ES2318007T3 - Particulas porosas grandes producidas controlando la humedad durante un proceso de secado por pulverizacion. - Google Patents
Particulas porosas grandes producidas controlando la humedad durante un proceso de secado por pulverizacion. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para producir partículas secas por pulverización adecuadas para la inhalación que comprende: (a) seleccionar un punto de rocío entre 0ºC y -40ºC, de un gas de secado de nitrógeno que corresponde a un diámetro geométrico mediano volumétrico dirigido, un diámetro aerodinámico mediano de masa dirigido de menos que aproximadamente 5 micras y una densidad de polvo vibrado dirigido de partículas formadas por poner en contacto una alimentación líquida pulverizada con el gas de secado; (b) generar un gas de secado de nitrógeno que tiene dicho punto de rocío seleccionado; y (c) poner en contacto la alimentación líquida pulverizada con el gas de secado de nitrógeno que tiene dicho punto de rocío seleccionado, produciendo así partículas que tienen el diámetro aerodinámico mediano de masa dirigido, densidad de polvo vibrado dirigido y diámetro geométrico mediano volumétrico dirigido, en las que dichas partículas son adecuadas para la inhalación.
Description
Partículas porosas grandes producidas
controlando la humedad durante un proceso de secado por
pulverización.
Un número de técnicas y mecanismos están
disponibles comúnmente para administrar fármacos al sistema
respiratorio. Entre ellos, inhaladores de dosis medida (MDI) o
inhaladores de polvo seco (DPI), pueden usarse para repartir
formulaciones de fármacos en forma de polvos sólidos. Se han
identificado varias propiedades del polvo que mejoran el reparto al
sistema pulmonar. Por ejemplo, se ha encontrado que partículas que
tienen una densidad de polvo vibrado menor que 0,4 g/cm^{3} y un
diámetro aerodinámico que está entre aproximadamente 1 y 3 micras,
están bien adaptadas para el reparto a los alvéolos o a áreas
distales pulmonares. Si se desea el reparto a las vías aéreas
centrales o superiores, se prefieren las partículas que tienen
mayores diámetros aerodinámicos, que oscilan por ejemplo, de
aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micras. Además, las
partículas que tienen un diámetro geométrico mayor que
aproximadamente 5 micras, se cree que evitan con más éxito el
envolvimiento fagocítico por los macrófagos alveolares y el despeje
de los pulmones.
Los documentos WO 01/00312 y WO 01/23821
describen procedimientos que comprenden:
- a)
- controlar el contenido de humedad de un gas de secado;
- b)
- atomizar una alimentación líquida para formar gotitas de líquido; y
- c)
- poner en contacto las gotitas de líquido con el gas de secado, secando así las gotitas de líquido para formar partículas secas por pulverización.
El documento WO 01/013892 describe un método
para hacer partículas adecuadas para la inhalación usando el secado
por pulverización de una disolución en un gas que está caliente.
Métodos para producir partículas que tienen
características deseadas que pueden adaptarse y optimizarse para el
reparto a sitios selectivos del sistema pulmonar, y en particular a
las áreas distales pulmonares, continúan necesitándose.
La invención se refiere generalmente a producir
partículas secas por pulverización que tienen ciertas propiedades o
características. Las propiedades tratadas en este documento
incluyen densidad de polvo vibrado, diámetro geométrico mediano
volumétrico (VMGD) y diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD).
Las relaciones entre estas propiedades se tratan adicionalmente
debajo. En el reparto de partículas en los alvéolos o en áreas
distales pulmonares, se prefieren las partículas que tienen un bajo
MMAD, unido con un gran VMGD.
En una realización, la invención se refiere a un
método para producir partículas secas por pulverización que tienen
propiedades aerodinámicas dirigidas, por ejemplo, densidad de polvo
vibrado y/o diámetro aerodinámico. El método incluye atomizar una
alimentación líquida y controlar el contenido en humedad de un gas
de secado a un nivel seleccionado para formar partículas que tienen
el diámetro aerodinámico dirigido o la densidad de polvo vibrado
dirigida.
En otra realización, la invención se refiere a
un método para producir partículas que incluyen atomizar una
alimentación líquida para producir gotitas de líquido y poner en
contacto las gotitas de líquido con un gas de secado que tiene un
punto de rocío entre 0ºC h -40ºC, produciendo así las partículas.
En una realización preferida, las partículas tienen una densidad de
polvo vibrado menor que aproximadamente 0,4 g/cm^{3}. En otra
realización preferida, las partículas tienen un VMGD mayor que
aproximadamente 5 micrómetros (micras o \mum) y un MMAD entre 1
\mum y 5 \mum.
En otras realizaciones, la invención se refiere
a métodos para formar partículas que tienen una o más propiedades
dirigidas o deseadas, por ejemplo, una densidad de polvo vibrado,
VMGD y/o MMAD dirigido o deseado. Los métodos incluyen atomizar una
alimentación líquida para producir gotitas de líquido y poner en
contacto las gotitas de líquido con un gas de secado que tiene un
punto de rocío que corresponde a formar partículas que tienen la
propiedad o propiedades dirigidas. En realizaciones preferidas, los
valores para la densidad de polvo vibrado, VMGD y/o MMAD para una
formulación en polvo particular, se miden como una función de los
puntos de rocío del gas de secado. A partir de esta correlación, un
punto de rocío que corresponde a un valor deseado o dirigido de la
densidad de polvo vibrado, VMGD y/o MMAD, se selecciona entonces
para la formulación particular.
La invención es ventajosa en la producción de
partículas que tienen características específicas. Por ejemplo, en
aplicaciones de inhalación, las partículas pueden confeccionarse
para mejorar el reparto a un sitio específico del sistema pulmonar.
Las partículas secas por pulverización producidas por los métodos
de la invención han mejorado la aerosolización y las propiedades
aerodinámicas, bajado aglomeración de partículas y mejorado la
capacidad de flujo de polvo. Las partículas están bien adaptadas
para usar en mecanismos inhaladores de polvo y muestran una menor
deposición en la boca, garganta y en el mecanismo inhalador.
Los métodos de la invención son simples,
económicos y reproducibles. Practicando la invención, la producción
puede optimizarse formando partículas que tienen propiedades
deseadas. Las etapas del procedimiento y los materiales de desecho
pueden reducirse y el rendimiento de fabricación de partículas que
tienen características específicas, pueden maximizarse.
Otras ventajas de la invención incluyen secado
rápido y facilidad de producción.
La Figura 1 es un diagrama esquemático de una
realización del aparato que puede usarse para llevar a cabo la
invención.
La Figura 2 es una curva que muestra la
correlación entre el punto de rocío del gas de proceso y la
densidad de polvo vibrado de partículas secas por pulverización que
incluyen DPPC (60% en peso), lactosa (20% en peso) y albúmina (20%
en peso).
La Figura 3 es una curva que muestra la
correlación entre el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) y
el punto de rocío del gas de proceso para partículas secas por
pulverización que incluyen DPPC (60% en peso), lactosa (20% en peso)
y albúmina (20% en peso).
La Figura 4 es una curva que muestra el MMAD
como una función del punto de rocío para una formulación de
estradiol (90% en peso) y DPPC (10% en peso).
