ES2317502T3 - Uso de la silimarina y/o de sus constituyentes como agentes promotores de la pigmentacion de la piel o del cabello. - Google Patents
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Abstract
Uso de la silimarina, o de sus constituyentes principales solos o en mezcla seleccionados de entre la silibina, (o 2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina), la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la silandrina y la silimonina, sus enantiómeros aislados así como sus sales, para la preparación de composiciones dermatológicas destinadas a inducir, restaurar o estimular una pigmentación de la piel, de los pelos o del cabello.
Description
Uso de la silimarina y/o de sus constituyentes
como agentes promotores de la pigmentación de la piel o del
cabello.
El color de la piel humana depende de diferentes
factores y en particular de la raza y del sexo, pero también de
factores medioambientales (estación, exposición solar, etc.);
depende principalmente de la naturaleza y de la concentración de
melanina producida por los melanocitos. Los melanocitos son las
células especializadas que, por medio de orgánulos particulares,
los melanosomas, sintetizan la melanina. Ciertas personas presentan
naturalmente o accidentalmente unos defectos más o menos localizados
de pigmentación, que necesitan unos tratamientos locales
paliativos, o necesitan tratamientos más generales, que permiten
estimular una pigmentación natural.
La pigmentación es naturalmente una protección
eficaz contra los efectos deletéreos de los rayos ultravioletas y
contra el fotoenvejecimiento cutáneo en general. La pigmentación
cutánea es también una protección contra la aparición de cánceres
de la piel; para unas exposiciones solares del mismo orden, las
personas y etnias con la piel oscura desarrollan mucho menos
cánceres cutáneos que las personas de piel pálida.
De la misma manera, el color de los pelos y del
cabello se debe a la melanina. En diferentes periodos de su vida,
en particular durante el envejecimiento, ciertas personas muestran
una despigmentación progresiva del cabello, con una disminución,
incluso la parada, de los procesos de melanogénesis en los
melanocitos asociados al bulbo piloso. Resulta muy interesante
poder proponer unos tratamientos preventivos o curativos
susceptibles de mantener el proceso de pigmentación del cabello o
de estimular la melanogénesis y la pigmentación del cabello que
tiende a blanquearse.
La exposición solar y los rayos UV tienen unos
efectos deletéreos sobre el cabello, al mismo tiempo a nivel del
tallo piloso (oxidación y decoloración) pero también, y de manera
más dañina, sobre el bulbo del folículo, que puede conducir a la
caída del cabello. La recuperación o la estimulación de una
pigmentación del folículo es susceptible de limitar la caída del
cabello o estimular su crecimiento.
Se busca muy particularmente el uso de
sustancias pro-pigmentadoras inofensivas, en
aplicación tópica o sistémica en unas composiciones, y que
presentan una buena eficacia con vistas a tratar las
hipopigmentaciones regionales naturales (de origen genético,
leucodermias, tales como el vitíligo, envejecimiento) o accidentales
(cicatrices post-lesión, micosis fúngicas), así
como la pérdida de pigmentación del cabello relacionado con el
estrés o durante el envejecimiento.
El uso de sustancias inofensivas, en aplicación
tópica o sistemática en unas composiciones y que protegen el
cabello, limitando su caída y/o estimulando su crecimiento, en
condiciones normales, de estrés, de exposición solar y/o durante el
envejecimiento constituye asimismo un interés principal.
El mecanismo de formación de la pigmentación de
la piel es complejo y hace intervenir esquemáticamente las
principales etapas siguientes:
- Tirosina \rightarrow Dopa \rightarrow Dopaquinona \rightarrow Dopacroma \rightarrow Melanina. La melanina es almacenada en unos organitos o melanosomas, y después se transfiere a los queratinocitos cercanos.
Cada una de estas etapas es indispensable para
la pigmentación. La tirosinasa (monofenol
dihidroxil-fenilalanina: oxygen
oxydo-reductase EC 1.14.18.1) es la primera enzima
que interviene en esta sucesión de reacciones. Cataliza en
particular la reacción de transformación de la tirosina en Dopa
(dihidroxifenilalanina) gracias a su actividad hidroxilasa y la
reacción de transformación de la Dopa en dopaquinona gracias a su
actividad oxidasa. Esta tirosinasa actúa únicamente cuando está en
el estado de maduración bajo la acción de ciertos factores
biológicos; se usa una señalización a través de unos receptores
específicos tales como los receptores de la melanocortina (MCR)
para la inducción del proceso de síntesis de la melanina por los
melanocitos, en particular el receptor MC1R.
