vía húmeda, seca, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extrudirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o no revestida; pueden incluso estar encapsulados.

La formulaciones de comprimidos se describen en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247 - 6918 - X).

Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas revestidas y osmóticas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1 - 14 (2001). El uso de gomas de mascar para lograr liberación controlada se describe en la publicación WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microoaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente hasta un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden estar más adecuadamente formuladas como una solución no acuosa estéril o como una forma seca que se va a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede llevar a cabo fácilmente usando técnicas convencionales farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula I usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular en forma de sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como una forma de liberación lenta implantada que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas de fármacos y microesferas de ácido poli (dl-láctico-coglicólico) (PGLA).

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Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos de aplicación extemporánea, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955 - 958 de Finnin and Morgan (octubre 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen distribución por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc).

Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclo-
dextrina.

El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión
del (de los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del ingrediente activo, un (unos) propulsor (es) como disolvente(s) y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.

Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco producto se microniza hasta un tamaño adecuado para distribuir por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por inyección espiral, molienda por inyección en lecho fluido, procesado de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.

Las cápsulas (realizadas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del comportamiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina, o sacarina de sodio, a aquellas formulaciones de la invención destinadas para administración inhalada/intranasal.

Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen, liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que distribuye una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" que contiene de 1 \mug a 20 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria global típicamente estará en el intervalo de 1 \mug a 80 mg que se puede administrar en una única dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.

Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, de forma típica en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero de la celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/ótica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.

Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.

Por ejemplo, se encuentra que los complejos fármaco - ciclodextrina, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar complejos, tanto los de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las solicitudes de patente internacional números WO/91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

En tanto en cuanto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones.

De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula ... de acuerdo con la invención, y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase tipo blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.

El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a distintos intervalos de dosificación, o para valorar las dosis de composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento terapéutico, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede dotarse de lo que se denomina un recordatorio.

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención varía de forma típica en el intervalo de 0,1 mg a 500 mg dependiendo, naturalmente, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de desde 0,1 mg a 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de 0,01 mg a 50 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas.

Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida de una diversidad de formas. En los siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, salvo que se indique de otro modo R^{1} a R^{18} son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.

a) Los compuestos de fórmula (I^{C}), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R^{15} es R^{17}C(O) se pueden preparar por acilación de los compuestos correspondientes de fórmula (I^{D}), en la que R^{15} es hidrógeno, como se ilustra en el esquema 1.

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Esquema 1

28

Se trata el compuesto de fórmula (I^{D}) con 1-2 equivalentes de un agente de acilación tal como un cloruro de acilo R^{17}C(O)Cl o un anhídrido (R^{17}C(O))_{2}O en un disolvente adecuado en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina. Disolventes adecuados incluyen diclorometano y dimetilformamida. Con preferencia, el compuesto de fórmula (I^{D}) se trata con aproximadamente 1,3 equivalentes de cloruro de acilo y aproximadamente 1,3 equivalentes de trietilamina en diclorometano durante 18 horas.

Como alternativa, se trata una mezcla del compuesto de fórmula (I^{D}) y un ácido R^{17}COOH en un disolvente adecuado con un agente de condensación, opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT)) y una base amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4-(dimetilamino)piridina, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida, acetato de etilo, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano y sus mezclas. Agentes de condensación adecuados incluyen: 1,1'-carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida (WSCDI); sales de uronio tales como hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU); sales de fosfonio tales como hexafluorfosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y hexafluorfosfato de 1-benzotriazoliloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP); cloruro difenilfosfínico (Dpp-Cl) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl). Con preferencia, se trata una solución equimolar del compuesto de fórmula (I^{D}) y el ácido en diclorometano con aproximadamente 1,1 equivalentes de HATU y aproximadamente 1,5 equivalentes de N-etildiisopropilamina a temperatura ambiente durante 18 horas.

Se apreciará que cualquier grupo funcional en R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{16} y R^{17} y, en particular cualquier grupo amina primaria o secundaria, puede necesitar protección con el fin de permitir que esta reacción transcurra de forma satisfactoria. En dicho caso será necesaria una etapa posterior de desprotección.

b) Se pueden preparar compuestos de fórmula (I^{E}), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R^{15} es R^{18}SO_{2} por sulfonilación de los compuestos correspondientes de fórmula (I^{D}), como se ilustra en el Esquema 2.

Esquema 2

29

Se trata el compuesto de fórmula (I^{D}) con 1-2 equivalentes de un cloruro de sulfonilo R^{18}SO_{2}Cl en un disolvente adecuado en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina. Disolventes adecuados incluyen diclorometano y dimetilformamida. Con preferencia, el compuesto de fórmula (I^{D}) se trata con aproximadamente 1,1 equivalentes de cloruro de sulfonilo y aproximadamente 1,5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en diclorometano durante 18 horas.

De nuevo, cualquier grupo funcional en R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{16} y R^{17} y, en particular cualquier grupo amina primaria o secundaria, puede necesitar protección.

c) Se pueden preparar compuestos de fórmula (I^{F}), es decir, compuestos de fórmula (I) en la que R^{15} es R^{17}, mediante elaboración del R^{5A} sustituyente en C^{3} de un precursor de fórmula (II) como se ilustra en el Esquema
3.

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Esquema 3

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30

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Cuando al menos uno de R^{16} y R^{17} es hidrógeno, tal que la función amina de R^{5} es una amina primaria o secundaria, el grupo R^{5A} puede ser igual que R^{5} con la amina protegida por un grupo protector tal como un grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o benciloxicarbonilo (Z, algunas veces denominado Cbz). En tales casos, la transformación del Esquema 1 es una etapa de desprotección apropiada para el grupo protector usado, tal como tratamiento con ácido (por ejemplo, HCl en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano) para la retirada de un grupo BOC, tratamiento con una base (tal como piperidina) para la retirada de un grupo Fmoc o hidrogenolisis catalítica para la retirada de un grupo Z. Otros grupos funcionales protegidos se pueden desproteger en la misma etapa o, si se eligen grupos protectores ortogonales, la desprotección puede ser en varias etapas.

Cuando ninguno de R^{15} y R^{17} es hidrógeno, tal que la función amina de R^{5} es una amina terciaria, no se puede usar grupo protector.

El Esquema 3 también proporciona la elaboración del grupo amina de R^{5} en una o más etapas a partir del grupo funcional que es más adecuado para las condiciones de reacción necesarias para la preparación de los compuestos de fórmula (II). Ejemplos de tales reacciones, que incluyen reacciones de sustitución, reacciones de reducción de imina y reacciones de transposición, se ilustran en los Esquemas 3A a 3J, en los que R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo o arilo.

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Reacciones de sustitución

Las aminas primarias, secundarias y terciarias se pueden preparar por reacción de un agente de alquilación con amoníaco, una amina primaria o secundaria, respectivamente, como se ilustra en el Esquema 3A, en el que LG es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfonato tal como metanosulfonato, toluenosulfonato para grupo trifluormetanosulfonato.

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Esquema 3A

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31

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En el Esquema 3B se ilustra una variación de esta reacción. En este caso, el agente de alquilación es un epóxido.

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Esquema 3B

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32

La utilidad de estas reacciones queda limitada a veces por la propensión de la amina producto a reaccionar con el agente alquilante, dando lugar a una mezcla compleja. Este problema se puede solventar mediante el uso de un equivalente amina que da un producto que no puede reaccionar más. El Esquema 3C ilustra el uso de una azida de metal alcalino o ftalimida como un equivalente amina.

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Esquema 3C

33

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Reacciones de reducción de imina

Los compuestos que contienen un doble enlace carbono-nitrógeno son susceptibles de reducción para dar la amina correspondiente. El Esquema 3D ilustra la aminación reductora de un aldehído o cetona, en el que una especie imina se genera como un intermedio reactivo.

Esquema 3D

34

Este procedimiento se aplica de forma general a la síntesis de aminas secundarias y terciarias. Es menos adecuado a la síntesis de aminas primarias (es decir, cuando R^{a} y R^{b} son ambos hidrógeno). En este caso, una ruta más fácil de llevar a la práctica es el uso de hidroxilamina, como se ilustra en el Esquema 3E.

Esquema 3E

35

El triple enlace carbono-nitrógeno de los nitrilos también puede reducirse para proporcionar aminas primarias, como se ilustra en el Esquema 3F. El nitrilo se puede obtener por la reacción de un cianuro de metal alcalino con un agente de alquilación apropiado.

Esquema 3F

36

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Reacciones de reducción de amidas

Los compuestos que contienen un grupo funcional amida se pueden reducir a las aminas correspondientes usando reaccionantes tales como hidruro de litio y aluminio como se ilustra en el Esquema 3G. Las amidas se pueden preparar por lo general a partir de los ácidos y aminas correspondientes.

Esquema 3G

37

Los ésteres carbamato se reducen de una forma análoga a las N-metil aminas correspondientes.

Reacciones de transposición

Para la preparación de aminas son útiles una serie de reacciones bien conocidas que conllevan reacciones de transposición. Un ejemplo, ilustrado en el Esquema 3H, es la reacción de Curtius, en la que se convierte un ácido carboxílico a una acil azida correspondiente y luego a un acil nitreno que se transpone a un isocianato. La hidrólisis da la amina.

Esquema 3H

38

La transposición de Lossen proporciona un procedimiento equivalente en el que el acil nitreno se genera a partir de un ácido hidroxámico. La reacción de Schmidt y la reacción de Hofmann son otros procedimientos equivalentes.

La transposición de Beckmann, ilustrada en el Esquema 3J, proporciona aminas secundarias a partir de oximas.

Esquema 3J

39

El ion nitrilio intermedio se puede reducir in situ para proporcionar la amina directamente, o se puede inactivar con agua para proporcionar una amida que se puede reducir a la amina en una etapa separada.

Procedimientos preferidos para introducir el grupo -NR^{16}R^{17} son la reacción de desplazamiento del Esquema 3A y la aminación reductora del Esquema 3D. Las variantes particularmente preferidas se ilustran en los Esquemas 3K y 3L (en los que -W- es un enlace covalente o un grupo alquilenilo tal que -W-CH_{2}- forma -Y-).

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Esquema 3K

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40

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Esquema 3L

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41

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A la vista de la descripción anterior, se apreciará que R^{5A} puede ser, por ejemplo, -W-CO_{2}H, -Y-CO_{2}H, -W-CO_{2}R^{A}, -Y-CO_{2}R^{A}, -W-CHO, -W-CN, -Y-OH, -Y-LG o -Y-NHPG, en las que -W- es un enlace covalente o un grupo alquilenilo tal que -W-CH_{2}- forma -Y-, R^{A} es un grupo metilo, etilo, terc-butilo o bencilo, LG es un grupo lábil como se ha definido antes, PG es un grupo protector de amina e Y es como se define para la fórmula general (I). De estos, los grupos menos reactivos tales como -W-CO_{2}R^{A}, -Y-CO_{2}R^{A}, -W-CN, -Y-OH e - Y-NHPG es más probable que sean compatibles con las condiciones requeridas en la secuencia de síntesis general. Los grupos -Y-Cl y -W-CHO presentes en los compuestos de fórmulas (II^{A}) y (II^{B}) es improbable que sean compatibles con las condiciones requeridas para elaborar los compuestos. Sin embargo, ambos grupos se preparan fácilmente a partir de grupos más robustos tales como -W-CO_{2}R^{A}. Estas transformaciones se describen con más detalle en las partes o) a z) siguientes.

Se apreciará además que la elaboración del grupo amina de R^{5} no necesita necesariamente ser la última etapa de la ruta de síntesis, sino que se puede llevar a cabo en cualquier punto durante la ruta con tal que la amina (opcionalmente en forma protegida) sea compatible con las transformaciones químicas posteriores. En particular, se ha encontrado que puede ser ventajoso elaborar R^{5} antes de introducir el grupo -NR^{3}R^{4} como se describe en la parte d) siguiente. Cuando el grupo amina de R^{5} se elabora en una etapa temprana de la síntesis puede ser necesario usar un grupo protector adecuado con el fin de mantenerlo a través de las posteriores manipulaciones.

d) Se pueden preparar compuestos de fórmula (II) a partir de los monocloruros de fórmula (III) por reacción con NHR^{3}R^{4} como se ilustra en el Esquema 4.

Esquema 4

42

Se agitan a temperatura elevada durante entre 1 y 24 horas una solución del monocloruro (III) y la amina HNR^{3}R^{4} en un disolvente aprótico dipolar adecuado. Disolventes adecuados incluyen dimetil sulfóxido, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona. Se puede incluir opcionalmente un exceso de amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o trietilamina. Algunas veces es necesario llevar a cabo la reacción a presión elevada en un recipiente cerrado, en particular, cuando la amina HNR^{3}R^{4} o el disolvente es volátil.

Con preferencia, se trata el monocloruro con 1 a 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4} y opcionalmente 3 a 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetil sulfóxido o N-metilpirrolidinona a 100-125ºC durante 12 a 18 horas en un recipiente herméticamente cerrado.

Se apreciará que cualquier grupo funcional en HNR^{3}R^{4} y, en particular cualquier grupo amina primario o secundario, puede necesitar estar protegido con el fin de permitir que esta reacción transcurra con éxito. En dicho caso, será necesaria una reacción posterior de desprotección tal como se describe en la parte c). El grupo protector se puede seleccionar tal que pueda retirarse al mismo tiempo que el grupo protector de la amina en R^{5} (cuando dicho grupo protector esté presente). Como alternativa, puede ser preferible proporcionar una retirada secuencial de los grupos protectores.

e) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III) a partir de los dicloruros correspondientes de fórmula (IV) mediante reacción con HNR^{1}R^{2} como se ilustra en el Esquema 5.

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Esquema 5

43

Se agitan a temperatura ambiente o elevada durante entre 1 y 24 horas una solución del dicloruro (IV), la amina HNR^{1}R^{2} y un exceso de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o trietilamina en un disolvente aprótico dipolar adecuado. Disolventes adecuados incluyen dimetil sulfóxido, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona. Se apreciará que cualquier grupo funcional en HNR^{1}R^{2} y, en particular cualquier grupo amina primario o secundario, puede necesitar estar protegido con el fin de permitir que esta reacción transcurra con éxito. Con preferencia, se trata el monocloruro con 2 a 5 equivalentes de la amina HNR^{1}R^{2} y opcionalmente 2 a 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetil sulfóxido o una mezcla de dimetil sulfóxido y N-metilpirrolidinona a 30-90ºC durante 1 a 18 horas.

Como alternativa, se trata una solución de la amina HNR^{1}R^{2} en un disolvente adecuado con butil litio o hexametildisilazida de sodio y el dicloruro se añade a la solución resultante. Disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y dioxano.

Como se describe en la parte d), los grupos funcionales reactivos en HNR^{1}R^{2} pueden necesitar estar protegidos para esta reacción para dar un resultado satisfactorio.