Las características y otros detalles de la
invención, bien como etapas de la invención o como combinación de
partes de la invención, se describirán ahora más particularmente
con referencia al dibujo de acompañamiento y se señalarán en las
reivindicaciones. El dibujo no está necesariamente a escala,
poniendo énfasis en vez de en ello en ilustrar los principios de la
invención. El mismo número presente en diferentes figuras
representa el mismo punto o un punto equivalente. Se entenderá que
las realizaciones particulares de la invención se muestran por medio
de la ilustración y no como limitaciones de la invención. La
característica principal de esta invención puede emplearse en
diversas realizaciones sin salirse del alcance de la invención.
Se muestra en la Figura 1 el aparato 10, que
incluye el secador por pulverización 12. El secador por
pulverización 12 emplea preferiblemente un mecanismo de atomización
centrífugo que incluye un disco rotatorio o rueda para romper la
alimentación líquida en gotas. El disco rotatorio opera típicamente
dentro del intervalo de 10.000 a 55.000 rotaciones por minuto
(rpm). De manera alternativa, la atomización por boquilla de
presión hidráulica, la atomización neumática de dos fluidos, la
atomización sónica y otras técnicas de atomización, como se conocen
en la técnica, también pueden emplearse. En una realización
preferida, un secador por pulverización 12 en un Mobile Minor,
Modelo EX fabricado por Niro, Columbia, MD. Otros secadores por
pulverización disponibles comercialmente por proveedores tales como
Niro, APV Systems, Dinamarca (por ejemplo, el modelo APV Anhydro) y
Swenson, Harvey, IL, también pueden emplearse, como pueden
secadores por pulverización aumentada adecuados para líneas de
producción de capacidad industrial. Los secadores por pulverización
disponibles comercialmente tienen generalmente capacidades de
evaporación de agua que oscilan de 1 a 120 kg/h. Por ejemplo, un
secador por pulverización Niro Mobile Minor^{TM} tiene una
capacidad de evaporación de agua de aproximadamente 7 kg/h.
El aparato 10 incluye además un recipiente de
suministro 14 que contiene la alimentación líquida. La alimentación
líquida puede suministrarse al recipiente 14 o puede prepararse
in situ, a partir de sus componentes. Puede emplearse un modo
por cargas o continuo de producir alimentación líquida, como se
conoce en la técnica. El aparato 10 puede proporcionarse con
recipientes de suministro adicionales, no mostrados en la Figura
1.
A partir del recipiente de suministro 14, la
alimentación líquida se dirige al secador por pulverización 12, por
ejemplo por medio de la bomba de líquido 16. El caudal al que el
líquido de alimentación se está alimentando al secador por
pulverización 12 puede controlarse y/o monitorizarse por el
caudalímetro 18. En una realización, la alimentación líquida se
dirige al secador por pulverización 12 a un caudal que oscila de
aproximadamente 10 milímetros (ml)/min a aproximadamente 120 ml/min
y preferiblemente a un caudal que oscila de aproximadamente 40
ml/min a aproximadamente 100 ml/min. Pueden emplearse otros
caudales de alimentación, como se conoce en la técnica. Por
ejemplo, en modelos de mayores secadores por pulverización, la
alimentación líquida se dirige al secador por pulverización 12 a un
caudal que oscila de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
litros/min.
La alimentación líquida incluye un disolvente
que puede ser acuoso, orgánico o un co-disolvente
acuoso-orgánico. Los disolventes acuosos incluyen,
por ejemplo, agua y disoluciones tamponadas. Ejemplos de
disolventes orgánicos incluyen, aunque no están limitados a,
alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol,
isopropanol y butanotes. Otros disolventes orgánicos incluyen aunque
no están limitados a perfluorocarbonos, diclorometanos, cloroformo,
éter, acetato de etilo,
metil-terc-butil-éter y otros. En
una realización preferida, el disolvente orgánico es etanol. Si se
emplea un co-disolvente, la cantidad de disolvente
orgánico puede estar presente en el co-disolvente
en una cantidad que oscila de 10 a 90% en volumen. En una
realización preferida, el disolvente orgánico está presente en el
co-disolvente en una cantidad que oscila de 30 a
85% en volumen.
La alimentación líquida puede tener un pH
neutro, ácido o alcalino. Opcionalmente, puede añadirse un tampón
de pH al disolvente o co-disolvente o a la mezcla
formada. Preferiblemente, el pH puede oscilar de 3 a 10.
En una realización de la invención, la
alimentación líquida también incluye un compuesto biológicamente
activo (bioactivo), por ejemplo, un agente terapéutico, profiláctico
o diagnóstico. Los compuestos o agentes bioactivos también están
denominados en este documento como fármacos o medicamentos. La
cantidad de agente bioactivo presente en la alimentación líquida
generalmente oscila entre 0,1% en peso y 100% en peso,
preferiblemente entre 1,0% en peso y 100% en peso.
Ejemplos de agentes biológicamente activos
incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos sintéticos, proteínas,
péptidos, polipéptidos, secuencias de ácido nucleico ADN y ARN que
tienes actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas. Las
secuencias de ácido nucleico incluyen genes, moléculas antisentido
que enlazan a ADN o ARN complementario e inhiben la transcripción,
y ribozimas. Los agentes a incorporar pueden tener una variedad de
actividades biológicas, tales como agentes vasoactivos, agentes
neuroactivos, hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores,
agentes citotóxicos, agentes profilácticos, antibióticos,
antivirales, antisentido, antígenos y antibióticos. Pueden usarse
compuestos con un amplio intervalo de peso molecular, por ejemplo,
entre 100 y 500.000 gramos o más por mol.
La alimentación líquida puede incluir un agente
terapéutico para el reparto local dentro del pulmón, tal como
agentes para el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), enfisema o fibrosis quística, o para
tratamiento sistémico. Por ejemplo, pueden administrarse genes para
el tratamiento de enfermedades tales como fibrosis quística, como
pueden esteroides beta-agonistas, anticolinérgicos y
modificadores de leucotrieno para el asma. Otros agentes
terapéuticos específicos incluyen, aunque no están limitados a,
hormona del crecimiento humano, insulina, calcitonina, hormona de
liberación de gonadotropina, hormona de liberación de la hormona de
luteinización (LHRH), factor de estimulación de la colonia de
granulocitos ("G-CSF"), hormona paratiroides y
péptido relacionado con PTH, somatostatina, testosterona,
progesterona, estradiol, nicotina, fentanilo, norestisterona,
clonidina, escopolamina, salicilato, cromolina sódica, salmeterol,
formeterol, albuterol, epinefrina, L-dopa y
diazepam, además de medicamentos que se dirige ante todo al sistema
nervioso central, riñones, corazón y otros órganos.
Los agentes de diagnóstico incluyen, aunque no
están limitados a, agentes de formación de imágenes que incluyen
agentes disponibles comercialmente usados en tomografía de emisión
de positrones (PET), tomografía asistida por ordenador (CAT),
tomografía computerizada de emisión de un único fotón, rayos X,
fluoroscopia y formación de imágenes por resonancia magnética
(MRI).
Ejemplos de materiales adecuados para usar como
agentes de contraste en MRI incluyen, aunque no están limitados a,
los quelatos de gadolinio disponibles habitualmente, tal como ácido
dietilen-triamino-pentacético (DTPA)
y gadopentotato de dimeglumina, además de hierro, magnesio,
manganeso, cobre y cromo.
Ejemplos de materiales útiles para CAT y rayos X
incluyen materiales basados en yodo para administración
intravenosa, tal como monómeros iónicos tipificados por diatrizoato
e iotalamato, monómeros no iónicos tales como iopamidol, isohexol e
ioversol, dímeros no iónicos, tal como iotrol e iodixanol, y
dímeros iónicos, por ejemplo, ioxagalto.
