ES2318036T3 - Farmacos que comprenden una combinacion de un agente antitrombotico con un derivado de pirazolona. - Google Patents
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Abstract
Un fármaco que comprende una combinación de un activador de plasminógeno tisular con un derivado de pirazolona de la siguiente fórmula (I): (en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo arilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en total; R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ariloxi, un grupo arilmercapto, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o R 1 y R 2 están acoplados entre sí formando un grupo alquileno que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; y R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo naftilo o un grupo fenilo, o un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes y seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono en total, un grupo alquilmercapto que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono en total, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo amino y un grupo acetamido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
Description
Fármacos que comprenden una combinación de un
agente antitrombótico con un derivado de pirazolona.
Esta invención se refiere a un fármaco que
comprende una combinación de un agente antitrombótico con un
derivado de pirazolona de acuerdo con la reivindicación 1. Con más
detalle, la presente invención se refiere al fármaco combinado
mencionado anteriormente que es útil para curar y/o prevenir
diversas enfermedades isquémicas.
Como agente curativo para el infarto cerebral
agudo, hasta ahora se ha usado un agente antitrombótico (un agente
trombolítico, un anticoagulante, un agente inhibidor de la
agregación plaquetaria). La curación usando dicho agente
antitrombótico daba prioridad al tratamiento para el trombo en un
vaso sanguíneo y la mejora de la circulación. El agente
antitrombótico conocido incluye un activador de plasminógeno tisular
(denominado en ocasiones posteriormente en este documento
t-PA), una uroquinasa (UK), heparina, argatrobán,
ozagrel sódico, aspirina y ticlopidina y similares.
Sin embargo, si el agente antitrombótico se
administra en grandes cantidades o la administración del agente
antitrombótico se retrasa, las condiciones del paciente empeoran por
la aparición del efecto adverso de hemorragia cerebral. En
consecuencia, no puede decirse que haya pocos asuntos que
resolver.
La edaravona
(3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona),
un eliminador de radicales desarrollado recientemente que se
reivindicó en la Publicación Examinada de Patente Japonesa (Kokoku)
Nº Hei. 4-35128 presenta una actividad de
eliminación de radicales libres y una actividad inhibidora contra la
peroxidación de lípidos en las membranas celulares y similares. De
acuerdo con dichas actividades, la edaravona protege a las células
nerviosas en la penumbra isquémica, y es capaz de mantener el
trastorno isquémico al mínimo. Las características de la edaravona
no incluyen una influencia sobre la coagulación de la sangre y la
agregación de plaquetas y similares, y tiene pocos efectos
hemorrágicos adversos.
Watanabe Y. et al. 1997, analizan las
interacciones del fármaco entre el eliminador de radicales
3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona
(MCI-186) y la medicación para la apoplejía. Se
describe que la actividad de eliminación de radicales de
MCI-186 no estaba influenciada por argatrobán u
ozagrel, así como otros agentes.
Yong-Jian Jin et al.,
2002, revelan la administración combinada de argatrobán y edaravona
en un modelo de isquemia en el prosencéfalo en gerbos. Se indica
que una combinación de estos tipos de fármacos puede ayudar a
mejorar las consecuencias después de una isquemia cerebral.
El asunto que tiene que resolver la presente
invención es cómo proporcionar un fármaco para la curación y/o
prevención de enfermedades isquémicas con menos efectos adversos,
seguridad y que tenga mayores efectos clínicos.
Los presentes inventores han realizado diversas
investigaciones para aumentar los efectos clínicos acompañados por
una mayor seguridad en el tratamiento del agente antitrombótico
mencionado anteriormente y encontraron que la combinación del
activador de plasminógeno tisular con un derivado de pirazolona de
fórmula (I) puede proporcionar el fármaco para curar y/o prevenir
las enfermedades isquémicas con menos efectos adversos, seguridad y
que tenga importantes efectos clínicos, y después completaron la
presente invención.
En concreto, la presente invención proporciona
un fármaco que comprende una combinación de un activador de
plasminógeno tisular con un derivado de pirazolona de la siguiente
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
hidrato o solvato del mismo.
