ES2317527T3 - Decladinosil-macrolidos que presentan actividad anti-inflamatoria. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que A es un radical bivalente seleccionado de los grupos -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(R 7 )CH 2-, -CH 2N(R 7 )-, -CH(OH)- y -C(=NOR 7 )-; R 1 es un grupo -OC(O)(CH 2) nNR 8 R 9 , un grupo -O-(CH 2) nNR 8 R 9 , o un grupo -OC(O)CH=CH 2; R 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido de C 1-4, un grupo alquilo de C 1-4 sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o un grupo NH2, o un grupo alcanoilo de C1-5; R 4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C 1-4 ó un grupo alquenilo de C 2-6; R 5 es un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo -OC(O)(CH2)nNR 8 R 9 o un grupo -O-(CH2)nNR 8 R 9 ; R 6 es un grupo hidroxi; o R 5 y R 6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:** ver fórmula** en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R 7 )- y -CH(SR 7 )-; R 7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C 1-6; R 8 es un grupo cicloalquilo de C3-7, o un grupo alquilo de C1-18, en el que el grupo alquilo de C1-18 está: i) interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R 7 )-; y/o ii) sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH 2, un grupo N-alquilo de (C 1-C 6)-amino, un grupo N,N-di(C 1-C 6-alquil)amino, un grupo CN, un grupo NO2, un grupo OCH3, un anillo no aromático con C3-8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino; R 9 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo alquilo de C1-18, en el que el grupo alquilo de C1-18 está: i) interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R 7 )-; y/o ii) sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH2, un grupo N-(C1-C6)alquilamino, un grupo N,N-di(C1-C6-alquil)amino, un grupo CN, un grupo NO2, un grupo OCH3, un anillo no aromático con C3-8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino; o R 8 y R 9 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono el cual está: n i) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno; y/o ii) sustituido o no sustituido por de 1 a 2 grupos seleccionados de un grupo alcanoilo de C1-5; un grupo alquilo de C1-6, en el que el grupo alquilo de C1-6 está interrumpido o no por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R 7 )-, y/o en el que el grupo alquilo de C 1-6 está sustituido o no por de 1 a 2 grupos seleccionados de OH, NH 2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C1-4, un átomo de halógeno, un grupo NH2, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C1-6 y un grupo hidroxialquilo de C1-4, y un grupo cicloalquilo de C3-7 que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C 1-4, un átomo de halógeno, un grupo NH 2, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C 1-6, un grupo hidroxialquilo de C 1-4; y un grupo dialquilo de C1-C4-amino; es un número entero de 1 a 8; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Description

Decladinosil-macrólidos que presentan actividad anti-inflamatoria.

Campo de la invención

La presente invención cae en el campo de los macrólidos sustituidos que tienen actividad anti-inflamatoria y en métodos para el uso de los mismos. Más particularmente, la invención se refiere a macrólidos de 14 y 15 miembros que carecen del azúcar cladinosa sustituido en la posición C-3, a sus derivados farmacéuticamente aceptables, a procedimientos y compuestos intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su actividad y uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias en seres humanos y animales, especialmente aquellas enfermedades asociadas con una secreción excesiva de una o más de las citoquinas TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 ó IL-5; y/o un inhibidor de la proliferación excesiva de linfocitos; y/o una desgranulación excesiva de granulocitos.

Antecedentes de la invención

La inflamación es la ruta final común de varias agresiones al cuerpo humano, tales como las infecciones, los traumas y las alergias. Se caracteriza por la activación del sistema inmune con la aparición de células inflamatorias, la producción de células proinflamatorias y la producción de citoquinas proinflamatorias.

La mayoría de las enfermedades inflamatorias se caracterizan por la acumulación anormal de células inflamatorias, incluyendo a los monocitos/macrófagos, granulocitos, células del plasma, linfocitos y plaquetas. Junto con los fibroblastos y las células endoteliales de los tejidos, estas células inflamatorias liberan un conjunto complejo de lípidos, factores de crecimiento, citoquinas y enzimas destructivas que provocan daño local a los tejidos.

Una forma de respuesta inflamatoria es la inflamación por neutrófilos que se caracteriza por la infiltración en el tejido inflamado de los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares (PMN), que son un componente principal de la defensa del huésped. La infección de los tejidos por bacterias extracelulares representa el prototipo de esta respuesta inflamatoria. Por otra parte, varias enfermedades no infecciosas se caracterizan por la aparición extravascular de neutrófilos. Este grupo de enfermedades inflamatorias incluye la enfermedad obstructiva pulmonar crónica, el síndrome respiratorio idiopático del adulto, algunos tipos de alveolitis complejo inmune, fibrosis cística, la bronquitis, la bronquiectasis, el enfisema, la glomerulonefritis, la artritis reumatoide, la artritis gotosa, la colitis ulcerosa y ciertas dermatosis tales como la psoriasis y la vasculitis. En estas afecciones, se piensa que los neutrófilos juegan un papel crucial en el desarrollo de lesiones de los tejidos que, cuando son persistentes, pueden conducir a la destrucción irreversible de la arquitectura normal de los tejidos con la disfunción consecuente de los órganos. El daño a los tejidos es principalmente provocado por la activación de los neutrófilos seguida por su liberación de proteinasas y la producción acrecentada de especies oxigenadas.

La enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD) se describe por el desarrollo progresivo de la limitación del flujo de aire que no es completamente reversible (ATC, 1995). La mayoría de los pacientes con COPD tienen tres estados patológicos: bronquitis, enfisema y taponamiento por mocos. Esta enfermedad se caracteriza por una disminución irreversible y lentamente progresiva del volumen expiratorio forzado en el primer segundo de expiración (FEV_{1}), con una conservación relativa de la capacidad vital forzada (FVC) (Barnes, N. Engl. J. Med. (2000), 343(4): 269-280). Tanto en el asma como en la COPD hay una remodelación significativa, pero distinta, de las vías respiratorias. La mayor parte de la obstrucción del flujo de aire se debe a dos componentes principales, la destrucción alveolar (enfisema) y la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas (bronquitis obstructiva crónica). La COPD se caracteriza principalmente por hiperplasia profunda de las células mucosales.

El humo de los cigarrillos, la contaminación del aire y otros factores medioambientales son las causas principales de la enfermedad. El mecanismo causal permanece actualmente indefinido pero las perturbaciones oxidante-antioxidante están fuertemente implicadas en el desarrollo de la enfermedad. La COPD es un proceso inflamatorio crónico que difiere marcadamente del que se ve en el asma, con diferentes células inflamatorias, mediadores, efectos inflamatorios y respuestas al tratamiento (Keatings et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med (1996), 153: 530-534). La infiltración de los neutrófilos en los pulmones de los pacientes es una característica principal de la COPD.

Las concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias como TNF-\alpha, y especialmente de quimioquinas como IL-8 y GRO-\alpha juegan un papel muy importante en la patogénesis de esta enfermedad. La síntesis de tromboxanos en las plaquetas también es potenciada en pacientes con COPD (Keatings et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), 153: 530-534; Stockley and Hill, Thorax (2000), 55(7): 629-630). La mayoría del daño a los tejidos es provocada por la activación de los neutrófilos seguida por su liberación de (metalo)proteinasas, y la producción acrecentada de especies oxigenadas (Repine et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med (1997), 156: 341-357; Barnes, Chest (2000), 117(2 Suppl): 10S-14S).

La mayoría del esfuerzo terapéutico se dirige hacia el control de síntomas (Barnes, Trends Pharm. Sci. (1998), 19(10): 415-423; Barnes, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1999) 160: S72-S79; Hansel et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2000) 9(1): 3-23). Usualmente, los síntomas se equiparan con la limitación del flujo de aire y la terapia convencional escogida son los broncodilatadores. La prevención y el tratamiento de complicaciones, la prevención del deterioro y la mejora de la calidad y de la duración de la vida son también metas principales especificadas en las tres directivas internacionales clave para la gestión de la COPD (Culpitt and Rogers, Exp. Opin. Pharmacother. (2000) 1(5): 1007-1020; Hay, Curr. Opin. Chem. Biol. (2000), 4: 412-419). Básicamente, la mayoría de la investigación terapéutica actual ha estado focalizada sobre los mediadores implicados en la aparición y la activación de los neutrófilos, o en la atenuación de las consecuencias de su activación indeseable (Stockley et al., Chest (2000), 117(2 Suppl): 58S-62S).

En 1975, el TNF-\alpha se definió como un factor del suero que induce endotoxinas que provoca necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carspocillo E. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72, 3666-3670). Además de actividad antitumoral, el TNF-\alpha tiene otras varias actividades biológicas que son importantes en la homeostasis así como en las afecciones patofisiológicas. Las fuentes principales de TNF-\alpha son los monocitos-macrófagos, los linfocitos T y las células cebadas.

El hallazgo de que los anticuerpos anti-TNF-\alpha (cA2) son efectivos en el tratamiento de pacientes que padecen artritis reumatoide (RA) (Elliot M. et al. Lancet 1994, 344, 1105-1110) intensificó el interés por encontrar nuevos agentes inhibidores de TNF-\alpha como posibles medicamentos potentes para la RA. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de la RA, los agentes antagonistas del TNF-\alpha también son aplicables a otras varias afecciones y enfermedades patológicas tales como la espondilitis, la osteoartritis, la gota y otras afecciones artríticas, la sepsis, el choque séptico, el síndrome de choque tóxico, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto, la psoriasis, la glomerulonefritis, el lupus eritematoso, el escleroderma, el asma, la caquexia, la enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, el fallo congestivo del corazón, la resistencia a la insulina, la fibrosis del pulmón, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y las infecciones víricas y el SIDA.

Recientemente, el interés de la comunidad científica ha girado hacia las actividades inmunomodulantes y anti-inflamatorias de los antibióticos macrólidos (Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 41, Suppl. B, 37-46).

Un agente inmunomodulante ideal debe ser capaz de suprimir los efectos dañinos de la respuesta inflamatoria, mientras que deja intactas las respuestas inmunes protectoras.

Los antibióticos macrólidos se acumulan preferencialmente dentro de células diferentes de los sujetos, especialmente dentro de las células de los fagocitos tales como las células mononucleares de la sangre periférica y los macrófagos peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). Los efectos anti-inflamatorios de algunos macrólidos han sido descritos en la bibliografía. Por ejemplo, lo efectos anti-inflamatorios de los derivados de la eritromicina han sido descritos en J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46 y en la Solicitud de Patente WO No. 00/42055. Taisho reivindica otros derivados anti-inflamatorios de la eritromicina modificados en las posiciones 3, 9, 11 y 12 (documentos EP 0775489 y EP 0771564). En la Solicitud de Patente WO 02/087596 hay una buena descripción de la actividad anti-inflamatoria de la azitromicina, un conocido agente antibacteriano. Se han descrito derivados de la azitromicina que carecen de restos de los azúcares cladinosa y desosamina y que tienen actividad anti-inflamatoria (Pliva, documento US 4.886.792). Las Solicitudes Internacionales de Patente WO 04/039821 y WO 04/013153 (Grupo Zambon) describen derivados de macrólidos y azalida que carecen del azúcar cladinosa que exhiben actividad anti-inflamatoria pero no antibacteriana.

También son conocidos los efectos anti-inflamatorios de algunos macrólidos por estudios in vitro e in vivo en modelos de animales experimentales tales como en la peritonitis inducida por zimosano en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) y la acumulación de neutrófilos inducida por endotoxinas en la tráquea de rata (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). También es conocido el efecto modulante de los macrólidos sobre citoquinas tales como la interleuquina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271) y la interleuquina 5 (IL-5) (documentos EP 0775489 y EP 0771564).

Se ha probado que los macrólidos son útiles en el tratamiento de patologías inflamatorias tales como la panbronquiolitis (Thorax, 1997, 52, 915-918), el asma bronquial (Chest, 1991, 99 670-673), y se ha probado que la azitromicina en particular es efectiva en la mejora de la función del pulmón en pacientes con fibrosis cística (The Lancet, 1998, 351, 420).