La alimentación líquida puede incluir
componente(s) adicional(es). En una realización
preferida, la alimentación líquida incluye uno o más fosfolípidos,
tales como, por ejemplo, una fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina,
fosfatidilinositol o una combinación de los mismos. En una
realización, los fosfolípidos son endógenos al pulmón. Ejemplos
específicos de fosfolípidos se muestran en la Tabla 1. También
pueden emplearse combinaciones de fosfolípidos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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También pueden emplearse fosfolípidos cargados.
Ejemplos de fosfolípidos cargados se describen en la Solicitud de
Patente de EE.UU. titulada "Particles for Inhalation Having
Sustained Release Properties", 09/752.106, presentada el 29 de
Diciembre de 2000, y en la Solicitud de Patente de EE.UU.
09/752.109 titulada "Particles for Inhalation Having Sustained
Release Properties", presentada el 29 de Diciembre de 2000.
Los fosfolípidos pueden estar presentes en la
alimentación líquida en una cantidad que oscila de 5 por ciento en
peso (%) a aproximadamente 95% en peso. Preferiblemente, puede
estar presente en las partículas en una cantidad que oscila de 20%
en peso a 80% en peso.
Los fosfolípidos o combinaciones de los mismos
pueden seleccionarse para transmitir propiedades de liberación
controlada a las partículas secas por pulverización producidas por
los métodos de la invención. Las partículas que tienen propiedades
de liberación controlada y los métodos para modular la liberación
de un agente biológicamente activo se describen en la Solicitud de
Patente Provisional de EE.UU. núm. 60/150.742 titulada
"Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling
Matrix Transition", presentada el 25 de Agosto de 1999, y la
Solicitud de Patente No Provisional de EE.UU. 09/644.736,
presentada el 23 de Agosto de 2000, con el título "Modulation of
Release From Dry Powder Formulations".
En otra realización de la invención, la
alimentación líquida incluye un tensioactivo. Como se usa en este
documento, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier
agente que absorba preferentemente a una interfase entre dos fases
inmiscibles, tal como la interfase entre agua y una disolución de
polímero orgánico, una interfase agua/aire o una interfase
disolvente orgánico/aire. Los tensioactivos poseen generalmente un
resto hidrofílico y un resto lipofílico, de manera que, absorbiendo
las micropartículas, tienden a presentar restos al ambiente externo
que no atraen partículas recubiertas de manera similar, reduciendo
así la aglomeración de partículas. Los tensioactivos pueden también
promover la absorción de un agente terapéutico o de diagnosis y
aumentar la biodisponibilidad del agente.
Además de tensioactivos del pulmón, tales como,
por ejemplo, los fosfolípidos tratados anteriormente, tensioactivos
adecuados incluyen aunque no están limitados al hexadecanol;
alcoholes grasos tal como polietilenglicol (PEG);
polioxietilen-9-lauril-éter, un
ácido graso de superficie activa, tal como ácido palmítico o ácido
oleico; glicocolato; surfactina; un poloxámero; un éster de ácido
graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán (Span 85), Tween
80 (Monooleato de Polioxietilen-sorbitán); y
tiloxapol.
El tensioactivo puede estar presente en la
alimentación líquida en una cantidad que oscila de 0,01% en peso a
5% en peso. Preferiblemente, puede estar presente en las partículas
en una cantidad que oscila de 0,1% en peso a 1,0% en peso.
Métodos para preparar y administrar partículas
que incluyen tensioactivos, y, en particular fosfolípidos, se
describen en la Patente de EE.UU. núm. 5.855.913, presentada el 5
de Enero de 1999 a Hanes et al y en la patente de EE.UU. núm.
5.985.309 presentada el 16 de Noviembre de 1999 a Edwards et
al.
En otra realización de la invención, la
alimentación líquida incluye un aminoácido. Se prefieren los
aminoácidos hidrofóbicos. Aminoácidos adecuados incluyen aminoácidos
hidrofóbicos que se dan de manera natural o manera no natural.
Ejemplos de aminoácidos que pueden emplearse
incluyen, aunque no están limitados a: glicina, prolina, alanina,
cisteína, metionina, valina, leucina, tirosina, isoleucina,
fenilalanina, triftófano. Aminoácidos hidrofóbicos preferidos
incluyen, aunque no están limitados a leucina, isoleucina, alanina,
valina, fenilalanina, glicina y triptófano. Aminoácidos que
incluyen combinaciones de aminoácidos hidrofóbicos, también pueden
emplearse. Aminoácidos que se dan no naturalmente incluyen, por
ejemplo, beta-aminoácidos. Pueden emplearse tanto
las configuraciones D, L como racémicas de aminoácidos
hidrofóbicos. Aminoácidos hidrofóbicos adecuados puede además
incluir análogos de aminoácidos. Como se usa en este documento, un
aminoácido análogo incluye la configuración D o L de un aminoácidos
que tiene la siguiente fórmula:
-NH-CHR-CO-, en la que R es un
grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo bencilo,
un grupo bencilo sustituido, un grupo aromático o un grupo aromático
sustituido y en el que R no corresponde a la cadena lateral de un
aminoácido que se da de forma natural. Como se usa en este
documento, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos de cadena
lineal, ramificada o cíclica C1-C8, que están
completamente saturados, que contienen uno o dos heteroátomos tales
como nitrógeno, oxígeno o azufre y/o que contienen una o más
unidades de instauración. Los grupos aromáticos incluyen grupos
aromáticos carbocíclicos, tal como fenilo y naftilo, y grupos
aromáticos heterocíclicos tales como imidazolilo, indolilo,
tienilo, furanilo, piridilo, piranilo, oxazolilo, benzotienilo,
benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo y acridintilo.
Sustituyentes adecuados en un grupo alifático,
aromático o bencilo incluyen -OH, halógeno (-Br, Cl, I y F)
-O(grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo
sustituido, arilo o arilo sustituido), -CN, -NO_{2}, -COOH,
NH_{2}, NH (grupo alifático, alifático sustituido, bencilo,
bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido, -N(grupo
alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo
o arilo sustituido)_{2}, -COO(grupo alifático,
alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo
sustituido), -CONH_{2}, -CO-NH(grupo
alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilo
o arilo sustituido)), -SH, -S(grupo alifático, alifático
sustituido, bencilo, bencilo sustituido, grupo aromático o
aromático sustituido) y
-NH-C(=NH)-NH_{2}. Un grupo
bencílico o aromático sustituido también puede tener un grupo
alifático o alifático sustituido como un sustituyente. Un grupo
alifático sustituido también puede tener un grupo bencilo, bencilo
sustituido, arilo o arilo sustituido como un sustituyente. Un grupo
alifático sustituido, aromático sustituido o bencilo sustituido
puede tener uno o más sustituyentes. Modificar un sustituyentes
aminoácido puede aumentar, por ejemplo, la lipofilicidad o
hidrofobicidad de aminoácidos naturales que son hidrofílicos.
Un número de los aminoácidos adecuados, análogos
de aminoácidos y sales de los mismos, pueden obtenerse de manera
comercial. Otros pueden sintetizarse por métodos conocidos en la
técnica. Se describen técnicas sintéticas, por ejemplo, en Green y
Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John
Wiley e Hijos, Capítulos 5 y 7, 1991.