(en la que R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo arilo, un grupo alquilo que tiene de 1
a 5 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de
3 a 6 átomos de carbono en total; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo ariloxi, un grupo arilmercapto, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo hidroxialquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} están
acoplados entre sí formando un grupo alquileno que tiene de 3 a 5
átomos de carbono; y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo
hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo
bencilo, un grupo naftilo o un grupo fenilo, o un grupo fenilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2
a 5 átomos de carbono en total, un grupo alquilmercapto que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos
de carbono en total, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo,
un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo
nitro, un grupo amino y un grupo
acetamido).
Además, la presente invención proporciona un
fármaco combinado para administrar el activador de plasminógeno
tisular y el derivado de pirazolona de fórmula (I) mencionado
anteriormente, simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Los ejemplos de agente antitrombótico son el
agente trombolítico t-PA, un anticoagulante, y un
agente inhibidor de la agregación plaquetaria. Un ejemplo de
anticoagulante es el agente antitrombina, y un ejemplo de agente
inhibidor de la agregación plaquetaria es un inhibidor de tromboxano
sintetasa. El ejemplo concreto de agente antitrombina es, por
ejemplo, ácido (2R,
4R)-4-metil-1-[N^{2}-((RS)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinasulfonil)-L-arginil]-2-piperidinacarboxílico
monohidrato (denominación común: argatrobán):
y el ejemplo concreto de inhibidor
de tromboxano sintetasa es
(E)-[p-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propenoato
sódico (denominación común: ozagrel
sódico):
El agente antitrombótico de la presente
invención es t-PA. Como otros agentes
antitrombóticos, pueden servir de ejemplo ácido (2R,
4R)-4-metil-1-[N^{2}-((RS)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinasulfonil)-L-arginil]-2-piperidinacarboxílico
monohidrato, y
(E)-[p-(1H-imidazol-1-il)fenil]-2-propenoato
sódico, ácido
(2R,4R)-4-metil-1-[N^{2}-((RS)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinasulfonil)-L-arginil]-2-piperidinacarboxílico
monohidrato, y
(E)-[p-(1H-imidazol-1-il)
fenil]-2-propenoato sódico.
El derivado de pirazolona de fórmula (I) es
preferiblemente
3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona.
Los fármacos combinados de la presente invención
pueden usarse preferiblemente para curar y/o prevenir enfermedades
isquémicas. Los ejemplos específicos de dichas enfermedades
isquémicas incluyen diversas enfermedades isquémicas o diversas
enfermedades provocadas de este modo, más específicamente, diversas
enfermedades cerebrales, por ejemplo, trastornos cerebrovasculares
tales como infarto cerebral y apoplejía, deficiencia de las
funciones cerebrales debido a estos trastornos cerebrovasculares,
demencia vascular, y daño relacionado con la edad al tejido
cerebrovascular; diversas enfermedades cardiacas provocadas por
isquemia de miocardio tales como infarto de miocardio e
insuficiencia cardíaca; y diversos trastornos circulatorios
periféricos. Los ejemplos preferidos incluyen síntomas nerviosos,
problemas de comportamiento diario y alteraciones funcionales, cada
una en la fase aguda del infarto cerebral; síntomas neurológicos
(parálisis motora) en trombosis cerebral aguda (excluyendo infarto
lagunar) en las 48 horas desde el comienzo, alteraciones frente a
actividades de la vida diaria (caminar, estar de pie, mantener la
posición sentado, comer); y disquinesia asociada con trombosis
cerebral (fase aguda).