Cuando R^{5A} es un grupo éster tal como -CO_{2}CH_{3} directamente unido al núcleo pirazolopirimidina, la reacción de los compuestos de fórmula (IV) con aminas HNR^{1}R^{2} menos reactivas puede dar un bajo rendimiento. En dichos casos, a veces es ventajoso usar una estrategia alternativa, como se describe más adelante en la parte z).

f) Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) a partir de las pirazolopirimidindionas correspondientes de fórmula (V) como se ilustra en el Esquema 6.

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Esquema 6

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44

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Se trata la diona con un gran exceso de un reaccionante de cloración adecuado tal como oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o dicloruro de fenilfosforilo (PhP(O)Cl_{2}) en presencia de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, trietilamina o N,N-dimetilanilina o cloruro de tetraetilamonio a temperatura elevada durante 8 a 48 horas. Se puede añadir opcionalmente como catalizador dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Cuando se usa un disolvente, entonces los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo y propionitrilo. Con preferencia, la diona se trata con 10 a 30 equivalentes de POCl_{3} y 3 equivalentes de N-etildiisopropilamina o 3 a 5 equivalentes de cloruro de tetraetilamonio en acetonitrilo o propionitrilo a reflujo durante 18 horas.

g) Se pueden preparar compuestos de fórmula (V) a partir de las aminoamidas correspondientes de fórmula (VI) como se ilustra en el Esquema 7.

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Esquema 7

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45

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Se agita a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente, opcionalmente a presión elevada durante 2 a 18 horas una solución de la pirazolcarboxamida (VI) y fosgeno o uno de sus equivalentes, tal como carbonil diimidazol, cloroformiato de triclorometilo o carbonato de bis(triclorometilo), en un disolvente aprótico dipolar. Con preferencia, se agita a 70ºC a 90ºC durante 18 horas una solución de la diona y 1 a 2 equivalentes de carbonil diimidazol en dimetilformamida.

h) Se pueden preparar compuestos de fórmula (VI) a partir de las nitroamidas correspondientes de fórmula (VII) como se ilustra en el Esquema 8.

Esquema 8

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46

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\quad: La reducción del grupo nitro se puede conseguir, por ejemplo, por hidrogenación por transferencia o catalítica o por una reducción metálica con disolución.

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Para la hidrogenación por transferencia, se hace reaccionar el compuesto nitro con un donante de hidrógeno adecuado, tal como formiato amónico o ciclohexeno, en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en presencia de un catalizador metálico de transición o de sal de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II), opcionalmente a temperatura y presión elevadas.

Para la hidrogenación catalítica, se agita una solución del compuesto nitro en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición o de sal de metal de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II), opcionalmente a presión elevada. El catalizador puede estar en solución (catálisis homogénea) o en suspensión (catálisis heterogénea).

Para la reducción metálica con disolución, se trata el compuesto nitro con un metal reactivo adecuado tal como zinc o estaño, en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico. Se pueden usar otros agentes reductores tales como cloruro de estaño(II).

i) Se pueden preparar compuestos de fórmula (VII) a partir de los nitroácidos correspondientes de fórmula (VIII) como se ilustra en el Esquema 9.

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Esquema 9

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47

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Se convierte el ácido (VIII) al cloruro de ácido (IX) correspondiente por tratamiento con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en un disolvente adecuado tal como diclorometano o con cloruro de tionilo. A continuación se trata una solución del cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano con amoníaco gaseoso o amoníaco acuoso proporcionando la amida de fórmula (VII).

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j) Se pueden preparar compuestos de fórmula (VIII) a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (X) como se ilustra en el Esquema 10.

Esquema 10

48

La nitración de pirazoles es bien conocida. Los compuestos de fórmula (X) se tratan con ácido nítrico o una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar los compuestos de fórmula (VIII).

k) Están disponibles comercialmente ciertos compuestos de fórmula (X). Los compuestos de fórmula (X) que no son artículos comerciales se pueden preparar a través de los ésteres metílicos (XI) correspondientes como se ilustra en los Esquemas 11 a 13.

Esquema 11

49

El procedimiento ilustrado en el Esquema 9 es la síntesis de pirazoles de Knorr. Se hace reaccionar una 1,3-dicetona de fórmula (XII) con hidrazina para dar un pirazol de fórmula (XI^{A}), o con una hidrazina sustituida R^{6A}-NHNH_{2}, en la que R^{6A} es cualquier grupo de acuerdo con R^{6} salvo hidrógeno, para dar un pirazol de fórmula (XI^{B}).

Los pirazoles de fórmula (XI^{B}) también se pueden preparar por N-alquilación de los pirazoles correspondientes de fórmula (XI^{A}). El pirazol de fórmula (XI^{A}) se trata con una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico o carbonato de cesio, o una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, y el cloruro (R^{6A}-Cl), bromuro (R^{6A}-Br), yoduro (R^{6A}-I), mesilato (R^{6A}-OSO_{2}CH_{3}) o tosilato (R^{6A}-OSO_{2}Tol) apropiado en un disolvente adecuado a una temperatura de -70ºC a 100ºC. Algunos disolventes incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y butanol, éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, dimetilformamida y acetonitrilo. Cuando la reacción da una mezcla de productos alquilados en N^{1} y N^{2}, éstos se pueden separar usando técnicas convencionales.

Los ésteres metílicos (XI^{A}) y (XI^{B}) se hidrolizan para proporcionar los ácidos correspondientes de fórmula (X^{A}) y (X^{B}) por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como metanol y etanol y mezclas de agua y dioxano o tetrahidrofurano.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (XII) a partir de las metil cetonas correspondientes de fórmula (XIII) usando una condensación de Claisen cruzada como se ilustra en el Esquema 12.

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Esquema 12

50

Se hace reaccionar una metil cetona de fórmula (XIII) con oxalato de dimetilo en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada. Disolventes adecuados incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano. Bases adecuadas incluyen hidruro sódico, t-butóxido potásico y diisopropilamida de litio. Como alternativa, a no ser que R^{5A} incluya un grupo funcional reactivo, se puede usar metóxido sódico como base y metanol como disolvente.

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Esquema 13

51

El procedimiento ilustrado en el Esquema 13 es la síntesis de pirazoles de Pechmann. Se combinan un diazocompuesto y un acetileno para producir un pirazol de fórmula (XI^{A}). Cuando R^{5A} es distinto de -COOCH_{3} se pueden considerar dos variantes del procedimiento. Se puede combinar un acetileno de fórmula (XIV) con diazoacetato de metilo, o se puede combinar un diazocompuesto de fórmula (XV) con propiolato de metilo. El producto de la reacción inicial (XI^{A}) se puede N-alquilar como se ha descrito antes para dar los pirazoles de fórmula (XI^{B}).

l) Una serie particularmente útil de compuestos son aquellos en los que R^{5A} es -CO_{2}CH_{3}. Su elaboración se ilustra en el Esquema 14.

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Esquema 14

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52

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Se prepara fácilmente 4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745 (véase la preparación 2, página 48) y se puede N-alquilar de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte k) anterior. Debido a que los dos átomos de nitrógeno del pirazol son equivalentes, se obtiene un único producto de alquilación. La hidrólisis selectiva del diéster con un equivalente de hidróxido de metal alcalino de acuerdo con el procedimiento de Chambers et al. (J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985) escinde el éster adyacente al nitrógeno sustituido, proporcionando los monoácidos de fórmula (VIII^{A}), es decir, compuestos de fórmula (VIII) en la que R^{5A} es -CO_{2}CH_{3} y R^{6A} está unido al átomo de nitrógeno adyacente al grupo ácido carboxílico libre.

m) En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), el grupo R^{6} puede no ser compatible con los procedimientos de síntesis descritos antes. Una alternativa en estas circunstancias es introducir el grupo R^{6} en una etapa posterior, como se ilustra en el Esquema 15.

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Esquema 15

53

Se puede alquilar un compuesto de fórmula (II^{C}), es decir, un compuesto de fórmula (II) en la que R^{6} es hidrógeno, usando los procedimientos descritos en la parte k) anterior. La reacción dará por lo general una mezcla del compuesto (II^{D}) N^{1}-alquilado y el N^{2}-isómero (II^{E}). Estos se pueden separar y purificar por procedimientos convencionales. El uso de más agentes de alquilación reactivos tiende a promover la alquilación en la posición N^{2}.

Se apreciará que la reacción de alquilación para introducir R^{6A} podría llevarse a cabo en otras etapas en la secuencia de síntesis.

n) Se pueden preparar compuestos de fórmula (I^{F}) en la que Y es un enlace covalente por los procedimientos descritos en las partes c) a f) anteriores, partiendo de compuestos de fórmula (V^{A}), es decir, compuestos de fórmula (V) en la que R^{5A} es -NR^{16}R^{17}, con tal que cualquier grupo funcional incompatible esté adecuadamente protegido. Los compuestos requeridos de fórmula (V^{A}) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (V^{B}), es decir, compuestos de fórmula (V) en la que R^{5A} es hidrógeno, siguiendo el procedimiento ilustrado en el Esquema 16.

Esquema 16

54

La pirazolopirimidindiona de fórmula (V^{B}) se puede bromar por tratamiento con bromo. El tratamiento con una amina HNR^{15}R^{16} conduce a la introducción del grupo amino en la posición C^{3}. El compuesto de fórmula (V^{B}) se puede tratar con cloro para dar la 3-cloropirazolopirimidindiona que reacciona de una forma análoga para proporcionar el compuesto de fórmula (V^{A}).

Los compuestos de fórmula (V^{A}) se pueden preparar a partir de pirazol-3-carboxilato de metilo por N-alquilación (cuando R^{6} es distinto de hidrógeno) como se describe en la parte k) anterior, seguida por elaboración como se describe en las partes j), i), h) y g).

Como se ha indicado anteriormente en la parte c), los compuestos de fórmula (II) y (III) en las que R^{5A} es -W-CO_{2}H, -Y-CO_{2}H, -W-CO_{2}R^{A}, -Y-CO_{2}R^{A}, -W-CHO, -W-CN, -Y-OH o -Y-LG son precursores particularmente útiles para compuestos en los que se ha elaborado el grupo amina en R^{5}. Puede ser necesario o conveniente introducir algunos de estos grupos por manipulación de un material de partida más accesible. Se conocen bien en la técnica interconversiones de estos grupos funcionales comunes. Algunas manipulaciones representativas se describen más adelante. Se apreciará que las transformaciones sintéticas descritas también se pueden usar en la elaboración de compuestos precursores tales como los pirazoles de fórmula (XI).

o) Se pueden interconvertir ésteres de fórmula (III^{A}) en la que -V- representa bien -W- o -Y-, es decir, compuestos de fórmula (III) en la que R^{5A} es -V-CO_{2}R^{A}, y los ácidos correspondientes de fórmula (III^{B}), es decir, compuestos de fórmula (III) en la que R^{5A} es -V-CO_{2}H, como se ilustra en los Esquemas *17A y *17B.

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Esquema 17A

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55

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Cuando R^{A} es metilo o etilo, la conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (III^{A}) con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y mezclas de agua con metanol, etanol, tetrahidrofurano y dioxano. Cuando R^{A} es terc-butilo, la conversión se puede llevar a cabo tratando el compuesto de fórmula (III^{A}) con un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. Disolventes adecuados incluyen dioxano y diclorometano. Cuando R^{A} es bencilo, la conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula (III^{A}) con un hidróxido de metal alcalino como se ha descrito antes, o por hidrogenolisis usando hidrógeno molecular o un donante de hidrógeno adecuado tal como formiato amónico en presencia de un catalizador de un metal de transición o de una sal de metal de transición tal como paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como metanol.

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Esquema 17B

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56

La conversión se puede llevar a cabo convenientemente tratando una mezcla del ácido de fórmula (III^{B}) y un alcohol R^{A}-OH en un disolvente adecuado con un agente de condensación tal como una carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Disolventes adecuados incluyen diclorometano y dimetilformamida. Como alternativa, se puede convertir el ácido de fórmula (III^{B}) al cloruro de ácido correspondiente usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y luego tratando con el alcohol R^{A}-OH.

p) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{C}), es decir, compuestos de fórmula (III^{A}) en la que V es CH_{2} a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (III^{D}), es decir, compuestos de fórmula (III^{B}) en la que V es un enlace covalente, por un procedimiento de homologación de un carbono tal como la reacción de Arndt-Eistert ilustrada en el Esquema 18.

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Esquema 18

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57

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Se convierte el ácido carboxílico al intermedio reactivo tal como el cloruro de ácido (por reacción con cloruro de oxalilo) o un anhídrido mixto (por reacción con cloroformiato de isobutilo). El intermedio se hace reaccionar con diazometano para proporcionar \alpha-diazocetona. Esta se trata con óxido de plata en presencia de R^{A}-OH para dar el éster homologado de fórmula (III^{C}).

q) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{E}), es decir, compuestos de fórmula (III^{B}) en la que V es CH_{2}, a partir de los nitrilos correspondientes de fórmula (III^{F}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 19.

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Esquema 19

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58

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Se puede hidrolizar el grupo nitrilo, por ejemplo, por tratamiento con ácidos minerales acuosos, tales como ácido clorhídrico.

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r) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{F}) a partir de los cloruros correspondientes de fórmula (III^{G}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 20.

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Esquema 20

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59

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El cloruro se trata con un cianuro metálico, tal como cianuro sódico o cianuro potásico en un disolvente adecuado, tal como dimetil sulfóxido, dimetilformamida o etanol.

s) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{G}) a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula (III^{H}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 21.

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Esquema 21

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60

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El alcohol se trata con una mezcla de trifenilfosfina y N-clorosuccinimida o tetraclorometano o con cloruro de tionilo.

t) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{H}) a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (III^{J}), es decir, compuestos de acuerdo con la fórmula (III^{A}) en la que V es un enlace covalente o a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (III^{D}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 22.

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Esquema 22

61

Se pueden reducir los ácidos de fórmula (III^{D}) y los ésteres de fórmula (III^{J}) a los alcoholes de fórmula (III^{H}) por tratamiento con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidrofurano. Los ácidos también se pueden reducir por tratamiento con cloroformiato de isobutilo y una base amina terciaria para proporcionar un anhídrido mixto, seguido por reacción con borohidruro sódico. Los ésteres también se pueden reducir por tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro de litio.

u) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{K}), es decir, compuestos de fórmula (III^{A}) en la que V es CH_{2}CH_{2} a partir del éster acrilato correspondiente de fórmula (III^{L}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 23.

Esquema 23

62

La reducción del doble enlace carbono-carbono de (III^{L}) para dar compuestos de fórmula (III^{K}) se puede llevar a cabo por hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular en presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino o níquel. Cuando R^{A} es bencilo, las condiciones se pueden elegir tal que solo se reduce el doble enlace o la reducción se lleva a cabo por escisión hidrogenolítica del éster para dar el ácido carboxílico.