La hidrofobicidad se define generalmente con
respecto al reparto de un aminoácido entre un disolvente no polar y
agua. Aminoácidos hidrofóbicos son aquellos ácidos que muestran una
preferencia por el disolvente no polar. La hidrofobicidad relativa
de los aminoácidos puede expresarse en una escala de hidrofobicidad
en que la glicina tiene el valor 0,5. En dicha escala, los
aminoácidos que tienen una preferencia por el agua tienen valores
por debajo de 0,5 y aquellos que tienen una preferencia por
disolventes no polares tienen un valor superior de 0,5. Como se usa
en este documento, el término aminoácido hidrofóbico se refiere a
un aminoácido que, en la escala de hidrofobicidad tiene un valor
mayor o igual a 0,5, en otras palabras, tiene una tendencia a
repartirse en el ácido no polar que es al menos igual al de la
glicina.
También pueden emplearse combinaciones de
aminoácidos hidrofóbicos. Además, también pueden emplearse
combinaciones de aminoácidos hidrofóbicos e hidrofílicos
(preferentemente repartido en agua), donde la combinación total es
hidrofóbica. Pueden emplearse también combinaciones de uno o más
aminoácidos y uno o más fosfolípidos o tensioactivos.
El aminoácido puede estar presente en la
alimentación líquida en una cantidad de 0% en peso a 60% en peso.
Preferiblemente, el aminoácido puede estar presente en la
alimentación líquida en una cantidad que oscila de 5% en peso a 30%
en peso. La sal de un aminoácido hidrofóbico puede estar presente
en la alimentación líquida en una cantidad de 0% en peso a 60% en
peso. Preferiblemente, la sal de aminoácido está presente en la
alimentación líquida en una cantidad que oscila de 5% en peso a 30%
en peso. Los métodos de formación y reparto de partículas que
incluyen un aminoácido se describen en la Solicitud de Patente de
EE.UU. núm. 09/382.959, presentada el 25 de Agosto de 1999,
titulada "Use of Simple Amino Acids to Form Porous Particles
During Spray Drying", y en la Solicitud de Patente de EE.UU.
09/644.320 presentada el 23 de Agosto de 2000, titulada "Use of
Simple Amino Acids to Form Porous Particles".
En otra realización de la invención, la
alimentación líquida incluye un resto carboxilato y una sal
metálica multivalente. Uno o más fosfolipidos también pueden
incluirse. Dichas composiciones se describen en la Solicitud
Provisional de EE.UU. 60/150.662, presentada el 25 de Agosto de
1999, titulada "Formulation for Spray-Drying
Large Porous Particles", y la Solicitud de Patente de EE.UU.
09/644.105 presentada el 23 de Agosto 2000, titulada "Formulation
for Spray-Drying Large Porous Particles". En una
realización preferida, la alimentación líquida incluye citrato
sódico y cloruro de calcio.
También pueden incluirse en la alimentación
líquida, polímeros biocompatibles, y preferiblemente
biodegradables. Las partículas que incluyen dichos materiales
poliméricos se describen en la Patente de EE.UU. núm. 5.874.064,
expedida el 23 de Febrero de 1999, a Edwards et al., cuyas
enseñanzas se incorporan en este documento por referencia en su
totalidad, y en la Patente de EE.UU. 6.136.295, expedida el 24 de
Octubre de 2000 a Edwards et al.
La alimentación líquida puede incluir además un
material tal como, por ejemplo, dextrano, polisacáridos, lactosa,
trehalosa, ciclodextrinas, proteínas, péptidos, polipéptidos, ácidos
grasos, compuestos inorgánicos, fosfatos.
La concentración total de sólidos en la
alimentación líquida oscila de 0,1% a 0,5% y superior. Los sólidos
pueden incluir agentes biológicamente activos, excipiente,
fosfolípido, tensioactivos, sales, tampones, metales y otros
compuestos.
También dirigido al secador por pulverización 12
es un gas de secado. El término "gas de secado" se usa en este
documento de manera intercambiable con el término "gas de
proceso". En una realización preferida, el nivel de humedad del
gas de secado está controlado. Ejemplos de gases adecuados en
llevar a cabo los métodos de la invención incluyen, aunque no están
limitados a, aire, nitrógeno, argón, dióxido de carbono, helio,
combinaciones o mezclas de los mismos u otros. Se prefiere el gas
nitrógeno.
El gas de secado que tiene un nivel de humedad
especificado puede formarse añadiendo humedad a una corriente de
gas por inyección de vapor, tanques de pulverización, técnicas
convencionales de mezclado de gases y otras técnicas o equipo
conocido en la técnica.
En una realización preferida de la invención,
una primera corriente de gas, a partir de una fuente de gas no
mostrada en la Figura 1, se humidifica burbujeándola a través de
agua, por ejemplo, pasándola a través de una cámara de presión 20,
después de lo que se combina con una segunda corriente de gas que
no está humidificada. La segunda corriente de gas puede obtenerse,
por ejemplo, directamente de la fuente de gas, sin pasarla a través
de agua.
Secadores por pulverización externos u otro
equipamiento, que incluye un atomizador y calentador, están
presentes a menudo en instalaciones de fabricación en la industria
farmacéutica. En otra realización de la invención, el gas se secado
que sale de dicho secador por pulverización externo o de otro
aparato que incluye atomizador y calentador, no mostrados en la
Figura 1, se dirige, como el gas de secado humidificado, al secador
por pulverización 12. Opcionalmente, puede necesitarse el secado y/o
calentamiento adicional del gas que sale del secador por
pulverización externo u otro equipamiento, antes de introducirlo en
el secador por pulverización 12.
El caudal de una o ambas corrientes puede
regularse, como se conoce en la técnica, para obtener un gas de
secado que tiene un contenido en humedad deseado. Por ejemplo, la
válvula 22 además de válvulas adicionales, no mostradas en la Figura
1, puede proporcionarse para controlar y variar el caudal de gas y
así los niveles de humedad en el gas de secado. En una realización
de la invención, la humedad del gas de secado se controla con una
precisión de al menos 1,0ºC y preferiblemente es menor que +/-0,1ºC
en el punto de rocío. En la Figura 1, el punto de rocío del gas de
secado se monitoriza mediante el higrómetro 24.
El punto de rocío es la temperatura a la que el
gas de secado debe enfriarse, a presión constante y contenido de
vapor de agua constante, para que se de la saturación. Si el punto
de rocío está por debajo de 0ºC, se le denomina a menudo como
"punto de congelación". Las tablas para la conversión entre los
puntos de rocío y congelación están disponibles en aplicaciones
meteorológicas y a menudo pueden obtenerse de fabricantes de
higrómetros. La relación entre punto de rocío, humedad relativa,
humedad absoluta y temperatura de termómetros de ampolla seca, se
expresa en cartas psicrométricas, como se describe en Perry's
Chemical Engineering Handbook, Perry, McGraw Hill.
Un método preferido para medir el punto de rocío
del gas de secado dirigido al secador por pulverización 12 incluye
enfriar una superficie de espejo. Una fuente de luz LED brilla en
la superficie de espejo y refleja en un sensor óptico. Un termómetro
de resistencia de platino incrustado debajo de la superficie del
espejo permite la monitorización directa de la temperatura del
espejo. Como el gas de secado fluye, se forma una capa de rocío en
la superficie del espejo. Un ejemplo específico de dicho higrómetro
es Dew Prime^{TM} 12000, fabricado por Edge Tech, de Milford, MA.