En la epidermis, el melanocito está implicado en
la unidad melánica epidérmica que comprende un melanocito rodeado
de aproximadamente 36 queratinocitos cercanos. Todos los individuos,
sin distinción de fototipo, tienen aproximadamente el mismo número
de melanocitos para una zona cutánea determinada. Las diferencias
étnicas, en términos de pigmentación, no se deben al número de
melanocitos, sino a las propiedades de sus melanosomas. Los
melanosomas están agregados en complejos y son de tamaño pequeño.
Son unos orgánulos altamente especializados cuya única función es
la producción de melanina. A medida que la melanina se sintetiza en
los melanosomas, éstos se desplazan de la región perinuclear hacia
el extremo de las dendritas de los melanocitos. Mediante
fagocitosis, el extremo de las dendritas es capturado por los
queratinocitos, y los melanosomas se redistribuyen en los
queratinocitos. Las prolongaciones dendríticas de los melanocitos,
así como la actividad fagocítica de los queratinocitos desempeñan
por lo tanto una función esencial en la transferencia de la
melanina. La transferencia de melanosoma es un fenómeno fagocítico
considerado como habitual y utiliza unos receptores conocidos como
el "protease-activated receptor 2"
(PAR-2).
Aunque el porcentaje de melanina varía de una
población a otra, la cantidad de tirosina no varía
significativamente, y el porcentaje de ARN mensajero de la tirosina
es idéntico en unas pieles blancas o negras. Las variaciones en la
melanogénesis se deben por lo tanto a unas variaciones o bien de la
actividad de la tirosina, o bien a la capacidad de los
queratinocitos para fagocitar los melanosomas. Esto indica que el
queratinocito es un actor principal de la pigmentación; 1) es
cuantitativamente el representante principal de la unidad melánica,
es también el que influenciará, a través de unas moléculas
informativas (citoquinas, hormonas) una gran parte de la actividad
melanogénica; 2) es su capacidad de fagocitosis, asociada con una
presentación adecuada de los melanosomas, en una red dendrítica
densa, la que permitirá la distribución óptima de la melanina en la
epidermis y la pigmentación.
Una sustancia se reconoce como
pro-pigmentadora si actúa directamente o
indirectamente sobre la activación del proceso de síntesis de
melanina, y/o si estimula la capacidad de fagocitosis de los
melanosomas por los queratinocitos.
Las sustancias tales como la
alfa-melanotropina
(alpha-melanocyte-stimulating
hormone, alpha-MSH) y la corticotropina
(adrenocorticotropic hormone, ACTH) estimulan la proliferación y la
síntesis de melanina mediante los melanocitos, a través de la unión
a unos receptores específicos, en particular al receptor
MC1-R.
Actualmente pocos inductores naturales están
disponibles y se usan para la pigmentación natural melánica de la
piel o del cabello.
Subsiste la necesidad de un nuevo agente
promotor de la pigmentación y/o que pigmenta la piel humana, los
pelos y/o el cabello con acción más eficaz que los conocidos, y que
posee una acción reforzada de manera que pueda ser usado en poca
cantidad sin ningún efecto secundario a nivel de la piel.
El cardo mariano (Silybum marianum (L).)
Gaertner de la familia de las Asteraceae, es una planta
mediterránea, que crece tanto en América del norte como en América
del sur, así como en Australia, usada en las farmacopeas
habituales, en particular contra diversas afecciones hepáticas.
La silimarina es una mezcla de diferentes
flavonolignanos procedentes de la taxifolina (un
2,3-dihidroflavanol) y alcohol coniferílico.