También se pueden tratar los acrilatos de fórmula (III^{L}) con reaccionantes de alquil cobre para dar análogos de los compuestos de fórmula (III^{K}) en los que el sustituyente alquilo se introduce en el átomo de carbono adyacente al sistema de anillo pirazolopirimidina, o con un iluro de sulfonio o un carbeno equivalente para dar un derivado 2-(pirazolopirimidinil)-ciclopropano-1-carboxilato.

v) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{L}) a partir de los aldehídos correspondientes de fórmula (III^{M}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 24.

Esquema 24

63

Se puede convertir el aldehído de fórmula (III^{M}) al éster acrilato de fórmula (III^{L}) por reacción con un reaccionante de fósforo siguiendo los protocolos de las reacciones de Wittig, Horner o Wadsworth-Horner-Emmons. El reaccionante se prepara tratando una sal de trifenilfosfonio Ph_{3}P^{+}CH_{2}CO_{2}R^{A}.X^{-} (Wittig), un óxido de fosfina Ph_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}R^{A} (Horner) o un fosfonato (EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}R^{A} (Wadsworth-Horner-Emmons) con una base tal como butil litio, una dialquilamida de litio o un alcóxido de metal alcalino, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.

El procedimiento no se limita a la preparación de los ésteres acrilato no sustituidos en \alpha. El uso de un reaccionante de fósforo sustituido con alquilo tal como Ph_{3}P^{+}CH(R)CO_{2}R^{A}.X^{-} o el óxido de fosfina equivalente o fosfonato, en la que R es alquilo, da acceso al derivado acrilato de \alpha-alquilo correspondiente.

La conversión de los aldehídos de fórmula (III^{M}) a ésteres acrilato de fórmula (III^{L}) también se puede llevar a cabo por reacción con un derivado malonato siguiendo el procedimiento de la condensación de Knoevenagel.

w) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III^{M}) a partir de los ésteres de fórmula (III^{J}) o, más preferiblemente, a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula (III^{H}) por los procedimientos ilustrados en el Esquema 25.

Esquema 25

64

La reducción de los ésteres de fórmula (III^{J}) se puede conseguir usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en un disolvente adecuado a una temperatura menor que 0ºC, con preferencia menor que -60ºC. Disolventes adecuados incluyen compuestos hidrocarbonados tales como pentano, hexano y tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.

La oxidación de los alcoholes de fórmula (III^{H}) se puede conseguir usando un reaccionante de cromo(VI) tal como clorocromato de piridinio, un reaccionante de yodo hipervalente tal como peryodinano de Dess-Martin o una combinación de perrutenato de tetra-n-propilamonio y N-óxido de N-metilmorfolina en un disolvente adecuado a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. Disolventes adecuados incluyen diclorometano.

x) Los aldehídos de fórmula (III^{M}) se pueden convertir a ésteres de fórmula (III^{C}) como se ilustra en el Esquema 26.

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Esquema 26

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65

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Se trata el aldehído con metil metilmercaptometil sulfóxido (CH_{3}SCH_{2}S(O)CH_{3}) y triton B en tetrahidrofurano para dar el intermedio (III^{N}) que se trata con el alcohol apropiado R^{A}OH y cloruro de acetilo para proporcionar el éster de fórmula (III^{C}). Este procedimiento es particularmente útil cuando R^{A} es metilo.

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y) Los compuestos de fórmula (III^{K}) también se pueden preparar a partir de los cloruros correspondientes de fórmula (III^{G}) por el procedimiento ilustrado en el Esquema 27.

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Esquema 27

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66

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Se hace reaccionar el cloruro de fórmula (III^{G}) con malonado de dialquilo (R^{A}O_{2}C)_{2}CH_{2} y una base en un disolvente adecuado. De forma típica, la base es un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido sódico o terc-butóxido potásico y el disolvente es un alcohol tal como etanol o un éter tal como tetrahidrofurano. Con preferencia, la base y el disolvente se eligen tal que se minimice la transesterificación con el reaccionante malonato y el intermedio (III^{O}). Por ejemplo, cuando el reaccionante es malonato de dietilo la base es preferiblemente etóxido sódico y el disolvente es etanol. El intermedio (III^{O}) se descarboxila seguidamente para dar el producto (III^{K}). Esto se puede conseguir por hidrólisis selectiva usando un equivalente de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, seguido por acidificación, o por cualquier otro procedimiento conocido en la técnica.

El procedimiento no está limitado a malonatos simétricos. Por ejemplo, el uso de malonato de terc-butil metilo daría un intermedio (III^{O}) en el que R^{A} es metilo y el otro es terc-butilo. Eligiendo las condiciones apropiadas, se podría controlar entonces la descarboxilación para dar un producto (III^{K}) en el que R^{A} era terc-butilo o metilo.

El procedimiento se puede extender a malonatos sustituidos (R^{A}O_{2}C)_{2}CHR, en los que R es un grupo alquilo. Esto da acceso a compuestos análogos a (III^{K}) en los que el grupo R es un sustituyente en el átomo de carbono adyacente al grupo R^{A}O_{2}C. Estos compuestos se pueden preparar también por alquilación del intermedio (III^{O}) con R-Br o R-I en presencia de una base alcóxido de metal alcalino.

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z) Como se menciona en la parte e) anterior, la reacción de compuestos de fórmula (IV^{A}), es decir, compuestos de fórmula (IV) en la que R^{5A} es -CO_{2}R^{A}, con aminas débilmente nucleófilas HNR^{1}R^{2} no da algunas veces buen rendimiento. En los Esquemas 28A y 28B se ilustra una ruta alternativa.

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Esquema 28A

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67

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Los ésteres de fórmula (IV^{A}) se pueden reducir a alcoholes de fórmula (IV^{B}) de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte t) anterior. Un procedimiento preferido es la reducción con hidruro de diisobutilaluminio a una temperatura de -20ºC a 0ºC. El alcohol primario se protege entonces para dar compuestos de fórmula (IV^{C}), en la que PG es un grupo protector de alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo trialquilsililo, en particular un grupo terc-butildimetilsililo. Los compuestos de fórmula (IV^{C}) se hacen reaccionar entonces con una amina HNR^{1}R^{2} de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte e) anterior para dar compuestos de fórmula (III^{P}).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 28B

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68

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Los compuestos de fórmula (III^{P}) se pueden desproteger para proporcionar los alcoholes primarios de fórmula (III^{H}) usando condiciones apropiadas. Cuando PG es un grupo trialquilsililo, éste se puede retirar por tratamiento con una sal fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o con ácido clorhídrico. Los alcoholes de fórmula (III^{H}) se pueden modificar entonces como se ha descrito antes. Por ejemplo, el grupo -NR^{3}R^{4} se puede introducir de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte d) anterior para proporcionar compuestos de fórmula (II^{F}). El alcohol primario se puede oxidar entonces como se describe en la parte w) anterior para proporcionar los aldehídos de fórmula (II^{G}). Un agente oxidante preferido es peryodinano de Dess-Martin. Finalmente, si se desean los ácidos carboxílicos, se pueden oxidar los aldehídos de fórmula (II^{G}) para proporcionar los ácidos de fórmula (II^{H}). Agentes oxidantes adecuados incluyen permanganato potásico, reaccionante de Jones y clorito sódico. Un procedimiento preferido es tratar los aldehídos con clorito sódico, dihidrogenofosfato sódico y 2-metil-2-buteno en terc-butanol a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora.

Los compuestos de fórmula (I^{A}-4) también se pueden preparar por los siguientes Esquemas 29 a 41.

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aa) Se pueden preparar compuestos de fórmula (I^{A}), es decir, compuestos de fórmula (I^{A}-4) en la que R^{15} es R^{17}C(O) por acilación de los compuestos correspondientes de fórmula (II), como se ilustra en el Esquema 29.

Esquema 29

69

Se trata el compuesto de fórmula (II) con 1-2 equivalentes de un agente de acilación tal como un cloruro de acilo R^{17}C(O)Cl o un anhídrido (R^{17}C(O))_{2}O en un disolvente adecuado en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina. Disolventes adecuados incluyen diclorometano y dimetilformamida. Con preferencia, el compuesto de fórmula (II) se trata con aproximadamente 1,3 equivalentes de cloruro de acilo y aproximadamente 1,3 equivalentes de trietilamina en diclorometano durante aproximadamente 18 horas.

De forma alternativa, se trata una mezcla del compuesto de fórmula (II) y un ácido R^{17}COOH en un disolvente adecuado con un agente de condensación, opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT)) y una base amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o 4-(dimetilamino)piridina a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida, acetato de etilo, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. Agentes de condensación adecuados incluyen 1,1'-carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida (WSCDI); sales de uronio tales como hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU); sales de fosfonio tales como hexafluorfosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y hexafluorfosfato de 1-benzotriazoliloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP); cloruro difenilfosfínico (Dpp-Cl) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl). Con preferencia, se trata una solución equimolar del compuesto de fórmula (ID) y el ácido en diclorometano con aproximadamente 1,1 equivalentes de HATU y aproximadamente 1,5 equivalentes de N-etildiisopropilamina a temperatura ambiente durante 18 horas.

bb) Se pueden preparar compuestos de fórmula (I^{B}), es decir, compuestos de fórmula (I^{A}-4) en la que R^{15} es R^{18}SO_{2} por sulfonilación de los compuestos correspondientes de fórmula (II), como se ilustra en el Esquema 30.

Esquema 30

70

Se trata el compuesto de fórmula (II) con 1-2 equivalentes de un cloruro de sulfonilo R^{18}SO_{2}Cl en un disolvente adecuado en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina. Disolventes adecuados incluyen diclorometano y dimetilformamida. Con preferencia, el compuesto de fórmula (II) se trata con aproximadamente 1,1 equivalentes de cloruro de sulfonilo y aproximadamente 1,5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en diclorometano durante aproximadamente 18 horas.

cc) Se pueden preparar compuestos de fórmula (I^{C}), es decir, compuestos de fórmula (I^{A}-4) en la que R^{15} es R^{17}, y compuestos de fórmula (II) por aminación reductora de un aldehído de fórmula (III) con una amina HNR^{16}R^{17} o R^{16}NH_{2}, respectivamente, como se ilustra en el Esquema 31.

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Esquema 31

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71

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Se trata una solución de la amina y el aldehído en un disolvente adecuado con un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico (NaBH_{3}CN) o tri(acetoxi)borohidruro sódico (Na(AcO_{3})BH), opcionalmente en presencia de ácido acético, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente, durante 1 hora a 24 horas. Disolventes adecuados incluyen alcoholes, en particular metanol y etanol.

Este procedimiento también es adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado. La amina apropiada HNR^{15}R^{16} se usa en lugar de la amina HNR^{16}R^{17}.

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dd) Se pueden preparar también compuestos de fórmula (I^{C}) y compuestos de fórmula (II) por reacción de un cloruro o bromuro de fórmula (IV), en la que X es un grupo lábil tal como Cl, Br o CH_{3}SO_{2}O^{-}, con una amina HNR^{16}R^{17} o R^{16}NH_{2}, respectivamente, como se ilustra en el Esquema 32.

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Esquema 32

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72

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Se agita a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente, durante 1 hora a 24 horas, una solución de la amina y el compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, N-etildiisopropilamina) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico). Disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida y dimetil sulfóxido. Con preferencia, el grupo lábil X es Br o Cl, y más preferiblemente es Cl.

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ee) Se pueden preparar compuestos de fórmula (III) a partir de los ésteres de fórmula (V), bien directamente o, más preferiblemente, a través de los alcoholes correspondientes de fórmula (VI) por los procedimientos ilustrados en el Esquema 33.

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Esquema 33

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73

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La reducción de los ésteres de fórmula (V) para dar los aldehídos de fórmula (III) se puede conseguir usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en un disolvente adecuado a una temperatura de menos de 0ºC, con preferencia menor que -60ºC. Disolventes adecuados incluyen compuestos hidrocarbonados tales como pentano, hexano y tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. El uso de DIBAL en exceso o mayores temperaturas da como resultado por lo general la producción de los alcoholes de fórmula (VI). Estos alcoholes se pueden producir también usando otros agentes reductores tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio.

La oxidación de los alcoholes de fórmula (VI) se puede conseguir usando un reaccionante de cromo(VI) tal como clorocromato de piridinio, un reaccionante de cloro hipervalente tal como peryodinano de Dess-Martin o una combinación de perrutenato de tetra-n-propilamonio y N-óxido de N-metilmorfolina en un disolvente adecuado a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. Disolventes adecuados incluyen diclorometano. Se prefiere el uso de peryodinano de Dess-Martin.

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ff) Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (VI) mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 34.

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Esquema 34

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74

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Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que X es Cl tratando el alcohol (VI) con una mezcla de trifenilfosfina y N-clorosuccinimida o tetraclorometano, o con cloruro de tionilo. Disolventes adecuados incluyen diclorometano y tetrahidrofurano. Los compuestos análogos en los que X es Br se pueden preparar por reacción con una mezcla de trifenilfosfina y N-bromosuccinimida, bromo o tetrabromometano.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en la que X es un alquilsulfonato, tal como CH_{3}SO_{2}O-, tratando el alcohol con el cloruro de alquilsulfonilo correspondiente en presencia de una base amina terciaria.

gg) Se pueden preparar compuestos de fórmula (V) a partir de los monocloruros correspondientes de fórmula (VII) por reacción con HNR^{2}R^{3} como se ilustra en el Esquema 35.

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Esquema 35

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75

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Se agitan a temperatura elevada durante entre 1 y 24 horas una solución del monocloruro (VI) y la amina HNR^{3}R^{4} en un disolvente aprótico dipolar adecuado. Disolventes adecuados incluyen dimetil sulfóxido, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona. Se puede incluir opcionalmente un exceso de amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina y N-metilpirrolidinona. Algunas veces es necesario llevar a cabo la reacción a presión elevada en un recipiente herméticamente cerrado, en particular cuando la amina HNR^{3}R^{4} o el disolvente es volátil.

Con preferencia, el monocloruro se trata con 1-5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4} y opcionalmente 3-5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetil sulfóxido o N-metilpirrolidinona a 100-125ºC durante 12-18 horas en un recipiente herméticamente cerrado.

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hh) Se pueden preparar compuestos de fórmula (VII) a partir del dicloruro de fórmula (VIII) por reacción con R^{1}NH_{2} como se ilustra en el Esquema 36.

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Esquema 36

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76

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Se agitan a temperatura ambiente o elevada durante entre 1 y 24 horas una solución del dicloruro (VIII), la amina R^{1}NH_{2} y un exceso de una amina terciaria tal como N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o trietilamina en un disolvente aprótico dipolar adecuado. Disolventes adecuados incluyen dimetil sulfóxido, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona. Con preferencia, se trata el monocloruro con 2 a 5 equivalentes de la amina R^{1}NH_{2} y opcionalmente 2 a 5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en dimetil sulfóxido o una mezcla de dimetil sulfóxido y N-metilpirrolidinona a 30-90ºC durante 1 a 18 horas.

Como alternativa se trata una solución de la amina R^{1}NH_{2} en un disolvente adecuado con butil litio o hexametildisilazida de sodio a baja temperatura y se añade el dicloruro a la solución resultante. Disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y dioxano.