El intervalo de medida para este higrómetro está entre
aproximadamente -50ºC a aproximadamente 100ºC. Una nevera adecuada
que puede emplearse para enfriar el espejo, se proporciona por
Polyscience of Niles, IL como Modelo 1162.
\newpage
Otro higrómetro adecuado que puede emplearse en
llevar a cabo la invención es Super-Dew^{TM}
proporcionado por Shaw Moisture Meters, Ltd., Bradford, U.K. Este
higrómetro usa un adsorbedor de criba molecular con un conductor
exterior de oro de 24 K y puede medir puntos de rocío tan bajos
como -100ºC.
Otro medio de expresión de los niveles de
humedad en el gas de secado, tal como, por ejemplo, humedad
absoluta, fracción molar, presión parcial, peso de vapor de agua
por unidad de volumen de mezcla de gas y partes por millón (PPM),
también pueden emplearse. Como se calculan, miden o convierten una
en la otra se conoce en la técnica.
De manera similar, la invención puede
practicarse con disolventes distintos al agua. Un disolvente común
es etanol. Otros disolventes no acuosos, como se conocen en la
técnica, también pueden emplearse. En dichos casos, en vez de usar
un gas de secado que tiene un contenido específico en humedad, el
gas de secado empleado tiene una concentración específica del vapor
de disolvente no acuoso. La concentración de vapor del disolvente
en el gas de secado puede expresarse, como se conoce en la técnica,
y esencialmente como se describe anteriormente para el agua. Dicho
gas de secado puede prepararse esencialmente como se describe
anteriormente.
El caudal del gas de secado dirigido al secador
por pulverización 12 se monitoriza por el caudalímetro 26. La
válvula 28 puede proporcionarse para ajustar el caudal, como se
conoce en la técnica. En una realización, el caudal del gas de
secado dirigido al secador por pulverización 12 oscila de 50 hg/hr
a 130 kg/hr, preferiblemente de 70 kg/hr a 110 kg/hr. Otros
caudales pueden emplearse, como se conoce en la técnica.
El gas de secado se calienta mediante el
calentador 30. Otros métodos para calentar el gas de secado pueden
emplearse, como se conoce en la técnica. La temperatura de entrada
del gas de secado se controla y/o monitoriza por un termopar 32.
Generalmente, el gas de secado se suministra al secador por
pulverización a una temperatura entre 80ºC y 200ºC, preferiblemente
entre 85ºC y 175ºC.
Los principios y técnicas generales de secado
por pulverización se conocen en la técnica. Por ejemplo, el secado
por pulverización se trata por K. Masters en "Spray Drying
Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York, 1984, cuyos
contenidos se incorporan en este documento por referencia en su
totalidad.
Durante el secado por pulverización, la
alimentación líquida dirigida al secador por pulverización 12 se
atomiza. Las gotitas resultantes se ponen en contacto con gas de
secado caliente que tiene un contenido en humedad controlado, como
se trata anteriormente, eliminando así el disolvente de las gotitas
y formando partículas secas de pulverización. La temperatura de
salida del gas de secado se mide por el termopar 34. Generalmente,
esta temperatura oscila entre 35ºC y 80ºC, preferiblemente entre
40ºC y 70ºC.
El aparato 10 también incluye el ciclón 36. El
ciclón 36 típicamente usa la acción centrífuga para separar el
producto seco por pulverización de los gases de escape, por
ejemplo, gas de secado gastado y vapores de disolvente, que se
eliminan del ciclón 36 por medio del conducto de salida 38. Las
partículas de secado por pulverización se dirigen del ciclón 36 al
recipiente de recogida de polvo 40. Las partículas secas por
pulverización recogidas pueden almacenarse en condiciones de
temperatura controlada y humedad relativa, por ejemplo, a 22ºC y
15% de RH.
En una realización preferida, las partículas
secas por pulverización de la invención tienen una densidad de
polvo vibrado menor que aproximadamente 0,4 g/cm^{3}. Las
partículas que tienen una densidad de polvo vibrado de menos que
aproximadamente 0,4 g/cm^{3} se denominan en este documento como
"partículas aerodinámicamente ligeras". Más preferidas son las
partículas que tienen una densidad de polvo vibrado menor que
aproximadamente 0,1 g/cm^{3}. La densidad de polvo vibrado puede
medirse usando instrumentos conocidos por los expertos en la técnica
tal como, aunque no limitados al Aparato de Ensayo de Densidad de
Polvo Vibrado Controlado por un Microprocesador de Plataforma Dual
(Vankel Technology, Cary, NC) o un instrumento GeoPyc^{TM}
(Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). La densidad de
polvo vibrado es una medida estándar de la densidad de masa de
cobertura. La densidad de polvo vibrado puede determinarse usando
el método de Densidad de Carga USP y Densidad Vibrada, United
States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 10º Suplemento,
4950-4951, 1999. Las características que pueden
contribuir a una baja densidad de polvo vibrado incluyen textura de
superficie irregular y estructura porosa.
La densidad de masa de cobertura de una
partícula isotrópica se define como la masa de la partícula
dividida por el volumen mínimo de cobertura en esfera dentro del
cual puede encerrarse. En una realización del invento, las
partículas tienen una densidad de masa de cobertura de menos que
aproximadamente 0,4 g/cm^{3}.
Las partículas aerodinámicamente ligeras tienen
un tamaño preferido, por ejemplo, un diámetro geométrico mediano
volumétrico (VMGD) de al menos aproximadamente 5 \mum. En una
realización, el VMGD es de 5 \mum a 30 \mum. En otra realización
de la invención, las partículas tienen un VMGD que oscila de 10
\mum a 30 \mum. En otras realizaciones, las partículas tienen
un diámetro medio, diámetro mediano de masa (MMD), un diámetro de
cobertura mediano de masa (MMED) o un diámetro geométrico mediano
de masa (MMGD) de al menos 5 \mum, por ejemplo, de 5 \mum
a
30 \mum.
30 \mum.
El diámetro de las partículas secas por
pulverización, por ejemplo, el VMGD, puede medirse usando un
instrumento sensor de la zona eléctrica tal como un Multisizer Ile
(Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra), o un instrumento de
difracción láser (por ejemplo, Helos, fabricado por Sympatec,
Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir el diámetro de las
partículas son bien conocidos en la técnica. El diámetro de
partículas en una muestra oscilará dependiendo de factores tales
como la composición de partículas y los métodos de síntesis. La
distribución de tamaño de partículas en una muestra puede
seleccionarse para permitir la deposición óptima a sitios marcados
dentro del tracto respiratorio.
Las partículas aerodinámicamente ligeras tienen
preferiblemente "diámetro aerodinámico mediano de masa"
(MMAD), también denominado en este documento como "diámetro aerodinámico", entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 5 \mum. En otra realización de la invención, el MMAD está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 3 \mum. En una realización adicional, el MMAD está entre aproximadamente 3 \mum y aproximadamente
5 \mum.
(MMAD), también denominado en este documento como "diámetro aerodinámico", entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 5 \mum. En otra realización de la invención, el MMAD está entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 3 \mum. En una realización adicional, el MMAD está entre aproximadamente 3 \mum y aproximadamente
5 \mum.
Experimentalmente, puede determinarse el
diámetro aerodinámico empleando un método de decantación
gravitacional, por el cual el tiempo para que un conjunto de
partículas se decante una cierta distancia se usa para inferir
directamente el diámetro aerodinámico de las partículas. Un método
indirecto para medir el diámetro aerodinámico mediano de masa
(MMAD) es el impactor líquido de etapas múltiples (MSLI).