Esta mezcla está mayoritariamente constituida
por silibina, (o
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroxi-
metil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina), un benzodioxano encontrado en dos formas de diastereoisómeros (7''R, 8''R y 7''S, 8''S), la silibina y la isosilibina o sus enantiómeros aislados.
metil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina), un benzodioxano encontrado en dos formas de diastereoisómeros (7''R, 8''R y 7''S, 8''S), la silibina y la isosilibina o sus enantiómeros aislados.
Los demás constituyentes de la silimarina son la
silidianina, la silicristina, la silandrina, la silimonina y la
taxifolina, o sus enantiómeros aislados.
La silimarina y/o uno de sus constituyentes
puros o en mezcla poseen unas propiedades antioxidantes que se usan
en el tratamiento de diversas afecciones tóxicas (en particular como
antihepatotóxico) y para favorecer la regeneración celular.
Se conoce a partir de la solicitud de patente WO
9955326 el uso de la silimarina en la restauración del índice de
glutatión en las células, en los mamíferos.
Se conoce a partir del documento EP 180505 el
uso de la silimarina en unas preparaciones cosméticas destinadas a
retrasar el envejecimiento de la piel.
Se conoce a partir del documento WO 01/13879 el
uso cosmético de los aceites de Silybum marianum para
favorecer la absorción cutánea de las composiciones que comprenden
además cinarina con efecto radicalario.
Se conoce asimismo a partir de Carcinogenesis,
vol. 25, nº 8, 1459-1465, 2004, el uso de la
silibina para la protección de la piel contra los daños provocados
por los rayos UV.
La solicitud JP 2004 00264 da a conocer el uso
de la quercetina como agente de pigmentación de la piel.
Por último, se conoce a partir del documento JP
2002 220333 y del documento US 2002/155074 el uso de la silimarina
como agente de despigmentación de la piel.
Contra toda previsión, los solicitantes han
demostrado que la silibina y los demás constituyentes de silimarina
y derivados y/o análogos de la silibina presentaban una buena
actividad pro-pigmentadora, incluso con una baja
concentración, sin mostrar ninguna citotoxicidad.
La presente invención tiene por lo tanto por
objeto el uso de la silimarina, o de sus constituyentes principales
solos o en mezcla seleccionados de entre la silibina (o
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina),
la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la silandrina y la
silimonina, sus enantiómeros aislados así como sus sales, para la
preparación de composiciones dermatológicas o cosmetológicas
destinadas a inducir, restaurar o estimular una pigmentación de la
piel, de los pelos o del cabello.
El uso de los compuestos según la presente
invención permite inducir, restaurar o estimular una pigmentación
de la piel y del cabello protegiéndolos así de los efectos
deletéreos de la exposición solar, incluyendo el fotoenvejecimiento
cutáneo, la inflamación y los eritemas cutáneos, caída del cabello
relacionada con la exposición solar, cánceres cutáneos y patologías
foto-inducidas.
Los constituyentes y/o derivados presentes en
las composiciones según la presente invención presentan la ventaja
de actuar sobre varios componentes principales del mecanismo de la
pigmentación, por ejemplo modulando las actividades MC1R y
PAR-2 simultáneamente o independientemente uno del
otro.
Estimulan 1) la biosíntesis de la melanina por
los melanocitos, 2) la formación de una red dendrítica densa en el
melanocito y 3) la actividad fagocítica de los queratinocitos,
aumentando así al mismo tiempo la cantidad de melanina producida y
la eficacia de la transferencia de los melanosomas a los
queratinocitos cercanos.
Por otro lado, tratándose del cabello, se ha
demostrado que 4) la invención estimulaba claramente la pigmentación
del folículo (bulbo de cabello).
En el marco de la presente invención, se pueden
usar unas sales farmacéuticamente y/o cosméticamente aceptables de
los compuestos citados. Entre las sales se citarán a título de
ejemplo, las sales de sodio, los pentaacetatos, los tribromuros.
Se pueden usar asimismo unos derivados
semisintéticos o sintéticos.
Se pueden usar asimismo unos derivados
glucosilados, unos ésteres o unos éteres naturales o sintéticos. Se
citarán, por ejemplo, la
silimarina-n-metilglucamato, unos
ésteres con el ácido hemisuccínico o la silimarina pentametil o
trimetil éter.