Con aminas R^{1}NH_{2} menos reactivas, esta reacción puede tener un bajo rendimiento. En tales casos, es con frecuencia ventajoso el uso de una estrategia alternativa, como se describe en la parte l) más adelante.

La preparación del dicloruro de fórmula (VIII) se describe con detalle en los Ejemplos.

ii) En una variación de la estrategia anterior, se pueden preparar los compuestos de fórmulas (I) y (II) a partir de monocloruros de fórmulas (IX^{A}) y (IX^{B}), respectivamente, como se ilustra en el Esquema 37.

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Esquema 37

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77

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La transformación se lleva a cabo como se describe en la parte gg) anterior.

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jj) Los compuestos de fórmulas (IX^{A}) y (IX^{B}) se pueden preparar a partir de los aldehídos correspondientes de fórmula (X) o los agentes alquilantes de fórmula (XI) por los procedimientos ilustrados en los Esquemas 38A y 38B (en los que X tiene el mismo significado que se ha definido en la parte dd) anterior), respectivamente.

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Esquema 38A

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78

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La transformación se lleva a cabo como se describe en la parte cc) anterior.

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Esquema 38B

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79

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La transformación se lleva a cabo como se describe en la parte dd) anterior.

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kk) Los compuestos de fórmula (X) y (XI) se pueden preparar a partir de los ésteres de fórmula (VII) como se ilustra en el Esquema 39.

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Esquema 39

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80

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Los aldehídos de fórmula (X) se pueden preparar por reducción limitada del grupo éster o indirectamente a través de los alcoholes de fórmula (XII) usando los procedimientos descritos en la parte ee) anterior. Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XII) usando los procedimientos descritos en la parte ff) anterior.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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ll) Como se ha citado en la parte hh) anterior, la reacción de los compuestos de fórmula (VIII) con aminas R^{1}NH_{2} débilmente nucleófilas da algunas veces rendimientos bajos. Una ruta alternativa se ilustra en el Esquema 40.

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Esquema 40

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81

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La reducción del éster de fórmula (VII) se describe con detalle en los Ejemplos. El alcohol primario (XIII) se protege seguidamente para dar compuestos de fórmula (XIV) en la que PG es un grupo protector de alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo trialquilsililo, en particular un grupo terc-butildimetilsililo. Los compuestos de fórmula (XIV) se hacen reaccionar entonces con una amina R^{1}NH_{2} de acuerdo con el procedimiento descrito en la parte hh) anterior para dar compuestos de fórmula (XV). Finalmente, los compuestos de fórmula (XV) se desprotegen para proporcionar los alcoholes primarios de fórmula (XII) usando condiciones apropiadas. Cuando PG es un grupo trialquilsililo, éste se puede retirar por tratamiento con una sal fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio o con ácido clorhídrico. Los alcoholes de fórmula (XII) se pueden elaborar además como se describe en las partes kk), jj) e ii) anteriores.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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mm) En otra variación, los alcoholes de fórmula (XII) se pueden elaborar siguiendo la ruta ilustrada en el Esquema 41.

Esquema 41

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82

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El grupo -NR^{3}R^{4} se puede introducir de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte gg) anterior para proporcionar compuestos de fórmula (XVI). El grupo alcohol primario se puede oxidar entonces como se describe en la parte ee) anterior para proporcionar los aldehídos de fórmula (III) o derivatizarse como se describe en la parte ff) anterior para proporcionar los compuestos de fórmula (IV).

Los siguientes compuestos forman aspectos adicionales de la presente invención.

Un compuesto de fórmula (II^{A})

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83

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} e Y son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I). Con preferencia, R^{6} está unido en N^{1}. Con preferencia Y es -CH_{2}-.

Un compuesto de fórmula (II^{B})

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84

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I) y W es como se define antes, por ejemplo, en los Esquemas 3J y 3L y en la descripción que acompaña a estos ejemplos. Con preferencia, R^{6} está unido en N^{1}. Con preferencia W es un enlace covalente.

Un compuesto de fórmula (XVI)

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I). Con preferencia, R^{6} está unido en N^{1}.

Un compuesto de fórmula (III)

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86

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en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I^{A}-4).

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Un compuesto de fórmula (IV)

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en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I^{A}-4) y X es Cl, Br o CH_{3}SO_{2}O-.

Un compuesto de fórmula (XI^{A})

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88

en la que R^{1}, R^{15} y R^{16} son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I^{A}-4).

Un compuesto de fórmula (XI^{B})

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89

en la que R^{1} y R^{16} son como se han definido antes en la descripción acerca de los compuestos de fórmula (I^{A}-4).

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión Gallenkamp usando tubos capilares de vidrio y están sin corregir. Salvo que se indique otra cosa todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno, usando disolventes anhidros disponibles comercialmente. "Amoníaco 0,88" se refiere a solución acuosa de amoníaco comercialmente disponible de aproximadamente 0,88 de peso específico. La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice prerrevestidas con respaldo de vidrio de Merck (60 F254), y la cromatografía en columna sobre gel de sílice se llevó a cabo usando gel de sílice de 40 - 63 \mum (gel de sílice 60 de Merck). La cromatografía de intercambio iónico se realizó usando la resina de intercambio iónico especificada que se había lavado previamente con agua desionizada. Los espectros de RMN de protón se midieron en un espectrómetro Varian Inova 300, Varian Inova 400, o Varian Mercury 400 en los disolventes especificados. En los espectros de RMN, solamente se indican los protones no intercambiables que aparecen diferenciados de los picos del disolvente. Los espectros de masas de baja resolución se registraron bien en un Fisons Trio 1000, usando ionización positiva por termopulverización, o un Finnigan Navigator, usando ionización positiva o negativa por electropulverización. Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un Bruker Apex II FT - MS usando ionización positiva por electropulverización. Los análisis de combustión fueron llevados a cabo por Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex. Las rotaciones ópticas se determinaron a 25ºC usando un polarímetro Perkin Elmer 341 usando los disolventes y las concentraciones especificadas. Los compuestos de los ejemplos designados como isómeros ópticos (+) o (-) se asignan basándose en el signo de la rotación óptica cuando se determina en un disolvente adecuado.

Abreviaturas, definiciones y glosario

AcOH: ácido acético

Amberlyst® 15: Resina de intercambio iónico, disponible de Aldrich Chemical Company

APCI: ionización química a presión atmosférica

Arbocel^{TM}: Agente de filtración, de J. Rettenmaier & Sohne, Alemania

atm: Presión en atmósferas (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa)

Biotage ^{TM}: Cromatografía realizada usando cartucho de gel de sílice Flash 75, de Biotage, Reino Unido

BOC: terc-butoxicarbonilo

a: ancho

c: Concentración usada para mediciones de rotación óptica en g por 100 ml (1 mg/ml es c 0,10)

cat: Catalítico

CBz: benciloxicarbonilo

CDI: N,N'-carbonildiimidazol

d: doblete

DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida

DCM: diclorometano

dd: doblete de dobletes

DEAD: azodicarboxilato de dietilo

Degusa® 101: paladio al 10% en peso sobre carbón activado, Degussa tipo E101 disponible de Aldrich Chemical Company

Peryodinano de Dess - Martin: {}\hskip0,9cm 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona

Columna de HPLC Develosil Combi - RP C_{30}: {}\hskip0,2cm Suministrada por Phenomenex - fabricada por Nomura Chemical Co. compuesta por {}\hskip0,2cm partículas de sílice esféricas (tamaño 3 \mum o 5 \mum) que tiene una superficie unida quími- {}\hskip0,2cm camente de cadenas C30. Estas partículas se rellenan en columnas de acero inoxidable {}\hskip0,2cm de dimensiones de 2 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo

DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetil sulfóxido

Dowex®: resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company

ee: exceso enantiómerico

Et_{3}N: trietilamina

EtOAc: Acetato de etilo

EtOH: Etanol

HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzonitrilo

HOBT: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

HRMS: espectrometría de masas de alta resolución (barrido de ionización positiva por electropulverización)

Base de Hünig: N-etildiisopropilamina

Hyflo^{TM}: Hyflo supercel®, de Aldrich Chemical Company

KHMDS: bis(trimetilsilil) amida de potasio

liq: líquido

LRMS: espectroscopía de masas de baja resolución (barrido de ionización positiva por electropulverización o termopulverización)

LRMS: (ES^{-}) espectroscopía de masas de baja resolución (barrido de ionización negativa por electropulverización)

m: multiplete

m/z: pico de espectro de masas

gel MCI^{TM}: polímero de alta porosidad, CHP20P 75 - 150 \mum, de Mitsubishi Chemical Corporation

MeOH: metanol

reactivo de Mukaiyama: yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio

NaHMDS: bis(trimetilsilil) amida de sodio

NMM: N-metilmorfolina

NMO: N-óxido de 4-metilmorfolina

NMP: 1-metil-2-pirrolidinona

Columna de hplc Luna C18 de Phenomenex: Suministrada por Phenomenex. Compuesta de partículas esféricas de sílice (tamaño 5 \mum o 10 \mum) que tienen una superficie unida químicamente de cadenas C18. Estas partículas se rellenan en una columna de acero inoxidable de dimensiones de 2,1 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud.

psi: libras por pulgada cuadrada (1 psi = 6,9 kPa)

PyBOP®: hexafluorfosfato de benzotrazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio

\global\parskip0.930000\baselineskip

PyBrOP®: hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio

c: cuartete

R_{f}: factor de retención sobre TLC

s: singlete

Sep-Pak®: cartucho de gel de sílice C_{18} de fase inversa, Waters Corporation

t: triplete

TBDMS-Cl: terc-butildimetilclorosilano

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TLC: Cromatografía de capa fina

TMS-Cl: clorotrimetilsilano

WSCDI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;

\delta: desplazamiento químico

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Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I)

Preparación 1 1-(2-Etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo

90

Se añadieron carbonato potásico (1,32 g, 9,57 mmol) y bromuro de 2-etoxietilo (1,18 ml, 9,57 mmol) a una solución de 4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (EP 1241170, página 50, preparación 10) (2 g, 9,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 100:0 hasta 70:30 en incrementos del 10% proporcionando el producto del epígrafe, 1,63 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302 [MH]^{+}.

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Preparación 2 Éster 3-metílico del ácido 1-(2-etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico

91

Se añadió el diéster de la preparación 1 (1,63 g, 5,4 mmol) a una solución de hidróxido potásico (300 mg, 5,9 mmol) en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua (100 ml) y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío proporcionando el producto del epígrafe, 1,34 g.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77 (t, 2H). MS APCI+ m/z 288 [MH]^{+}.

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Preparación 3 5-Carbamoil-1-(2-etoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

92

Se añadió cloruro de oxalilo (15,7 ml, 190 mmol) de forma uniforme a una solución del ácido carboxílico de la preparación 2 (17,1 g, 59,5 mmol) en diclorometano (300 ml). Se añadió entonces N,N-dimetilformamida (46 \mul, 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano (3 x 200 ml). El producto se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml), la solución se enfrió en hielo, se trató con amoníaco 0,88 (200 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto que se trituró en éter proporcionando el producto del epígrafe, 8,2 g.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). MS APCI+ m/z 287 [MH]^{+}.

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Preparación 4 4-Amino-5-carbamoil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

93

Se añadió hidróxido de paladio(II) sobre carbón (1 g) a una solución del compuesto nitro de la preparación 3 (8,2 g, 28,6 mmol) en metanol (300 ml). Se añadió formiato amónico (8,8 g, 0,14 mol) en varias porciones a la mezcla de reacción durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para separar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno proporcionando el producto del epígrafe, 7,3 g.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,04 (t, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 5,12 (m, 2H), 7,50 (m, 2H). MS APCI+ m/z 257 [MH]^{+}.

Preparación 5 1-(2-Etoxietil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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94

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Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (5,54 g, 34,2 mmol) a una solución de la amida de la preparación 4 (7,3 g, 28,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se sometió a ultrasonidos en acetona (200 ml), se separó el sólido por filtración y se secó a vacío proporcionando el producto del epígrafe, 5,3 g.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,99 (t, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (t, 2H). MS ES- m/z 281 [M-H]^{-}.

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Preparación 6 5,7-Dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

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95

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Se añadieron oxicloruro de fósforo (6,5 ml, 70 ml) y cloruro de tatraetilamonio (3,47 g, 21 mmol) a una solución de la diona de la preparación 5 (1,97 g, 7 mmol) en propionitrilo (28 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió más oxicloruro de fósforo (2,5 ml, 26,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó entonces a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (50 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano 0:100 hasta 25:75 proporcionando el producto del epígrafe, 1,98 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,98 (t, 2H). MS APCI+ m/z 319 [MH]^{+}.

Preparación 7 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

96

Se añadió 2-amino-4-metilpiridina (1,34 g, 12,4 mmol) a una solución del compuesto de dicloro de la preparación 6 (1,98 g, 6,2 mmol) en dimetil sulfóxido (10 ml) y la reacción se agitó a 35ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (500 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetonitrilo 98:2. Se concentraron las fracciones apropiadas a vacío, se trituraron con éter (50 ml), se filtraron y el sólido se secó proporcionando el producto del epígrafe, 1,2 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). MS APCI+ m/z 391 [MH]^{+}.

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Preparación 8 5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(5-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxilato de metilo

97

El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 7 usando el compuesto de dicloro de la preparación 6 y 2-amino-5-metilpiridina.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,01 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 4,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). MS APCI+ m/z 391 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 9 [5,7-Dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

98

Se disolvió el compuesto de dicloro de la preparación 6 (2,4 g, 7,52 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (37,6 ml, 37,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos y luego a -10ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC, se inactivó con solución de cloruro amónico (25 ml) y se dejó volver a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) y la solución se filtró a través de Arbocel®, lavando a través de diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 proporcionando el producto del epígrafe, 1,67 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,08 (t, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,10 (s, 2H). MS APCI+ m/z 291 [MH]^{+}.

Preparación 10 3-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5,7-dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina

99

Se disolvió en diclorometano (25 ml) el alcohol de la preparación 9 (1,32 g, 4,53 mmol) y la solución se trató con imidazol (339 mg, 4,98 mmol) y luego cloruro de terc-butildimetilsililo (750 mg, 4,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con solución de carbonato potásico al 10% (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 proporcionando el producto del epígrafe, 1,56 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 3,29 (c, 2H), 3,71 (t, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). MS APCI+ m/z 405 [MH]^{+}.

Preparación 11 N-[3-terc-Butildimetilsililoximetil)-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

100

Se disolvió pirimidin-4-ilamina (1,10 g, 11,55 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la solución se trató con hexametildisilazida de sodio (2,12 g, 11,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se trató con una solución del compuesto de dicloro de la preparación 10 (1,56 g, 3,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro amónico (100 ml) y se extrajo con diclorometano (200 l). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 97:3, proporcionando el producto del epígrafe, 830 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 1,08 (t, 3H), 3,54 (c, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,77 (s, 1H). MS APCI+ m/z 464 [MH]^{+}.