Instrumentos alternativos que pueden emplearse para determinar
diámetros aerodinámicos incluyen los conocidos bajo el nombre de
Aerosizer^{TM} (TSI, Inc., Amherst, MA) o bajo el nombre de
Anderson Cascade Impactor (Anderson Inst., Sunyra, GA).
El diámetro aerodinámico, d_{aer} puede
calcularse a partir de la ecuación:
d_{aer} =
d_{g}
\sqrt\rho_{vibrado}
donde d_{g} es el diámetro
geométrico, por ejemplo el MMGD, y \rho_{vibrado} es la densidad
de polvo
vibrado.
Las partículas que tienen una densidad de polvo
vibrado menor que aproximadamente 0,4 g/cm^{3}, diámetros
medianos de al menos aproximadamente 5 \mum y un diámetro
aerodinámico de entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 5
\mum, preferiblemente entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 3 \mum, son más capaces de escapar a la
deposición inercial y gravitacional en la región orofaringea, y se
dirigen a las vías respiratorias, particularmente a las áreas
distales pulmonares. El uso de partículas mayores, más porosas, es
ventajoso ya que son capaces de aerosolizar de forma más eficaz que
las partículas de aerosol más pequeñas, más densas, tales como las
usadas habitualmente para terapias de inhalación.
En otra realización de la invención, las
partículas tienen una densidad de masa de cobertura, denominada
también como "densidad de masa" de menos que aproximadamente
0,4 g/cm^{3}. Las partículas que tienen además un diámetro medio
de entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 30 \mum se
prefieren. La densidad de masa y la relación entre la densidad de
masa, el diámetro medio y el diámetro aerodinámico se tratan en la
Solicitud de EE.UU. núm. 08/655.570, presentada el 24 de Mayo de
1996. En una realización preferida, el diámetro aerodinámico de
partículas que tienen una densidad de masa menor que aproximadamente
0,4 g/cm^{3} y un diámetro medio de entre 5 \mum y 30 \mum, el
diámetro aerodinámico medio de masa está entre 1 \mum y 5
\mum.
En comparación con partículas menores
relativamente más densas, las partículas más grandes
aerodinámicamente ligeras, que tienen preferiblemente un diámetro
medio de al menos aproximadamente 5 \mum, pueden además
potencialmente evitar con más éxito el envolvimiento fagocítico por
macrófagos alveolares y la limpieza de los pulmones, debido a la
exclusión por tamaño de las partículas del espacio citosólico de los
fagocitos. La fagocitosis de partículas por macrófagos alveolares
reduce vertiginosamente cuando el diámetro de partícula aumenta más
allá de aproximadamente 3 \mum. Kawaguchi, H., et al.,
Biomaterials 7:61-66 (1986); Krenis, L.J. y
Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med.,
107:748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R.H., J.
Contr. Rel, 22:263-272 (1992). Para partículas
de forma estadísticamente isotrópica, tales como esferas con
superficies rugosas, el volumen cubierto de partícula es
aproximadamente equivalente al volumen del espacio citosólico
requerido dentro de un macrófago para la fagocitosis completa de la
partícula.
Las partículas deben fabricarse con el material,
rugosidad de la superficie, diámetro y densidad de polvo vibrado
apropiado para el reparto localizado a regiones seleccionadas del
tracto respiratorio tal como las áreas distales pulmonares o las
vías respiratorias centrales o superiores. Por ejemplo, pueden
usarse mayores densidades o partículas más grandes para el reparto
en vías respiratorias superiores, o una mezcla de partículas de
tamaño variado en una muestra, con tal que pueda administrarse el
mismo o diferente agente terapéutico para dirigir a regiones
diferentes del pulmón en una administración. Las partículas que
tienen un diámetro aerodinámico que oscila de aproximadamente 3 a
aproximadamente 5 \mum se prefieren para el reparto a las vías
respiratorias central y superiores. Las partículas que tienen un
diámetro aerodinámico que oscila de aproximadamente 1 a
aproximadamente 3 \mum se prefieren para el reparto a las áreas
distales pulmonares.
El impacto inercial y la deposición
gravitacional de aerosoles son mecanismos de deposición
predominantes en las vías respiratorias superiores y acini de los
pulmones durante las condiciones normales de respiración. Edwards,
D.A., J. Aerosol Sci., 26:293-317 (1995). La
importancia de ambos mecanismos de deposición aumenta en proporción
a la masa de aerosoles y no a volumen (o cubierta) de la partícula.
Como el sitio de la deposición de aerosol en los pulmones se
determina por la masa del aerosol (al menos para partículas de
diámetro aerodinámico medio mayor que aproximadamente 1 \mum),
disminuir la densidad de polvo vibrado aumentando las
irregularidades de la superficie de la partícula y la porosidad de
la partícula permite el reparto de volúmenes de cubierta de
partículas mayores en los pulmones, siendo los demás parámetros
físicos iguales.
La baja densidad de polvo vibrado tiene un
diámetro aerodinámico pequeño en comparación al diámetro actual de
la esfera de cobertura. El diámetro aerodinámico, d_{aer},
está relacionado con el diámetro de la esfera de cobertura, d
(Gonda, I., "Physicochemical principles in aerosol delivery",
en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (editores D.J.A.
Crommein y K.K. Midha), págs. 95-117, Stuttgart:
Medpharm Scientific Publishers, 1992)), mediante la fórmula:
d_{aer} =
d\sqrt\rho
donde la masa de cobertura \rho
está en unidades de g/cm^{3}. La deposición máxima de partículas
de aerosol monodispersadas en la región alveolar del pulmón humano
(\sim60%) se da para un diámetro aerodinámico de aproximadamente
d_{aer} = 3 \mum. Heyder, J. et al, J. Aerosol
Sci., 17:811-825 (1986). Debido a su pequeña
densidad de masa de cobertura, el diámetro actual d de las
partículas aerodinámicamente ligeras que comprende un polvo
inhalado monodisperso que exhibirá una máxima deposición en las
áreas distales pulmonares
es:
d =
3/\sqrt\rho \mum
\hskip1cm(donde \rho < 1 g/cm^{3});
donde d es siempre mayor que
3 \mum. Por ejemplo, las partículas aerodinámicamente ligeras que
presentan una densidad de masa de cobertura, \rho = 0,1
g/cm^{3}, mostrarán una deposición máxima para partículas que
tienen diámetros de cobertura tan grandes como 9,5 \mum. El
tamaño aumentado de partícula disminuye las fuerzas de adhesión
entre partículas. Visser, J., Powder Technology,
58:1-10. Así, el tamaño grande de partícula aumenta
la eficacia de la aerosolización a las áreas distales pulmonares
para partículas de baja densidad de masa de cobertura, además de
contribuir a menores pérdidas
fagocíticas.
El diámetro aerodinámico puede calcularse para
proporcionar la máxima deposición dentro de los pulmones.
Previamente esto se alcanzó mediante el uso de partículas muy
pequeñas de menos que aproximadamente cinco micras de diámetro,
preferiblemente entre aproximadamente una y aproximadamente tres
micras, que son entonces susceptibles de fagocitosis. La selección
de partículas que tienen un mayor diámetro, pero que son
suficientemente ligeras (de ahí la caracterización
"aerodinámicamente ligeras"), da por resultado un reparto
equivalente a los pulmones, aunque las partículas de mayor tamaño
no se fagocitan.