Todos estos compuestos están catalogados en los
Chemical Abstracts, y se citarán, por ejemplo, la silimarina
clasificada con los "Registry Numbers"
39468-33-2,
65666-07-1,
144160-532,
104444-08-8,
104444-07-7, sal de sodio con el RN
66-580-75-4,
N-metil-glucamato con el RN
53026-30-5, hemisuccinato de sodio
con el RN 52691-96-0, pentaacetato,
27900-74-9, tribromuro
27359-07-5, pentametil-éter
27359-05-3, trimetil-éter
27359-04-2.
La silibina
o
2-[(2R,3R)-2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-1,4-benzodioxin-6-il]-2,3-dihidro-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona,
(2R,3R)-(9CI) está clasificada con el RN
25888-70-6.
La isosilibina o,
2-[2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-1,4-benzodioxin-6-il]-2,3-dihidro-
3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona, (2R,3R)-(9Cl), está clasificada con el RN 72581-71-6.
3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona, (2R,3R)-(9Cl), está clasificada con el RN 72581-71-6.
La silidianina o,
4-[(2R,3R)-3,4-dihidro-3,5,7-trihidroxi-4-oxo-2H-1-benzopiran-2-il]-2,3,3a,7a-tetrahidro-7a-hidroxi-8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3,6-metanobenzofuran-7(6H)-ona,
(3R,3aR,6R,7aR,8R)-(9CI) está clasificada con el RN
29782-68-1.
La silicristina o,
2-[(2R,3S)-2,3-dihidro-7-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-5-
benzofuranil]-2,3-dihidro-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona,
(2R,3R)-(9CI) está clasificada con el RN
33889-69-9.
La silandrina o,
2-[(2R,3R)-2,3-dihidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-(hidroximetil)-1,4-benzodioxin-6-il]-2,3-dihidro-5,7-dihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona,
(2S)-(9CI) está clasificada con el RN
70815-2-6.
La silimonina o,
4-[(2S)-3,4-dihidro-5,7-dihidroxi-4-oxo-2H-1-benzopiran-2-il]-2,3,3a,7a-tetrahidro-7a-hidroxi-8-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3,6-metanobenzofuran-7(6H)-ona,
(3R,3aR,6R,7aR,8R)-(9Cl) está clasificada con el RN
70815-31-5.
La mayoría de los constituyentes de la
silimarina existen en forma de isómeros diaestereoisómeros y/o
enantiómeros.
Estos isómeros se pueden separar mediante unas
técnicas conocidas por el experto en la materia, para ser usados en
forma ópticamente pura como agente activo en unas composiciones
según la invención.
A este respecto, se citará la publicación de
David Y.W. Lee, J. Nat. Prod. 2003, 66, 1171-1174,
que describe la separación de los isómeros de la silibina y de la
isosilibina en silibina A, silibina B, isosilibina A e isosilibina
B.
La silimarina se obtiene habitualmente mediante
extracción, en particular de cardo mariano, y los compuestos
citados anteriormente son los principales compuestos responsables de
la acción terapéutica de la planta.
Un compuesto que conviene particularmente para
la realización de la presente invención es la
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina
o silibina, que se puede usar sn embargo en mezcla en el complejo
denominado silimarina o bien purificado, incluso enantioméricamente
puro (uso de un único isómero).
Este compuesto presenta la ventaja de ser ya
usado en terapéutica como agente hepatoprotector. Ya se conocen y
están a disposición numerosos datos que se refieren a su inocuidad.
Además, su industrialización ya es asimismo operacional y resulta
poco costosa.
En un modo de realización, el constituyente de
la silimarina es la silibina o la isosilibina enantioméricamente
pura.
En este modo de realización, los constituyentes
se seleccionan de entre la silibina A, la silibina B, la isosilibina
A o la isosilibina B, o sus sales solas o en mezcla.
Según un modo de realización, la silimarina o
uno de sus constituyentes solo o en mezcla se obtienen mediante la
extracción de una planta del género Sylibum (en particular
Sylibum marianum (L.) Gaertn), de la familia de las
Asteraceae.