Además, la presente invención proporciona un
agente curativo y/o agente preventivo para enfermedades isquémicas
administrando un activador de plasminógeno tisular y el derivado de
pirazolona de fórmula (I) mencionado anteriormente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del
mismo, simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona un agente para mejorar el pronóstico funcional después
de la administración del activador de plasminógeno tisular que
contiene el derivado de pirazolona de fórmula (I) mencionado
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
hidrato o solvato del mismo.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso en un método para tratar y/o prevenir
enfermedades isquémicas, una cantidad farmacológicamente eficaz de
activador de plasminógeno tisular y una cantidad farmacológicamente
eficaz de un derivado de pirazolona de fórmula (I) mencionado
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
hidrato o solvato del mismo a mamíferos incluyendo seres humanos,
simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Además, otro aspecto de la presente invención
proporciona un uso del activador de plasminógeno tisular y un
derivado de pirazolona de fórmula (I) mencionado anteriormente o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato
del mismo para fabricar un fármaco combinado.
A continuación se dan explicaciones detalladas
sobre los modos para realizar la presente invención.
Los fármacos combinados de la presente invención
contienen un agente antitrombótico y un derivado de pirazolona de
fórmula (I) definido en la presente memoria descriptiva o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El agente antitrombótico usado en la presente
invención incluye un activador de plasminógeno tisular
(t-PA). Otros agentes incluyen una uroquinasa (UK),
heparina, argatrobán, ozagrel sódico, aspirina, ticlopidina y
similares. Otros agentes antitrombóticos incluyen un agente
antitrombina y/o un agente inhibidor de tromboxano sintetasa y más
concretamente ácido
(2R,4R)-4-metil-1-[N^{2}((RS)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinasulfonil)-L-arginil]-2-piperidinacarboxílico
monohidrato (argatrobán) y/o
(E)-[p-(1H-imidazol-1-il)
fenil]-2-propenoato sódico (ozagrel
sódico).
El compuesto de fórmula (I) usado en la presente
invención puede tener las siguientes estructuras químicas de
fórmulas (I') y (I''). Por consiguiente, el ingrediente activo de la
presente invención abarca los compuestos de fórmulas (I') y
(I'')
En la fórmula (I), el grupo arilo en la
definición de R^{1} incluye un grupo fenilo y un grupo fenilo
sustituido con un sustituyente tal como un grupo metilo, un grupo
butilo, un grupo metoxi, un grupo butoxi, un átomo de cloro y un
grupo hidroxilo y similares.
El grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono en la definición de R^{1}, R^{2} y R^{3} incluye un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo,
un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo, un
grupo pentilo y similares.
El grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a
6 átomos de carbono en total en la definición de R^{1} incluye el
grupo metoxicarbonilmetilo, el grupo etoxicarbonilmetilo, el grupo
propoxicarbonilmetilo, el grupo metoxicarboniletilo, el grupo
metoxicarbonilpropilo y similares.
En la definición de R^{2}, el grupo ariloxi es
un grupo fenoxi, un grupo p-metilfenoxi, un grupo
p-metoxifenoxi, un grupo
p-clorofenoxi, un grupo
p-hidroxifenoxi y similares, y el grupo arilmercapto
incluye un grupo fenilmercapto, un grupo
p-metilfenilmercapto, un grupo
p-metoxifenilmercapto, un grupo
p-clorofenilmercapto, un grupo
p-hidroxifenilmercapto y similares.
El grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono en la definición de R^{2} y R^{3} incluye un
grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un
grupo 3-hidroxipropilo y similares. El grupo
cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la definición
de R^{3} es un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
cicloheptilo y similares.
En el sustituyente del grupo fenilo en la
definición de R^{3}, el grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi,
un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo pentiloxi y
similares, el grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono en total incluye un grupo metoxicarbonilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo
y similares, el grupo alquilmercapto que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono incluye un grupo metilmercapto, un grupo etilmercapto, un
grupo propilmercapto y similares, el grupo alquilamino que tiene de
1 a 4 átomos de carbono incluye un grupo metilamino, un grupo
etilamino, un grupo propilamino, un grupo butilamino y similares, y
el grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono en
total incluye un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo
dipropilamino, un grupo dibutilamino y similares.
Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I)
usados en la presente invención incluyen, por ejemplo, los
siguientes compuestos:
3-Metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(2-metilfenil)-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(3-metilfenil)-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(4-metilfenil)-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(3,4-dimetilfenil)-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Etilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(4-propilfenil)-2-pirazolin-5-ona,
3-(Butilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
3-(Trifluorometilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
4-(Trifluorometilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
2-(Metoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
3-(Metoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
4-(Metoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
3,4-(Dimetoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
4-(Etoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(4-propoxifenil)-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Butoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(2-Clorofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3-Clorofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Clorofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3,4-Diclorofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Bromofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Fluorofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3-Metilmercaptofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Metilmercaptofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
Ácido
4-(3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico,
1-(4-Etoxicarbonilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Nitrofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
3-Etil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
1-Fenil-3-propil-2-pirazolin-5-ona,
1,3-Difenil-2-pirazolin-5-ona,
1-Fenil-3-(p-tolil)-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Metoxifenil)-3-fenil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Clorofenil)-3-fenil-2-pirazolin-5-ona,
3,4-Dimetil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
4-Isobutil-3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
4-(2-Hidroxietil)-3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-4-fenoxi-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-4-fenilmercapto-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
3,3',4,5,6,7-Hexahidro-2-fenil-2H-indazol-3-ona,
3-(Etoxicarbonilmetil)-1-fenil-2-pirazolin-5-ona,
1-Fenil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-2-pirazolin-5-ona,
1,3-Dimetil-2-pirazolin-5-ona,
1-Etil-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-Butil-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(2-Hidroxietil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-Ciclohexil-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-Bencil-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(\alpha-Naftil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-Metil-3-fenil-2-pirazolin-5-ona,
3-Metil-1-(4-metilfenil)-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Butilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Metoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Butoxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Clorofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Hidroxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3,4-Dihidroxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(2-Hidroxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3-Hidroxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Hidroxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(3,4-Dihidroxifenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Hidroxifenil)-3-fenil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Hidroximetilfenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Aminofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Metilaminofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Etilaminofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Butilaminofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(4-Dimetilaminofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
1-(Acetoamidofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona,
y
1-(4-Cianofenil)-3-metil-2-pirazolin-5-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ingrediente activo del fármaco de la
presente invención, puede usarse una sal fisiológicamente aceptable,
así como una forma libre del compuesto de fórmula (I). Dicha sal
fisiológicamente aceptable incluye una sal con un ácido mineral tal
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico y similares; una sal de un ácido orgánico tal como ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido acético, ácido glicólico, ácido
glucurónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido nicotínico, ácido
tartárico y similares; una sal con un metal alcalino tal como
sodio, potasio y similares, y una sal con una amina tal como
amoniaco, tris(hidroximetil) aminometano,
N,N-bis(hidroxietil)piperazina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglutamina,
L-glutamina y similares. Además, puede usarse una
sal con un aminoácido tal como glicina.
El ingrediente activo del fármaco de la presente
invención puede usarse en forma de un hidrato del compuesto de
fórmula (I) mencionado anteriormente o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, y un solvato del compuesto de fórmula (I)
mencionado anteriormente o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo. Un tipo del disolvente usado para formar un solvato no está
limitado específicamente. Por ejemplo, puede ejemplificarse metanol,
etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano. En el caso de que los
compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente tengan uno o
más carbonos asimétricos basándose en el tipo de sustituyente, puede
existir un estereoisómero tal como un isómero óptico o un
diastereoisómero. Como ingrediente activo del fármaco de la presente
invención, puede usarse también un estereoisómero en una forma
pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, un racemato y
similares.
Los compuestos de fórmula (I) usados en la
presente invención son compuestos conocidos y se describen, por
ejemplo, en la Publicación Examinada de Patente Japonesa (Kokoku) Nº
Hei. 5-31523, la Publicación Examinada de Patente
Japonesa (Kokoku) Nº Hei. 5-35128 y similares.
La dosis de activador de plasminógeno tisular
usada en la presente invención es normalmente de 0,01 a 100 mg/kg
por día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg por día para la
administración parenteral, y de 1 a 1.000 mg/kg por día,
preferiblemente de 0,5 a 50 mg/kg por día para la administración
oral. La dosis mencionada anteriormente puede administrarse
preferiblemente de una a tres veces al día. La dosis mencionada
anteriormente puede variarse adecuadamente dependiendo de la edad y
la gravedad y estado de las enfermedades.