Los métodos de la invención incluyen controlar
las propiedades de las partículas secas por pulverización
manipulando el contenido de humedad del gas de secado. Por ejemplo,
se ha encontrado que la humedad presente en el gas de secado puede
optimizarse para producir partículas que combinan grandes
dimensiones geométricas, por ejemplo, VMGD, y baja densidad de
polvo vibrado y que tienen propiedades aerodinámicas que promueven
el reparto a los alvéolos o a las áreas distales pulmonares. Por
otro lado, usar un gas de secado que tiene un contenido en humedad
demasiado alto o demasiado bajo, cuando se compara con el nivel
optimizado de humedad, da por resultado un aumento en la densidad de
polvo vibrado, y MMAD y un aumento en VMGD. Las últimas partículas
pueden adaptarse, por ejemplo, para el reparto preferencial a las
vías respiratorias centrales.
Para una formulación dada, la relación entre las
propiedades aerodinámicas de las partículas y el contenido en
humedad del gas de secado, expresado, por ejemplo, en términos del
conjunto o punto de rocío establecido, puede determinarse
experimentalmente como sigue. Las partículas pueden secarse por
pulverización empleando un gas de proceso que tiene puntos de rocío
especificados. Para cada valor del punto de rocío, las propiedades
de las partículas secas por pulverización, por ejemplo, densidad de
polvo vibrado, VMGD, MMAD, pueden medirse. Puede generarse una
correlación entre el punto de rocío y la densidad de polvo vibrado,
VMGD o MMAD sobre el intervalo del punto de rocío empleado. La
correlación pueden emplearse entonces para seleccionar un punto de
rocío que de por resultado la formación de partículas que tienen
propiedades deseadas.
En una realización de la invención, las
partículas secas por pulverización se forman empleando un gas de
secado que tiene un punto de rocío que oscila entre aproximadamente
0ºC y aproximadamente -40ºC. Por ejemplo, para el reparto mejorado
a las áreas distales pulmonares, un punto de rocío de -40ºC se
prefiere en partículas secas por pulverización que tienen un
porcentaje en peso 50/50 de DPPC/hormona del crecimiento humano o
hGH. Un punto de rocío de aproximadamente -20ºC se prefiere para
una formulación que incluye un porcentaje en peso de 38/38/16/8 de
DSPC/DPPC/leucina/sulfato de albuterol. Formulaciones de porcentaje
en peso de 74,5/24,0/1,5 de DSPC/leucina/salmeterol, pueden secarse
por pulverización usando un gas de secado con un punto de rocío de
aproximadamente -20ºC. Un punto de rocío de -30ºC se prefiere en
formulaciones de secado por pulverización que incluyen un
anticuerpo monoclonal tal como un anticuerpo monoclonal humanizado
IgG1 y DPPC (60/40 anticuerpo monoclonal/DPPC por porcentaje en
peso).
Las partículas producidas por los métodos de la
invención y que incluyen un medicamento, por ejemplo uno o más de
los agentes bioactivos descritos anteriormente, pueden
administrarse al tracto respiratorio de un paciente que necesite
tratamiento, profilaxis o diagnosis. La administración de
partículas al sistema respiratorio puede ser por medios tal como
los conocidos en la técnica. Por ejemplo, las partículas se reparten
a partir de un mecanismo de inhalación. En una realización
preferida, las partículas se administran por medio de un inhalador
de polvo seco (DPI). Los inhaladores de dosis medida (MDI), o
técnicas de instilación también pueden emplearse.
\newpage
Diversos mecanismos y métodos de inhalación
adecuados que pueden usarse para administrar partículas al tracto
respiratorio del paciente, se conocen en la técnica. Por ejemplo,
inhaladores adecuados se describen en la Patente de EE.UU. núm.
4.069.819, expedida el 5 de Agosto de 1976 a Valentini, et
al., la Patente de EE.UU. núm. 4.995.385 expedida el 26 de
Febrero de 1991 a Valentini, et al., y la Patente de EE.UU.
núm. 5.997.848 expedida el 7 de Diciembre de 1999 a Patton, et
al. Otros ejemplos de inhaladores adecuados incluyen, aunque no
están limitados a, el Spinhaler® (Fisons, Loughborough, U.K.),
Rotahaler® (Glaxo-Wellcome, Research Triangle
Technology Park, Carolina del Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures,
Portugal), Inhalator® (Boehringer-Ingelheim,
Alemania), y el Aerolizer® (Novartis, Suiza), el Diskhaler®
(Glaxo-Wellcome, RTP, NC) y otros, tales como los
conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, las partículas administradas al
tracto respiratorio viajan a través de las vías respiratorias
superiores (orofaringe y laringe), las vías respiratorias
inferiores que incluyen la tráquea seguida por las bifurcaciones en
los bronquios y bronquiolos y a través de los bronquiolos
terminales que se dividen sucesivamente en bronquiolos
respiratorios que llevan entonces a la última zona respiratoria, los
alvéolos o las áreas distales pulmonares. En una realización
preferida de la invención, la mayoría de la masa de partículas se
deposita en las áreas distales pulmonares. En otra realización de
la invención, el reparto es principalmente en las vías respiratorias
centrales. También puede obtenerse el reparto a las vías
respiratorias superiores.
En una realización de la invención, el reparto
al sistema pulmonar de partículas es en una única etapa que actúa
por la respiración, como se describe en la Solicitud de Patente No
Provisional de EE.UU., "High Efficient Delivery of a Large
Therapeutic Mass Aerosol", Solicitud Núm. 09/591.307, presentada
el 9 de Junio de 2000. En otra realización de la invención, al
menos el 50% de la masa de las partículas almacenadas en el
receptáculo del inhalador se reparte al sistema respiratorio de un
sujeto en una única etapa activada por la respiración. En una
realización adicional, al menos 5 miligramos y preferiblemente al
menos 10 miligramos de un medicamento se reparten administrando en
una única respiración, al tracto respiratorio de un sujeto,
partículas encerradas en el receptáculo. Cantidades tan grandes
como 15, 20, 25, 30, 35, 40 y 50 miligramos pueden repartirse.
Como se usa en este documento, el término
"cantidad efectiva" significa la cantidad necesaria para
alcanzar el efecto o eficacia terapéutica o diagnóstica deseada.
Las cantidades eficaces actuales de fármaco pueden variar según el
fármaco específico o combinación de los mismo que se utilizan, la
composición particular formulada, el modo de administración, y la
edad, peso, enfermedad del paciente, y severidad de los síntomas o
enfermedad a tratar. Las dosificaciones para un paciente particular
pueden determinarse por uno experto en la técnica usando
consideraciones convencionales (por ejemplo por medio de un
protocolo farmacológico convencional apropiado). En un ejemplo,
cantidades eficaces de sulfato de albuterol oscilan de 100
microgramos (\mug) a 1,0 miligramos (mg).
Dosificación, formulaciones y sistemas de
reparto de aerosol también pueden seleccionarse para una aplicación
terapéutica particular, como se describe, por ejemplo, en Gonda, I.
"Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the
respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drugs
Carrier Systems, 6:273-313, 1990, y en Moren,
"Aerosol dosage forms and formulations", en: Aerosols in
Medicine. Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, et
al., Editores, Esevier, Amsterdam, 1985.
