ES2318054T3 - Derivados de arilsulfanilo y heteroarilsulfanilo para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de arilsulfanilo y heteroarilsulfanilo para el tratamiento del dolor. Download PDF

Info

Publication number
ES2318054T3
ES2318054T3 ES02782143T ES02782143T ES2318054T3 ES 2318054 T3 ES2318054 T3 ES 2318054T3 ES 02782143 T ES02782143 T ES 02782143T ES 02782143 T ES02782143 T ES 02782143T ES 2318054 T3 ES2318054 T3 ES 2318054T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
phenyl
pyridyl
thienyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02782143T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M. Burk
Sophie Beauchemin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2318054T3 publication Critical patent/ES2318054T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I ** ver fórmula** en la que A es un fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituidos; B es un fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazol, pirazol, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridona, pirimidona, pirazinona o piridazinona opcionalmente sustituidos; X está seleccionada de entre el grupo constituido por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o fenilo opcionalmente sustituidos; R 1 está seleccionado de entre el grupo constituido por CO2H, CO2R, COSO2NR2, tetrazolilo, P(O) (OR)2 o SONH2; R 2 está seleccionado de entre el grupo constituido por H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilarilo C 1-3; R 3 está seleccionado de entre el grupo constituido por H o alquilo C 1-5; y R 4 está seleccionado de entre el grupo constituido por H o alquilo C 1-5.

Description

Derivados de arilsulfanilo y heteroarilsulfanilo para el tratamiento del dolor.
1. Antecedentes de la invención
Esta solicitud está basada en la solicitud provisional estadounidense Nº 60/346.844, presentada el 18 de octubre de 2001 y titulada ARYLSULFANYL AND HETEROARYLSULFANYL DERIVATIVES FOR TREATING PAIN, y que se incorpora aquí por referencia, y reivindica el beneficio de la misma.
2. Campo de la invención
Esta invención versa acerca de compuestos aromáticos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que posee propiedades farmacológicas útiles. Más particularmente, los compuestos de la invención son antagonista de los efectos potenciadores del dolor de las prostaglandinas de tipo E. La invención también versa acerca de procesos para la fabricación de los compuestos aromáticos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; acerca de las composiciones novedosas que los contienen; y acerca del uso de los compuestos en el alivio del
dolor.
3. Descripción de la técnica afín
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del dolor, como el dolor asociado con afecciones de las articulaciones (como la artritis reumatoide y la osteoartritis), el dolor posoperatorio, el dolor posparto, el dolor asociado con afecciones dentales (como la caries dental y la gingivitis), el dolor asociado con las quemaduras (incluida las quemaduras solares), el tratamiento de trastornos óseos (como la osteoporosis, la hipercalcemia maligna y la enfermedad de Paget), el dolor asociado con lesiones y esguinces deportivos y todas las demás afecciones dolorosas en las que desempeñen un papel patofisiológico, en todo o en parte, las prostaglandinas de tipo E.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) y los opiáceos son las principales clases de fármacos en el alivio del dolor. Sin embargo, ambos poseen efectos secundarios indeseables. Se sabe que los NSAIDS causan irritación gastrointestinal y es sabido que los opiáceos son adictivos.
Los compuestos aromáticos que antagonizan los efectos potenciadores del dolor de las prostaglandinas de tipo E se desvelan en las Patentes estadounidenses 5.811.459; 5.834.458 y 5.843.942. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de compuestos que alivien el dolor sin efectos secundarios.
Breve resumen de la invención
Ahora hemos hallado una clase de compuestos estructuralmente diferentes de los NSAIDS y los opiáceos, y útiles en el alivio del dolor. Los compuestos de la invención pueden también poseer propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y antidiarreicas, y pueden ser efectivos en otras afecciones en los que desempeña un papel patofisiológico, en todo o en parte, la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}).
1
Según la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I;
en la que:
\quad
A es un fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituidos;
\quad
B es un fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazol, pirazol, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridona, pirimidona, pirazinona o piridazinona opcionalmente sustituidos;
\quad
X es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o fenilo opcionalmente sustituidos.