La dosis del derivado de pirazolona de fórmula
(I) usada en la presente invención es normalmente de 0,01 a
100 mg/kg por día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg por día para la administración parenteral, y de 1 a 1,000 mg/kg por día, preferiblemente de 0,5 a 50 mg/kg por día para la administración oral. La dosis mencionada anteriormente puede administrarse preferiblemente de una a tres veces al día. La dosis mencionada anteriormente puede variarse adecuadamente dependiendo de la edad y la gravedad y el estado de las enfermedades.
100 mg/kg por día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg por día para la administración parenteral, y de 1 a 1,000 mg/kg por día, preferiblemente de 0,5 a 50 mg/kg por día para la administración oral. La dosis mencionada anteriormente puede administrarse preferiblemente de una a tres veces al día. La dosis mencionada anteriormente puede variarse adecuadamente dependiendo de la edad y la gravedad y el estado de las enfermedades.
El fármaco combinado de la presente invención
puede administrarse por separado formulando cada uno del agente
antitrombótico y los derivados de pirazolona de fórmula (I) en cada
uno de los fármacos. El agente antitrombótico y el derivado de
pirazolona de fórmula (I) pueden administrarse simultáneamente, por
separado o secuencialmente. El agente antitrombótico y el derivado
de pirazolona de fórmula (I) pueden administrarse también
formulándolos en una sola formulación.
En la presente invención, el agente
antitrombótico y el derivado de pirazolona de fórmula (I), una sal
fisiológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del
mismo pueden administrarse tal cual, aunque normalmente y
preferiblemente se administran preparando una composición
farmacéutica que contiene la sustancia mencionada anteriormente
como el ingrediente activo y un aditivo farmacológicamente y
farmacéuticamente aceptable.
Dicho aditivo farmacológicamente y
farmacéuticamente aceptable incluye, por ejemplo, un excipiente, un
disgregante o un agente adyuvante de disgregación, un aglutinante,
un lubricante, un agente de recubrimiento, un pigmento, un
diluyente, una base, un disolvente o un solubilizador, un agente
isotónico, un agente de ajuste del pH, un estabilizador, un
propulsor, y un adhesivo.
Como los aditivos de la composición farmacéutica
adecuados para la administración oral, por ejemplo, puede usarse un
excipiente tal como glucosa, lactosa, D-manitol,
almidón, o celulosa cristalina y similares; un disgregante o un
agente adyuvante de disgregación tal como carboximetilcelulosa,
almidón, o carboximetilcelulosa cálcica y similares; un aglutinante
tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, o gelatina y similares; un lubricante tal
como estearato de magnesio o talco y similares; un agente de
recubrimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa,
polietilenglicol, u óxido de titanio y similares; o una base tal
como vaselina, parafina líquida, polietilenglicol, gelatina, caolín,
glicerina, agua purificada o una grasa dura.
Para una composición farmacéutica adecuada para
una inyección o una infusión por goteo, puede usarse un aditivo,
por ejemplo, un disolvente o un solubilizador tal como agua
destilada para inyección, solución salina fisiológica o
propilenglicol que puede constituir una inyección acuosa o una
inyección que se disuelve cuando se usa; un agente isotónico tal
como glucosa, cloruro sódico, D-manitol, glicerina y
similares; o un agente de ajuste del pH tal como un ácido
inorgánico, un ácido orgánico, una base inorgánica o una base
orgánica y similares.
La forma del fármaco de la presente invención no
está limitada específicamente, y puede ser cualquiera de las
diversas formas que conocen las personas especialistas en la
técnica. Como fármaco apropiado para administración oral pueden
prepararse, por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas de
gelatina dura, supositorios, o trociscos y similares usando
aditivos sólidos para la preparación farmacéutica, y pueden
prepararse, por ejemplo, jarabes, emulsiones, cápsulas de gelatina
blandas y similares usando aditivos líquidos para la preparación
farmacéutica. Como la preparación farmacéutica adecuada para
administración parenteral, pueden prepararse inyecciones,
infusiones por goteo, inhalantes, absorbentes percutáneos,
absorbentes trans-mucosa y similares. Como un
agente protector para el cerebro (infusión por goteo) que contiene
el compuesto de fórmula (I) mencionado anteriormente como el
ingrediente activo ya se ha usado clínicamente (con la denominación
común: "Edaravona", y el nombre comercial: "Radicut";
fabricado y distribuido por Mitsubishi Pharma Corporation), el
fármaco disponible en el mercado mencionado anteriormente puede
usarse tal cual como el derivado de pirazolona de fórmula (I) para
el fármaco combinado de la presente invención.
La presente invención se explicará con más
detalle mediante los siguientes ejemplos. El alcance de la presente
invención no está limitado por los siguientes ejemplos.
En los siguientes ejemplos, puede usarse Grtpa
(marca comercial registrada; fabricado y distribuido por Mitsubishi
Pharma Corporation), Xanbon (marca comercial registrada; fabricado y
distribuido por Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.) y Novastan (marca
comercial registrada; fabricado y distribuido por Mitsubishi Pharma
Corporation) como t-PA, ozagrel sódico, argatrobán,
respectivamente, aunque podría usarse cualquiera de las
preparaciones farmacéuticas que contienen t-PA,
ozagrel sódico, argatrobán como el ingrediente activo,
independientemente de la compañía de fabricación o
distribución.
\newpage
Ejemplo
Ejemplo
Sintético
13,0 g de acetato de etilo y 10,8 g de
fenilhidrazina se añadieron a 50 ml de etanol, y la mezcla se agitó
a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de
reacción dejándola estar, los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se recristalizaron en etanol dando 11,3 g del
compuesto del título en forma de un cristal incoloro.
Mediante una cánula insertada en la vena femoral
de cada rata Wistar anestesiada con uretano (1,2 g/kg, i.p.), 1
mg/kg (1 mg = 580000 IU; 4 ml/kg, 1 ml/h) de solución salina
fisiológica o t-PA se infundió constantemente.
Cincuenta y cinco minutos después de que empezara la infusión
constante, se administraron por vía intravenosa 3 mg de edaravona
(3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona)
o solución salina fisiológica. Cinco minutos después de esto, la
cola se cortó a 2 mm desde su punta inmediatamente usando una
cuchilla de afeitar. Cada 15 segundos, la sangre de la cola se secó
con un papel de filtro y el tiempo hasta que cesó la hemorragia se
midió durante hasta 30 minutos.
Los resultados de la influencia de
t-PA sobre el tiempo de duración de la hemorragia se
muestran en la Tabla 1 (todos los valores numéricos en esta tabla
indican % S.E. medio).
Se ha reconocido que comprado con el grupo de
control (solución salina fisiológica), en el grupo al que se
administró t-PA se prolongó significativamente el
tiempo de duración de la hemorragia. El grupo al que se administró
t-PA y edaravona no tenían una influencia
significativa sobre el tiempo de duración de la hemorragia,
comparado con el grupo al que se administró edaravona. A partir de
esto, resulta evidente que la edaravona puede usarse junto con
t-PA sin provocar ningún efecto secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Como se muestra en la Tabla 2, 37 pacientes
diagnosticados como infarto cerebral se clasificaron y administraron
con un medicamento. La cantidad y el procedimiento de
administración se muestran a continuación.
Ozagrel sódico: 80 mg de ozagrel sódico se
disolvieron en una cantidad adecuada de una solución de electrolito
o una solución de carbohidrato y la solución resultante se
administró por vía intravenosa constantemente durante 2 semanas,
dos veces al día, es decir, por la mañana y por la tarde, cada una
durante 2 horas.
Argatrobán: durante los dos primeros días, 60
mg/120 ml de argatrobán se diluyeron con una cantidad adecuada de
un fluido de transfusión y la solución resultante se infundió por
vía intravenosa constantemente durante 24 horas. Para los 5 días
siguientes, 10 mg/20 ml de argatrobán se diluyeron con una cantidad
adecuada de un fluido de transfusión y la solución resultante se
infundió por vía intravenosa dos veces al día, es decir, por la
mañana y por la tarde, cada una durante 3 horas.
Ozagrel sódico + edaravona: 80 mg de ozagrel
sódico se disolvieron en una cantidad adecuada de una solución de
electrolito o una solución de carbohidrato y la solución resultante
se administró por vía intravenosa constantemente durante 2 semanas,
dos veces al día, es decir, por la mañana y por la tarde, cada una
durante 2 horas. Al mismo tiempo, 30 mg/20 ml de edaravona se
diluyeron con una cantidad adecuada de solución salina fisiológica
y la solución resultante se infundió por vía intravenosa durante 2
semanas, dos veces al día, es decir, por la mañana y por la noche,
cada una durante 20 minutos.
Argatrobán + edaravona: durante los dos primeros
días, 60 mg/120 ml de argatrobán se diluyeron con una cantidad
adecuada de un fluido de transfusión y la solución resultante se
infundió por vía intravenosa constantemente durante 24 horas.
Durante los 5 días siguientes, 10 mg/20 ml de argatrobán se
diluyeron con una cantidad adecuada de un fluido de transfusión y
la solución resultante se infundió por vía intravenosa dos veces al
día, es decir, por la mañana y por la tarde, cada una durante 3
horas; y al mismo tiempo, 30 mg/20 ml de edaravona se diluyeron con
una cantidad adecuada de solución salina fisiológica y la solución
resultante se infundió por vía intravenosa durante 2 semanas dos
veces al día, es decir, por la mañana y por la tarde, cada una
durante 30 minutos.
En el día de salida del hospital, un mes después
de que hubiera empezado la administración (después de un mes de que
el paciente estuviera en el hospital), los resultados de evaluación
del pronóstico funcional de acuerdo con la escala de clasificación
modificada se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se explicará brevemente el significado de cada
clase en la tabla mostrada anteriormente. Clase 0: sin síntomas,
Clase 1: algunos síntomas pero sin incapacidad significativa (capaz
de realizar todas las actividades y asuntos diarios), Clase 2:
ligera incapacidad (incapaz de realizar todas las actividades
previas pero capaz de encargarse de asuntos propios sin ayuda),
Clase 3: incapacidad moderada (solo requiere alguna ayuda, aunque es
capaz de caminar sin ayuda), Clase 4: incapacidad relativamente
grave (requiere ayuda para caminar o para las actividades diarias),
Clase 5: incapacidad muy grave (postrado en cama, incontinencia y
requiere asistencia y atención constante), Clase 6: muerte.
Ejemplo Comparativo
2
Los resultados de evaluación de edaravona,
cuando se administra sola, de acuerdo con la escala modificada se
incluyen en Therapeutic Research, Vol. 19(4),
1333-1345, 1998.
Procedimiento de evaluación y resultados: Se
infundió edaravona (30 mg/20 ml) diluida con 100 ml de solución
salina fisiológica por vía intravenosa a 8 pacientes en fase aguda
de infarto cerebral constantemente durante 14 días dos veces al día
(mañana y tarde), cada una durante 30 minutos. Durante el periodo de
administración de este medicamento, se evitó la administración de
otro medicamento que pudiera influir sobre la evaluación de
eficacia del fármaco. La evaluación se realizó de acuerdo con la
escala de clasificación modificada tres meses después de iniciar la
administración o tras dar de alta al paciente del hospital a los
tres meses después de iniciar la administración. Los resultados se
muestran a continuación.
No hay diferencia entre el Ejemplo Comparativo 1
y el Ejemplo Comparativo 2 excepto por el tiempo de evaluación
basado en la escala de clasificación modificada, es decir, un mes
después de iniciar la administración en el Ejemplo Comparativo 1, y
después de tres meses en el Ejemplo Comparativo 2. Estos resultados
obtenidos en el Ejemplo Comparativo 1 y 2 se compararon por lo
tanto, lo que puso de manifiesto una proporción de Clase 0 del
35,3% cuando el agente antitrombótico se usó en solitario y del 0%
cuando edaravona se usó en solitario, mientras que era del 55,0%
cuando el agente antitrombótico y edaravona se usaron en
combinación. Esto sugiere que el uso combinado del agente
antitrombótico y edaravona no da un simple efecto aditivo si no un
efecto sinérgico, y el pronóstico funcional es bueno.
Combinando el agente antitrombótico y el
activador de plasminógeno tisular, los derivados de pirazolona
usados en la presente invención pueden potenciar los efectos
supresores del trastorno funcional del agente antitrombótico,
suprimir la agravación de los síntomas provocados por los efectos
secundarios del agente antitrombótico y las lesiones por
reperfusión a un mínimo, y después producir los efectos clínicos más
seguros.
Los fármacos combinados de la presente invención
son útiles como medicamento preventivo y/o curativo para diversas
enfermedades isquémicas o diversas enfermedades provocadas de este
modo, específicamente diversas enfermedades cerebrales, por
ejemplo, trastornos cerebrovasculares tales como infarto cerebral y
apoplejía, deficiencia de las funciones cerebrales debido a estos
trastornos cerebrovasculares, demencia vascular, daño relacionado
con la edad a los tejidos cerebrovasculares; diversas enfermedades
cardiacas provocadas por isquemia de miocardio tales como infarto
de miocardio e insuficiencia cardíaca; y diversos trastornos
circulatorios periféricos.
Claims (8)
1. Un fármaco que comprende una combinación de
un activador de plasminógeno tisular con un derivado de pirazolona
de la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo arilo, un grupo alquilo que tiene de 1
a 5 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de
3 a 6 átomos de carbono en total; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo ariloxi, un grupo arilmercapto, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo hidroxialquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} están
acoplados entre sí formando un grupo alquileno que tiene de 3 a 5
átomos de carbono; y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo
hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo
bencilo, un grupo naftilo o un grupo fenilo, o un grupo fenilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes y seleccionados entre el grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2
a 5 átomos de carbono en total, un grupo alquilmercapto que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos
de carbono en total, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo,
un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo
nitro, un grupo amino y un grupo acetamido), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del
mismo.
2. El fármaco combinado de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el activador de plasminógeno tisular y
el derivado de pirazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un hidrato o solvato del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 se administran simultáneamente, por separado o
secuencialmente.
3. El fármaco combinado de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el derivado de pirazolona de fórmula
(I) es
3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona.
4. El fármaco combinado de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es para usar en un
procedimiento de curación y/o prevención de una enfermedad
isquémica.
5. Un agente curativo y/o agente preventivo para
una enfermedad isquémica, que es para administrar un activador de
plasminógeno tisular y
3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona
simultáneamente, por separado o secuencialmente.
6. Un agente curativo y/o agente preventivo para
una enfermedad isquémica, que es para administrar un activador de
plasminógeno tisular y el derivado de pirazolona o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1 simultáneamente, por
separado o secuencialmente.
7. Un agente para mejorar el pronóstico
funcional después de la administración de un activador de
plasminógeno tisular, que contiene el derivado de pirazolona o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
\newpage
8. Uso de una combinación de un activador de
plasminógeno tisular con un derivado de pirazolona de la siguiente
fórmula (I):
(en la que R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo arilo, un grupo alquilo que tiene de 1
a 5 átomos de carbono o un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de
3 a 6 átomos de carbono en total; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo ariloxi, un grupo arilmercapto, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo hidroxialquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o R^{1} y R^{2} están
acoplados entre sí formando un grupo alquileno que tiene de 3 a 5
átomos de carbono; y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo
hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo
bencilo, un grupo naftilo o un grupo fenilo, o un grupo fenilo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes y seleccionados entre el grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2
a 5 átomos de carbono en total, un grupo alquilmercapto que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos
de carbono en total, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo,
un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo
nitro, un grupo amino y un grupo acetamido), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del
mismo para la fabricación de un medicamento para la curación y/o
prevención de una enfermedad
isquémica.
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