Cuando el agente activo se obtiene mediante
extracción, se entiende muy particularmente la obtención de un
extracto de Silybum. Se trata más especialmente de un
extracto de células de Sylibum y muy específicamente de un
extracto de células de por lo menos un vegetal del género
Silybum de la familia de las asteráceas. Este material
celular se puede obtener mediante cultivo in vitro o in
vivo. Mediante el cultivo in vitro, se entiende el
conjunto de las técnicas conocidas por el experto en la materia que
permiten la obtención de manera artificial de un vegetal o de una
parte de un vegetal. Mediante cultivo in vivo, se entiende
el conjunto de las técnicas de cultivo que permiten obtener un
vegetal o una parte de un vegetal. Así, el extracto puede ser un
extracto de órgano (raíz, tallo, hoja, corteza), incluso de células
de órgano, de por lo menos una planta del género Silybum de
la familia de las asteráceas, o también un extracto de células
indiferenciadas de por lo menos dicha planta. Estos extractos se
enriquecen en unas proporciones variables según el tipo de
extracto, con flavonolignanos. Estos extractos purificados presentan
así la ventaja de estar libres de cualquier problema de toxicidad
con respecto al extracto en bruto. Más particularmente, se pueden
prever otras fórmulas de extracción/purificación: (i) un extracto
total de la planta, (ii) un extracto que tiene como objetivo
concentrar los flavonolignanos derivados de la taxifolina y por
último, (iii) la obtención de taxifolina y derivados puros.
Se puede usar cualquier procedimiento de
extracción o de purificación según la invención conocidos por el
experto en la materia. En particular, se pueden citar los extractos
alcohólicos (en particular metanólicos, etanólicos), acuosos o unos
extractos que usan unos disolventes tales como las cetonas, los
ésteres, los éteres, los polioles, los disolventes clorados y las
mezclas de por lo menos dos de los disolventes citados
anteriormente, tales como los extractos hidroalcohólicos.
Según un modo de realización, la silimarina o
uno de sus constituyentes solo o en mezcla se obtienen mediante
semisíntesis o síntesis.
La invención se refiere por lo tanto al uso de
los compuestos descritos anteriormente en una composición, como
agentes que pigmentan la piel y/o los pelos y/o el cabello. Así, se
tratará de composiciones dermatológicas o cosméticas que comprenden
como agente activo por lo menos un compuesto de estructura general
(I) o un derivado o análogo de ésta o también por lo menos un
extracto vegetal que contiene por lo menos un compuesto de
estructura general (I), pudiendo dicho agente activo ser asociado
ventajosamente en la composición con un vehículo compatible y
apropiado para el modo de administración elegido.
Por ejemplo, para un uso cosmético o
dermatológico, las composiciones de la invención pueden presentarse
en forma de cremas, geles, lociones, leches, emulsiones aceite/agua
y agua/aceite, disoluciones, ungüentos, pulverizadores, aceites
corporales, lociones capilares, champús, lociones para después del
afeitado, jabones, barras protectoras de labios, barras y lápices
para maquillaje.
Se tratará entonces de composiciones
dermatológicas o cosméticas que comprenden como agente activo la
silimarina, o uno de sus constituyentes principales solo o en
mezcla seleccionado de entre la silibina,
(2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina),
la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la silandrina y la
silimonina, así como sus sales, pudiendo dicho agente activo ser
asociado ventajosamente en la composición con un vehículo compatible
y apropiado para el modo de administración elegido. En forma de
gel, comprende unos excipientes apropiados tales como los ésteres
de celulosa u otros agentes gelificantes, tales como el carbopol, la
goma guar.
Estas composiciones cosméticas o dermatológicas
también pueden adoptar la forma de loción o disolución en la que
los extractos y/o moléculas están en forma encapsulada, por ejemplo
en unas microesferas. Estas microesferas pueden estar, por ejemplo,
constituidas por cuerpos grasos, por agar-agar y por
agua. Los agentes activos también pueden ser incorporados en unos
vectores de tipo liposomas, glucoesferas, ciclodextrinas, en unos
quilomicrones, unas macro-, micro-, nano-partículas
así como las macro-, micro- y nanocápsulas y también ser absorbidos
sobre unos polímeros orgánicos polvorosos, los talcos, bentonitas y
otros soportes minerales. Estas emulsiones disfrutan de una buena
estabilidad y se pueden conservar durante el tiempo necesario para
el uso a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC sin que se
produzca sedimentación de los constituyentes o separación de las
fases.