La administración de macrólidos a asmáticos está acompañada por una reducción de la hipersecreción y de la hipersensibilidad bronquial resultante de la interacción antioxidante y anti-inflamatoria de los macrólidos con fagocitos y en particular con neutrófilos (inflamación, Vol. 20, No. 6, 1996).

El J. Med Chem., American Chemical Society, 2001, Vol. 44(24), 4027-4030 y el documento EP 619320 describen la síntesis y la actividad antibacteriana de acílidos (derivados de 3-O-acileritromicina), incluyendo el compuesto 3-O-glicil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolida A que tiene un grupo aminoacilo en la posición 3 del anillo macrólido.

Problema técnico

La invención se dirige a resolver el problema técnico de proporcionar nuevos agentes anti-inflamatorios dirigidos contra dianas. Más específicamente, la invención proporciona agentes anti-inflamatorios en los que la sustancia activa no es ni un esteroide ni un UNSAID. Los compuestos de la invención responden a este problema en virtud de su actividad anti-inflamatoria y de su capacidad para acumularse en varias células inmunes seleccionadas en el locus de la inflamación.

Compendio de la invención

Hasta ahora no se han descrito nuevos compuestos macrólidos de 14 y 15 miembros que carecen del azúcar cladinosa y están sustituidos en la posición C-3, representados por la Fórmula (I), que representan el objeto de la presente invención, sus derivados farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Por otra parte, no se ha descrito ningún compuesto que representa el objeto de la presente invención como una sustancia anti-inflamatoria o como un agente inhibidor de una o más de las citoquinas TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 ó IL-5; y/o un agente inhibidor de la proliferación excesiva de linfocitos; y/o una desgranulación excesiva de granulocitos. Consecuentemente, no se ha descrito o sugerido el uso de tales compuestos para combatir estados inflamatorios. Ni ha habido una descripción o sugerencia de formas de dosificación farmacéuticas que contengan cantidades efectivas de un compuesto macrólido de 14 ó 15 miembros que carezca del azúcar cladinosa y esté sustituido en la posición C-3, para tratar estados inflamatorios en un mamífero, incluyendo un ser humano.

Una característica de los compuestos representados por la Fórmula (I) es la acumulación selectiva en órganos y en células diana en las enfermedades y afecciones inflamatorias anteriormente mencionadas. Estas propiedades farmacocinéticas permiten a los compuestos representados por la Fórmula (I) actuar en el sitio de la inflamación en células con inflamación inhibiendo la producción de los agentes mediadores de la inflamación. De tal manera se evitan los efectos secundarios sistémicos desfavorables que son característicos de los corticoesteroides o de las moléculas anti-inflamatorias no esteroides y la acción terapéutica de los compuestos representados por la Fórmula (I) se dirige al área en el que es más necesaria. Tras la aplicación local o sistémica, las moléculas se acumulan rápidamente en las células con inflamación en las que actúan inhibiendo la producción de citoquinas y de quimioquinas y/o de otros agentes mediadores inflamatorios suprimiendo así la inflamación.

Por tanto, la presente invención se dirige a:

(a) compuestos representados por la Fórmula (I)

1

en la que

A

es un radical bivalente seleccionado de -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(R^{7})CH_{2}-, -CH_{2}N(R^{7})-, -CH(OH)- y -C(=NOR^{7})-;

R^{1}

es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, o un grupo -OC(O)CH=CH_{2};

R^{2}

es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo;

R^{3}

es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido de C_{1-4} ó un grupo alquilo de C_{1-4} sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o un grupo NH_{2}, o un grupo alcanoilo de C_{1-5};

R^{4}

es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} ó un grupo alquenilo C_{2-6};

R^{5}

es un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} o un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9};

R^{6}

es un grupo hidroxi; o

R^{5} y R^{6} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

2

\quad

en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R^{7})- y -CH(SR^{7})-;

R^{7}

es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{8}

es un grupo cicloalquilo de C_{3-7}, o un grupo alquilo de C_{1-18}, en el que el grupo alquilo de C_{1-18} está:

i)

interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH_{2}, un grupo N-(C_{1}-C_{6})alquilamino, un grupo N,N-di(C_{1}-C_{6}-alquil)amino, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo OCH_{3}, un anillo no aromático con C_{3-8} miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino;

R^{9}

es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de C_{3-7}, un grupo alquilo de C_{1-18}, en el que el grupo alquilo de C_{1-18} está:

i)

interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH_{2}, un grupo N-(C_{1}-C_{6})alquilamino, un grupo N,N-di(C_{1}-C_{6}-alquil)amino, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo OCH_{3}, un anillo no aromático con C_{3-8} miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino; o

R^{8} y R^{9} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no
{}\hskip1,5cmaromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono el cual está:

i)

saturado o insaturado y contiene 0 ó un heteroátomo adicional seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 2 grupos seleccionados de un grupo alcanoilo de C_{1-5}; un grupo alquilo de C_{1-6}, en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está interrumpido o no por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-, y/o en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está sustituido o no por de 1 a 2 grupos seleccionados de OH, NH_{2}, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno, un grupo NH_{2}, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C_{1-6} y un grupo hidroxialquilo de C_{1-4}, y un grupo cicloalquilo de C_{3-7} que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno, un grupo NH_{2}, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo de C_{1-4}; y un grupo dialquilo de C_{1}-C_{4}-amino;

n

es un número entero de 1 a 8;

y derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I);

(b) composiciones que contienen uno o más de los compuestos precedentes en una cantidad efectiva para combatir la inflamación y de este modo tratar trastornos y afecciones que implican inflamación en mamíferos, incluyendo los seres humanos; y

(c) métodos para usar estos compuestos para tratar tales trastornos y afecciones.

Descripción detallada de la invención

La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en conexión con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y, de forma típica, no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en mamíferos, y más particularmente en seres humanos.

El término "vehículo" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a diluyentes, excipientes o vehículos con los que se administra un compuesto activo. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Sin embargo, puesto que los macrólidos son muy solubles, se prefieren disoluciones acuosas. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren particularmente para la presente invención los vehículos adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de la mayor parte o de todo el ingrediente activo durante un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen posible la absorción rápida del fármaco.

La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco, por ejemplo éster, de un compuesto de la invención, que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito activo o resto del mismo. Dichos derivados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora en la presente memoria como referencia, para aumentar las enseñanzas de dichos derivados. Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son sales, solvatos, ésteres, carbamatos y ésteres fosfato. Los derivados farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos son sales, solvatos y ésteres. Los derivados farmacéuticamente aceptables más preferidos son sales y ésteres.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión sobre sales adecuadas véase, Berge et al., Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. Por ejemplo, puede añadirse una disolución acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico a una suspensión acuosa de un compuesto de Fórmula (I) y la mezcla resultante puede evaporarse a sequedad (liofilizarse) para obtener la sal de adición de ácidos en forma de un sólido. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) puede disolverse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, y el ácido puede añadirse en el mismo disolvente o en otro disolvente adecuado. La sal de adición de ácidos resultante puede precipitarse después directamente o mediante la adición de un disolvente menos polar tal como éter diisopropílico o hexano, y aislarse por filtración.

Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, alquilaril-sulfonatos (por ejemplo metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato) e isetionato. Los ejemplos representativos incluyen sales trifluoroacetato y formiato, por ejemplo las sales bis o tris-trifluoroacetato y las sales mono o diformiato, en particular la sal bis o tris-trifluoroacetato y la sal monoformiato.

Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.

Los compuestos de la invención pueden tener un centro básico y un centro ácido y por lo tanto pueden estar en forma de zwitteriones.

Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Las sales de un compuesto de Fórmula (I) pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la invención también incluye todos estos solvatos.

El término "profármaco", como se usa en la presente memoria, quiere decir un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos medicinales. Se describen profármacos aceptables farmacéuticamente en T. Higuqui y V. Stella, "profármacos as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, incorporándose cada uno de ellos en la presente memoria por referencia.

Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que cuando dicho profármaco se administra a un paciente libera un compuesto de Fórmula (I) in vivo. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Así, ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de acetato, formiato y benzoato de uno o más de los grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de Fórmula (I). Además, en el caso de un grupo ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal.

Las referencias que se muestran en lo sucesivo en este documento a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de Fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) tienen más de un átomo de carbono asimétrico. Tal y como está dibujada, en la Fórmula general (I) los enlaces sólidos con forma de cuña indican que los enlaces están por encima del plano del papel. Los enlaces rotos indican que los enlaces están por debajo del plano del papel.

Se apreciará que los sustituyentes en el macrólido también pueden tener uno o más átomos de carbono. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula (I) pueden existir como enantiómeros individuales o diastereómeros. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.

Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo, también puede existir isomería cis (Z) y trans (E). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y, cuando sea apropiado, sus formas tautómeras individuales, junto con sus mezclas.

La separación de los diaestereoisómeros o isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. También puede prepararse un agente enantio o diastereopuro a partir de un compuesto intermedio ópticamente puro o por resolución, tal como H.P.L.C., del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas mediante la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, como sea apropiado.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.

En general, los compuestos en los que R^{2} representa un grupo protector del grupo hidroxilo son compuestos intermedios para la preparación de otros compuestos de Fórmula (I).

Cuando el grupo OR^{2} es un grupo hidroxilo protegido, convenientemente es un éter o un grupo aciloxi. Los ejemplos de grupos éter particularmente adecuados incluyen aquellos en los que R^{2} es un trialquilsililo (es decir, trimetilsililo). Cuando el grupo OR^{2} representa un grupo aciloxi, entonces los ejemplos de grupos R^{2} adecuados incluyen los grupos acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.

El término "alquilo", como se usa en este documento, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo de C_{1-6} quiere decir una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos de tal grupo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 3-metil-butilo, hexilo y 2,3-dimetilbutilo y grupos semejantes.

Cuando una cadena alquílica está interrumpida por de 1 a 3 de -O-, -S- o -N(R^{7})-, puede estar presente un espaciador metileno adyacente a un resto interruptor. Así, esto incluiría, por ejemplo, un grupo -CH_{2}-O- y un grupo -O-CH_{2}-. Cuando están presentes dos o tres de estos restos interruptores, están separados por al menos un espaciador metileno.

El término "alquenilo", como se usa en este documento como un grupo o como una parte de un grupo, se refiere a una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, la expresión "alquenilo de C_{2-6}" quiere decir un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo", como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo y 1,1-dimetilbut-2-enilo. Se apreciará que en los grupos de la forma -O-alquenilo de C_{2-6}, preferiblemente el doble enlace no es adyacente al átomo de oxígeno.

La expresión "grupo alcanoilo de C_{1-5}" se refiere a grupos acilo tales como los grupos formilo, acetilo, propanoilo o butanoilo.

El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

La expresión grupo "cicloalquilo de C_{3-7}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo hidrocarbonado, monocíclico, no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, grupo alcoxi de C_{1-6} quiere decir un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi.

El término "hidroxialquilo" que se usa en la presente memoria como un grupo se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, la cual está sustituida por 1-3 grupos hidroxilo. Por ejemplo, un grupo hidroxialquilo de C_{1-4} quiere decir una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y al menos un grupo hidroxilo; ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, un grupo hidroxibutilo y grupos semejantes.

El término "heterocíclico", cuando se usa en la presente memoria, a menos que se defina lo contrario, se refiere a un monociclo no aromático saturado o no saturado, que contiene dos a seis átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene de cinco a siete átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo.

La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo químico que es capaz de ser desplazado por un nucleófilo. Ejemplos de tales grupos incluyen pero no se limitan a un átomo de halógeno, un grupo mesilato, un grupo tosilato y grupos éster.

En algunas realizaciones preferidas, esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y a sus derivados farmacéuticamente aceptables en los que A representa un grupo -NHC(O)- o un grupo -C(O)NH-. Dentro de esta subserie, todas las otras variables son como se definió originalmente.

Otro aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y a sus derivados farmacéuticamente aceptables en los que A representa un grupo -N(R^{7})CH_{2}- o un grupo -CH_{2}N(R^{7})-. Dentro de esta subserie, todas las otras variables son como se definió originalmente.