Preparación 12 N-[3-terc-Butildimetilsililoximetil)-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirazin-4-ilamina

101

El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 11 usando el compuesto de dicloro de la preparación 10 y aminopirazina.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,18 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,21 (t, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 9,77 (m, 1H), 10,17 (m, 1H).

Preparación 13 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

102

Se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) el alcohol protegido de la preparación 11 (2,0 g, 1,76 mmol) y la solución se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (8,63 ml, 8,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego se trató con solución adicional de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4,32 ml, 4,32 mmol) y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 hasta 95:5, proporcionando el producto del epígrafe, 1,25 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,26 (t, 3H), 3,70 (c, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,76 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,72 (d,1H), 8,99 (s,1H). MS APCI+ m/z 350 [MH]^{+}.

Preparación 14 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

103

El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 13 usando el alcohol protegido de la preparación 12.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 3,66 (m, 2H) 3,98 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,34 (m, 2H), 9,80 (m, 1H), 10,22 (m, 1H).

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Preparación 15 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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104

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Se suspendió el éster de la preparación 7 (1,89 g, 4,84 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (39 ml, solución 1M en tolueno, 39 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -5ºC. La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 15 minutos antes de volver a enfriar hasta -78ºC e inactivar con solución de cloruro amónico acuoso (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla se filtró a través de Arbocel® y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró con acetato de etilo y el sólido se separó por filtración proporcionando el producto del epígrafe.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,48 (m, 1H).

MS APCI+ m/z 363 [MH]^{+}.

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Preparación 16 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(5-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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105

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El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 15 usando el éster de la preparación 8.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,12 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,61 (c, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,36 (d, 1H).

Preparación 17 [5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carbaldehído

106

Se disolvió el alcohol de la preparación 15 (90 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (15,5 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC y se trató con 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (111 mg, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se trató con solución saturada de tiosulfato sódico (13 ml), solución de hidrogenocarbonato sódico (13 ml) y éter (13 ml). La mezcla se dejó reposar durante 15 minutos antes de extraerse en diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 98:2, proporcionando el producto del epígrafe, 53 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,10 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 10,35 (m, 1H).

Preparación 18 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metilaminometil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

107

Se disolvió el aldehído de la preparación 17 (53 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 ml) y se trató la solución con hidrocloruro de metilamina (11 mg, 0,17 mmol) y trietilamina (22 \mul, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se trató con más hidrocloruro de metilamina (11 mg, 0,17 mmol) y trietilamina (22 \mul, 0,17 mmol) y se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (48 mg, 0,22 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vació y el residuo se repartió entre solución de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y diclorometano (100 ml). El extracto acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 95:5:0 hasta 90:10:1, proporcionando el producto del epígrafe, 19 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,85 (t, 2H), 6,81 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 376 [MH]^{+}.

Preparación 19 N-[3-Bromometil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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108

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Se disolvió el alcohol de la preparación 15 (560 mg, 1,54 mmol) en diclorometano (15 ml) y se trató la solución con tetrabromoetano (614 mg, 1,85 mmol) y se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. La mezcla se trató gota a gota con una solución de trifenilfosfina (567 mg, 2,16 mmol) en diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo diclorometano:metanol 100:0 hasta 98:2, proporcionando el producto del epígrafe, 457 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,13 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,63 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,98 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).

MS ES+ m/z 425 [MH]^{+}.

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Preparación 20 N-[3-Bromometil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-pirazin-2-ilamina

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109

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El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 19 usando el alcohol de la preparación 14.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,12 (t, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,98 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 8,16 (d,1H), 8,46 (d, 1H).

Preparación 21 N-[5-Cloro-3-(dietilaminometil)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

110

Se disolvió el alcohol de la preparación 13 (446 mg, 1,28 mmol) en diclorometano (30 ml) y la solución se trató con tetrabromometano (507 mg, 1,53 mmol) y trifenilfosfina (401 mg, 1,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron más tetrabromometano (85 mg, 0,26 mmol) y trifenilfosfina (67 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 80:20. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice una vez más, eluyendo con tolueno:dietilamina 95:5, proporcionando el producto del epígrafe, 196 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,19 (t, 3H), 1,14 (t, 6H), 2,99 (m, 4H), 3,67 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,79 (t, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,99 (s, H).

MS ES+ m/z 405 [MH]^{+}

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Preparación 22 N-[5-Cloro-3-(clorometil)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

111

Se disolvió el alcohol de la preparación 15 (1,80 g, 5,00 mmol) en diclorometano (15 ml) y la solución se trató con cloruro de tionilo (1,50 ml, 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a vacío, el residuo se sometió a destilación azeotrópica y luego se secó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 95:5, proporcionando el producto del epígrafe, 980 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97 (m, 1H).

MS APCI+ m/z 381 [MH]^{+}.

Preparación 23 N-[3-Azidometil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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112

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Se disolvió el compuesto de cloro de la preparación 22 (700 mg, 1,80 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la solución se trató con azida de sodio (129 mg, 1,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se lavó con éter (4 x 20 ml). Las aguas de lavado del éter se reunieron, se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el producto del epígrafe, 600 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 388 [MH]^{+}.

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Preparación 24 N-[3-Aminometil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina

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113

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Se disolvió la azida de la preparación 23 (130 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la solución se trató con trifenilfosfina (92 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua (5 ml) y se agitó durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió en salmuera y se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:hidróxido amónico 95:5:0,5, proporcionando el producto del epígrafe, 70 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,23 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 6,82 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,30 (m, 1H). MS APCI+ m/z 362 [MH]^{+}.

Preparación 25 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]metanosulfonamida

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114

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Se disolvió la amina de la preparación 24 (150 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (5 ml) y la solución se trató con N-etildiisopropilamina (108 \mul, 0,62 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (34 \mul, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrarse a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 98:2, proporcionando el producto del epígrafe, 110 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). MS APCI+ m/z 438 [M-H]^{-}.

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Preparación 26 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]hidroxiacetamida

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115

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Se disolvió la amina de la preparación 24 (50 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (15 ml) y se trató la solución con ácido glicólico (11 mg, 0,14 mmol), N-etildiisopropilamina (36 \mul, 0,21 mmol) y hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (57 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, proporcionando el producto del epígrafe, 50 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 10,10 (m, 1H). MS APCI+ m/z 420 [MH]^{+}.

Preparación 27 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-2-(dimetilamino)acetamida

116

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 26 usando ácido N,N-dimetilaminoacético y la amina de la preparación 24. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 98:2:0,5.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,39 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 10,00 (m, 1H). MS APCI+ m/z 447 [MH]^{+}.

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Preparación 28 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]acetamida

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117

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Se disolvió la amina de la preparación 24 (70 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató la solución con cloruro de acetilo (16 \mul, 0,23 mmol) y N-etildiisopropilamina (40 \mul, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró a vacío. El residuo se suspendió en metanol y se trató gota a gota con diclorometano hasta que todo el sólido estuvo en solución. La solución se trató con solución de hidróxido sódico 2M (500 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró a vacío y el residuo se suspendió en agua (5 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, proporcionando el producto del epígrafe, 50 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,18 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,30(s, 1H), 10,00 (s, 1H). MS APCI+ m/z 404 [MH]^{+}.

Preparación 29 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]propionamida

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118

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 28 usando cloruro de propionilo y la amina de la preparación 24.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 4,80 (d, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,10 (s, 1H). MS ES+ m/z 418 [MH]^{+}.

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Preparación 30 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-N-metilacetamida

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119

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 28 usando la amina de la preparación 18 y cloruro de acetilo.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: Rotámeros 1,20 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,05, 3,15 (2xs, 3H), 3,65 (c, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,80 (m, 3H), 4,90 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,00 (s, 1H). MS ES+ m/z 418 [MH]^{+}.

Preparación 31 N-[5-Cloro-3-clorometil-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

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120

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Se disolvió el alcohol de la preparación 13 (1,35 g, 3,86 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,13 ml, 15,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, proporcionando el producto del epígrafe, 1,44 g.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,90 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 9,22 (m, 1H). MS APCI+ m/z 368 [MH]^{+}.

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Preparación 32 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metilaminometil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirimidin-4-ilamina

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121

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Se disolvió el compuesto de cloro de la preparación 31 (770 mg, 2,09 mmol) y N-etildiisopropilamina (400 \mul, 2,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se trató la solución con una solución al 35% de metilamina en etanol (6 ml, 42,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 95:5:0 hasta 95:5:0,5 hasta 90:10:1, proporcionando el producto del epígrafe, 560 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,17 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,87 (m, 2H), 8,36 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 363 [MH]^{+}.

Preparación 33 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-3-metilaminometil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]pirazin-2-ilamina

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122

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Se añadieron a 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) el compuesto de bromo de la preparación 20 (109 mg, 0,26 mmol) y una solución al 33% de metilamina en etanol (490 \mul, 5,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, proporcionando el producto del epígrafe.

MS APCI+ m/z 363 [MH]^{+}.

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Preparación 34 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-N-metilacetamida

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123

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Se disolvieron en diclorometano (15 ml) la amina de la preparación 32 (530 mg, 1,45 mmol) y N-etildiisopropilamina (280 \mul, 1,59 mmol) y la solución se trató con cloruro de acetilo (114 \mul, 1,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol (15 ml), se trató con solución 2M de hidróxido sódico (5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 96:4, proporcionando el producto del epígrafe, 495 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: Rotámeros 1,20 (t, 3H), 2,16, 2,38 (2xs, 3H), 2,99, 3,18 (2xs, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,95 (c, 2H), 4,75 - 4,91 (m, 4H), 8,43 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,86 (s, 1H). MS APCI+ m/z 405 [MH]^{+}.

Preparación 35 N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-N-metilcarbamato de terc-butilo

124

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Se disolvió la amina de la preparación 18 (157 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (129 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a vacío, proporcionando el producto del epígrafe, 200 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,36 (m, 1H). MS APCI+ m/z 476 [MH]^{+}.

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Preparación 36 [5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

125

Se disolvieron en dimetil sulfóxido (6 ml) el compuesto de cloro de la preparación 15 (780 mg, 2,15 mmol) y N-etildiisopropilamina (1,125 ml, 6,46 mmol) y la mezcla se trató con una solución 5,6M de dimetilamina en etanol (1,15 ml, 6,46 mmol) y se calentó hasta 120ºC durante 18 horas en un recipiente herméticamente cerrado. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 98:2. El producto se trituró con éter, proporcionando el producto del epígrafe, 230 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,60 (c, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 372 [MH]^{+}.

Preparación 37 [5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(5-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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126

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El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 36 usando el compuesto de cloro de la preparación 16.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD 400 MHz) \delta: 1,12 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,59 (c, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,38 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 372 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 38 [5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

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127

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El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 36 usando el compuesto de cloro de la preparación 1.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD 400 MHz) \delta: 1,21 (t, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,66 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,69 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,79 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 359 [MH]^{+}.

Preparación 39 5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carbaldehído

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128

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvió el alcohol de la preparación 36 (330 mg, 0,89 mmol) en diclorometano (15,5 l) y se enfrió la solución hasta 0ºC y se trató con 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (394 mg, 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se trató con solución saturada de tiosulfato sódico (13 ml), solución de hidrogenocarbonato sódico (13 ml) y éter (13 ml). La mezcla se dejó reposar durante 15 minutos antes de extraerse en diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 98:2, proporcionando el producto del epígrafe, 300 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3} 400 MHz) \delta: 1,10 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,62 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 10,35 (s, 1H). MS APCI+ m/z 370 [MH]^{+}

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Preparación 40 5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(5-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carbaldehído

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129

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 39 usando el alcohol de la preparación 37.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,61 (c, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,10 (s, 1H).

MS APCI+ m/z 370 [MH]^{+}.

Preparación 41 5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carbaldehído

130

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 39 usando el alcohol de la preparación 38.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,21 (t, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,83 (t, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,82 (s, 1H). MS APCI+ m/z 357 [MH]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 42 4-[5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

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131

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Se disolvió el aldehído de la preparación 39 (75 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (5 ml) y la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (52 mg, 0,24 mmol) y éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (45 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un ReactiVial^{TM} durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se trató con solución saturada de bicarbonato sódico (8 ml). La mezcla se extrajo en diclorometano (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos se reunieron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo diclorometano:metanol 100:0 hasta 97,5:2,5, proporcionando el producto del epígrafe, 80 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 3,20 (s, 6H), 3,40 (m, 4H), 3,58 (c, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (s,1H).

MS APCI+ m/z 538 [MH]^{+}.

Preparación 43 (3R)-3-Metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

132

Se disolvió éster terc-butílico del ácido (3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (12,5 g, 66,70 mmol) en tetrahidrofurano (334 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con hidruro sódico al 80% en aceite mineral (2,20 g, 73,3 mmol) y se agitó hasta que volvió a temperatura ambiente. La mezcla se reacción se trató entonces con yoduro de metilo (14,5 g, 100,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se concentró a vacío hasta que solo quedó la fase acuosa. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (750 ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el producto del epígrafe, como un aceite marrón, 12,48 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,41 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,86 (m, 1H).

Preparación 44 (3S)-3-Metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

133

El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para la preparación 43 usando éster terc-butílico del ácido (3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico.

Preparación 45 Hidrocloruro de (3R)-3-metoxipirrolidina

134

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gas en una solución enfriada en hielo del compuesto de la preparación 43 (6,02 g, 30,0 mmol) en diclorometano (30 ml) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con agua. Los cristales resultantes se separaron por filtración y se secaron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD 400 MHz) \delta: 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,26-3,42 (m, 7H), 4,17 (m, 1H).

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Preparación 46 Hidrocloruro de (3S)-3-metoxipirrolidina

135

El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir del compuesto de la preparación 44, siguiendo un procedimiento similar al que se describe en la preparación 45.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD 400 MHz) \delta: 2,14 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,24-3,44 (m, 7H), 4,18 (m, 1H).

Ejemplo 1 2-Dimetilamino-N-[5-dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]acetamida

136

Se disolvió el compuesto de cloro de la preparación 27 (50 mg, 0,11 mmol) en dimetil sulfóxido (2 ml) y la solución se trató con N-etildiisopropilamina (22 \mul, 0,12 mmol) y una solución al 33% de dimetilamina en etanol (160 \mul, 1,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC en un ReactiVial^{TM} durante 18 horas y luego se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo diclorometano:metanol:hidróxido amónico 98:2:0,5, proporcionando el producto del epígrafe, 32 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,60 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,70 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). MS APCI+ m/z 456 [MH]^{+}.

Ejemplos 2 a 15

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Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 1 usando el compuesto de cloro apropiado de las preparaciones 18, 25, 26, 28, 29 y 30, y la amina HNR^{3}R^{4} apropiada.