Las composiciones cosméticas de la invención
comprenden del orden de 0,01 a 10% en peso, preferentemente entre
0,1 y 2,5% de agentes activos cuando están en forma de polvo, y del
orden de 0,01 a 2,5%, preferentemente entre 0,5 y 10% cuando están
en forma encapsulada.
Para la preparación de estas composiciones, la
silimarina, o uno de sus constituyentes principales solo o en
mezcla seleccionado de entre la silibina, (o
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)
benzodioxina, la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la
silandrina y la silimonina, así como sus sales o un extracto
vegetal, se mezclan a los excipientes generalmente usados en
cosmética.
Las composiciones cosméticas de la invención
pueden contener asimismo unos aditivos o unos adyuvantes habituales
en cosmetología, tales como, por ejemplo, unos agentes
antibacterianos o unos perfumes, pero también unos lípidos de
extracción y/o de síntesis, polímeros gelificantes y viscosantes,
tensioactivos y emulsionantes, principios activos hidro o
liposolubles, extractos de plantas, extractos de tejidos, extractos
marinos, agentes activos de
síntesis.
síntesis.
Las composiciones cosméticas de la presente
invención pueden comprender asimismo otros principios activos
complementarios elegidos por su acción, por ejemplo para la
protección solar, el efecto anti-arrugas, la
actividad antiradicalaria y antioxidante, la actividad
anti-irritante, la nutrición celular, la respiración
celular, la hidratación y la regeneración celular, los tratamientos
anti-seborreicos, así como otros principios activos
que tienen una acción sobre la tonicidad cutánea y la protección del
cabello.
Las composiciones cosméticas de la presente
invención se usan preferentemente a diario aplicándolas una o varias
veces al día.
Las composiciones cosméticas de la presente
invención son muy bien toleradas, no presentan ninguna fototoxicidad
y su aplicación sobre la piel, durante unos periodos de tiempo
prolongados, no implica ningún efecto sistémico.
Se puede prever asimismo una aplicación por vía
oral. Conviene por lo tanto interesarse asimismo en las
composiciones que comprenden por lo menos la silimarina, o uno de
sus constituyentes principales solo o en mezcla seleccionado de
entre la silibina, (o
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina,
la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la silandrina y la
silimonina, así como sus sales, asociada con un vehículo o con un
excipiente farmacéutica, cosmética y dermatológicamente
aceptable.
Las composiciones dermocosméticas se presentan
en forma de líquido, de polvo, de pasta o de emulsión, sola o en
combinación con otras sustancias. Comprenden del orden de 0,01 a 25%
en peso de flavonolignanos, y más particularmente de silibina, de
su precursor biosintético la taxifolina y derivados, de silicristina
o de un extracto vegetal que los contiene.
Para la preparación de estas composiciones
dermocosméticas, se mezclan con unos excipientes los extractos y/o
los compuestos puros citados anteriormente, solos o en mezcla y/o en
forma de sales.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitar su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ensayo biológico ha demostrado la actividad
estimulante de síntesis de melanina por la silibina.
El efecto estimulante de la melanogénesis de la
silibina se ha medido sobre unos cultivos de melanocitos humanos
normales.
Para la silibina, se han determinado:
- -
- después de 10 días de cultivo en unas condiciones estándares, en placas de 24 pocillos, en medio Promocell sin "acetato de forbol-miristato" (PMA):
- la citotoxicidad, estimando la reducción del "metil-tiazolil-tetrazolio" (MTT), la cantidad de proteínas, mediante la dosificación según el procedimiento de Bradford y la observación de las alfombras celulares,
- la cantidad de melanina presente en los cultivos, mediante la medición espectrofotométrica de la melanina producida, después de la extracción alcalina, con respecto al 100% del control (el control corresponde al ensayo realizado sin ningún compuesto a ensayar).