Aún otro aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y a sus derivados farmacéuticamente aceptables en los que A representa un grupo -C(O)-, un grupo -CH(OH)-, o un grupo -C(=NOR^{7})-. Dentro de esta subserie, todas las otras variables son como se definió originalmente.

Ejemplos representativos de R^{3} incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido de C_{1-4}, por ejemplo un grupo metilo y un grupo alcanoilo de C_{1-5} por ejemplo un grupo acetilo.

Un aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y a sus derivados farmacéuticamente aceptables en los que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

En una realización, R^{5} y R^{6} son un grupo hidroxi. Alternativamente, R^{5} y R^{6} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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en la que Y es un radical bivalente seleccionado de -O- y -N(R^{7})-.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable para un uso veterinario, así como para un uso farmacéutico humano. Cuando se usa en la presente memoria, un "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.

"Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluyen:

(1) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,

(2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o

(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.

El efecto beneficioso en un sujeto que se va a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o el médico.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y respuesta del mamífero que se va a tratar.

Los cuatro síntomas clásicos de la inflamación aguda son rojez, temperatura elevada, hinchamiento y dolor en el área afectada, y pérdida de la función del órgano afectado.

Los síntomas y signos de inflamación asociados con afecciones específicas incluyen:

\bullet

artritis reumatoide- dolor, hinchamiento, calor y blandura de las articulaciones implicadas; rigidez matutina y generalizada;

\bullet

diabetes mellitus dependiente de la insulina- insulitis; esta afección puede conducir a una variedad de complicaciones con un componente inflamatorio, incluyendo: retinopatía, neuropatía, nefropatía; enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular;

\bullet

tiroiditis autoinmune- debilidad, estreñimiento, brusquedad en la respiración, abotargamiento de la cara, manos y pies, edema periférico, bradicardia;

\bullet

esclerosis múltiple- espasticidad, visión borrosa, vértigo, debilidad de las extremidades, parestesias;

\bullet

uveorretinitis- visión nocturna disminuida, pérdida de visión periférica;

\bullet

lupus eritematoso- dolor en las articulaciones, salpullido, fotosensibilidad, fiebre, dolor muscular, abotargamiento de las manos y pies, urinalisis anormal (hematuria, cilinduria, proteinuria), glomerulonefritis, disfunción cognitiva, trombosis de los vasos sanguíneos, pericarditis;

\bullet

escleroderma- enfermedad de Raynaud; hinchamiento de las manos, brazos, piernas y cara; engrosamiento de la piel; dolor, hinchamiento y rigidez de los dedos y de las rodillas, disfunción gastrointestinal, enfermedad pulmonar restrictiva; pericarditis; fallo renal;

\bullet

otras afecciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como la espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis- fiebre, dolor, hinchamiento, blandura;

\bullet

otros trastornos inflamatorios del cerebro, tales como meningitis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis- fotofobia por demencia del SIDA, disfunción cognitiva, pérdida de memoria;

\bullet

otras inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como retinitis- agudeza visual disminuida;

\bullet

trastornos inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV)- eritema, dolor, escamación, hinchamiento, blandura;

\bullet

enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa- dolor, diarrea, estreñimiento, sangrado rectal, fiebre, artritis;

\bullet

asma- brusquedad en la respiración, resuello;

\bullet

otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica- estornudos, pizacón, goteo por la nariz;

\bullet

afecciones asociadas con trauma agudo tales como lesión cerebral seguida de pérdida sensorial por ataque, pérdida de la función motora, pérdida cognitiva;

\bullet

lesión del tejido cardiaco debida a isquemia miocardial- dolor, brusquedad en la respiración;

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lesión pulmonar tal como la que ocurre en el síndrome respiratorio idiopático del adulto- brusquedad en la respiración, hiperventilación, oxigenación disminuida, infiltraciones pulmonares;

\bullet

inflamación que acompaña a las infección, tal como sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico- fiebre, fallo respiratorio, taquicardia, hipotensión, leucocitosis, osteomielitis;

\bullet

otras afecciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis)-oliguria, urinalisis anormal;

\bullet

apéndice inflamado- fiebre, dolor, blandura, leucocitosis;

\bullet

gota- dolor, blandura, hinchamiento y eritema de la articulación implicada, concentración elevada de ácido úrico en el suero y/o en la orina;

\bullet

vesícula biliar inflamada- dolor y blandura abdominal, fiebre, náuseas, leucocitosis;

\bullet

trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD)-brusquedad en la respiración, resuello;

\bullet

fallo cardiaco congestivo- brusquedad en la respiración, estertores, edema periférico, sinusitis crónica, pólipos nasales; fibrosis cística; panbronquiolitis difusa; bronquiectasis; bronquiolitis obliterans;

\bullet

diabetes tipo II - complicaciones en los órganos periféricos incluyendo la enfermedad cardiovascular, ocular, renal y vascular periférica;

\bullet

fibrosis pulmonar- hiperventilación, brusquedad en la respiración, oxigenación disminuida;

\bullet

enfermedades vasculares, tales como la enfermedad de las arterias coronarias, aterosclerosis y restenosis- dolor, pérdida de la sensación, pulsos disminuidos, pérdida de función; y

\bullet

aloinmunidad que conduce al rechazo de transplantes- dolor, blandura, fiebre.

Los síntomas asociados con la COPD se han resaltado antes.

Los síntomas subclínicos incluyen sin limitación marcadores de diagnóstico para la inflamación, cuya aparición puede preceder a la manifestación de síntomas clínicos. Una clase de síntomas subclínicos son los síntomas inmunológicos, tales como la invasión o acumulación en un órgano o tejido de células linfoides pro-inflamatorias o la presencia local o periféricamente de células linfoides pro-inflamatorias activadas que reconocen un patógeno o un antígeno específico del órgano o tejido y secretan o inducen citoquinas pro-inflamatorias. La activación de células linfoides puede medirse mediante técnicas conocidas en la técnica.

"Suministrar" una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo a una localización particular dentro de un huésped decir provocar una concentración terapéuticamente efectiva del ingrediente activo en la sangre en la localización particular. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante administración local o sistémica del ingrediente activo al huésped.

Cuando se usa en la presente memoria, el término "huésped" o "sujeto" se refiere a un mamífero preferiblemente un ser humano.

Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos 1-27 y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Métodos de preparación

Los compuestos de Fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse por los métodos generales que se describen a continuación en la presente memoria, constituyendo dichos métodos un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, a menos que se especifique lo contrario, los grupos R^{1} a R^{9}, A y n, tienen el significado definido para los compuestos de Fórmula (I).

Para un experto en la técnica será obvio que, con el fin de evitar interferencia con cualquiera de los grupos funcionales diferentes de aquellos en los que se han de realizar las modificaciones estructurales, debe escogerse una protección apropiada y una prioridad en la ruta sintética. Una discusión exhaustiva de las formas mediante las cuales pueden protegerse los grupos funcionales y de los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes es dada, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2^{nd} ed., John Wiley & Son, Inc 1991 y por P.J. Kocienski en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994 que se incorporan a la presente memoria como referencia.

La síntesis del compuesto diana se completa separando cualquiera de los grupos protectores presentes en el penúltimo compuesto intermedio usando técnicas convencionales, las cuales son conocidas por los expertos en la técnica. Después, el producto final desprotegido se purifica, cuando sea necesario, usando técnicas convencionales tales como cromatografía sobre gel de sílice, HPLC sobre gel de sílice y similares, o por recristalización.

En las siguientes rutas sintéticas, el grupo -NR^{8a}R^{9a} es el grupo -NR^{8}R^{9} que se define mediante la Fórmula (I) o un grupo convertible en el grupo -NR^{8}R^{9} (por ejemplo, una funcionalidad amina protegida). La conversión de un grupo -NR^{8a}R^{9a} en un grupo -NR^{8}R^{9} surge típicamente si se necesita un grupo protector durante las reacciones descritas más adelante. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados, incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos -alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato. Los grupos hidroxi pueden protegerse, por ejemplo, por reacción de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Son ejemplos de disolventes apróticos diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.

Los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo OC(O)(CH_{2})_{n} NR^{8}R^{9} y n es un número entero de 1 a 8 pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (II), en la que R^{2} es un grupo protector del grupo hidroxi, con un ácido carboxílico (III) o un derivado activado adecuado del ácido carboxílico (III), seguido cuando sea necesario por la separación subsiguiente del grupo R^{2} que protege al grupo hidroxilo y conversión del grupo -NR^{8a}R^{9a} en el grupo -NR^{8}R^{9}. Similarmente, pueden prepararse por el mismo método compuestos intermedios relacionados con los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n} NR^{8}R^{9} y R^{3} es un grupo CH_{3}.

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(III)HOC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8a}R^{9a}

Los derivados activados adecuados del ácido carboxílico incluyen los correspondientes haluro de acilo, anhídrido mixto o éster activado tal como un tiol-éster.

La reacción se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o N,N-dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base terciaria tal como dimetilaminopiridina o trietilamina o en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido sódico) y a una temperatura comprendida en el intervalo de 0º a 120ºC. Los compuestos de Fórmulas (II) y (III) también pueden hacerse reaccionar en presencia de una carbodiimida tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC).

Los compuestos de Fórmula (II) se preparan según un procedimiento bien conocido descrito, por ejemplo, en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1986, 1881-1890 y en el documento WO 9951616, por escisión del azúcar cladinosa catalizada por ácidos.

En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} y n es un número entero de 1 a 8 pueden prepararse por reacción de los compuestos de Fórmula (IV), en la que n es un número entero de 1 a 8 y L es un grupo saliente adecuado, con HNR^{8a}R^{9a} (V).

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La reacción se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y semejantes, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida ó 1-metilpirrolidona y en presencia de una base, seguido, si se desea, por la separación del grupo R^{2} que protege al grupo hidroxilo y conversión del grupo -NR^{8a}R^{9a} en el grupo -NR^{8}R^{9}. Ejemplos de las bases que se pueden emplear incluyen las bases orgánicas, tales como diisopropiletilamina, trietilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y las bases inorgánicas tales como hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares. Los grupos salientes adecuados para esta reacción incluyen los grupos haluro (por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro) o un grupo sulfonato (por ejemplo tosilato, metanosulfonato, o triflato).

Los compuestos de Fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (II), en la que R^{2} es un grupo que protege al grupo hidroxilo, con un ácido carboxílico HOC(O)(CH_{2})_{n}L (VI) o un derivado activado adecuado del ácido carboxílico, en el que L es un grupo saliente adecuado como se definió en el párrafo previo. Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo son los definidos anteriormente para el ácido carboxílico (III). La reacción se lleva a cabo usando las condiciones anteriormente descritas para la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con el ácido carboxílico (III).

En una realización preferida de la invención, los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo OC(O)(CH_{2})_{n}
NR^{8}R^{9} y n es 2 pueden prepararse por reacción de Michael de los compuestos de Fórmula (VII), en la que R^{2} es un grupo protector del grupo hidroxi, con un compuesto de Fórmula HNR^{8a}R^{9a} (V).

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La reacción se lleva convenientemente a cabo en un disolvente tal como dimetilsúlfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidona, un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o un alcohol (por ejemplo metanol o isopropanol) y semejantes, y en presencia de una base, seguido, si se desea, por la separación del grupo R^{2} que protege al grupo hidroxilo y conversión del grupo -NR^{8a}R^{9a} en el grupo -NR^{8}R^{9}.

Los compuestos de Fórmula (VII) pueden prepararse según el procedimiento descrito en la Solicitud Internacional de Patente WO 03/042228 incorporada a la presente memoria por referencia en su totalidad, especialmente las páginas 16-18. Así, la reacción de los compuestos de Fórmula (II), en la que R^{2} es un grupo protector del grupo hidroxi, con cloruro de 3-cloropropionilo en presencia de una base tal como trietilamina da compuestos de Fórmula (VII).