\quad
R^{1} es CO_{2}H, CO_{2}R, COSO_{2}NR_{2}, tetrazolilo, P(O) o (OR)_{2} o SONH_{2}
\quad
R^{2} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilarilo C_{1-3}
\quad
R^{3} es H o alquilo C_{1-5}
\quad
R^{4} es H o alquilo C_{1-5}
Cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo puede ser opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes particulares para los átomos de carbono en anillo en A y X incluyen halo, trifluorometilo, nitro, hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4}, dialquilamino C_{1-4}, ciano, alcoxi C_{1-6}, -S(O)_{p} alquilo C_{1-6} (en que p es 0, 1 o 2), alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, halo, nitro o ciano), -S(O)_{p} CF_{3} (en que p es 0, 1 o 2), carbamoílo, alquilcarbamoílo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquenilamino C_{2-4}, N-alquenilo C_{2-4}-N-alquilamino C_{1-4}, di-alquenilamino C_{2-4}, -S(O)_{p} alquenilo C_{2-6} (en que p es 0, 1 o 2), alquenilcarbamoílo C_{2-4}, N-alquenilo C_{2-4}-N-alquilamino, di- alquenilcarbamoílo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-3}, cicloalquil C_{3-7} alquenilo C_{2-3}, cicloalquenilo C_{5-7}, cicloalquenil C_{5-7} alquilo C_{1-3}, cicloalquenil C_{5-7} alquenilo C_{2-3}, cicloalquenil C_{5-7} alquinilo C_{2-3}, alcoxicarbonilamino C_{1-4}, alcanoilamino C_{1-4}, alcanoil(N-alquilo C_{3-4})amino C_{1-4}, alcanosulfonamido C_{1-4}, bencenosulfonamido, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C_{1-4}, di(alquilo C_{1-4})aminosulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alcanoxiloxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-6}, formil alquilo C_{1-4}, trifluoro alquilsulfonilo C_{1-3}, hidroximino alquilo C_{1-6}, alcoxiimino C_{1-4} alquilo C_{1-6} alquilcarbamoilamino C_{1-6}, oxazoli, piridilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo.
Donde un átomo de nitrógeno en anillo en A puede sustituirse sin cuaternizarse, es insustituido o sustituido por alquilo C_{1-4}.
Los sustituyentes particulares para los átomos de carbono en anillo en B incluyen halo, amina, aquilamino C_{1-4}, di(alquilo C_{1-4})amino, trifluorometilo, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, -S(O)_{p} alquilo C_{1-6} (en que p es 0, 1 o 2), carbamoílo, alquilcarbamoílo C_{1-4} y di(alquilo C_{1-4})carbamoílo.
Donde un átomo de nitrógeno en anillo en B puede sustituirse sin cuaternizarse, es insustituido o sustituido por alquilo C_{1-4}.
Preferiblemente, A es fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo o tiadiazolilo.
Más preferiblemente, A es fenilo, naftilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo o pirimidilo.
Lo más preferible es que A sea fenilo o tienilo.
En particular, A es fenilo.
Preferiblemente, B es piridilo, fenilo, tiazolilo, tienilo, piridazinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidilo u oxazolilo.
Más preferiblemente, B es piridilo, fenilo, tiazolilo, tienilo, piridazinilo u oxazolilo.
Aún más preferiblemente, B es piridilo, fenilo, tienilo, piridazinilo o tiazolilo.
Aún más preferiblemente, B es fenilo, piridilo o piridazinilo.
Lo más preferible es que B sea piridilo.
Preferiblemente, X es piridilo, tienilo, tiazolilo, furilo o fenilo.
Lo más preferible es que X sea fenilo.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona de entre el grupo constituido por CO_{2}H y CO_{2}R, por ejemplo CO_{2}H.
Preferiblemente, R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1-6}, por ejemplo alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{3} es H.