- -
- después de 3 días de cultivo en unas condiciones estándares:
- los efectos sobre la proliferación de los melanocitos humanos normales mediante la incorporación de timidina tritiada en el ADN (marcado durante las últimas 24 horas), los efectos sobre el metabolismo de los melanocitos humanos normales mediante la incorporación de leucina tritiada en las proteínas neosintetizadas (marcado durante las últimas 24 horas).
Los resultados se reúnen en las siguientes
tablas:
En todos los casos: concentraciones en % (p/v);
sd, desviación estándar; p, significatividad estadística.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La silibina ha provocado por lo tanto un aumento
significativo de la producción de melanina en los cultivos de
melanocitos humanos tratados. Esta estimulación se acompaña de un
aumento moderado visible del metabolismo de los melanocitos (MTT,
proteínas). Este efecto no se debe a un aumento de la proliferación
de los melanocitos (incorporación de timidina), sino que por el
contrario el producto, en estas condiciones artificiales, tiene
tendencia a limitar la proliferación, sin ninguna actividad
citotóxica. Por otro lado, la estimulación de la actividad
metabólica sobre unos ensayos de tiempo más corto (neosíntesis
proteica, en 72 h) confirma un efecto estimulante muy bajo del
metabolismo de los melanocitos (síntesis proteica aumentada sólo
20%).
El producto, por otro lado, no ha mostrado
ningún efecto sobre la proliferación/síntesis proteica de los
queratinocitos.
El efecto estimulante de la melanogénesis de la
silibina se ha medido sobre unas células de melanoma murino de línea
B16F10.
Para la silibina, se han determinado:
- -
- después de 7 días de cultivo en unas condiciones estándares, en placas de 24 pocillos, en medio DMEM que contiene 10% de suero de ternera:
- la citotoxicidad, estimando la hidrólisis del MTT, la cantidad de proteínas, mediante la dosificación según el procedimiento de Bradford y la observación de las alfombras celulares,
- la cantidad de melanina presente en los cultivos, mediante la medición espectrofotométrica de la melanina producida, después de la extracción alcalina, con respecto al 100% del control (el control corresponde al ensayo realizado sin ningún compuesto a ensayar).
Los resultados se reúnen en la siguiente
tabla:
La silibina ha provocado por lo tanto un aumento
muy claro de la producción de melanina en los cultivos de
melanocitos de línea B16F10 (250% del control al 0,001%), lo que
confirma el efecto pro-pigmentador observado sobre
un segundo modelo celular. En este caso, la estimulación se observa
sin ninguna modificación del metabolismo celular, según los
parámetros MTT y síntesis proteica, lo que confirma la especificidad
de la estimulación de la síntesis de melanina.
Se ha estudiado la unión ("binding") de la
silibina al receptor MC1-R ("melanocortin 1
receptor"). Unos datos estructurales han hecho sospechar una
posibilidad de "binding" de estos compuestos al receptor
MC1-R ("melanocortin 1 receptor") que está
implicado en gran medida en la melanogénesis.
Se ha ensayado la silibina en un ensayo de
desplazamiento de un ligando MC1-R extremadamente
potente: desplazamiento de
[^{125}]NDP-alfa-MSH,
(según Siegrist et al., 1988, J. Recept. Res.,
8:323-343.
El ligando tiene una afinidad del orden de
10^{-10} M. La silibina a las concentraciones de 100 \muM
(0,005%) y superiores desplaza de manera significativa este ligando
(10% a 100 \muM; 30% a 500 \muM; no se han ensayado las
concentraciones superiores por razones de solubilidad), indicando un
impacto específico sobre el receptor MC1-R. Se
observa asimismo un efecto de estos compuestos sobre la inhibición
de las fosfodiesterasas, en particular de tipo 4; AMPc
aumentado.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este ensayo es demostrar el
efecto de los compuestos usados según la invención sobre la
modulación morfológica de los melanocitos.
Procedimiento: se tratan los melanocitos
humanos normales a partir de la inoculación con los compuestos según
la invención durante 2 días, en las condiciones de los ensayos de
melanogénesis sobre melanocitos humanos, y después se marcan
mediante CFDA ("carboxyfluorescein succinimidyl ester
diacetate") y se observan mediante microscopio con fluorescencia
(coloración verde).