Los compuestos de Fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, pueden prepararse por reacción de un compuesto 3-O-aldehído de Fórmula (VIII), en la que n es un número entero de 1 a 8, con un compuesto de Fórmula HNR^{8a}R^{9a} (V), seguido cuando sea necesario por la separación subsiguiente de los grupos protectores y conversión del grupo NR^{8a}R^{9a} en el grupo NR^{8}R^{9}.

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La reacción de aminación reductora se realiza preferiblemente en un disolvente tal como metanol y DMF. Un agente de reducción adecuado es, por ejemplo, cianoborohidruro sódico.

Los compuestos de Fórmula (VIII), en la que n es 1 ó 2, pueden prepararse a partir de compuestos adecuadamente protegidos de Fórmula (IX) por hidroboración con 9-BBN, u otros boranos adecuados, seguido por tratamiento con un peróxido y luego por oxidación (n = 2), o por escisión con tetróxido de osmio/peryodato (n = 1).

Los compuestos de Fórmula (IX) pueden formarse por alilación catalizada por paladio (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1983, 102, 501-505,) de los C-3-hidroxi compuestos de Fórmula (II) que están adecuadamente protegidos, por ejemplo, por protección cíclica entre las posiciones 9 y 11 cuando A es un grupo un grupo -C(OH)- (J. Antibiot., 1989, 42, 293).

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En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} pueden prepararse por reacción de compuestos de Fórmula (X) con un

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compuesto de fórmula HNR^{8a}R^{9a} (V), en la que n es un número entero de 2 a 8 y L es un grupo saliente adecuado como se describió para los compuestos de Fórmula (IV). La reacción se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y semejantes, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida ó 1-metilpirrolidona y en presencia de una base, seguido, si se desea, por la separación del grupo R^{2} que protege al grupo hidroxilo y conversión del grupo -NR^{8a}R^{9a} en el grupo -NR^{8}R^{9}. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen bases orgánicas tales como diisopropiletilamina, trietilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y bases inorgánicas tales como hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares. Grupos salientes adecuados para esta reacción son haluro (por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro).

En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, n es 3, y R^{8} y R^{9} son los mismos y tienen los significados que se definieron anteriormente, pueden prepararse por aminación reductora de la C-3-amina de Fórmula (XI), en la que Z es un grupo CH_{2}NH_{2} con un compuesto de Fórmula HC(O)R^{8} (XII).

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Los compuestos de Fórmula (XI), en la que Z es un grupo CH_{2}NH_{2} pueden prepararse por reacción de un compuesto protegido adecuado de Fórmula (II) con acrilonitrilo en un disolvente tal como DMSO, THF y t-BuOH en presencia de una base tal como NaH dando un compuesto de Fórmula (XI), en la que Z es un grupo ciano, seguido por reducción catalítica del grupo ciano a un grupo amino.

Los compuestos de Fórmula (II), en la que A es un grupo un grupo -C(=NOR^{7})- y R^{7} es un átomo de hidrógeno, son compuestos conocidos o pueden prepararse partiendo de compuestos de Fórmula (IIa), en la que A es un grupo un grupo -C(=NOR^{7})- y R^{7} es un átomo de hidrógeno (Patente de EE.UU. 3.478.014 ó Journal of Antibiotics, 1991, 44, 313), según procedimientos bien conocidos descritos, por ejemplo, en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1986, 1881-1890 y en el documento WO 9951616, por escisión del azúcar cladinosa catalizada por ácidos. Los compuestos en los que R^{7} es diferente de un átomo de hidrógeno pueden prepararse por alquilación de la oxima, por ejemplo, según el documento EP 1167375.

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Los compuestos de Fórmula (II), en la que A es un grupo un grupo -CH(OH)- pueden prepararse partiendo de compuestos de Fórmula (IIa), en la que A es un grupo -CH(OH)- (J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 6062, Journal of Antibiotic 1990, 43, 1334), por escisión del azúcar cladinosa catalizada por ácidos.

Los compuestos de Fórmula (II), en la que A es un grupo -NHC(O)- o un grupo -C(O)NH- y R^{4} es un grupo alquilo de C_{1-4} ó un grupo alquenilo de C_{2-6}, son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de la correspondiente 6-O-alquil o alquenileritromicina A oxima por transposición de Beckman según el procedimiento descrito en el documento WO 99/51616 seguido por escisión del azúcar cladinosa catalizada por ácidos.

Los compuestos de Fórmula (II), en la que A es un grupo -NR^{7}CH_{2}- o un grupo -CH_{2}N(R^{7})- son compuestos conocidos o pueden prepararse partiendo de compuestos de Fórmula (IIa) en la que A es un grupo -NR^{7}CH_{2}- o un grupo -CH_{2}N(R^{7})- (documento US 4328334, documento BE 892357, documento US 4464527, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 1287) por métodos análogos descritos en el párrafo previo.

Los compuestos de Fórmula (II), en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{2-4} ó un grupo alcanoilo de C_{1-5} se preparan partiendo de compuestos de Fórmula (IIa), en la que R^{3} es un grupo metilo, por mono-desmetilación del grupo 3'-NMe_{2} con bencilcloroformiato, seguido por eliminación de los grupos benciloxicarbonilo de las posiciones 2' y 3' como se describe en el documento US 5.250.518. Un método alternativo para desmetilar el grupo 3'-NMe_{2} es el tratamiento con acetato de sodio y yodo en presencia de un disolvente orgánico, como se describe en los documentos US 3.725.385 y WO 2004/013153. La subsiguiente alquilación o acilación de la amina secundaria así obtenida se lleva a cabo según técnicas sintéticas convencionales y por subsiguiente escisión del azúcar cladinosa catalizada por ácidos según el procedimiento descrito en el documento WO 99/51616.

Los compuestos de Fórmula (II), en la que R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R^{7})- y -CH(SR^{7})-; pueden prepararse partiendo de compuestos de Fórmula (IIa), en la que R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

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en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R^{7})- y -CH(SR^{7})-, por métodos análogos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo según el procedimiento descrito en el documento WO 2004/039822, seguido por escisión del azúcar cladinosa catalizada por ácidos según el procedimiento descrito en el documento WO 99/51616.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para usar los compuestos de Fórmula (I) como agentes anti-inflamatorios, anti-anafilácticos e inmunomodulantes que, dependiendo del sitio de la inflamación, pueden administrarse en formas diferentes, por ejemplo, percutáneamente, oralmente, bucalmente, rectalmente, parenteralmente o por inhalación cuando se pretende la aplicación dentro del tracto respiratorio.

Las correspondientes preparaciones de los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis así como en el tratamiento terapéutico (prevención, retraso, inhibición o alivio) de varios trastornos (enfermedades y otras afecciones patológicas inflamatorias) provocadas por o asociadas con una respuesta inflamatoria inmune anormal o indeseable (excesiva, no regulada, o mal regulada) que implica la producción de citoquinas inflamatorias u otros agentes mediadores de la inflamación, incluyendo sin limitación las citoquinas TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 ó IL-5, y/o la inhibición de la excesiva proliferación de los linfocitos, y/o la excesiva desgranulación de los granulocitos. Estos trastornos incluyen enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de la insulina, tiroiditis autoinmune, esclerosis múltiple, uveorretinitis, lupus eritematoso, escleroderma; psoriasis, acné; otras afecciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la osteomielitis; artritis séptica y poliartritis; otros trastornos cerebrales inflamatorios, tales como la meningitis, la enfermedad de Alzheimer, la encefalitis asociada con la demencia del SIDA, otras inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como la retinitis; trastornos inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV); enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; COPD; fibrosis cística; bronquiectasis; asma; otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica; sinusitis crónica; afecciones asociadas con el trauma agudo tales como lesión cerebral tras la apoplejía, lesión del tejido cardiaco debido a isquemia miocardial, lesión pulmonar tal como la que se produce en el síndrome respiratorio idiopático del adulto; inflamación que acompaña a la infección, tal como sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, otras afecciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis), apéndice inflamado, gota, vesícula biliar inflamada, fallo cardiaco congestivo, diabetes tipo II, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterans; panbronquiolitis difusa; enfermedades vasculares, tales como enfermedad de las arterias coronarias, aterosclerosis y restenosis; y aloinmunidad que conduce al rechazo de transplantes. Los compuestos también pueden administrarse por inhalación cuando se pretende la aplicación dentro del tracto respiratorio. Otro objeto de la presente invención se refiere a la preparación de varias formas farmacéuticas de los compuestos para conseguir la biodisponibilidad óptima de los compuestos activos de fórmula (I).

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Composiciones farmacéuticas

Además, la presente invención se refiere composiciones farmacéuticas que contienen una dosis efectiva de compuestos de la presente invención así como a excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos o diluyentes.

Aunque es posible que, para usar en los métodos de la invención, los compuestos de Fórmula I pueden administrarse como la sustancia pura, es preferible presentar el ingrediente activo en una formulación farmacéutica, por ejemplo, en la que el agente esté mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la ruta de administración pretendida y a la práctica farmacéutica convencional.

Las preparaciones correspondientes de los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis (incluyendo sin limitación la prevención, el retraso o la inhibición de la recurrencia de uno o más de los síntomas clínicos o subclínicos discutidos y definidos anteriormente en conexión con las definiciones de "tratamiento", así como en el tratamiento terapéutico de varias enfermedades y afecciones inflamatorias patológicas que incluyen: trastorno obstructivo pulmonar crónico (COPD), asma, enfermedades inflamatorias nasales tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como la enfermedad de Crohn, la colitis, la inflamación intestinal, la colitis ulcerosa, las inflamaciones dermatológicas tales como el eczema, la psoriasis, la dermatitis alérgica, la neurodermatitis, el prurito, la conjuntivitis y la artritis reumatoide.

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, excipiente y/o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener combinaciones de más de un vehículo. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Preferiblemente se emplean como vehículos agua o disoluciones salinas acuosas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18ª edición. La elección del vehículo farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además del vehículo, cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento y/o agente solubilizante adecuado.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable para un uso veterinario, así como para un uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno y más de uno de estos excipientes.

Se apreciará que las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de suspensiones, cápsulas o comprimidos para administración por vía oral, parenteral, transdérmica, inhalación, sublingual, tópica, mediante implantes, nasal o entérica (u otra administración en la mucosa), que pueden formularse de la manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de liberación. Debe entenderse que no es necesario que todos los compuestos se administren por la misma vía. Análogamente, si la composición comprende más de un componente activo, esos componentes pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para suministrarse usando una minibomba o a través de la mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación o una disolución que puede ingerirse, o por vía parenteral, en la que la composición se fórmula por una forma inyectable, para el suministro, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede diseñarse para suministrarse por múltiples vías.

La presente invención se refiere además a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales, mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser líquidos que son adecuados para administración oral, a través de la mucosa y/o parenteral, por ejemplo, gotas, jarabes, disoluciones, disoluciones inyectables que están listas para el uso o se preparan por medio de la dilución de un producto liofilizado, pero preferiblemente son sólidos o semisólidos, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, granulados, pesarios, supositorios, cremas, pomadas, geles, ungüentos; o disoluciones, suspensiones, emulsiones, u otras formas adecuadas para la administración por vía transdérmica o por inhalación.

Los compuestos de la invención pueden administrarse para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada.

El compuesto también puede incorporarse a una formulación para tratar la inflamación localizada en un órgano o tejido, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, en el que puede administrarse oral o rectalmente. Las formulaciones para la administración oral pueden incorporar excipientes que permiten la biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación. Esto puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de liberación entérica o retardada. Un compuesto de fórmula I también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica en forma de un clistel para el que puede usarse una formulación adecuada, como es bien conocido en el campo.

En algunas realizaciones, las composiciones orales son comprimidos o cápsulas de liberación lenta, retardada o posicionada (por ejemplo, liberación entérica especialmente colónica). Este perfil de liberación puede conseguirse, sin limitación, mediante el uso de un recubrimiento resistente a las condiciones dentro del estómago, pero que libera el contenido en el colon o en otras partes del tracto GI donde se ha identificado un sitio de lesión o de inflamación. O puede conseguirse una liberación retardada por medio de un recubrimiento que simplemente se disgrega lentamente. O pueden combinarse los dos perfiles (liberación retardada y localizada) en una sola formulación por medio de la elección de uno o más recubrimientos apropiados y otros excipientes. Estas formulaciones constituyen una característica adicional de la presente invención.