137

138

140

141

142

\sqbullet: Los ejemplos 3, 5, 8, 11 y 15 usaron una solución 2M de etilamina en metanol como fuente de la amina HNR^{3}R^{4}

\sqbullet: Los ejemplos 2, 4, 6, 99, 12 y 13 usaron soluciones al 33% de dimetilamina en etanol como fuente de la amina HNR^{3}R^{4}

\sqbullet: Los ejemplos 7, 10 y 14 usaron soluciones 2M de metilamina en metanol como fuente de la amina HNR^{3}R^{4}

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Ejemplo 16 N-[5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-N-metilacetamida

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143

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 1 usando el compuesto de cloro de la preparación 34 y una solución al 33% de dimetilamina en etanol.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: Rotámeros 1,22 (t, 3H), 2,15, 2,47 (2xs, 3H), 2,97, 3,16 (2xs, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,65 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,77, 4,84 (2xs, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,56 (d, 1H),8,78(d, 1H).

MS APCI+ m/z 414 [MH]^{+}.

Ejemplo 17 Hidrocloruro de 1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-3-(metilaminometil)-N^{7}-(pirazin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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144

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Se calentó a 120ºC durante 18 horas en un ReactiVial^{TM} una mezcla del cloruro de la preparación 33 (109 mg, 0,3 mmol), dimetilamina (33% en etanol, 0,27 ml, 1,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). La mezcla enfriada se evaporó a vacío y (el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:hidróxido amónico (98:2:0,2) como eluyente. El producto se disolvió en diclorometano, cloruro de hidrógeno 2M y éter (0,037 ml, 0,074 mmol) añadido y la solución se evaporó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe, 23 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 3,66 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,73 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 372 [MH]^{+}.

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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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145

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Se disolvieron en diclorometano (15 ml) el aldehído de la preparación 39 (75 mg, 0,2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (52 mg, 0,24 mmol) y 1-metilpiperazina (73 mg, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se trató seguidamente con solución de bicarbonato sódico (8 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 90:10. El producto se trató con cloruro de hidrógeno 2M en éter (0,1 ml), la mezcla se concentró y el producto se secó a vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido cristalino amarillo, 29,6 mg.

RMN de ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,80 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m ancho, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,00 (m ancho, 4H), 3,06 (s, 6H), 3,38 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 4,75 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (d, 1H). MS APCI+ m/z 454 [MH]^{+}.

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Ejemplos 19 a 27

Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 18 usando la amina apropiada HNR^{15}R^{16} y el aldehído apropiado de las preparaciones 39 y 40.

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146

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150

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\sqbullet: Ejemplo 21 - Se usó como amina HNR^{15}R^{16} el producto de la preparación 46.

\sqbullet: Ejemplo 22 - Se usó como amina HNR^{15}R^{16} el producto de la preparación 45.

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Ejemplos 28 a 31

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151

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Se disolvió el compuesto de bromo de la preparación 19 (76 mg, 0,18 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (150 \mul) y la solución se trató con la amina HNR^{15}R^{16} apropiada (1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas y luego se concentró para reducir el volumen a vacío. Se añadió una solución al 33% de dimetilamina (0,18 mmol) en etanol y la mezcla de reacción se cerró herméticamente en ReactiVial^{TM} y se calentó hasta 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (1 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (1 ml). La fase orgánica se separó y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 100:0:0 hasta 90:10:1. Los residuos se trataron con cloruro de hidrógeno 2 M en éter (30 \mul) y las mezclas se evaporaron a vacío proporcionando los compuestos del
epígrafe.

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(Tabla pasa a página siguiente)

152

\sqbullet: Ejemplo 28 - Se usó una solución al 33% de dimetilamina en etanol como fuente de la amina HNR^{15}R^{16}.

\sqbullet: Ejemplo 31 - Se usó una solución 2M de etilamina en metanol como fuente de la amina HNR^{15}R^{16}.

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Ejemplo 32 1-(2-Etoxietil)-3-(etilaminometil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

153

Se disolvió en diclorometano (2 ml) el aldehído de la preparación 41 (50 mg, 0,14 mmol) y la solución se trató con hidrocloruro de etilamina (13 mg, 0,15 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (45 mg, 0,21 mmol) y trietilamina
(20 \mul, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se trató seguidamente con más hidrocloruro de etilamina (13 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (20 \mul, 0,15 mmol) y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se trató entonces con una solución 2M de etilamina en etanol (160 \mul) y tetrahidrofurano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y diclorometano (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 90:10:1, proporcionando el producto del epígrafe, 29 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,18 (m, 6H), 2,78 (c, 2H), 3,23 (s, 6H), 3,63 (c, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,79 (s, 1H). MS APCI+ m/z 386 [MH]^{+}.

Ejemplo 33 1-(2-Etoxietil)-3-[(2-metoxietilamino)metil]-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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154

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El producto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 32 usando 2-metoxietilamina y el aldehído de la preparación 41.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:1,20 (t, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,23 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,79 (s, 1H). MS APCI+ m/z 416 [MH]^{+}.

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Ejemplo 34 3-(Dietilaminometil)-1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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155

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Se disolvió en dimetil sulfóxido (2 ml) el compuesto de cloro de la preparación 21 (60 mg, 0,15 mmol) y la solución se trató con N-etildiisopropilamina (129 \mul, 0,74 mmol) y una solución al 33% de dimetilamina en etanol (133 \mul, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente en un ReactiVial^{TM} y se calentó hasta 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 95:5 hasta 90:10, proporcionando el producto del epígrafe, 29 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 6H), 1,42 (t, 3H), 2,86 (c, 2H), 3,22 (s, 6H), 3,65 (c, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,25 (s, 4H), 4,68 (t, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,86 (s, 1H). MS ES+ m/z 414 [MH]^{+}.

Ejemplo 35 Hidrocloruro de 1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-3-(metilaminometil)-N^{7}-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

156

Se añadió el compuesto de cloro de la preparación 32 (32 mg, 0,09 mmol) a una mezcla de una solución al 33% de dimetilamina en etanol (60 \mul, 0,45 mmol) y N-etildiisopropilamina (80 \mul, 0,45 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 18 horas en un ReactiVial^{TM} y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 90:10:1. El producto bruto se disolvió en diclorometano y se trató con cloruro de hidrógeno 2M en éter y luego se concentró a vacío proporcionando el producto del epígrafe, 9 mg.

RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,21 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,64 (c, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,81 (s, 1H) MS APCI+ m/z 372 [MH]^{+}.

Ejemplo 36 Hidrocloruro de 2-{[1-(2-etoxietil)-3-(metilaminometil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]metilamino}etanol

157

Se disolvió la amina protegida con BOC de la preparación 35 (66,5 mg, 0,14 mmol) en dimetil sulfóxido (1,5 ml) y se trató la solución con 2-(metilamino)etanol (56 \mul, 0,70 mmol) y N-etildiisopropilamina (120 \mul, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se trató en un ReactiVial^{TM} y se calentó hasta 120ºC durante 18 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) y la solución se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (10 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La fase orgánica se separó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 97:3. El producto bruto se disolvió en diclorometano, se trató con cloruro de hidrógeno 2M en éter (100 \mul) y se concentró a vacío proporcionando el producto del epígrafe, 30 mg.

RMN de ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,85 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,42 (c, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,95 (d, 1H). MS APCI+ m/z 415 [MH]^{+}.

Ejemplo 37 Hidrocloruro de 1-(2-etoxietil)-N^{5}-(2-metoxietil)-N^{5}-metil-3-(metilaminometil)-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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158

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El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para el ejemplo 36 usando N-(2-metoxietil)metilamina y la amina protegida con BOC de la preparación 35.

RMN de ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,85 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,82 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,95 (d, 1H). MS APCI+ m/z 429 [MH]^{+}.

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Ejemplo 38 2-[1-(2-Etoxietil)-3-(metilaminometil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ilamino]etanol

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159

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El compuesto del epígrafe se preparó por un procedimiento similar al que se describe para el ejemplo 36 usando etanolamina y la amina protegida de la preparación 35.

RMN de ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,80 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 1H). MS APCI+ m/z 402 [MH]^{+}.

Ejemplo 39 N-[5-Dimetilamino-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ilmetil]-N-propil- acetamida

160

Se añadió el producto del ejemplo 24 (30 mg, 0,07 mmol) a una solución de trietilamina (10 \mu, 0,09 mmol) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se trató con cloruro de acetilo (8 \mul, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y se lavó con solución 2M de hidróxido sódico (10 ml) y agua (10 ml). La solución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:hidróxido amónico 98:2:0,2, proporcionando el producto del epígrafe, 10 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,32 (s, 6H), 3,59 (c, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,82 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,60 (s, 1H). MS APCI+ m/z 455 [MH]^{+}.

Ejemplo 40 Hidrocloruro de 1-(2-etoxietil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-3-(piperazin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-5,7-diamina

161

Se disolvió la amina protegida de la preparación 42 (80 mg, 0,15 mmol) en solución al 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 hasta 90:10. El producto bruto se trató con cloruro de hidrógeno 2M en éter (100 \mul) y se concentró a vacío proporcionando el producto del epígrafe, 33 mg.

RMN de ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 0,70 (t, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,70 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 3,30 (c, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,80 (m, 2H). MS APCI+ m/z 440 [MH]^{+}.

Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 5-piperazin-1-il-3-(piperazin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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162

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Se mezclaron en metil sulfóxido (1 ml) en un vial de reacción 5-cloro-3-(clorometil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (100 mg, 0,24 mmol), 1-boc-piperazina (250 mg, 1,18 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (150 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1,5 horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó en HPLC de fase inversa dando el compuesto protegido con BOC (160 mg). El compuesto protegido con BOC se trató con ácido trifluoroacético (6 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa y se liofilizó dando trifluoroacetato de 5-piperazin-1-il-3-(piperazin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (58 mg).

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,13 (s ancho, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,69 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 4,80 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,89 (m, 8H), 3,47 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,16 (m, 4H). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,55 (t, 3F, J = 9,2 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 522,2660, encontrada: 522,2635.

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Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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163

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Etapa 1

Preparación de trifluoroacetato de 5-cloro-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

164

Se mezclaron en metil sulfóxido (2 ml) en un vial de reacción 5-cloro-3-(clorometil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (300 mg, 0,7 mmol), morfolina (185 mg, 2,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (270 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente y luego se purificó en HPLC de fase inversa y liofilizó dando trifluoroacetato de 5-cloro-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (350 mg).

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,15 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 4,91 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,70 (s, 2H), 3,80 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (m, 2H). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,69 (t, 3F, J = 9,78 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 473,1423, encontrada: 473,1437.

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Etapa 2

Preparación de trifluoroacetato de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

165

Se mezclaron en metil sulfoxido (1,0 ml) en un vial de reacción trifluoroacetato de 5-cloro-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (150 mg, 0,2 mmol), (R)-(-)-2-metilpiperazina (86 mg, 0,85 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (140 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó a condiciones ácidas mediante adición de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción bruta se purificó en HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-95% en agua con ácido trifluoroacético al 0,05%) y se liofilizó dando trifluoroacetato de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (143 mg).

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,16 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 4,80 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 3,87 (m, 6H), 3,62 (m, 2H), 3,28 (m, 9H), 1,23 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,53 (t, 3F, J = 9,6 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 537,2656, encontrada: 537,2647.

Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 3-(morfolin-4-ilmetil)-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pira- zolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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166

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El ejemplo 43 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 42 usando piperazina en lugar de (R)-(-)-2-metilpiperazina en la Etapa 2.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 8,84 (s ancho, 3H), 8,60 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,82 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,03-3,88 (m, 10H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,17 (m, 6H). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,56 (t, 3F, J=9,0 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 523,2500, encontrada: 523,2475.

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Ejemplo 44 Trifluoroacetato de N^{5}-etil-N^{5}-metil-N^{7}-pirimidin-4-il-3-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pi- razolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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167

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El ejemplo 44 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 42 usando tiomorfolina en la Etapa 1 y N-etil-N-metilamina en lugar de (R)-(-)-2-metilpiperazina en la Etapa 2.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 8,83 (s ancho, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 1,10 (t, 3H, J=6,98 Hz). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,53 (t, 3F, J=9,0 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 512,2162, encontrada: 512,2154.

Ejemplo 45 Trifluoroacetato de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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168

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El ejemplo 45 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 42 usando piperidina en lugar de morfolina.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,90 (s ancho, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,63 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,84 (t, 2H, J=4,9 Hz), 4,51 (m, 4H), 4,05-3,94 (m, 4H), 3,48-3,24 (m, 5H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,64-1,62 (m, 3H), 1,30-1,25 (m, 4H). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,57 (t, 3F, J=9,2 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 535,2864, encontrada: 535,2827.

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Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-3-(tiomorfolin-4-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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169

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El ejemplo 46 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 42 usando tiomorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,10 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,53 (m, 4H), 4,05-3,94 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,40-2,9 (m, 11H), 1,26 (d, 3H, J=6,45 Hz). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,53 (t, 3F, J=9,2 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 553,2428, encontrada: 553,2410.

Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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170

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El ejemplo 47 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 42 usando 1-metilpiperazina en lugar de morfolina en la etapa 1.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,06 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,76 (t, 2H, J=4,8 Hz), 4,50 (m, 2H), 4,03-3,91 (m, 6H), 3,40-2,99 (m, 10H), 2,73 (s, 3H), 2,48-2,50 (m, 3H), 1,25 (d, 3H, J=6,4 Hz). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,53 (t, 3F, J=9,2 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 550,2973, encontrada: 550,2976.

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Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 3-[(dietilamino)metil]-N^{5},N^{5}-dietil-N^{7}-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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171

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El ejemplo 48 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 41 usando N,N-dietilamina en lugar de 1-Boc-piperazina en la etapa 1 y N,N-dietilamina en lugar de (R)-metilpiperazina en la etapa 2.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,66 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 4,76 (t, 2H, J=5,0 Hz), 4,51 (m, 2H), 3,94-3,87 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,10-3,08 (m, 4H), 1,30 (t, 6H), 1,12 (t, 6H, J=7,0 Hz). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,53 (t, 3F, J=9,6 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 496,2755, encontrada: 496,2750.

Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2, 2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

172

El ejemplo 49 se preparó por un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 42 usando 1,1-dióxido de tiomorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1.

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 9,00 (m, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,77 (t, 2H, J=4,8 Hz), 4,51 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,0 (c, 2H, J=9,3 Hz), 3,92 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,40-3,00 (m, 13H), 1,25 (d, 3H, J=6,8Hz). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: -73,53 (t, 3F, J=9,0 Hz). Masa Exacta Calculada: M+H 585,2326, encontrada: 585,2322.

Ejemplo 50 Trifluoroacetato de 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-3-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

173

Etapa 1

Preparación de 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-3-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)-5-cloro-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

174

Se mezclaron en dimetil sulfóxido (10 ml) en un vial de reacción 5-cloro-3-(clorometil)-N-pirimidin-4-il-1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (610 mg, 1,5 mmol), hidrocloruro de trifluoroetilamina (390 mg, 2,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (410 mg, 3,2 mmol) junto con bromuro de tetraetilamonio (1 mg) y yoduro de tetraetilamonio. La mezcla de reacción se agitó durante dos días a temperatura ambiente y se añadieron una segunda cantidad de hidrocloruro de trietilamina (390 mg, 2,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (410 mg, 3,2 mmol) y se dejó transcurrir la reacción durante otros dos días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (70 ml) y agua (2 x 25 ml) y se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un aceite que solidificó en reposo. Este intermedio se usó sin purificación adicional. MS ES+ [MH]^{+} m/z (intensidad relativa): 485,1(100), 486,1(10), 487,1(20).