Observaciones: según la figura 1.
Resultados: En ausencia de los compuestos
según la invención, los melanocitos en cultivo son poco dendríticos,
incluso bipolares. En presencia de los compuestos según la
invención, los melanocitos muestran una dendricidad claramente más
importante.
El objetivo de este ensayo es demostrar el
efecto de los compuestos usados según la invención sobre la
modulación de la fagocitosis de partículas por los
queratinocitos.
Procedimiento: Se cultivan unos
queratinocitos humanos normales en medio KSFM y se tratan durante 24
h con los compuestos según la invención, en presencia de perlas
fluorescentes calibradas (Molecular Probes) del tamaño de los
melanosomas. La fagocitosis de las partículas se observa en
microscopia con fluorescencia, y después se recogen las células
después de la tripsinación y se analizan mediante citometría de
flujo, para el número de células que han fagocitado un número
umbral de partículas y la intensidad de la fluorescencia global
fagocitada (10.000 células analizadas por condición, por
triplicado).
Observaciones: Los efectos de la silibina
se muestran en la siguiente tabla y en la figura 2:
Resultados: la silibina induce una
estimulación significativa y reproducible de la fagocitosis de
partículas fluorescentes asimilables a unos melanosomas; esta
estimulación dependiente de la dosis se ha medido mediante
citometría de flujo y mediante observación directa de las alfombras
celulares en microscopia con fluorescencia.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este ensayo es demostrar el
efecto de los compuestos usados según la invención sobre la síntesis
de la melanina en el folículo y su pigmentación.
Procedimiento: Se aíslan unos folículos
de cabello humano normales mediante microdisección de escalpo humano
(lifting) y se cultivan individualmente in vitro, en placas
de 24 pocillos, según Philpott et al., 1990, J. Cell. Sci.,
3:463-471, con un mínimo de 15 cabellos de
pigmentación homogénea por condición. Los folículos se cultivan
durante 7 días en presencia de los compuestos según la invención.
Los folículos se fotografían el D0 y el D7, y la pigmentación se
evalúa visualmente.
Observaciones: Los efectos de la silibina
se muestran en la figura 3.
Resultados: La silibina no es tóxica para
el cabello y permite un alargamiento del tallo piloso, induce una
pigmentación muy clara del bulbo y del tallo piloso neoformado con
respecto a los controles no tratados. Los compuestos usados según
la invención estimulan por lo tanto la síntesis de la melanina en el
folículo y su pigmentación.
Claims (10)
1. Uso de la silimarina, o de sus constituyentes
principales solos o en mezcla seleccionados de entre la silibina,
(o
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina),
la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la silandrina y la
silimonina, sus enantiómeros aislados así como sus sales, para la
preparación de composiciones dermatológicas destinadas a inducir,
restaurar o estimular una pigmentación de la piel, de los pelos o
del cabello.
2. Uso cosmético de la silimarina, o de sus
constituyentes principales solos o en mezcla seleccionados de entre
la silibina, (o
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina,
la isosilibina, la silidianina, la silicristina, la silandrina y la
silimonina, sus enantiómeros aislados así como sus sales, como
agentes destinados a inducir, restaurar o estimular una pigmentación
de la piel, de los pelos o del cabello.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la silimarina o uno de sus
constituyentes solo o en mezcla se obtienen mediante la extracción
de una planta del género Sylibum.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la silimarina o uno de sus
constituyentes solo o en mezcla se obtienen mediante semisíntesis o
síntesis.
5. Uso según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el constituyente de la
silimarina es la
2,3-dihidro-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-6-(3,5,7-trihidroxi-4-oxobenzopiran-2-il)benzodioxina
o silibina.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque el constituyente de la silimarina es la
isosilibina.
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque el constituyente de la silimarina es la
silibina o la isosilibina enantioméricamente pura.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque las composiciones comprenden
del orden de 0,01 a 10% en peso de agentes activos.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque las composiciones comprenden
del orden de 0,1 a 2,5% en peso de agentes activos.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque las composiciones comprenden
del orden de 0,01 a 2,5% en peso de agentes activos.
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