Las formulaciones para la administración oral pueden diseñarse para permitir la biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación en los intestinos. Esto puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de liberación retardada. Un compuesto de Fórmula I también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica en forma de un enema, para lo cual puede usarse una formulación adecuada.

Las composiciones adecuadas para la liberación retardada o localizada y/o las formulaciones orales con recubrimiento entérico incluyen formulaciones de comprimidos con un recubrimiento pelicular de materiales que son resistentes al agua, sensibles al pH, se digieren o emulsionan por los jugos intestinales o desaparecen a una velocidad lenta pero regular cuando se humedecen. Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de ácido metacrílico y sus ésteres, y combinaciones de los mismos. Pueden usarse plastificantes tales como, pero sin limitación, polietilenglicol, ftalato de dibutilo, triacetina y aceite de ricino. También puede usarse un pigmento para colorear la película. Los supositorios se preparan usando vehículos tales como manteca de cacao, bases de supositorios tales como Suppocire C y Suppocire NA50 (suministrados por Gattefossé Deutschland GmbH, D-Weil am Rhein, Alemania) y otros excipientes de tipo Suppocire obtenidos por interesterificación de aceite de palma hidrogenado y aceite de semilla de palma (triglicéridos C8-C18), esterificación de glicerol y ácidos grasos específicos, o glicéridos poliglicosilados y whitepsol (derivados de aceites vegetales hidrogenados con aditivos). Los enemas se formulan usando el compuesto activo apropiado de acuerdo con la presente invención y disolventes o excipientes para suspensiones. Se producen suspensiones usando compuestos micronizados y un vehículo apropiado que contiene agentes estabilizantes de suspensión, espesantes y emulsionantes tales como carboximetilcelulosa y sales de la misma, poli(ácido acrílico) y sales del mismo, polímeros de carboxivinilo y sales de los mismos, ácido algínico y sales del mismo, alginato de propilenglicol, quitosano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de N-vinilacetamida, poli(metacrilato de vinilo), polietilenglicol, pluronic, gelatina, copolímero de metil vinil éter-anhídrido maleico, almidón soluble, pululano y un copolímero de acrilato de metilo y acrilato de 2-etilhexilo lecitina, derivados de lecitina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenado, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, aceite de ricino hidratado polioxietilenado, éteres de alquilo polioxietilenados y pluronic y un sistema tamponante apropiado en un intervalo de pH de 6,5 a 8. Es adecuado el uso de conservantes y agentes enmascarantes. El diámetro medio de partículas micronizadas puede estar entre 1 y 20 micrómetros, o puede ser menor de 1 micrómetro. También pueden incorporarse compuestos en la formulación usando sus formas salinas solubles en agua.

Como alternativa, pueden incorporarse materiales en la matriz del comprimido por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa o polímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico. Estos últimos materiales también pueden aplicarse a comprimidos mediante recubrimiento por compresión.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas mezclando una cantidad terapéuticamente eficaz de la sustancia activa con un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede tener formas diferentes, dependiendo del modo de administración. Pueden prepararse composiciones farmacéuticas usando excipientes farmacéuticos y métodos de preparación convencionales. Las formas para administración oral pueden ser cápsulas, polvos o comprimidos donde pueden añadirse vehículos sólidos habituales incluyendo lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol, así como excipientes orales líquidos habituales incluyendo, pero sin limitación, etanol, glicerol, y agua. Todos los excipientes pueden mezclarse con agentes disgregantes, disolventes, agentes de granulación, humectantes y aglutinantes. Cuando se usa un vehículo sólido para la preparación de composiciones orales (por ejemplo, almidón, azúcar, caolín, aglutinantes agentes disgregantes) la preparación puede estar en forma de polvo, cápsulas que contienen gránulos o partículas recubiertas, comprimidos, cápsulas de gelatina dura, o gránulos sin limitación, y la cantidad del vehículo sólido puede variar (entre 1 mg y 1 g). Los comprimidos y las cápsulas son las formas de composición oral preferidas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido, incluyendo, por ejemplo, una disolución, una suspensión, o una emulsión. Los vehículos líquidos se usan típicamente para preparar disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Los vehículos líquidos contemplados para uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, disolución salina, disolvente(s) orgánico(s) farmacéuticamente aceptable(s), aceites o grasas farmacéuticamente aceptables y similares, así como mezclas de dos o más de los mismos. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes y similares. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como etanol, y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de semilla de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y similares. Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones de la presente invención también pueden estar en forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales y similares, así como combinaciones de dos o más cualesquiera de los mismos.

Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables para composiciones orales útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, almidón, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, alginatos, resinas, tensioactivos, composiciones efervescentes, silicatos de aluminio acuosos y polivinilpirrolidona reticulada.

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Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables para composiciones orales útiles en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, goma arábiga; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa; gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, goma de tragacanto, resina xantana, alginatos, silicato de magnesio-aluminio, polietilenglicol o bentonita.

Los ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables para composiciones orales incluyen, pero sin limitación, lactosa, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (particularmente celulosa microcristalina), dihidro- o anhidro-fosfato cálcico, carbonato cálcico y sulfato de calcio.

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio, oleato sódico, estearilfumarato sódico y dióxido de silicio coloidal.

Los ejemplos de aromatizantes farmacéuticamente aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, pero sin limitación, aromas sintéticos y aceites aromáticos naturales tales como extractos de aceites, flores, frutas (por ejemplo, banana, manzana, guinda, melocotón) y combinaciones de los mismos, y aromas similares. Su uso depende de muchos factores, siendo el más importante la aceptabilidad organoléptica para la población que tomará las composiciones farmacéuticas.

Los ejemplos de colorantes farmacéuticamente aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, pero sin limitación, colorantes sintéticos y naturales tales como dióxido de titanio, beta-caroteno y extractos de piel de pomelo.

Los ejemplos adecuados de edulcorantes farmacéuticamente aceptables para las composiciones orales incluyen, pero sin limitación, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, xilitol, manitol, sorbitol, lactosa y sacarosa.

Los ejemplos adecuados de tampones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico, citrato sódico, bicarbonato sódico, fosfato sódico dibásico, óxido de magnesio, carbonato cálcico e hidróxido de magnesio.

Los ejemplos adecuados de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, laurilsulfato sódico y polisorbatos.

Los ejemplos adecuados de conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como disolventes, por ejemplo etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, clorobutanol, sales de amonio cuaternario, y parabenos (tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, etc.).

Ejemplos adecuados de agentes estabilizantes y antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), tiourea, tocoferol y butilhidroxianisol.

Los compuestos de la invención también pueden formularse, por ejemplo, en forma de supositorios que por ejemplo contienen bases de supositorio convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o en forma de pesarios que contienen por ejemplo bases de pesario convencionales.

Para la administración percutánea o mucosal externa, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse en forma de un ungüento o crema, gel o loción. Los ungüentos, cremas y geles pueden formularse usando una base acuosa u oleosa con adición de un agente emulsionante o gelificante apropiado. La formulación de los presentes compuestos es especialmente significativa para la inhalación respiratoria, en la que los compuestos de Fórmula (I) se tienen que suministrar en forma de un aerosol a presión. Se prefiere micronizar los compuestos de Fórmula (I) después de que hayan sido homogeneizados en, por ejemplo, lactosa, glucosa, ácidos grasos superiores, sal de sodio del ácido dioctilsulfosuccínico o, más preferiblemente, en carboximetilcelulosa, con el fin de conseguir un tamaño de micropartícula de 5 \mum o menos para la mayoría de las partículas. Para la formulación para inhalación, el aerosol puede mezclarse con un propulsante gaseoso o líquido para dispensar la sustancia activa. Puede usarse un inhalador o un atomizador o un nebulizador. Tales dispositivos son conocidos. Véase, por ejemplo, Newman et al., Thorax, 1985, 40:61-676 Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. También puede usarse un nebulizador de Bird. Véanse también las Patentes de EE.UU. 6.402.733; 6.273.086; y 6.228.346.

Para aplicación tópica en la piel, el agente de la presente invención puede formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno), cera emulsionante, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Tales composiciones también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como polímeros, aceites, vehículos líquidos, tensioactivos, tampones, conservantes, estabilizantes, antioxidantes, humectantes, emolientes, colorantes, y aromatizantes.

Los ejemplos de polímeros farmacéuticamente aceptables adecuados para tales composiciones tópicas incluyen, pero sin limitación, polímeros acrílicos; derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; polímeros naturales, tales como alginatos, goma de tragacanto, pectina, xantano y
quitosano.

Como se ha indicado, el compuesto de la presente invención puede administrarse por vía intranasal o por inhalación y se suministra convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o en una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado con el uso de un propulsante adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT'''') ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán.

Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Para administración tópica por inhalación los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse para uso en medicina humana o veterinaria mediante un nebulizador.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener de 0,01 a 99% en peso por volumen del material activo.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención puede determinarse por métodos conocidos en la técnica. Puesto que un compuesto de la presente invención se suministra más eficientemente en el sitio deseado que otros compuestos tales como la azitromicina y la claritromicina, puede suministrarse una cantidad menor (sobre una base en moles) de un compuesto de la presente invención en comparación con la azitromicina o la claritromicina mientras aún se logra el mismo efecto terapéutico. Así, la Tabla siguiente sirve sólo como una guía. En la siguiente Tabla se muestran cantidades efectivas amplias y preferidas de un compuesto de la invención o de uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

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La eficacia de los presentes compuestos puede evaluarse por cualquier método para evaluar la inflamación o el efecto anti-inflamatorio. Para este fin hay muchos métodos conocidos que incluyen sin limitación el uso de ultrasonidos de contraste junto con inyección de microburbujas, medida de citoquinas inflamatorias (tales como TNF-\alpha, IL-1, IFN-\gamma), medida de células activadas del sistema inmunológico (células T activadas, células T citotóxicas que reconocen específicamente el tejido inflamado o transplantado) así como mediante observación (reducción del edema, reducción de eritema, reducción del prurito o de la sensación de quemadura, reducción de la temperatura corporal, mejora de la función del órgano afectado) así como cualquiera de los métodos proporcionados más adelante.

La administración puede ser una vez al día, dos veces al día, o más a menudo, y puede disminuirse durante una fase de mantenimiento de la enfermedad o trastorno, por ejemplo una vez cada dos o tres días en lugar de cada día o dos veces al día. La dosis y la frecuencia de administración dependerán de los signos clínicos, que confirman el mantenimiento de la fase de remisión, con la reducción o ausencia de al menos uno o más preferiblemente más de un signo clínico de la fase aguda conocida por el especialista en la técnica.

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Ensayos biológicos

El efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención se determinó en experimentos in vitro e in vivo tales como los siguientes.

Cuando se expresan en elevadas cantidades, las citoquinas ensayadas en los ejemplos biológicos son marcadores de la inflamación y, en el caso de proliferación celular, los comportamientos de estas células inmunes también son marcadores para su activación y, por lo tanto, inflamación. Consecuentemente, la reducción de la expresión o secreción de citoquinas pro-inflamatorias y la reducción de la proliferación celular son una medida de una actividad anti-inflamatoria de un compuesto.

Se considera que un compuesto analizado usando los ensayos biológicos que se definen en la presente memoria es "activo" si es mejor que un testigo positivo (es decir, azitromicina) en al menos una función inhibidora (es decir, inhibición de TNF-\alpha o IL-6) después de la estimulación con al menos un estimulante (por ejemplo, PMA o PHA). Más preferiblemente, un compuesto activo exhibe más que un 50% de inhibición en al menos una función inhibidora.