Etapa 2

Se mezclaron en dimetil sulfóxido (3,0 ml) en un vial de reacción la 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-3-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)-5-cloro-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (213 mg, 0,41 mmol) preparada en la Etapa 1 y piperazina (152 mg, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 10 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó a condiciones ácidas añadiendo ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-95% en agua con ácido trifluoroacético al 0,05%) y se liofilizó dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo oscuro (70 mg).

RMN de ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta: 10,4 (s ancho, 1H), 8,87 (s,s 2H), 8,61 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,77 (t, 2H, J=4,9 Hz), 4,19 (s, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,90 (m, 6H), 3,6 (m, 2H), 3,19 (s ancho, 4H). RMN de ^{19}F (400 MHz, (CD_{3})_{2}
SO) \delta: -73,57 (t, 3F, J=9,64 Hz), -74,88 (s). MS ES+ [MH]^{+} m/z (intensidad relativa): 535,2(100), 536,2(25).

Los Ejemplos 51-107 se pueden preparar seleccionando reaccionantes adecuados y siguiendo las pautas de los Esquemas 1-41 y los Ejemplos 1-50.

Ejemplo 51 N^{5}-Etil-N^{5}-metil-3-(piperazin-1-ilmetil)-N^{7}-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-5,7-diamina

175

Ejemplo 52 5-[(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]-3-(piperazin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

176

Ejemplo 53 5-[(3S)-3-Metilpiperazin-1-il]-3-(piperazin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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177

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 54 N-(4-Fluorofenil)-5-piperazin-1-il-3-(piperazin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-7-amina

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178

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Ejemplo 55 1-(2-Etoxietil)-5-piperazin-1-il-3-(piperazin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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179

Ejemplo 56 1-(2-Etoxietil)-N^{5}-etil-N^{5}-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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180

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Ejemplo 57 N^{5}-Etil-N^{5}-metil-3-(piperidin-1-ilmetil)-N^{7}-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-5,7-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

181

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 58 5-Piperazin-1-il-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

182

Ejemplo 59 N-(4-Metilpiridin-2-il)-5-piperazin-1-il-3-(piperidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-amina

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183

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Ejemplo 60 1-(2-Etoxietil)-5-piperazin-1-il-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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184

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 61 5-Piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-7-amina

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185

Ejemplo 62 1-({5-Piperazin-1-il-7-(pirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metil)piperidin-4-ol

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186

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Ejemplo 63 3-{[Etil(metilamino]metil}-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

187

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 64 3-{[(3S)-3-Metilpiperazin-1-il]metil}-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

188

Ejemplo 65 3-{[(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]metil}-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

189

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 66 3-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-1-(2-etoxietil)-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

190

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Ejemplo 67 3-[(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil]-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

191

Ejemplo 68 1-(2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)etil)-3-((2-metilpiperidin-1-il)metil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

192

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 69 3-((2,2,2-Trifluoroetilamino)metil)-1-(2-etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

193

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 70 1-(2-Etoxietil)-3-((3,3-dimetilpiperazin-1-il)metil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

194

Ejemplo 71 5-[(3S)-3-Metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

195

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 72 5-(3,3-Dimetilpiperazin-1-il)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

196

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 73 1-(2-Etoxietil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

197

Ejemplo 74 1-(2-Etoxietil)-5-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

198

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 75 5-(3,3-Dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-etoxietil)-3-(piperidin-1-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

199

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 76 5-{[(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

200

Ejemplo 77 5-{[(3S)-3-Metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

201

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 78 1-(2-Etoxietil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

202

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 79 1-(2-Etoxietil)-5-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

203

Ejemplo 80 1-(2-Etoxietil)-N-(4-metilpiridin-2-il)-5-piperazin-1-il-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

204

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Ejemplo 81 1-(2-Etoxietil)-N^{5}-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

205

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 82 N-(4-Fluorofenil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

206

Ejemplo 83 N-(4-Fluorofenil)-5-piperazin-1-il-3-(piperidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-7-amina

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207

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 84 N-(4-Fluorofenil)-5-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

208

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 85 1-(2-Etoxietil)-N-(4-fluorofenil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

209

Ejemplo 86 1-(2-Etoxietil)-N-(4-fluorofenil)-5-piperazin-1-il-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

210

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 87 1-(2-Etoxietil)-N-(4-fluorofenil)-5-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

211

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 88 1-(2-Etoxietil)-N-(4-fluorofenil)-5-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

212

Ejemplo 89 3-(Azepan-1-ilmetil)-1-(2-etoxietil)-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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213

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 90 3-[(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-1-(2-etoxietil)-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

214

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 91 3-[(3,3-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-1-(2-etoxietil)-5-piperazin-1-il-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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215

Ejemplo 92 3-((Ciclohexilamino)metil)-1-(2-etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

216

Ejemplo 93 4-((1-(2-Etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)metilamino)ciclohexanol

217

Ejemplo 94 (1r,4r)-4-((1-(2-Etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)metilamino)ciclohexanol

218

Ejemplo 95 3-((Ciclopentilamino)metil)-1-(2-etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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219

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 96 3-((Ciclopropilamino)metil)-1-(2-etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

220

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Ejemplo 97 3-((terc-Butilamino)metil)-1-(2-etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

221

Ejemplo 98 1-(2-Etoxietil)-5-(piperazin-1-il)-3-((piperidin-1-il)metil)-N-(piridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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222

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Ejemplo 99 1-(2-Etoxietil)-N-fenil-5-(piperazin-1-il)-3-((piperidin-1-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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223

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Ejemplo 100 1-(2-Etoxietil)-N-(6-metilpiridin-2-il)-5-(piperazin-1-il)-3-((piperidin-1-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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224

Ejemplo 101 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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225

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Ejemplo 102 N^{5}-etil-N^{5}-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-N^{7}-pirimidin-4-il-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina

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226

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Ejemplo 103 N^{5}-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pi- rimidin-5,7-diamina

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227

Ejemplo 104 N^{5}-etil-N^{7}-(4-fluorofenil)-N^{5}-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimi- din-5,7-diamina

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228

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Ejemplo 105 1-(2-etoxietil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(morfolin-4-ilmetil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

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229

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Ejemplo 106 1-(2-etoxietil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pi- rimidin-7-amina

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230

Ejemplo 107 1-(2-etoxietil)-N-(4-fluorofenil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina

231

Ensayo

Los compuestos de la invención son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 específica de 3',5'-monofosfato de guanosina (cGMP) (inhibidores de la PDE-5). Los compuestos preferidos adecuados para uso según la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE-5. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) pueden determinarse mediante la medida de sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria para una inhibición al 50% de la actividad enzimática).

Las enzimas PDE requeridas se pueden aislar de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante una modificación del procedimiento de Thompson, W.J., et al. Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. En particular, la PDE-5 específica de cGMP y PDE-3 de cAMP inhibida por cGMP pueden obtenerse de tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE-2 estimulada por cGMP se obtuvo de cuerpo cavernoso humano; la PDE-1 dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) de ventrículo cardiaco humano; la PDE-4 específica de cAMP de músculo esquelético humano y la PDE-6 de fotorreceptor de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11 pueden generarse a partir de clones recombinantes humanos completos transfectados en células SF9.

Los ensayos se pueden realizar utilizando una modificación del procedimiento "por lotes" de Thompson, W.J. and Appleman, M.M.; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971, esencialmente como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 o utilizando un ensayo de proximidad por centelleo para la detección directa de AMP/GMP marcados con [^{3}H] utilizando una modificación del protocolo descrito por Amersham plc con el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, para el ensayo de proximidad por centelleo, se investigó el efecto de los inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y baja de sustrato (cGMP o cAMP en una relación 3:1 de no marcado a marcado con [^{3}H] a una concentración de \sim1/3 K_{m} o menor) tal que CI_{50}\cong K_{i}. El volumen de ensayo final se completó hasta 100 \mul con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, seroalbúmina bovina 1 mg/ml]. Las reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron durante 30 - 60 min a 30ºC, proporcionando una renovación del sustrato <30% y se terminaron con 50 \mul de microesferas de silicato de itrio SPA (que contienen 3 mM de los nucleótidos cíclicos no marcados respectivos para PDE9 y 11). Las placas se volvieron a sellar y se agitaron durante 20 min, después de lo cual las microesferas se dejaron asentar durante 30 min en la oscuridad y después se realizó el recuento en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radiactividad se convirtieron en % de actividad de un control no inhibido (100%), se representaron frente a la concentración de inhibidor, y se obtuvieron los valores de CI_{50} utilizando la extensión de Microsoft Excel "Fit Curve" (ajuste de curva).

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Ensayos In Vitro Procedimiento A Ensayo de Proximidad por centelleo de la inhibición de PDE-5 - plaquetas humanas

El ensayo mide la inhibición de la actividad de la enzima humana PDE5 sobre las plaquetas humanas de un compuesto de ensayo en un ensayo in vitro que utiliza PDE5 aislada de plaquetas humanas. La enzima PDE5 se puede aislar de plaquetas básicamente por una modificación del procedimiento de Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como se describe por Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. PDE5 cataliza la hidrólisis de [^{3}H]cGMP a 5' nucleótido [^{3}H]GMP. [^{3}H]GMP se une a microesferas de SPA de silicato de itrio y se detecta mediante recuento por centelleo. En resumen, para el ensayo de proximidad de centelleo se investigó el efecto de un compuesto de ensayo ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo y baja de substrato, (cGMP o cAMP en una relación 3:1 no marcado a marcado con [^{3}H] a una concentración igual o inferior a aproximadamente 1/3 K_{m}) tal que CI_{50} = K_{i}. La inhibición de la actividad de la enzima se calcula con respecto a la actividad total de PDE5 de controles no inhibidos.

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Ensayo de CI_{50} de PDE5: formato de placa de microvaloración de 96 pocillos Reaccionantes

Tampón A:: Tris-HCl 20 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4

Tampón B:: 2 mg/ml de BSA en Tampón A (tampón de enzima)

Substrato cGMP:: Concentración final de 500 nM en el ensayo. La cantidad de substrato marcado con ^{3}H añadida depende de la actividad específica de [^{3}H]cGMP, y éste se diluye con una solución madre 10 mM de cGMP frío en Tampón A para una concentración final de substrato de 500 nM en el ensayo.

Enzima PDE:: Preparada en Tampón B. El factor de dilución se determina por la actividad de la enzima.

Microesferas de SPA:: Suspensión 20 mg/ml preparada en dH_{2}O.

232

Se preparan soluciones madre de patrones y compuestos de ensayo a 5 mM en DMSO al 100%. Los compuestos se diluyen en serie en placas de dilución separadas usando un formato de dilución 1/2 logarítmico de 10 puntos. Se añaden 2 \mul de las diluciones de compuesto por duplicado a los pocillos de la placa de ensayo. Se añaden 2 \mul de DMSO al 100% a los pocillos control designados. Se añaden 25 \mul de Tampón A a todos los pocillos. Se añaden 25 \mul de Tampón B a los pocillos control negativos y se añaden 25 \mul de enzima al resto de pocillos. Se añaden 50 \mul de substrato a cada pocillo. Las placas se sellan y se incuban durante 60 minutos en un agitador de placas a 30ºC. Para detener la reacción se añaden 50 \mul de microesferas de SPA. Las placas se sellan de nuevo y se agitan durante 15 minutos para permitir que las microesferas se unan al GMP producto. Se dejan asentarse las microesferas durante 30 minutos y luego se leen en una NXT TopCount. Los datos se analizan con la aplicación ECADA. En este análisis, se calcula el % de inhibición (Valor máximo medio - Valor del compuesto)/(Valor máximo medio - Valor mínimo medio) x 100. Se determinan las CI_{50} a partir de las curvas dosis-respuesta sigmoidales de la actividad de la enzima frente a la concentración de compuesto.

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Procedimiento B Ensayo de Proximidad por Centelleo (SPA) de la Inhibición de PDE-5 - plaquetas humanas

Este procedimiento es un protocolo modificado del Procedimiento A.

El ensayo mide la inhibición de la actividad de la enzima PDE5 en plaquetas humanas por un compuesto de ensayo en un ensayo in vitro que utiliza PDE5 aislada de plaquetas humanas. PDE5 cataliza la hidrólisis de [^{3}H]cGMP a 5' nucleótido [^{3}H]GMP. [^{3}H]GMP se une a microesferas de SPA de silicato de itrio y se detecta mediante recuento por centelleo. La inhibición de la actividad de la enzima se calcula con respecto a la actividad total de PDE5 de controles no inhibidos.

Tampón A:: Tris-HCl 20 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4

Tampón B:: 2 mg/ml de BSA en Tampón A (tampón de enzima)

Substrato cGMP:: Concentración final de 50 nM en el ensayo. La cantidad de substrato marcado con ^{3}H añadida depende de la actividad específica de [^{3}H]cGMP, y éste se diluye en Tampón A.

Microesferas de SPA:: Suspensión 4 mg/ml preparada en dH_{2}O.

233

Se preparan soluciones madre de patrones y compuestos de ensayo a 2 mM en DMSO al 100%. Los compuestos se diluyen en serie en placas de dilución separadas usando un formato de dilución 1/5 logarítmico de 8 puntos tal que la concentración de partida en el ensayo es 2 \muM para un rastreo inicial de CI_{50}. Se añaden 27 \mul de Tampón A a los pocillos de las placas de ensayo. De las placas de dilución, se administran 30 \mul de compuestos diluidos por duplicado o se añaden 3 \mul de DMSO al 100% (para controles positivos y negativos). Se añaden 30 \mul de enzima. Para los pocillos control negativos, se sustituye el Tampón B en lugar de la enzima. Se añaden a todos los pocillos 30 \mu de substrato marcado.

Después de incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción con la adición de 30 \mul de las microesferas de silicato de itrio. Estas microesferas son densas y requieren una agitación constante mientras que se añaden a la placa. Las placas se sellan y agitan en un agitador de placas durante quince minutos para permitir que las microesferas se unan al GMP producto.

Después de dejar que las microesferas se asienten durante 30 minutos, se leen las placas en un NXT TopCount y los datos se analizan en la aplicación Bioassay Solver. Se calculan los valores de porcentaje de inhibición usando las medias de controles 0% y 100% de cada placa. Las estimaciones de los 4 parámetros del modelo de dosis-respuesta sigmoidal logística se calculan entonces usando los valores de inhibición porcentual ponderados para cada placa para cada compuesto. Estas estimaciones se usan para calcular la concentración que corresponde a una inhibición del
50%.