Las partículas de la invención pueden emplearse
en composiciones adecuadas para el reparto de fármaco al sistema
pulmonar. Por ejemplo, dichas composiciones pueden incluir las
partículas y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la
administración a un paciente, preferiblemente para la
administración por medio de la inhalación. Las partículas pueden
administrarse solas o en cualquier vehículo apropiado
farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido, por ejemplo
salino, o en un polvo, para administración al sistema respiratorio.
Pueden co-repartirse con partículas de transporte
mayores, que no incluyen un agente terapéutico, poseyendo las
últimas diámetros medianos de masa por ejemplo, en el intervalo
entre 50 \mum y 100 \mum.
La presente invención se entenderá
adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos no
limitantes.
La bomba de líquido usada en estos experimentos
fue una Masterflex, Modelo 2000, de Cole-Parmer
Instrument Company. El caudalímetro de masa líquida fue Promass 64,
mientras que el caudalímetro de masa gaseosa fue un Promass F. Ambos
fueron fabricados por Endress and Hauser, Suiza. El
Higrómetro/Congelador usado fue un Dew Prime I, Modelo 2000 (Edge
Tech, Milford, MA) / Modelo 1162 (Polyscience, Niles, IL). El
secador por pulverización fue un Mobile Minor, Modelo EX, de Niro
Inc., Columbia MD. El atomizador usado fue
SL24-50/M-02/B con alabes rectos,
también de Niro, Columbia, MD. El recipiente de recogida fue un
recipiente de cristal de 1 L (Niro, Columbia, ND).
Una formulación que incluye 60/20/20 por ciento
en peso de DPPC, lactosa y albúmina se preparó como sigue.
DPPC
(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina),
obtenido de Avanti Polar Labs, Alabaster, AL y la albúmina, bovina,
fracción V, obtenida de Sigma, St. Louis, MO, se quitaron del
almacenaje frío y se dejaron calentar a temperatura ambiente,
típicamente durante al menos aproximadamente 20 minutos. Se
disolvieron 600 mg de DPPC en 850 ml de alcohol etílico, 200 de
graduación alcohólica, USP. Se disolvieron 200 mg de anhidrato de
B-lactosa, grado USP, de Spectrum Laboratories,
Laguna Hills, CA, en 150 ml de agua estéril USP. Una vez que la
disolución se aclaró, se disolvieron 200 mg de albúmina en la
disolución acuosa anterior. El pH de la disolución acuosa, medido
por un analizador pH/ión, modelo nº 355, de Corning Inc., Corning,
NY, se ajustó a 8,1\pm0,1 usando disolución de hidróxido sódico
1,0N.
La fase acuosa se vertió lentamente en la fase
etanólica con agitación continua hasta que la disolución se aclaró.
Se colocaron 850 ml de alcohol etílico, 200 de graduación
alcohólica, USP, en el bote de cristal de 1L con barra agitadora. Se
mezclaron 150 ml de agua estéril USP con la fase etanólica
vertiendo lentamente el agua en la fase etanólica, con agitación
hasta que la disolución se aclaró.
El secado por pulverización se llevó a cabo
usando una velocidad de alimentación de líquido de 48 ml/minuto y
una velocidad de gas de proceso de 88 kg/hora. La presión del
atomizador rotatorio se ajustó para obtener una velocidad de la
rueda de aproximadamente 18800 rotaciones por minuto (rpm).
Los otros parámetros de secado por pulverización
se muestran en la Tabla 2 y los puntos de rocío empleados se
muestran en la Tabla 2. También se muestran en la Tabla 2 las
densidades de polvo vibrado, VMGD y MMAD de las partículas secas por
pulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una curva que muestra la correlación o relación
entre el punto de rocío (en grados C) del gas de proceso y la
densidad de polvo vibrado de las partículas secas por pulverización
resultantes se muestra en la Figura 2. La Figura 3 es una curva que
muestra la relación entre MMAD y el punto de rocío (en grados C) del
gas de proceso.
Como puede verse por la Tabla 2 y las Figuras 2
y 3, para esta formulación, el intervalo óptimo de punto de rocío
para producir partículas que tienen densidad de polvo vibrado
minimizada, mayor VMGD y menor MMAD puede producirse empleando un
gas de secado que tiene un punto de rocío que oscila entre -15ºC y
-22ºC. Los valores de punto de rocío fuera de este intervalo pueden
seleccionarse para formar partículas que tienen mayores densidades
de polvo vibrado y mayor MMAD.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación que incluye 10% en peso de DPPC,
obtenido de Avanti Polar Labs, Alabaster, AL y 90% en peso de
estradiol, obtenido de Spectrum Quality Products, Nuevo Brunswick,
NJ, se secó por pulverización usando un 70/30 volumen/volumen de
disolvente de etanol/agua. La concentración sólida fue 3 g/l. El gas
de proceso usado fue aire. Los parámetros de secado por
pulverización usados y el MMAD de las partículas secas por
pulverización formadas empleando gas de proceso a diferentes
valores de punto de rocío, se muestran en la Tabla 3 y la Figura 4.
Como se ve por la Tabla 3 y la Figura 4, el MMAD se minimizó cuando
el aire de proceso tenía un punto de rocío de aproximadamente -5ºC.
Pueden seleccionarse mayores o menores puntos de rocío para formar
partículas que tienen formulación de 90/10 de estradiol/DPPC y
mayores valores de MMAD.
Claims (13)
1. Un método para producir partículas secas por
pulverización adecuadas para la inhalación que comprende:
(a) seleccionar un punto de rocío entre 0ºC y
-40ºC, de un gas de secado de nitrógeno que corresponde a un
diámetro geométrico mediano volumétrico dirigido, un diámetro
aerodinámico mediano de masa dirigido de menos que aproximadamente 5
micras y una densidad de polvo vibrado dirigido de partículas
formadas por poner en contacto una alimentación líquida pulverizada
con el gas de secado;
(b) generar un gas de secado de nitrógeno que
tiene dicho punto de rocío seleccionado; y
(c) poner en contacto la alimentación líquida
pulverizada con el gas de secado de nitrógeno que tiene dicho punto
de rocío seleccionado, produciendo así partículas que tienen el
diámetro aerodinámico mediano de masa dirigido, densidad de polvo
vibrado dirigido y diámetro geométrico mediano volumétrico dirigido,
en las que dichas partículas son adecuadas para la inhalación.
2. El método según la reivindicación 1, en el
que el diámetro aerodinámico dirigido es menor que aproximadamente
3 micras.
3. El método según las reivindicaciones 1 o 2,
en el que la densidad de polvo vibrado dirigido es menor que
aproximadamente 0,4 g/cm^{3}.
4. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el diámetro geométrico mediano
volumétrico dirigido es de 5 \mum a 30 \mum.
5. El método según la reivindicación 3, en el
que la densidad de polvo vibrado dirigida es menor que
aproximadamente 0,1 g/cm^{3}.
6. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el gas de secado tiene una
temperatura de entrada entre 80ºC y 200ºC.
7. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el gas de secado tiene una
temperatura de salida entre 35ºC y 80ºC.
8. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente separar las
partículas secas por pulverización del gas de secado de
desecho.
9. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente recoger las
partículas secas por pulverización.
10. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que la alimentación líquida incluye
un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente
orgánico, un disolvente acuoso o cualquier combinación de los
mismos.
11. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que las partículas secas por
pulverización comprenden un agente bioactivo.
12. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que las partículas secas por
pulverización comprenden un fosfolípido.
13. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que comprende adicionalmente las etapas de
mantener la temperatura del punto de rocío del gas de secado con
una precisión de al menos 1ºC.
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