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Preparación de las muestras

Las sustancias usadas en los experimentos in vitro se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) (Kemika, Croacia) en concentraciones de 50 mM y 10 mM y se diluyeron más a las concentraciones finales de 50 \muM y 10 \muM en 1 mL de medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero fetal de bovino inactivado con calor (FBS) al 1%, glutamax al 1%, 50 U/mL de penicilina, 50 \mug/mL de estreptomicina y 2,5 \mug/mL de Fungizone (anfotericina B). Los medios y todos los suplementos para medios se adquirieron a Gibco, Australia, excepto FBS que fue de Sigma, EE.UU.

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Aislamiento de leucocitos de la sangre periférica

Los leucocitos de la sangre periférica (PBL) se obtuvieron de sangre venosa de voluntarios sanos por sedimentación en dextrano T-500 al 2% (Amersham Biosciences, EE.UU.) y subsiguientes centrifugaciones de plasma enriquecido en leucocitos.

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Inhibición in vitro de la producción de citoquinas proinflamatorias por leucocitos estimulados de la sangre periférica de ser humano

Los leucocitos de la sangre periférica (PBL), aislados como se describió anteriormente, se sembraron en una placa de 48 pocillos a una concentración de 3-5 \times 10^{6} células por pocillo en un medio de cultivo que consistía en medio RPMI 1640 (Institute of Immunology, Croacia) suplementado con suero fetal de ternero inactivado con calor al 10% (FCS, Biowhittaker, EE.UU.), 100 U/mL de penicilina (Gibco, Australia), 100 \mug/mL de estreptomicina (Gibco, Australia) y L-glutamina 2 mM (Gibco, Australia), y se preincubaron con los compuestos ensayar durante 2 h a 37ºC, en una atmósfera de CO_{2} al 5% y 90% de humedad. Seguidamente, se añadieron estímulos (Sigma, EE.UU.) a una concentración final de 2 \mug/mL de lipopolisacárido (LPS), 1 \mug/mL de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) o 120 \mug/mL de zimosano. Las muestras se incubaron durante toda la noche en las condiciones anteriormente descritas. Al final de la incubación, los sobrenadantes se transfirieron a tubos Eppendorf y se centrifugaron durante 10 min a 1500 g. Las concentraciones de las citoquinas de ser humano TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y IL-8 se determinaron en sobrenadantes celulares mediante ensayo ELISA en emparedado, usando anticuerpos de captura y detección (R&D, EE.UU.) según las recomendaciones del fabricante.

La inhibición (en porcentaje) se calculó usando la siguiente fórmula:

% de inhibición = (1 - concentración de citoquinas en la muestra/concentración de citoquinas en el testigo positivo) x 100

en la que "testigo positivo" se refiere a muestras estimuladas no tratadas con sustancias.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Porcentaje de inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias por PBL estimulados tratados con compuestos

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Aislamiento de células mononucleares de sangre periférica

Se obtuvo sangre periférica heparinizada de donantes sanos, y se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) por centrifugación en gradiente de densidad con Histopaque 1077 (Sigma, EE.UU.) a 400 g durante 30 minutos. Las PBMC recogidas se centrifugaron en plasma a 400 g/10 min, se resuspendieron y se lavaron en RPMI 1640 (Institute of Immunology, Croacia) por centrifugación.

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Efectos sobre la proliferación in vitro de células mononucleares de sangre periférica de ser humano

Se evaluó la influencia de las sustancias en dos concentraciones diferentes (50 \muM y 10 \muM) sobre la proliferación de células mononucleares de sangre periférica de ser humano (PBMC).

Se obtuvo sangre periférica heparinizada de donantes sanos, y las PBMC se aislaron por centrifugación en gradiente de densidad en Histopaque 1077 (Sigma, EE.UU.) a 400 g durante 30 minutos. Se cultivaron 5 \times 10^{4} células/pocillo durante 3 días en el medio RPMI como se describió anteriormente, en presencia (testigo positivo) o ausencia (testigo negativo) de estimulantes [PHA (2,5 \mug/mL) (Sigma, EE.UU.) o tanto PMA (10 ng/mL) (Sigma, EE.UU.) como ionomicina (500 ng/mL) (Calbiochem, EE.UU.)] y las sustancias se ensayaron a 37ºC en CO_{2} al 5% y 90% de humedad. Las células se pulsaron con 1 \muCi de (^{3}H)timidina (Amersham, EE.UU.) por pocillo durante las últimas 18 h de los cultivos y se cosecharon en un filtro de 96 pocillos (Packard Bioscience, EE.UU.) con un cosechador múltiple de células (Packard, EE.UU.). La incorporación de (^{3}H)timidina en las células activadas se midió mediante un TopCount NXT (Packard, EE.UU.).

La inhibición de la proliferación celular (en porcentaje) se calculó usando la siguiente fórmula:

% inhibición = (1 - incorporación en la muestra de (^{3}H)timidina expresada en cuentas por minuto (cpm)/incorporación de (^{3}H)timidina expresada en cpm en el testigo positivo) x 100

en la que "testigo positivo" se refiere a muestras estimuladas no tratadas con sustancias.

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TABLA 2 Porcentaje de inhibición de la proliferación de PBMC estimuladas tratadas con compuestos

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Ensayo de citotoxicidad sobre líneas de células THP-1, Hep G2 y A549

La actividad anti-inflamatoria de los compuestos, es decir la inhibición observada de la producción de citoquinas y la inhibición de la proliferación in vitro, no es una consecuencia de su citotoxicidad.

Con el fin de evaluar la citotoxicidad de los compuestos de la invención se realizó una medida de la actividad de la succinato deshidrogenasa en células vivas. Las células se cultivaron durante 24 horas en medio RPMI como se describió anteriormente a 37ºC, en presencia de los compuestos a ensayar en concentraciones de 50 \muM y 12,5 \muM. Seguidamente, se añadió MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] (Promega, EE.UU.) como reactivo de detección y se incubó durante 0,5-2 horas. La cantidad de MTT-Formazan producida se determinó espectrofotométricamente a 490 nm (Mosmann, J. Immunol. Methods, 1983, 65: 55-63).

El porcentaje de células viables se calculó usando la siguiente fórmula:

% de células viables = (1 - OD_{490} de células tratadas/OD_{490} de células no tratadas) x 100

TABLA 3 Porcentaje de células viables después del tratamiento con sustancias

17

En todos los ensayos, se encontró que los compuestos de la presente invención eran muy activos como anti-inflamatorios, y se encontró que la actividad anti-inflamatoria era comparable o mayor que la de los compuestos comparativos azitromicina y claritromicina.

Por lo tanto, está claro que los compuestos de fórmula (I), los cuales tienen actividad anti-inflamatoria, pueden ser útiles tanto en el tratamiento agudo como en el crónico y en la profilaxis de patologías inflamatorias, especialmente de las patologías asociadas con la funcionalidad celular alterada de los neutrófilos, por ejemplo artritis reumatoide, vasculitis, glomerulonefritis, daño por reperfusión isquémica, aterosclerosis, choque séptico, ARDS, COPD, fibrosis cística y asma.

Las cantidades terapéuticamente eficaces dependerán de la edad y del estado fisiológico general del paciente, la vía de administración y la formulación farmacéutica usada. Las dosis terapéuticas generalmente estarán entre aproximadamente 10 y 2000 mg/día y preferiblemente entre aproximadamente 30 y 1500 mg/día.

Los compuestos de la presente invención para usar en el tratamiento y/o profilaxis de las patologías anteriormente indicadas se usarán preferiblemente en una forma farmacéutica adecuada para la administración oral, rectal, sublingual, parenteral, tópica, transdérmica o por inhalación.

La presente invención se refiere además a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o derivados, mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser líquidos que son adecuados para la administración oral y/o parenteral, por ejemplo, gotas, jarabes, disoluciones, disoluciones inyectables que están listas para el uso o se preparan por medio de la dilución de un producto liofilizado, pero preferiblemente están en forma sólida o semisólida, tal como en comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pelets, pesarios, supositorios, cremas, pomadas, geles, ungüentos; o disoluciones, suspensiones, emulsiones, u otras formas adecuadas para la administración por vía transdérmica o por inhalación.

Dependiendo del tipo de formulación, además de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula (I), contendrán excipientes o diluyentes sólidos o líquidos para uso farmacéutico y posiblemente otros aditivos normalmente usados en la preparación de formulaciones farmacéuticas, tales como agentes espesantes, agentes agregantes, lubricantes, agentes desintegrantes, saborizantes y colorantes.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden producirse según los métodos usuales.

Los siguientes Ejemplos se dan para una mejor ilustración de la presente invención. En los Ejemplos siguientes, la representación estructural de un grupo -O o -N colgante es equivalente a -OH, -NH, o -NH_{2} como sea apropiado basado en la valencia del átomo.

En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM para diclorometano, DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EDCxHCl para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOAc para acetato de etilo, HOAc para ácido acético, MeOH para metanol, EtOH para etanol, t-BuOH para terc-butanol, TEA para trietilamina, DEA para dietilamina, THF para tetrahidrofurano, DCC para diciclohexilcarbodiimida, DIPEA para N,N-diisopropiletila-
mina.

En los siguientes ejemplos, los compuestos tienen preferiblemente el sustituyente enlazado al C-2 del azúcar desosaminilo en la configuración estereoquímica absoluta S, y por lo tanto están en una configuración estereoquímica anti en comparación con las configuraciones estereoquímicas de los sustituyentes enlazados al C-1 y al C-3 del azúcar desosaminilo.

Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes Ejemplos, que pretenden ser sólo una ilustración y no limitar el alcance de la invención.

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Ejemplos

Los compuestos 2'-O-acetil-protegidos pueden prepararse por el procedimiento descrito por W. R. Baker et al. en J. Org. Chem. 1988, 53, 2340. Los compuestos 9-O-(2-clorobencil)-protegidos oxima pueden prepararse por el procedimiento descrito por Y. Watanabe et al. en J. Antibiot. 1993, 46, 1163. Los compuestos 9-O-(1-isopropoxiciclohexil)-protegidos oxima pueden prepararse por el procedimiento descrito por Z. Ma et al. en J. Med. Chem. 2001, 44, 4137. Los compuestos 11,12-carbonato pueden prepararse por procedimientos que se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/50091 o por procedimientos que son descritos por S. Djokic et al. en J. Chem. Res. (S) 1988, 152. La 11-O-metil azitromicina puede prepararse por procedimientos que son descritos por Kobrehel et al. en J. Antibiotics 1992, 45, 527. Los compuestos de 3-O-decladinosilo pueden prepararse como es descrito por Lazarevski et al. en la Solicitud de Patente Internacional WO 99/51616. Los compuestos carbamato 11,12-cíclico pueden prepararse por procedimientos que se describen en la Patente de EE.UU. número 6.262.030.

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Ejemplo 1

3-O-Propenoil-3-O-decladinosil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

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A una disolución del compuesto obtenido según el documento WO 99/51616, Ejemplo 6 (1,3 g, 2,01 mmol) en tolueno seco (10 mL) se añadieron TEA (1,14 mL, 8,24 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,3 mL, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La capa de tolueno se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, y se evaporó a vacío dando un residuo bruto (0,56 g). El residuo se disolvió en metanol (30 mL) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente.

El metanol se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (DCM/MeOH/
NH_{4}OH = 90:9:1,5) para dar el compuesto del título (0,51 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 659,4.

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Ejemplo 2

3-O-(3-Dietilaminopropionil)3-O-decladinosil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

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Se añadió dietilamina (0,24 mL, 2,30 mmol) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (0,25 g, 0,38 mmol) en metanol seco (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 40ºC. Se añadió una cantidad adicional de dietilamina (0,08 mL, 0,77 mmol) y la mezcla se agitó más durante 1 hora. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía súbita (DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:9:0,5) para dar el compuesto del título (0,14 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 732,62.

^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178,0, 177,1, 172,2, 103,4, 81,1, 797, 79,7, 77,5, 74,0, 73,9, 70,4, 69,5, 65,9, 50,8, 48,2, 46,7 (x2), 45,8, 42,7, 40,6, 40,4, 36,6, 33,6, 32,8, 28,9, 21,2, 20,9, 19,2, 18,1, 16,2, 16,0, 15,0, 11,3 (x2), 9,1.