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Ensayos Ex Vivo Procedimiento C Ensayo de anillo de aorta

Este protocolo describe el procedimiento para medir la relajación directa de anillos de aorta de rata expuestos a compuestos de ensayo. En este ensayo, los compuestos que inhiben PDE5 provocan una relajación de los anillos de aorta potenciando la señal de cGMP evocada por un donante de NO exógeno estable, DETA-NO. Como índice de potencia, se calcula una CE_{50}, con intervalos de confianza del 95%, para la relajación evocada por el compuesto.

Se asfixian ratas macho Sprague-Dawley (250-350 g) por CO_{2} gas y se corta cuidadosamente su aorta torácica y se coloca en tampón de Krebs. Las aortas se diseccionan entonces cuidadosamente libres de tejido conectivo y se dividen en 8 secciones, cada una con 3-4 mm de longitud.

Los anillos de aorta se suspenden entre hilos de acero inoxidable paralelos en un baño de 15 ml con un baño de agua (37ºC) bajo una tensión de reposo de 1 g. La tensión se mide usando transductores isométricos de tensión y se registra usando un sistema de plataforma de tejido Ponemah. Cada preparación se deja equilibrando durante al menos 60 minutos antes del ensayo con fármaco. Durante este tiempo, los tejidos se incuban también con L-NMMA 200 \muM y los medios de incubación se cambian cada 15-20 minutos (se añade L-NMMA después de cada lavado para mantener la concentración final a 200 \muM en cada baño de tejido).

Después del período de equilibrado, se registran las tensiones basales para cada tejido. Se valora la respuesta vasoconstrictora a fenilefrina (1 \muM) y cuando la respuesta a fenilefrina alcanza un máximo, se valora seguidamente la reactividad vascular mediante una estimulación de acetilcolina (1 \muM). Después de otro período de lavado, se registra una segunda línea basal, se añade el vasoconstrictor noradrenalina (25 nM) a cada baño y los tejidos se incuban durante un período de tiempo (aproximadamente 15 minutos) para conseguir un tono estable. Se suministra un generador de NO estable exógeno usando el donante de NO estable, DETA-NO. La concentración de DETA-NO. se valora (de forma acumulativa en incrementos semilogarítmicos) para conseguir aproximadamente una relajación del 5-15% de la constricción previa evocada por noradrenalina. Se construyen curvas de concentración-respuesta acumulativas en un anillo único, de forma típica usando 5 dosis/anillo y dejando 15 minutos entre cada adición.

Procedimiento D Ensayo de anillo de aorta

Se puede modificar el protocolo del Procedimiento C para proporcionar un protocolo alternativo para generar datos de anillo de aorta. Para el protocolo modificado, se retira primero el endotelio frotando suavemente luz del vaso entre los dedos antes de preparar los anillos (anillos no protegidos). La tensión de reposo se ajusta a 2 gramos y se valora la respuesta vasoconstrictora a una concentración máxima de fenilefrina (1 \muM), seguido (después del período de lavado) por dos exposiciones adicionales a 300 nM de fenilefrina. Se construye en cada tejido la relación concentración - respuesta a noradrenalina sobre un intervalo de concentración de 0,1 a 300 nM. Después de otro período de lavado, los tejidos quedan restringidos a una concentración CE_{90} de noradrenalina para ensayar los compuestos.

Ensayos In Vivo Procedimiento E Ensayo de Culex^{TM}

Se usa el modelo de rata hipertensa espontánea (SHR) precanulada consciente para evaluar la eficacia de los compuestos de ensayo y otros agentes antihipertensores para reducir la tensión arterial sistémica. Se incorpora en este modelo un sistema muestreador de sangre automático (ABS). El sistema Culex^{TM} ABS está formado por un ordenador portátil, cuatro unidades de control y jaulas metabólicas. Este sistema permite la obtención de múltiples muestras de sangre de una única rata sin provocar un estrés indeseado al animal. Además, el sistema permite la obtención de muestras de orina que se pueden usar potencialmente para identificaciones con biomarcadores. Mediante esta técnica, se llevan a cabo estudios de eficacia y farmacocinéticos convencionales en las ratas SHR no sujetas conscientes de forma simultánea para acelerar la velocidad de rastreo o selección de compuestos y definir la relación entre la concentración de fármaco libre en plasma o biomarcador(es) potencial(es) y el efecto farmacológico (reducción de la tensión arterial media).

Se someten a cirugía de las venas yugulares bilaterales y canulaciones de la arteria carótida derecha ratas SHR de 14 semanas con un peso de aproximadamente 300 g. Después de la recuperación de la cirugía, se colocan los animales en jaulas Culex^{TM} y se fijan a un brazo sensible al movimiento con un sensor que controla el movimiento de la jaula cuando el animal se mueve para prevenir que los catéteres se doblen. Las conexiones se realizan entre el catéter yugular derecho y el tubo flexible estéril de Culex^{TM} dispuesto para la obtención de muestras de sangre, o el catéter yugular izquierdo y el tubo flexible prolongado para la administración de fármaco, o el catéter en la arteria carótida derecha y el tubo prolongado que está conectado a un transductor de presión para controlar la tensión arterial. Para mantener la permeabilidad o luz de los catéteres, se mantiene la cánula yugular derecha por la función "tend" del Culex^{TM} que inyecta al catéter 20 \mul de solución salina de heparina (10 unidades/ml) cada 12 minutos o entre cada obtención de muestra, y la cánula yugular izquierda se llena con solución salina de heparina (20 unidades/ml). La permeabilidad o luz de la cánula carótida derecha se mantiene por infusión lenta de solución salina de heparina bien directamente en el tubo flexible prolongado cuando la tensión arterial no se registra o a través del transductor de presión durante el control de la tensión arterial. Se deja que los animales se aclimaten durante al menos 2 horas antes de que se usen para la evaluación de cualquier compuesto. Los animales reciben tres compuestos de ensayo durante un período de estudio de 5 días con 30-40 horas de período de lavado entre dos compuestos de ensayo consecutivos. Todos los compuestos de ensayo se administran por vía intravenosa o por sonda gástrica. Los protocolos de obtención de muestras de sangre (tiempo de muestreo y volumen) se programan usando el programa del Culex^{TM}. La cantidad total de sangre extraída de cada animal no superará 750 \mul/24 horas y 10 ml/kg en dos semanas. La tensión arterial sistémica se registra por un transductor de presión a través de un sistema de adquisición de datos (PONEMAH) durante 6-24 horas en base al protocolo experimental. Se analiza la tensión arterial media (criterio principal de valoración) para valorar la eficacia de los compuestos. Las muestras de sangre se analizarán para medir la concentración de fármaco en plasma y evaluar los biomarcadores potenciales.

Procedimiento F Implantación de radiotransmisores y posterior determinación de la tensión arterial por telemetría en Ratas Hipertensas Espontáneamente (SHR)

Se anestesian Ratas Hipertensas Espontáneamente con isoflurano gas a través de una máquina de anestesia que se calibra para administrar isoflurano en un intervalo de porcentajes cuando el oxígeno pasa a través de las cámaras internas de la máquina. Los animales se colocan en una cámara de inducción y se administra isoflurano a 4-5% para alcanzar un plano quirúrgico de anestesia. Se mantienen a 1-2% durante el procedimiento quirúrgico por medio de un cono nasal con isoflurano administrado a través de un pequeño dispositivo de anestesia de isoflurano sobre la mesa de operaciones.

Después de administrar la anestesia, se implantan a las ratas transmisores usando procedimientos asépticos con unidades de radiotelemetría estériles disponibles de forma comercial (Data Sciences, International, Roseville, MN 55113-1136). Antes de la cirugía, se rasuran los campos quirúrgicos, se frotan con solución antimicrobiana de la marca Dial^{TM} (que contiene gluconato de clorhexidina al 4% y alcohol isopropílico al 4%) seguido por la aplicación de una solución pulverizada de yodo (10%). Se lleva a cabo una laparotomía de 2,5 a 3,0 cm y las unidades de radiotelemetría se implantan en el abdomen, con la punta del catéter insertada en la aorta abdominal. Se usan retractores Baby Weitlaner para retener el tejido blando. Se disecciona parcialmente una sección de 1 cm de la aorta abdominal y dicha sección se inmoviliza en cruz, se punzona con una aguja calibre 21 y se introduce la punta del catéter transmisor en el vaso y se asegura mediante una sutura con seda 4,0 anclada al músculo psoas adyacente. El cuerpo del transmisor se inserta entonces en la cavidad abdominal y se asegura simultáneamente a la pared del músculo abdominal mientras se cierra con sutura reabsorbible. Se administra en y alrededor de la línea de sutura subcutáneamente (s.c.) marcaína seguida por una aplicación tópica de yodo, respectivamente tras el cierre. Todas las ratas reciben una inyección postoperatoria de buprenorfina a 0,05 mg/kg, s.c. antes de volver al estado de conciencia. Un volumen de dosis típico para una rata de 0,300 kg será 0,050 ml. Las ratas se deberán recuperar totalmente de su anestesia operatoria antes de la administración de buprenorfina. Estas reciben entonces la misma dosis una vez al día durante dos días consecutivos, a no ser que el animal demuestre que sufre dolor postoperatorio comprometedor.

Después de la cirugía, se devuelven las ratas a sus jaulas y se alojan individualmente en jaulas de fondo sólido con lecho de papel. Se deja un período no menor que 7 días para la recuperación antes de iniciar los procedimientos experimentales. Se ha observado que las ratas son típicamente hipertensas durante varios días después de la cirugía y vuelven a niveles "normotensos" aproximadamente el séptimo día después de la cirugía. Se alimentan éstas con dieta convencional para ratas y agua ad libitum durante todo el tiempo del experimento.

Los compuestos de ensayo se administran por vía intragástrica (i.g.) mediante sonda gástrica, usando una aguja gástrica de calibre 18 de 2 pulgadas y media de acero inoxidable con un extremo redondeado. Para la dosificación diaria única, el volumen final es 3,33 ml/kg, i.g.

Los vehículos en los que se administran los compuestos de ensayo variarán dependiendo de la solubilidad del compuesto, no obstante, la primera elección es metilcelulosa (0,5%) en agua.

Se obtendrán datos de tensión arterial usando el programa de adquisición de datos de Data Sciences International. Las muestras de tensión arterial se registran a intervalos de 1,5-3 minutos durante una duración de 5 segundos 24 horas al día durante todo el estudio. Estos datos se procesan por el programa de análisis de datos de Data Science en promedios de intervalos de tiempo deseado. El resto de la reducción de datos se lleva a cabo en hojas de cálculo de Microsoft Excel^{TM}.

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Procedimiento G Rata SHR

Este protocolo experimental se diseña para determinar la reducción de la tensión arterial por los compuestos de ensayo. La rata hipertensa espontáneamente (SHR) se canula en la vena yugular y en la arteria carótida; una para la administración de compuesto y una para la medida directa de la tensión arterial, respectivamente. Los animales están plenamente conscientes después de la cirugía y toda la experimentación tiene lugar en un plazo de un día laborable. La reducción de la tensión arterial es el parámetro principal a evaluar. No obstante, también se registrarán la tensión sistólica y diastólica y la frecuencia cardíaca. Las ratas se dosifican de una forma escalada y acumulativa para observar las respuestas después de esta pauta de dosificación. Este procedimiento particular también permitirá rastrear más de un compuesto o varias dosis de un compuesto en un día usando los mismos animales.

Procedimientos

Anestesia: Las ratas se anestesian con isoflurano al 5% hasta que hace efecto. Los sitios de incisión se rasuran y preparan asépticamente para la cirugía. Las ratas se transfieren entonces al lugar de cirugía con un lecho calentado, isoflurano suplementado y se mantienen a 37ºC e isoflurano durante todo el procedimiento quirúrgico.

Cirugía: Se implantan cánulas arteriales y venosas en la vena yugular y la arteria carótida, respectivamente. Las cánulas se tunelan subcutáneamente sobre el dorso y el cuello donde salen percutáneamente. Se usan grapas de acero inoxidable para cerrar el sitio de incisión. Las cánulas discurren a través de un dispositivo de fijación por resorte hasta un aparato oscilante mediante el cual se protegen las cánulas de los movimientos del animal durante el experimento.

Recuperación: Se colocan las ratas en una jaula de policarbonato opaco instrumentada con un brazo de contraequilibrado que soporta el peso del aparato de fijación y oscilación. Se usa un material de lecho de papel para cubrir el suelo de la jaula. Las ratas se dejan recuperar de la cirugía en este punto y reciben 2 ml de volumen al principio durante su etapa de recuperación. No se proporciona alimento a los animales. La línea temporal mostrada en la Figura 1 muestra el período de tiempo experimental usado para este período de ensayo.

Todos los compuestos de la invención tienen una actividad frente a PDE-5 menor que 10.000 nM. Los valores de CI_{50} encontrados usando el Procedimiento A para los compuestos 1-40 se listan en la tabla siguiente. Los valores de CI_{50} encontrados usando el Procedimiento B para los compuestos 41-50 se listan también en la tabla siguiente.

234

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

235

en la que

R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};

R^{5} es -YNR^{15}R^{16};

R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};

R^{11} es fenilo, NR^{12}R^{13} o NR^{12}CO_{2}R^{14};

R^{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} se selecciona de R^{17}, R^{17}C(O) y R^{18}SO_{2}, y

R^{17} es hidrógeno o R^{18};

R^{20} se selecciona de R^{21}, R^{22} y oxo;

R^{21} es oxo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, (haloalquil C_{1}-C_{6})oxi, o (cicloalquil C_{3}-C_{7})oxi;

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{29} se selecciona de halo, R^{21} y R^{22},

(a) un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},

cada uno de R^{C}, R^{L} y R^{N} es independientemente un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo puede estar condensado con un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o un anillo aromático monocíclico seleccionado de un anillo benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

(b) un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7};

(d) un anillo benceno;

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es R^{B}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es R^{D}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7}.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, OR^{12} o CNR^{12}R^{13}.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupo R^{9}; y en el que R^{E} es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10}, y en el que R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 7 átomos de anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es alquenilo C_{1}-C_{6}.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{15} es R^{17}C(O) o R^{18}SO_{2} y R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{15} es R^{17} y R^{16} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que -NR^{15}R^{16} constituye un anillo saturado de 3 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R^{21}, R^{22} y (alcoxi C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} está situado en N^{1}.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico seleccionado de R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6} es R^{N} o hidrógeno;

R^{J} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} monocíclico;

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6};

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{C} es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico que contiene de 3 a 8 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;

Y es alquilenilo C_{1}-C_{6}.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es un grupo cíclico seleccionado de R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};

R^{8} es halo, fenilo (alcoxi C_{1}-C_{6})fenilo, OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13}, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};

R^{A} es un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico;

R^{B} es fenilo;

R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;

R^{F} es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos de anillo, policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro átomo seleccionado de oxígeno y azufre;

R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno; y

Y es -CH_{2}-.

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17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico en el que se conoce, o puede mostrarse, que la inhibición de PDE5 produce un efecto beneficioso en un mamífero.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno o estado patológico es diabetes.

20. Uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno o estado patológico es hipertensión.