Preferiblemente, R^{4} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de la figura del dibujo
La Figura es un esquema de la síntesis química del ácido nicotínico 6-[(2-bencilsulfanilbenzil)etil amino], un compuesto preferido de la presente invención. En la Figura, los números corresponden a la numeración de los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Debe entenderse que, en la medida en que ciertos de los compuestos de la fórmula (I) definida más arriba pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas, en virtud del hecho de que los compuestos de la fórmula (I) contienen un átomo de carbono asimétrico, la invención incluye en su definición de ingrediente activo cualquier forma ópticamente activa o racémica semejante que posea propiedades analgésicas. La síntesis de la forma ópticamente activa puede efectuarse mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De modo similar, las propiedades analgésicas pueden evaluarse usando las técnicas estándar de laboratorio a las que nos referimos en lo sucesivo en este documento.
Como se ha indicado anteriormente en este documento, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas de los efectos potenciadores del dolor de las prostaglandinas de tipo E y de valor en el alivio del dolor que, por ejemplo, acompaña a afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide y la osteoartritis. Ciertas propiedades de los compuestos pueden ser demostradas usando los métodos de prueba expuestos a continuación:
(a)
una prueba in vitro en un íleon de cobaya que evalúa las propiedades inhibidoras de un compuesto de prueba contra las contracciones del íleon inducidas por PGE_{2}; el íleon fue sumergido en una solución oxigenada de Krebs con contenido de indometacina (4 \mu/ml) y atropina (1 \muM) y que era mantenida a 37ºC; el íleon estaba sometido a una tensión de 1 g; se obtuvo una curva de control de respuesta a la dosis para la contracción del íleon inducida por PGE_{2}; se añadió compuesto de ensayo (disuelto en dimetilsulfóxido) a la solución de Krebs, y se obtuvo una curva de respuesta a la dosis para la contracción del íleon inducida por PGE_{2} en presencia del compuesto de ensayo; se calculó el valor pA_{2} para el compuesto de ensayo;
(b)
una prueba in vitro en ratones que evalúa que evalúa las propiedades inhibidoras de un compuesto de prueba contra la respuesta constrictiva abdominal inducida por la administración intraperitoneal de un agente nocivo como el ácido acético diluido o la fenilbenzoquinona (en lo sucesivo PBQ) usando el procedimiento desvelado en la Solicitud Europea de Patente Nº 0218077.
Los receptores de prostaglandina, y en particular los receptores de PGE_{2}, han sido caracterizados provisionalmente por Kennedy et al. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1982, 11, 327). El SC-19220, conocido antagonista de la PGE_{2}, bloquea el efecto de la PGE_{2} en algunos tejidos, como el íleon de cobaya o el fondo gástrico canino, pero no en otros tejidos como la tráquea de gato o el íleon de polluelo. De los tejidos que poseían efectos mediados sensibles al SC-19220 se dijo que poseían receptores EP_{1}. Basados en este compuesto de la presente invención, los que poseen actividad en la Prueba (a) son antagonistas EP_{1}.
Según una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica constituida por un compuesto de la fórmula (I) o un éster del mismo hidrolizable in vivo, o una amida del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para un uso oral, suspensión o emulsión; para un uso tópico, por ejemplo una crema, una pomada, un gel, un aerosol o una solución o suspensión acuosa o aceitosa; para un uso nasal, por ejemplo un rapé, un nebulizador nasal o gotas nasales; para un uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio o un aerosol rectal; para su administración mediante inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido; para un uso sublingual o bucal, por ejemplo una tableta o una cápsula; o para un uso parenteral (incluidos el intravenoso, el subcutáneo, el intramuscular, el intravascular o la infusión), por ejemplo una solución o suspensión estéril acuosa o aceitosa. En general, las composiciones anteriores pueden ser preparadas de manera convencional usando excipientes convencionales.
La cantidad de ingrediente activo (es decir, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se combina con uno o más excipientes para producir una posología de una sola dosis variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y de la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación concebida para la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g del agente activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar entre aproximadamente el 5 y el 98 por ciento en peso de la composición total.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o un éster del mismo hidrolizable in vivo, o una amida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo animal (incluido el humano) para su terapia.
También se describe un procedimiento para el alivio del dolor en el cuerpo animal (incluido el humano) necesitado de tal tratamiento que consiste en la administración a dicho cuerpo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o un éster del mismo hidrolizable in vivo, o una amida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto de la fórmula (I) es útil en el tratamiento del dolor que, por ejemplo, acompaña a afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide y la osteoartritis. Al usar un compuesto de la fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg a 75 mg por kilo de peso corporal, dados, si se requiere, en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg a 30 mg por kilo de peso corporal. De modo similar, para la administración por inhalación se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg a 25 mg por kilo de peso corporal.
En virtud de su capacidad para aliviar el dolor, los compuestos de la fórmula I son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan en la actualidad con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de la ciclooxigenasa, como la indometacina, el ketorolac, el ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno, el sulindac, el tolmetin y el piroxicam. La coadministración de un compuesto de la fórmula I con un NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad de este último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. Con ello se reduce la probabilidad de los efectos secundarios adversos consecuencia del NSAID, como los efectos gastrointestinales.
Los compuestos de la invención pueden usarse también con otros agentes antiinflamatorios, como un inhibidor de la enzima 5-lipooxigenasa (como los descritos en las Solicitudes de Patente Europea N^{os} 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375,0385662, 0385663, 0385679, 0385680).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse también en el tratamiento de afecciones como la artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos como el oro, el metotrexato, los esteroides y la penicilinamina, y en afecciones como la osteoartritis en combinación con los esteroides.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse en enfermedades degenerativas, por ejemplo la osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores, como la diacerreína, las formulaciones con ácido hialurónico, como el Hyalán, el Rumalón y el Arteparón, y las sales de glucosamina, como el Antril.
Las composiciones de la invención pueden, además, contener uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales que se sepa que son de valor en el tratamiento del dolor. Así, por ejemplo, puede ser útil que en una composición farmacéutica de la invención también estén presentes un analgésico opiáceo conocido (como el dextropropoxifeno, la dehidrocodeína o la codeína) o un antagonista de otros mediadores del dolor o la inflamación, como la bradiquinina, la taquinina y los péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP), o un agonista del adrenorreceptor alfa_{2}, un agonista del receptor GABA_{b}, un bloqueador de los canales del calcio, un bloqueador de los canales del sodio, un antagonista del receptor CCK_{b}, un antagonista de la neuroquinina o un antagonista y modulador de la acción del glutamato en el receptor NMDA.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también en enfermedades óseas como la osteoporosis con calcitonina y bifosfonatos.
La invención es ilustrada adicionalmente con los siguientes Ejemplos no limitantes, que están resumidos en el esquema de reacción de la Figura 1, en la que los compuestos se identifican con el mismo designante en los Ejemplos que en la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Ácido tiosalicílico (1)
Se compró ácido tiosalicílico de Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin 53233, EE. UU.
Ejemplo 2 Éster bencílico del ácido 2-bencilsulfanil benzoico (2)
Se trató una solución de ácido tiosalicílico 1 (2,0 g, 13,0 mmol) en 13 mL de acetona con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,8 mL, 52 mmol) y bencilbromuro (6,2 mL, 52 mmol). La reacción se removió a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se concentró al vacío para eliminar la acetona. Se añadió agua, y se extrajo la mezcla con EtOAc (3X). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada al vacío para dar un sólido amarillo sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Ácido 2-bencilsulfanil benzoico (3)
A una suspensión de éster bencílico del ácido 2-bencilsulfanil benzoico 2 (113 mg, 0,34 mmol) se añadieron
1,6 mL de 1N NaOH. Se añadió KOH (1 gránulo) y la reacción continuó durante la noche. Se eliminó la acetona y se añadió una pequeña cantidad de agua. La solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x). Se aciduló la fase acuosa hasta que se alcanzó un pH de 2-3, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó con MgSO_{4} y se filtró y concentró para dar un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (2-bencilsulfanilfenil)metanol (4)
A una solución de ácido 2-bencilsulfanil benzoico 3 (50 mg, 0,206 mmol) en THF a 0ºC se añadió LiAlH_{4}
(0,62 mL de una solución de 1,0 mL en THF, 0,62 mmol) y la mezcla de removió a 0ºC durante 15 minutos y luego se dejó calentarse a la temperatura ambiente. La solución se removió durante 2 horas. La mezcla se enfrió 0ºC y luego se añadió lentamente metanol (MeOH), seguido por HCl (0,5 N) y tetrahidrofurano (THF). La mezcla se removió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se concentró para eliminar el THF, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 30 mg del producto como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-(2-bromometilfenilsulfanilmetil)benceno (5)
Se enfrió a 4ºC una solución de (2-bencilsulfanilfenil)metanol 4 (120 mg, 0,522 mmol) en ET_{2}O anhidro. Se añadió gota a gota una solución de PB_{r}3 (49 \muL, 0,52 mmol) en ET_{2}O anhidro, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se dejó que la reacción se calentase a temperatura ambiente y se removió durante una hora. La reacción se filtró con gel de sílice (2,0 g) y se lavó con ET_{2}O. El producto filtrado se lavó con H_{2}O saturada en bicarbonato sódico acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó para dar 95 mg del producto nombrado como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Éster metílico del ácido 6-[(2-bencilsulfanilbencil)etilamino]nicotínico (6)
Se añadió una solución de metil-6-etilaminonicotinato en (59 mg, 0,332 mmol) DMF (0,8 mL) a hidruro de sodio (12 mg, 0,293 mL) en DMF (0,8 mL) a 0ºC. La reacción se removió durante 1 horas y se añadió una solución de 2-(2-bromometilfenilsulfanilmetil)benceno 5 (81 mg, 0,276 mmol) en 80 \muL de DMF. Se dejó que la reacción se calentase a temperatura ambiente y se removió durante 18 horas. La solución se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (7x). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un sólido blanco que fue recristalizado a partir de EtOAc/hexano. El sólido se purificó con 5% de EtOAc/hexano mediante cromatografía para dar 350 mg (70%) del compuesto nombrado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Ácido 6-[(2-bencilsulfanilbencil)etilamino]nicotínico (7)
A una solución del éster del Ejemplo 6 en THF (0,8 mL) se añadió una solución de KOH (14 mg, 0,255 mmol) en H_{2}O (0,2 mL). Se removió la mezcla a 50ºC, y luego se concentró para eliminar el THF. La fase acuosa se lavó con éter etílico; luego la fase acuosa se aciduló hasta que se alcanzó un pH 3-4. La solución acidulada se extrajo con ET_{2}O o EtOAc (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró al vacío para dar un sólido blanco.
Los compuestos de los Ejemplos 6 y 7 representan los compuestos de la presente invención en los que A es fenilo, B es piridilo y X es fenilo. Los otros compuestos de la invención pueden prepararse sustituyendo el reactante o los reactantes apropiados y efectuando las reacciones ilustradas en los Ejemplos 1 a 7 y el Esquema 1 de la Figura del Dibujo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención en los que B es fenilo pueden prepararse mediante el uso de metil-6-etilaminobenzoato en vez del metil-6-etilaminonicotinato del procedimiento del Ejemplo 6. En los compuestos de la invención en los que A es piridilo, el 2-(2-bromometilpiridilsulfanilmetil)benceno puede sustituir al 2-(2-bromometilfenilsulfanilmetil)benceno (5) en el procedimiento del Ejemplo 6. En los compuestos de la presente invención en los que X es tienilo, el 2-(2-bromometilfenilsulfanilmetil)tiofeno puede sustituir al 2-(2-bromometilfenilsulfanilmetil)benceno (5) en el procedimiento del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Alivio del dolor crónico
Un modelo para el dolor crónico (en particular para una neuropatía periférica como la causalgia) conlleva la ligadura quirúrgica de los nervios espinales L5 (y opcionalmente L6) en un lado en animales de experimentación. Las ratas, cuando se recuperan de la cirugía, aumentan de peso y presentan un nivel de actividad similar al de las ratas normales. Sin embargo, estas ratas desarrollan anormalidades en el pie, en las que el pie trasero está moderadamente vuelto del revés y con los dedos apiñados. De mayor importancia es que el pie trasero del lado afectado por la cirugía parece volverse sensible al dolor resultante de estímulos mecánicos de bajo umbral, como el que produce una leve sensación de tacto en un humano, dentro de aproximadamente 1 semana después de la cirugía. Esta sensibilidad a toques normalmente no dolorosos se denomina "alodinia táctil" y dura al menos dos meses. La respuesta incluye la elevación del pie trasero afectado para escapar del estímulo, lamer el pie y mantenerlo en el aire muchos segundos. Ninguna de estas respuestas se ve normalmente en el grupo de control.
Las ratas son anestesiadas antes de la cirugía. Se afeita el lecho quirúrgico y se prepara o bien con betadine o con Novocaína. Se hace la incisión bajando desde la vértebra XIII torácica hacia el sacro. El tejido muscular se separa desde la vértebra espinal (lado izquierdo) en los niveles L4-S2. Se localizada la vértebra L6 y se extirpa con cuidado el proceso transverso con una gubia pequeña para dejar al descubierto los nervios espinales L4-L6. Se aíslan los nervios espinales L5 y L6 y se ligan firmemente con hilo de seda 6-0. Se realiza el mismo procedimiento en el lado derecho como control, excepto que no se realiza ligadura alguna de los nervios espinales.
Se confirma una hemostasis completa, y después se suturan las heridas. Se aplica una pequeña cantidad de pomada antibiótica a la zona incisa y la rata se transfiere a la jaula de plástico de recuperación bajo una lámpara térmica regulada. El día del experimento, al menos siete días después de la cirugía, se administran las drogas del ensayo a seis ratas por grupo de ensayo por vía inyección intraperitoneal (i.p.) o alimentación por sonda oral. Para la inyección i.p., los compuestos se formulan en aproximadamente 50% de DMSO y dados en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. El compuesto del Ejemplo 7 se testeó a dosis que variaban entre 30 y 3000 ng/kg. Se inyectó un volumen igual a 1 ml/kg de peso corporal de una concentración apropiada (es decir, 1 mg/ml para una dosis de 1 mg/kg) del compuesto del Ejemplo 7 formulado en aproximadamente 50% de DMSO usando una aguja de alimentación por sonda de 3 pulgadas y calibre 18 que se introduce lentamente en el estómago a través del esófago.
La alodinia táctil se mide antes de la administración del fármaco y 30 minutos después de la misma usando filamentos de von Frey, que son una serie de filamentos finos con diferencias incrementales en rigidez. Las ratas son puestas en una jaula de plástico con un fondo de malla metálica y se las deja aclimatarse durante aproximadamente 30 minutos. Los filamentos de von Frey se aplican perpendicularmente a través de la malla a la región plantar media del pie trasero de las ratas con fuerza suficiente como para causar una ligera combadura y se mantienen durante 6-8 segundos. Se ha calculado que la fuerza aplicada varía entre 0,41 y 15,1 gramos. Si la pata se retira bruscamente, se considera una respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en este intervalo, pero un pie con ligadura quirúrgica se retirará en respuesta a un filamento de 1-2 gramos. El umbral del 50% de retirada del pie se determina usando el procedimiento de Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980). Se compara el umbral posterior a la administración del fármaco con el umbral anterior a la misma, y se calcula la reversión porcentual de la sensibilidad táctil basada en un umbral normal de 15,1 gramos. El compuesto del Ejemplo 7 fue capaz de reducir la respuesta a los estímulos táctiles que indican alodinia táctil. Comparado con una solución salina, este compuesto revirtió el dolor alodínico en un 25% con una dosis i.p. de 100 ng/kg, un 60% a 300 ng/kg, un 90% a 100 mg/kg y un 92% a 3000 ng/kg.
En cambio, cuando se testea el ácido 6-[(2-benciloxi-5-bromobencil)etilamino]nicotínico en este modelo de dolor, el dolor alodínico revirtió en un 10% con una dosis i.p. de 30 ng/kg, un 50% a 100 ng/kg, un 55% a 300 ng/kg y un 60% a ng/kg.
Cuando los siguientes compuestos de la invención sustituyen al ácido 6-[(2-bencilsulfanilbencil)etilamino]nicotínico (7), en el Ejemplo 8, se cree que la sensibilidad táctil se verá reducida: El ácido 6-[2-bencilsulfanilbencil)etilamino]benzoico o el éster metílico del mismo. El ácido 6-[2-piridylsulfanilbencil)etilamino]nicotínico o el éster metílico del mismo. El ácido 6-[2-bencilsulfanilthienilmetil)etilamino]nicotínico o el éster metílico del mismo.
\newpage
La descripción precedente detalla procedimientos y composiciones específicos que pueden ser empleados para poner en práctica la presente invención, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, es evidente para alguien de destreza ordinaria en la técnica que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de manera análoga, y que los compuestos desvelados pueden también obtenerse a partir de compuestos iniciales diferentes mediante reacciones químicas distintas. De modo similar, pueden prepararse y usarse diferentes composiciones farmacéuticas con sustancialmente los mismos resultados. Por ello, independientemente de lo detallado que pueda parecer en el texto lo que antecede, no debería interpretarse como si limitase el ámbito global del presente documento; el ámbito de la presente invención ha de estar gobernado más bien únicamente por la interpretación legítima de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula I
2
en la que
\quad
A es un fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituidos;
\quad
B es un fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isoxazol, pirazol, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridona, pirimidona, pirazinona o piridazinona opcionalmente sustituidos;
\quad
X está seleccionada de entre el grupo constituido por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o fenilo opcionalmente sustituidos;
\quad
R^{1} está seleccionado de entre el grupo constituido por CO_{2}H, CO_{2}R, COSO_{2}NR_{2}, tetrazolilo, P(O) (OR)_{2} o SONH_{2};
\quad
R^{2} está seleccionado de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilarilo C_{1-3};
\quad
R^{3} está seleccionado de entre el grupo constituido por H o alquilo C_{1-5}; y
\quad
R^{4} está seleccionado de entre el grupo constituido por H o alquilo C_{1-5}.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo y pirimidilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona de entre el grupo constituido por fenilo y tienilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A es fenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B se selecciona de entre el grupo constituido por piridilo, fenilo, tiazolilo, tienilo, piridazinilo y oxazolilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B se selecciona de entre el grupo constituido por piridilo, fenilo, tienilo, piridazinilo y tiazolilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B se selecciona de entre el grupo constituido por fenilo, piridilo o piridazinilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es piridilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X se selecciona de entre el grupo constituido por piridilo, tienilo, tiazolilo, furilo y fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es fenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} se selecciona de entre el grupo constituido por CO_{2}H y CO_{2}R.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es COOH.
13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1-6}.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es H.
16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{4} es H.
17. El compuesto de la reivindicación 1 que es ácido 6-[(2-bencilsulfanilbencil)etilamino]nicotínico.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso como medicamento.
20. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
ES02782143T 2001-10-18 2002-10-09 Derivados de arilsulfanilo y heteroarilsulfanilo para el tratamiento del dolor. Expired - Lifetime ES2318054T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34684401P 2001-10-18 2001-10-18
US346844P 2001-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2318054T3 true ES2318054T3 (es) 2009-05-01

Family

ID=23361267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02782143T Expired - Lifetime ES2318054T3 (es) 2001-10-18 2002-10-09 Derivados de arilsulfanilo y heteroarilsulfanilo para el tratamiento del dolor.

Country Status (10)

Country Link
US (4) US6825221B2 (es)
EP (1) EP1436264B9 (es)
JP (1) JP2005509625A (es)
AT (1) ATE419238T1 (es)
AU (1) AU2002348424B2 (es)
BR (1) BR0213285A (es)
CA (1) CA2463814C (es)
DE (1) DE60230652D1 (es)
ES (1) ES2318054T3 (es)
WO (1) WO2003033470A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825221B2 (en) * 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
EP1648362A4 (en) * 2003-07-01 2012-01-11 Todd Maibach THERAPEUTIC AGENTS WITH FILM
WO2008018324A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Panasonic Corporation Image encoding device, its method, and its integrated circuit
US20100215774A1 (en) * 2007-02-09 2010-08-26 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4369136A (en) 1980-03-31 1983-01-18 Union Carbide Corporation Poly(aryl ether) containing blends
US4704386A (en) 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
ZA894913B (en) 1988-07-12 1990-03-28 Ici Pharma Heterocyclic compounds
NZ231735A (en) 1988-12-23 1992-04-28 Ici Plc Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8926981D0 (en) 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL92620A0 (en) 1988-12-23 1990-08-31 Ici Pharma Cycloalkane derivatives
US5089495A (en) 1989-01-30 1992-02-18 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
IE70521B1 (en) 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
IL93344A0 (en) 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cyclic ethers
IL93343A0 (en) 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cycloalkanes
IE66512B1 (en) 1989-02-28 1996-01-10 Ici Plc Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5834468A (en) 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
US6727258B2 (en) 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6825221B2 (en) * 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
EP1436264B9 (en) 2009-05-06
US20060217349A1 (en) 2006-09-28
US20050032746A1 (en) 2005-02-10
JP2005509625A (ja) 2005-04-14
CA2463814A1 (en) 2003-04-24
CA2463814C (en) 2012-07-03
WO2003033470A1 (en) 2003-04-24
ATE419238T1 (de) 2009-01-15
DE60230652D1 (de) 2009-02-12
EP1436264A1 (en) 2004-07-14
US6825221B2 (en) 2004-11-30
EP1436264B1 (en) 2008-12-31
US7935825B2 (en) 2011-05-03
BR0213285A (pt) 2004-10-26
US7214678B2 (en) 2007-05-08
US20070219255A1 (en) 2007-09-20
US7098223B2 (en) 2006-08-29
AU2002348424B2 (en) 2008-03-20
US20030078236A1 (en) 2003-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2358426T3 (es) Compuestos para la inflamación y usos inmunorrelacionados.
US7935825B2 (en) Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
TW200803862A (en) Compounds for modulating TRPV3 function
EP2623495B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate
US12064410B2 (en) Compositions and methods for stimulating ventilatory and/or respiratory
US20190169175A1 (en) Novel pyridinium compounds
EP2084165A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate
AU2020367387A1 (en) Use of nicotinamide mononucleotide (NMN) for the prevention and/or treatment of rheumatoid arthritis, and corresponding compositions
ES2672777T3 (es) Métodos de tratamiento de estados con mediación alfa-adrenérgica
AU2002348424A1 (en) Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
JP2010505844A (ja) Ｓ−ニトロソチオール化合物および関連誘導体
WO2025108234A1 (zh) 化合物、其制备方法及用途
US12083089B2 (en) Compositions and methods for stimulating ventilatory and/or respiratory drive
AU2008201963B2 (en) Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
US20080242657A1 (en) Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists
US10543187B2 (en) Compositions and methods for stimulating ventilatory and/or respiratory drive
US20250214945A1 (en) Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof
CN119896717B (zh) 缓激肽作为制备用于降低进食量药物的应用、药物组合物
US12528792B2 (en) Sulfonamide compounds and the use thereof in the treatment of cancer
US20230002368A1 (en) Use of compounds for the prevention and/or treatment of ankylosing spondylitis, and corresponding compositions
TW538023B (en) Fluorinated n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
WO2010120889A1 (en) Treatment of metabolic syndrome with cyclic amides
AU2018202140A1 (en) Positively charged water-soluble pro-drugs of ibuprofen
WO2011103127A1 (en) Treatment of metabolic syndrome with piperidine amides
KR20120005107A (ko) 신규한 아릴설포닐이미다졸론 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물