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Ejemplo 3

2'-O-Acetil-3-O-propenoil-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A

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20

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A una disolución de 2'-O-acetil-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A (0,63 g, 1,0 mmol) en tolueno (15 mL) se añadieron TEA (0,42 mL, 3,0 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,095 mL, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadieron una porción adicional de TEA (0,42 mL, 3,0 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,095 mL, 1,0 mmol). Después de 15 minutos adicionales de agitación se añadió tolueno (15 mL) y la disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente dio el producto bruto que se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:5:0,5 como eluyente) para dar el producto del título (0.41 g).

Ejemplo 4

3-O-Pronenoil-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A

21

Se agitó a 40ºC una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (0,686 g, 1,0 mmol) en MeOH (150 mL) durante 18 horas, el MeOH se evaporó y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:9:1,5 como eluyente) para dar el producto del título (0,51 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 644,3.

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Ejemplo 5

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A

22

A una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (0,686 g, 1,0 mmol) en MeOH seco (30 mL) se añadió dietilamina (1,04 mL, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 20 horas, el metanol se evaporó y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:9:0,5 como eluyente) para dar el producto del título (0,43 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 717,4.

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Ejemplo 6

2'-O-Acetil-6-O-metil-3-O-propenoil-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico

Compuesto Intermedio

2'-O-acetil-6-O-metil-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico

23

Una disolución de 2'-O-acetil-6-O-metileritromicina A carbamato 11,12-cíclico (0,82 g, 1,0 mmol) en HCl 0,25 N (15 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (3 x 15 mL). El pH de la capa acuosa se ajustó a 9 y se extrajo con EtOAc (4 x 15 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 50 mL), y se secó sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se evaporó para dar el Compuesto Intermedio (0,58 g).

2'-O-Acetil-6-O-metil-3-O-propenoil-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico

El compuesto del título se sintetizó partiendo del Compuesto Intermedio del Ejemplo 6 (0,657 g, 1,0 mmol), según el procedimiento del Ejemplo 3. El compuesto bruto se obtuvo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano/TEA = 6:3:2 como eluyente) para dar el compuesto del título (0,533 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 711,1.

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Ejemplo 7

6-O-Metil-3-O-propenoil-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico

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El compuesto del título se obtuvo partiendo del compuesto final sintetizado en el Ejemplo 6 (0,711 g, 1,0 mmol), según el procedimiento del Ejemplo 4 (0,615 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 669,1.

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Ejemplo 8

6-O-Metil-3-O-(3-dietilaminopropionil)-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico

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A una disolución del compuesto sintetizado en el Ejemplo 7 (0,669 g, 1,0 mmol) en metanol seco (30 mL) se añadió dietilamina (1,04 mL, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 48 horas, el metanol se evaporó y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:9:0,5 como eluyente) para dar el producto del título (0,586 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 742,5.

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Ejemplo 9

3-O-Propenoil-3-O-decladinosil-3'-N-demetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

26

A una disolución agitada del compuesto sintetizado en el Ejemplo 1 (0,5 g, 0,76 mmol) y NaOAc trihidrato (0,185 g, 2,2 mmol) en metanol (12,5 mL), se añadió yodo sólido (0,195 g, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se irradió con una lámpara de halógenos de 500 W durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. El residuo sólido se disolvió en EtOAc (100 mL), se filtró, y el filtrado se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (25 mL) y salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el compuesto del título (0,49 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 645,5

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Ejemplo 10

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-3'-N-demetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

27

Se agitó durante toda la noche a 40ºC una disolución del compuesto formado en el Ejemplo 9 (0,21 g, 0,33 mmol) en dietilamina (5 mL). La dietilamina se evaporó y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano/TEA = 10:5:2 como eluyente) para dar el producto del título (0,12 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 718,3.

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Ejemplo 11

3-O-Pronenoil-3-O-decladinosilazitromicina

28

A una disolución de 2'-O-acetil-3-O-decladinosilazitromicina (1,0 g, 1,6 mmol) y TEA (0,25 mL, 1,8 mmol) en DCM (5 mL), se añadió cloruro de acriloilo (0,4 mL, 4,0 mmol) porción a porción durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, el disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano/TEA = 10:5:2 como eluyente) para dar el producto del título (0,82 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 645,4.

Ejemplo 12

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosilazitromicina

29

Se agitó durante toda la noche a 40ºC una disolución del compuesto formado en el Ejemplo 11 (0,18 g, 0,28 mmol) en DEA (10 mL). La DEA se evaporó y el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano/TEA = 10:5:2 como eluyente) para dar el producto del título (0,09 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 718,3.

Ejemplo 13

3-O-(2-Dietilaminoacetil)-3-O-decladinosilazitromicina

30

Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente una disolución de 2'-O-acetil-3-O-decladinosilazitromicina (0,25 g, 0,4 mmol), ácido dietilaminoacético (0,26 g, 2,0 mmol), EDC x HCl (0,4 g, 2,0 mmol), y DMAP (0,25 g, 2,0 mmol) DCM (5 mL). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH (25 mL) y se agitó durante toda la noche a 40ºC. El MeOH se evaporó para dar el producto del título (0,24 g).

MS m/z (ES): MH^{+} = 704.4.

Ejemplo 14

3-O-(2-Dietilaminoacetil)-3-O-decladinosil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A

31

Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente una disolución de 2'-O-acetil-6-O-metil-3-O-decladinosil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,25 g, 0,39 mmol), ácido dietilaminoacético (0,26 g, 2,0 mmol), EDC x HCl
(0,4 g, 2,0 mmol), y DMAP (0,25 g, 2,0 mmol) en DCM (5 mL). El disolvente se evaporó a continuación y el residuo se disolvió en MeOH (25 mL) y se agitó durante toda la noche a 40ºC. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó usando la técnica de extracción en fase sólida Flashmaster II (SPE 20 g, DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:5:0,5 como eluyente) para dar el producto del título (0,04 g).

MS m/z (ES): MH^{+} = 718.3.

Ejemplo Comparativo 15

2'-O-Acetil-6-O-metil-3-O-decladinosil-3-O-(3-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A carbonato 11,12-cíclico

Compuesto Intermedio

2'-O-acetil-6-O-metil-3-O-decladinosil-3-O-(2-cianoetil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A carbonato 11,12-cíclico

32

Se agitó durante 4 horas a 0ºC una disolución de 2'-O-acetil-6-O-metil-3-O-decladinosil-9a-aza-9a-homoeritromicina A carbonato 11,12-cíclico (0,38 g, 0,56 mmol), t-BuOH (0,13 mL, 1,24 mmol), y NaH (20 mg, 0,5 mmol) en acrilonitrilo (9 mL) y a continuación se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. El acrilonitrilo se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc, y la disolución se filtró. El filtrado se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x 20 mL) y salmuera (3 x 20 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente dio el producto del título (0,4 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 726,6.

2'-O-Acetil-6-O-metil-3-O-decladinosil-3-O-(3-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A carbonato 11,12-cíclico

33

Se hidrogenó durante toda la noche a 4,5 bar una suspensión del Compuesto Intermedio formado en el Ejemplo 15 (0,4 g, 0,55 mmol) y PtO_{2} (70 mg) en HOAc glacial (13 mL). La mezcla de reacción se filtró y el HOAc se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (50 mL), se añadió H_{2}O (30 mL) y el pH se ajustó a 9,4. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente dio el producto del título (0,2 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 730,4.

Ejemplo Comparativo 16

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-(3-aminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A

34

Se agitó durante toda la noche a 40ºC una disolución del compuesto final sintetizado en el Ejemplo 15 (0,2 g, 0,27 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,07 g, 5,1 mmol) en MeOH (10 mL) y H_{2}O (3 mL). El metanol se evaporó, y se añadieron DCM (20 mL) y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 mL. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente dio el producto del título (0,1 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 662,4.

Ejemplo 17

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-(3-dietilaminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A

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35

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Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una disolución del compuesto formado en el Ejemplo 16 (0,1 g, 0,15 mmol), acetaldehído (21 \muL, 0,37 mmol), NaBH(OAc)_{3} (0,077 g (0,37 mmol), y ZnCl_{2} (30 mg, 0,22 mmol) en dicloroetano (5 mL). La mezcla de reacción se filtró, y el dicloroetano se evaporó. Al residuo se añadieron DCM (20 mL) y H_{2}O (20 mL), el pH se ajustó a 9.3, y la disolución se extrajo con DCM (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente dio el producto del título (0,03 g).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 718,3.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 18 a 26

Procedimiento general

A una disolución del compuesto formado en el Ejemplo 1 en acetonitrilo (5 mL), se añadió el correspondiente compuesto amina (3 equivalentes). La mezcla se calentó a 60ºC durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH_{4}OH = 90:9:0,5) para dar el producto deseado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

La Tabla que sigue da las estructuras de los compuestos amina añadidos, así como los productos finales de
Fórmula (I).

36

37

38

\newpage

Ejemplo 27

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-6-O-metil-9-deoxo-9-dihidro-9-hidroxieritromicina A

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39

\vskip1.000000\baselineskip

Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente una disolución del compuesto formado en el Ejemplo 5
(35 mg, 0,05 mmol) y NaBH_{4} (10 mg, 0,25 mmol) en EtOH (1,5 mL). La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (10 mL), se agitó durante 10 minutos, y el pH se ajustó entonces a 9,5. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (20 mg).

MS (ES+) m/z: [MH]^{+} = 719,5.

Claims (25)

1. Un compuesto de Fórmula (I)

40

en la que

A

es un radical bivalente seleccionado de los grupos -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(R^{7})CH_{2}-, -CH_{2}N(R^{7})-, -CH(OH)- y -C(=NOR^{7})-;

R^{1}

es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, o un grupo -OC(O)CH=CH_{2};

R^{2}

es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo;

R^{3}

es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido de C_{1-4}, un grupo alquilo de C_{1-4} sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o un grupo NH_{2}, o un grupo alcanoilo de C_{1-5};

R^{4}

es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} ó un grupo alquenilo de C_{2-6};

R^{5}

es un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} o un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9};

R^{6}

es un grupo hidroxi; o

R^{5} y R^{6} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

41

\quad

en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R^{7})- y -CH(SR^{7})-;

R^{7}

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6};

R^{8}

es un grupo cicloalquilo de C_{3-7}, o un grupo alquilo de C_{1-18}, en el que el grupo alquilo de C_{1-18} está:

i)

interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH_{2}, un grupo N-alquilo de (C_{1}-C_{6})-amino, un grupo N,N-di(C_{1}-C_{6}-alquil)amino, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo OCH_{3}, un anillo no aromático con C_{3-8} miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino;

R^{9}

es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de C_{3-7}, un grupo alquilo de C_{1-18}, en el que el grupo alquilo de C_{1-18} está:

i)

interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH_{2}, un grupo N-(C_{1}-C_{6})alquilamino, un grupo N,N-di(C_{1}-C_{6}-alquil)amino, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo OCH_{3}, un anillo no aromático con C_{3-8} miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino; o

R^{8} y R^{9} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no
{}\hskip1,5cmaromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono el cual está:

i)

saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 2 grupos seleccionados de un grupo alcanoilo de C_{1-5}; un grupo alquilo de C_{1-6}, en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está interrumpido o no por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-, y/o en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está sustituido o no por de 1 a 2 grupos seleccionados de OH, NH_{2}, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno, un grupo NH_{2}, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C_{1-6} y un grupo hidroxialquilo de C_{1-4}, y un grupo cicloalquilo de C_{3-7} que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno, un grupo NH_{2}, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo hidroxialquilo de C_{1-4}; y un grupo dialquilo de C_{1}-C_{4}-amino;

n

es un número entero de 1 a 8;

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

A

es un radical bivalente seleccionado de los grupos -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(R^{7})CH_{2}-, -CH_{2}N(R^{7})-, -CH(OH)- y -C(=NOR^{7})-;

R^{1}

es un grupo -OC(O)(CH_{2}), NR^{8}R^{9}, un grupo -O-(CH_{2}),NR^{8}R^{9}, o un grupo -OC(O)CH=CH_{2};

R^{2}

es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo;

R^{3}

es un grupo alquilo no sustituido de C_{1-4}, un grupo alquilo de C_{1-4} sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o un grupo NH_{2}, o un grupo alcanoilo de C_{1-5};

R^{4}

es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} ó un grupo alquenilo C_{2-6};

R^{5}

es un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} o un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9};

R^{6}

es un grupo hidroxi; o

R^{5} y R^{6} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

42

\quad

en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-, -N(R^{7})- y -CH(SR^{7})-;

R^{7}

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6};

\global\parskip0.900000\baselineskip

R^{8}

es un grupo cicloalquilo de C_{3-7}, o un grupo alquilo de C_{1-18}, en el que el grupo alquilo de C_{1-18} está:

i)

interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH_{2}, un grupo N-alquilo de (C_{1}-C_{6})-amino, un grupo N,N-dialquilo de (C_{1}-C_{6})-amino, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo OCH_{3}, un anillo no aromático de C_{3-8} miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene de 2 a 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino;

R^{9}

es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de C_{3-7}, un grupo alquilo de C_{1-18}, en el que el grupo alquilo de C_{1-18} está:

i)

interrumpido o no por de 1 a 3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo OH, un grupo NH_{2}, un grupo N-alquilo de (C_{1}-C_{6})-amino, un grupo N,N-di(alquilo de C_{1}-C_{6})-amino, un grupo CN, un grupo NO_{2}, un grupo OCH_{3}, un anillo no aromático con C_{3-8} miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene de 2 a 6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, un grupo alquilcarbonilalcoxi y un grupo alcoxicarbonilamino; o

R^{8} y R^{9} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no
{}\hskip1,5cmaromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono el cual está:

i)

saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por de 1 a 2 grupos seleccionados de un grupo alcanoilo de C_{1-5}; un grupo alquilo de C_{1-6}, en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está interrumpido o no por 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados de -O-, -S- y -N(R^{7})-, y/o en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está sustituido o no por de 1 a 2 grupos seleccionados de OH, NH_{2}, un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno, un grupo NH_{2}, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C_{1-6} y un grupo hidroxialquilo de C_{1-4}, y un grupo cicloalquilo de C_{3-7} que está sustituido o no por un grupo seleccionado de un grupo alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno, un grupo NH_{2}, un grupo OH, un grupo SH, un grupo alcoxi de C_{1-6} y un grupo hidroxialquilo de C_{1-4};

n

es un número entero de 1 a 8;

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

A

es un radical bivalente seleccionado de un grupo -C(O)- y un grupo -NHC(O)-;

R^{1}

es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, o un grupo -OC(O)CH=CH_{2};

R^{2}

es a un grupo que protege al grupo hidroxilo;

R^{3}

es un grupo alquilo de C_{1-4} no sustituido;

R^{4}

es un átomo de H o un grupo alquilo de C_{1-4};

R^{5}

es un grupo hidroxi;

R^{6}

es un grupo hidroxi; o

R^{5} y R^{6} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

43

\quad

en la que Y es un grupo -NH-;

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{8}

es un grupo alquilo de C_{1-18};

R^{9}

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-18}; y

N

es un número entero de 1 a 8;

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que

A

es un grupo -NHC(O)-;

R^{1}

es un grupo -OC(O)CH=CH_{2} o un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9};

R^{2}

es un átomo de H;

R^{3}

es un grupo -CH_{3};

R^{4}

es un grupo -CH_{3};

R^{5}

es un grupo hidroxi;

R^{6}

es un grupo hidroxi;

R^{8} y R^{9} son cada uno un grupo -CH_{2}CH_{3}; y

n

es 2;

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

A

es un radical bivalente seleccionado de un grupo -C(O)-, un grupo -NHC(O)-, un grupo -N(R^{7})CH_{2}-, y un grupo -CH(OH)-;

R^{1}

es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} o un grupo -OC(O)CH=CH_{2};

R^{2}

es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo;

R^{3}

es un átomo de hidrógeno o un grupo -CH_{3};

R^{4}

es un átomo d hidrógeno o un grupo -CH_{3};

R^{5}

es un grupo hidroxi;

R^{6}

es un grupo hidroxi; o

R^{5} y R^{6} tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que Y es un radical bivalente seleccionado de un grupo -O- y un grupo -N(R^{7})-;

R^{7}

es un átomo de hidrógeno, un grupo -CH_{3} o un grupo -CH_{2}CH_{3};

\newpage

R^{8}

es un grupo alquilo de C_{1-6}, en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está:

i)

interrumpido o no por el grupo radical bivalente -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por un grupo -OH;

R^{9}

es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}, en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está:

i)

interrumpido o no por el grupo radical bivalente -N(R^{7})-; y/o

ii)

sustituido o no sustituido por un grupo -OH; o

R^{8} y R^{9} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no
{}\hskip1,5cmaromático que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono el cual está:

i)

saturado y contiene 1 heteroátomo de nitrógeno adicional; y

ii)

sustituido por un grupo alquilo de C_{1-6}, en el que grupo alquilo de C_{1-6} está interrumpido o no por un grupo radical bivalente -N(R^{7})-, y en el que el grupo alquilo de C_{1-6} está sustituido o no por un anillo heterocíclico no sustituido que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono, o un grupo dialquilo de C_{1-4}-amino;

n

es un número entero de 1 a 3;

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{2} es un grupo que protege al grupo hidroxilo que tiene la fórmula -C(O)CH_{3}.

7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

3-O-Propenoil-3-O-decladinosil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

2'-O-Acetil-3-O-propenoil-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A,

3-O-Propenoil-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A,

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-6-O-metileritromicina A,

2'-O-Acetil-6-O-metil-3-O-propenoil-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico,

6-O-Metil-3-O-propenoil-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico,

6-O-Metil-3-O-(3-dietilaminopropionil)-3-O-decladinosileritromicina A carbamato 11,12-cíclico,

3-O-Propenoil-3-O-decladinosil-3'-N-demetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-3'-N-demetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

3-O-Propenoil-3-O-decladinosilazitromicina,

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosilazitromicina,

3-O-(2-Dietilaminoacetil)-3-O-decladinosilazitromicina,

3-O-(2-Dietilaminoacetil)-3-O-decladinosil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-(3-dietilaminopropil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-{3-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]propionil}-9a-aza-9a-homoeritromi-
cina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-{3-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-il]propionil}-9a-aza-9a-homoeritromi-
cina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-[3-(3-dimetilaminopropilamino)propionil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-[3-(2-dimetilaminoetilamino)propionil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-(3-[4-(3-dietilaminopropil)piperazin-1-il]propionil)-9a-aza-9a-homoeritromi-
cina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-{3-[(2-hidroxietil)metilamino]propionil}-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-{3-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-[1,4]diazepan-1-il]propionil}-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-[3-(3-dietilaminopropilamino)propionil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A,

6-O-Metil-3-O-decladinosil-3-O-[3-(2-dietilaminoetilamino)propionil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A, y

3-O-(3-Dietilaminopropionil)-3-O-decladinosil-6-O-metil-9-deoxo-9-dihidro-9-hidroxieritromicina A,

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I)

\vskip1.000000\baselineskip

45

o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, que comprende una de las siguientes etapas (a)-(g):

a)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

46

con un ácido carboxílico de Fórmula (III)

(III)HOC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8a}R^{9a}

o un derivado activado de un ácido carboxílico de Fórmula (III), en la que R^{2} es un grupo que protege al grupo hidroxilo, y R^{8a} y R^{9a} son R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1 ó grupos convertibles en R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1, para producir un compuesto de Fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} y n es un número entero de 1 a 8;

b)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IV), en la que n es un número entero de 1 a 8 y L es un grupo saliente adecuado, con HNR^{8a}R^{9a} (V), en la que R^{8a} y R^{9a} son R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1 ó grupos convertibles en R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1, para producir un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} y n es un número entero de 1 a 8;

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

c)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de fórmula HNR^{8a}R^{9a} (V), en la que R^{8a} y R^{9a} son R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1 ó grupos convertibles en R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo -OC(O)(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} y n es 2;

\vskip1.000000\baselineskip

48

\newpage

d)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VIII), en la que n es un número entero de 1 a 8, con un compuesto de fórmula HNR^{8a}R^{9a} (V), en la que R^{8a} y R^{9a} son R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1 ó grupos convertibles en R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} y n es un número entero de 1 a 8;

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

e)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), en la que n es un número entero de 2 a 8 y L es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de Fórmula HNR^{8a}R^{9a} (V), en la que R^{8a} y R^{9a} son R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1 ó grupos convertibles en R^{8} y R^{9} que se definen en la reivindicación 1, para producir un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9} y n es un número entero de 2 a 8;

\vskip1.000000\baselineskip

50

\newpage

f)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con acrilonitrilo para producir un compuesto de Fórmula (XI), en la que Z es un grupo ciano, seguido por reducción catalítica del grupo ciano para producir un compuesto de Fórmula (XI), en la que Z es un grupo -CH_{2}NH_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

51

o

g)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XI), en la que Z es un grupo -CH_{2}NH_{2} con un compuesto de Fórmula HC(O)R^{8} (XII), para producir un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo -O-(CH_{2})_{n}NR^{8}R^{9}, y R^{8} y R^{9} son los mismos y tienen los significados que se definen en la reivindicación 1, y n es 3;

y después, si se requiere, someter el compuesto resultante a una o más de las siguientes etapas:

i)

retirada del grupo protector R^{2},

ii)

conversión de R^{8a} y R^{9a} en R^{8} y R^{9}, o

iii)

conversión del compuesto de fórmula (I) en un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria, caracterizada por o asociada con una respuesta inmune inflamatoria indeseable, o inducida por o asociada con una secreción excesiva de las citoquinas TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 ó IL-5.

11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección inflamatoria, o un trastorno inmune o anafiláctico asociado con la infiltración de leucocitos en el tejido inflamado.

12. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD), panbronquiolitis difusa, síndrome respiratorio idiopático del adulto, enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, bronquitis, y fibrosis cística.

13. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección inflamatoria es una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria de los pulmones, las articulaciones, los ojos, los intestinos, la piel o el corazón.

14. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, síndrome respiratorio idiopático del adulto, bronquitis, bronquiectasis, bronquiolitis obliterans, panbronquiolitis difusa, fibrosis cística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, osteomielitis, sinusitis, pólipos nasales, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones inflamatorias de los intestinos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, acné, psoriasis, eczema, dermatitis, daño coronario por infarto, enfermedad arterial coronaria, inflamación crónica, choque por endotoxinas y trastornos por proliferación del músculo liso.

15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria caracterizada por o asociada con la producción excesiva no regulada de una citoquina o de un mediador inflamatorio.

16. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para inhibir uno o más procesos inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en la producción de citoquinas proinflamatorias y la proliferación de linfocitos.

17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias en el que se reduce la producción de al menos una de las citoquinas TNF-\alpha, IL-1\alpha, IL-1\beta, IL-6, IL-8, IL-2, IL-5 e IFN-\alpha, en comparación con leucocitos testigo.

18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de células T de ser humano.

19. Uso de la reivindicación 17, en el que se reduce la producción de TNF-\alpha.

20. Uso de la reivindicación 17, en el que se reduce la producción de IL-1\alpha y/o IL-1\beta.

21. Uso de la reivindicación 17, en el que se reduce la producción de IL-2 y/o IL-5.

22. Uso de la reivindicación 16, en el que el proceso inflamatorio comprende la proliferación de linfocitos.

23. Uso de la reivindicación 16, en la el que se inhibe la respuesta inmune a un antígeno.

24. Uso de la reivindicación 16, en el que la inhibición del proceso inflamatorio comprende inhibir la producción de citoquinas o la proliferación de linfocitos en al menos 50%.

25. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable.