ES2318145T3 - Esterilizacion de esteroides por medio de disolventes. - Google Patents
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Abstract
Método para la preparación de una composición farmacéutica estéril de un esteroide, que comprende: (i) disolver un esteroide no estéril en un disolvente para proporcionar una solución del esteroide, (ii) filtrar la solución para proporcionar una solución estéril, (iii) combinar la solución estéril con agua estéril para formar una suspensión, (iv) separar opcionalmente todo o parte del disolvente, (v) tratar la suspensión formada en la etapa (iii) empleando un homogenizador para reducir el tamaño de partícula y obtener una distribución del tamaño de partícula que tiene un diámetro medio en masa del orden de 1-5 µm, (vi) bajo condiciones estériles, combinar la suspensión con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica estéril que comprende una suspensión del esteroide que tiene un diámetro medio en masa del orden de 1-5 µm, y (vii) guardar la composición farmacéutica estéril en recipientes estériles listos para ser utilizados como un nebulizador.
Description
Esterilización de esteroides por medio de
disolventes.
La presente invención se refiere a un método
para la esterilización de fármacos, en particular suspensiones de
fármacos destinados a utilizarse en nebulizadores.
Con anterioridad era un hecho aceptable que los
fármacos destinados a utilizarse en nebulizadores se prepararan
bajo condiciones "limpias". Recientemente, sin embargo, la US
FDA ha establecido el requisito de que todas las soluciones de
nebulizadores sean estériles.
A la luz de la decisión de la US FDA es
necesario producir fármacos en suspensión estéril en los US. Esto
se ha visto acentuado por los problemas que han surgido del uso de
suspensiones "limpias". En los US se aceptaron anteriormente
las formulaciones multidosis preparadas bajo condiciones
"limpias". Sin embargo, dichas formulaciones han causado
problemas en los US debido a contaminación.
Los fármacos proporcionados habitualmente como
suspensiones nebulizantes son los esteroides fluticasona y
budesonida, empleados para tratar asma y trastorno pulmonar
obstructivo crónico. Estos fármacos son muy insolubles en agua y se
comercializan como polvos no estériles.
A partir de la publicación internacional número
WO 99/25359 se conoce un método de esterilización de budesonida en
polvo seco. El método de esterilización es problemático ya que
requiere que el polvo de budesonida se esterilice y luego se mezcle
con los otros componentes de la formulación bajo condiciones
estériles. La formulación medicamentosa que se prepara
posteriormente bajo condiciones estériles.
La esterilización de suspensiones plantea
problemas particulares. La actividad biológica deseada de la
formulación requiere normalmente que el diámetro de las partículas
del fármaco se encuentren dentro de un intervalo estrecho
(habitualmente menor de 5 \mum). El medio de esterilización
convencional, que consiste en subir la temperatura de la
formulación a 121ºC durante 5 minutos, destruye frecuentemente uno o
más de los componentes de la formulación. La esterilización final
puede alterar el tamaño de partícula. Además, este tratamiento se
traduce en la aglomeración de las par-
tículas de fármaco en la suspensión, de manera que la eficacia del producto resultante se ve perjudicada o eliminada.
tículas de fármaco en la suspensión, de manera que la eficacia del producto resultante se ve perjudicada o eliminada.
Los métodos alternativos conocidos para la
esterilización de productos farmacéuticos son inadecuados para
esterilizar formulaciones de fármacos en suspensión. Los productos
farmacéuticos pueden ser esterilizados mediante paso a través de un
filtro que tiene un tamaño de poro no mayor de 0,2 \mum. Sin
embargo, esto no se puede emplear en el caso de suspensiones dado
que el tamaño de partícula requerido en estas formulaciones es
significativamente más grande que dicho tamaño de poro del filtro.
Similarmente, los productos farmacéuticos pueden ser esterilizados
generalmente mediante irradiación gamma, pero la budesonida, por
ejemplo, se destruye mediante dicho tratamiento. Ninguno de los
otros métodos para la esterilización de productos farmacéuticos son
actualmente aceptables para las agencias reguladoras.
La JP 62114917 (Tokuo Saito) describe la
producción de píldoras esterilizadas que contienen fármacos y un
vehículo sólido tal como almidón o harina de trigo. Los fármacos son
esterilizados por inmersión del fármaco en bruto no estéril en
2-3 volúmenes de alcohol etílico durante
24-48 horas. Las píldoras, como producto final,
contienen habitualmente menos de 10.000 microorganismos y se
producen sin deterioro de los ingredientes activos.
La JP 57032212 (Mitsui Toatsu Chem. Inc.)
describe la esterilización de sales de ácido acetilsalicílico. La
sal no estéril se sumerge en alcohol etílico durante
1-5 horas a 10-30ºC. Los cristales
de las sales son filtrados bajo condiciones estériles, lavados con
más alcohol y secados bajo presión reducida y baja temperatura para
proporcionar el producto final.
Por la publicación internacional número WO
96/32095 se conoce otro método para la producción de fluticasona o
budesonida en polvo seco. El método de producción requiere la etapa
específica de disolver el compuesto activo en un disolvente, el
cual se introduce entonces en forma de gotitas o como una corriente
de chorro a través de un filtro no esterilizante en un
anti-disolvente bajo agitación controlada. El
procedimiento descrito se caracteriza porque no se necesita ninguna
otra etapa para controlar el tamaño de partícula.
La US 4.105.550 también describe la producción
de productos estériles secos, pero no está relacionada con los
tamaños de partícula para su uso tal como en nebulizadores.
Un objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un método alternativo y mejorado para la esterilización
de suspensiones de esteroides.
Por tanto, la invención proporciona un método
como el indicado en las reivindicaciones.
Por la expresión "combinación con", se
quiere dar a entender que el disolvente se puede añadir al compuesto
a esterilizar o viceversa. Cuando el disolvente se añade al
compuesto, el disolvente se puede añadir gota a gota o de una sola
vez.
Por el término "estéril" se quiere dar a
entender que la composición farmacéutica resultante cumple los
requisitos de esterilidad en vigor por las autoridades reguladoras
en medicina, tal como la MCA en el UK o la FDA en los US. En las
versiones actuales de los resúmenes se incluyen ensayos, tal como en
la British Pharmacopoeia y la US Pharmacopoeia.
En una modalidad particular, el compuesto
farmacéutico no estéril es un polvo, por ejemplo un polvo
micronizado. Cuando el esteroide a esterilizar es budesonida, es
preferible efectuar todas las etapas de procesado bajo condiciones
de baja iluminación y bajo contenido en oxígeno, con el fin de
evitar la degradación de la budesonida.
Generalmente, en la invención se puede emplear
cualquier disolvente con las propiedades requeridas, bien por sí
solo o bien en combinación. Un disolvente adecuado para utilizarse
en la invención deberá tener preferentemente las propiedades de
alta solubilidad del fármaco, alta volatilidad del disolvente (punto
de ebullición menor que el del agua) y ausencia de azeótropos con
agua, o bien una cantidad pequeña de tales azeótropos, para
asegurar que no se pierdan volúmenes grandes de agua durante la
evaporación del disolvente. La guía de la US FDA sobre "Q3C
Impurities: Residual Solvents", Federal Register Vol. 62 No. 247,
página 67377 et. seq. clasifica potencialmente los disolventes
adecuados de acuerdo con su toxicidad. Las guías del International
Comité for Harmonisation se ofrecen en el documento número
CPMP/ICH/283/95. Se pueden emplear disolventes de la Clase 1,
especialmente si el uso de etapas de procesado permite la
eliminación completa de disolvente del producto final. Se prefieren
los disolventes neutros y los disolventes que tienen baja toxicidad,
por lo que en la presente invención se pueden emplear
preferentemente disolventes de Clase 2 o Clase 3. Disolventes de
Clase 2 adecuados son acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo,
ciclohexano, 1,2-dicloroetano, diclorometano,
1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano,
2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano,
metanol, 2-metoxietanol, metilbutilcetona,
metilciclohexano, N-metilpirrolidona, nitrometano,
tetrahidrofurano, tolueno, 1,2-tricloroeteno y
xileno. Disolventes de Clase 3 adecuados son acetona, anisol,
1-butanol, 2-butanol, acetato de
butilo, terc-butilmetiléter, cumeno, etanol,
acetato de etilo, etiléter, heptano, acetato de isobutilo, acetato
de isopropilo, acetato de metilo,
3-metil-1-butanol,
metiletilcetona, metilisobutilcetona,
2-metil-1-propanol,
pentano, 1-pentanol, 2-pentanol,
2-propanol y acetato de propilo. En ciertas
modalidades, dependiendo de la química del fármaco, con el fin de
evitar la degradación del mismo tal como por hidrólisis, se
prefieren disolventes anhidros o con un contenido mínimo en agua.
En otras modalidades, se prefiere particularmente que el disolvente
comprenda un alcohol. Con suma preferencia este es alcohol etílico,
dado que este disolvente ya ha sido aprobado para formulaciones
farmacéuticas que han de ser administradas a los pulmones. También
se pueden emplear otros alcoholes, tales como alcohol metílico y
alcohol isopropílico, así como disolventes no alcohólicos tales como
acetato de etilo y TBME.
Se han obtenido buenos resultados mediante la
combinación del disolvente con el compuesto a una temperatura
elevada, adecuadamente desde 20ºC por debajo del punto de ebullición
del disolvente hasta su punto de ebullición. Esto puede incrementar
la cantidad de compuesto que se disuelve y puede disminuir el tiempo
de disolución. El disolvente se puede combinar con el compuesto a
reflujo.
Según un aspecto alternativo de la invención, la
combinación del disolvente y del compuesto a esterilizar se lleva a
cabo a temperatura ambiente. Para facilitar la disolución del
compuesto en el disolvente, puede ser conveniente, sin embargo,
calentar el disolvente. En una modalidad de la presente invención,
el disolvente se calienta a 30-50ºC. Se han
obtenido buenos resultados empleando un disolvente calentado a 40ºC
aproximadamente.
Cuando el disolvente se separa de la composición
esterilizada y el compuesto es sensible al calor, el disolvente se
separa habitualmente bajo presión reducida, con preferencia en
vacío, y preferentemente a una temperatura de 40ºC o menos. Esto
evita el daño potencial en el compuesto causado por la exposición al
calor. Después de la evaporación, generalmente solo permanecerán
unas pocas ppm de disolvente. Si el disolvente empleado es alcohol
etílico, puede ser una opción emitir dicha etapa de evaporación,
aunque ello es dependiente de la concentración final presente y de
los niveles máximos permitidos establecidos por las autoridades
reguladoras. En ciertos casos, puede ser esencial separar todo el
disolvente de la composición final, dependiendo de los límites
especificados en las guías ICH. Cuando el compuesto no es sensible
al calor, el disolvente se puede separar a temperatura elevada y
presión atmosférica.
Se emplea suficiente disolvente para disolver el
compuesto, para obtener así una solución del compuesto. Por
ejemplo, se pueden emplear 15 o más volúmenes (medidos con respecto
al peso de fármaco) de etanol al 96%, para disolver budesonida y 60
o más volúmenes de etanol, o bien 19 o más volúmenes de acetona para
disolver fluticasona. Se prefiere un filtro que tenga un tamaño de
poros de 0,2 \mum.
El compuesto farmacéutico estéril se combina con
agua para formar una suspensión. Si se combina una solución estéril
del compuesto farmacéutico con agua, las partículas precipitarán de
la solución para formar una suspensión.
El agua será habitualmente filtrada en
condiciones estériles y contendrá surfactante, tal como compuestos
que contienen polisorbato, especialmente Tweens 20 y 80.
También es una opción separar el disolvente de
la suspensión. Este disolvente puede estar presente dentro de la
solución antes de combinarse con agua. Cuando el compuesto es
sensible al calor, el disolvente se separa generalmente de la
suspensión bajo presión reducida, preferentemente en vacío y
especialmente a una temperatura de 40ºC o menos. Cuando el
compuesto no es sensible al calor, el disolvente se puede separar a
temperatura elevada y presión atmosférica.
Para que resulte eficaz en los pulmones, el
tamaño de partícula del ingrediente activo, fluticasona y budesonida
en modalidades específicas de la invención, deberá encontrarse
dentro de un determinado intervalo de tamaños y probablemente será
necesario reducir el tamaño después de la preparación de una
composición estéril tal como se ha descrito. La invención comprende
el tratamiento de la suspensión para obtener una distribución del
tamaño de partícula que tenga un diámetro medio en masa del orden de
1-5 \mum, con suma preferencia
2-3 \mum. La suspensión estéril se pasa a través
de un homogenizador para reducir el diámetro medio en masa de las
partículas, preferentemente pre-esterilizada, para
evitar la combinación de la suspensión estéril. Un dispositivo
adecuado, referido como un Microfluidizer®, es suministrado por
Microfluidics, Inc., como se describe en WO 99/07466.
Otros tratamientos de la suspensión estéril
pueden incluir la dilución de la suspensión con agua estéril y/o la
adición de excipientes tales como EDTA disódico y citrato trisódico,
con el fin de obtener la formulación farmacéutica como producto
final. También se pueden añadir excipientes en una fase previa, por
ejemplo, antes de evaporar el disolvente o al mismo tiempo que la
adición de surfactante o la posterior reducción del tamaño de
partícula.
La composición estéril se guarda entonces
generalmente en recipientes estériles, con suma preferencia
ampollas. En una puesta en práctica de la invención, las ampollas
son nebulizadores. Con preferencia, los nebulizadores son
pre-esterilizados y del tipo de soplado, llenado,
sellado.
Para la fluticasona se ha desarrollado un
procedimiento específico similar al utilizado para la esterilización
y formulación de budesonida, de tal manera que puede llevarse a
cabo en la misma planta del procedimiento. Este procedimiento
implica la disolución en acetona, la filtración en condiciones
estériles, el enfriamiento rápido en surfactante acuoso, la
destilación para separar la acetona, microfluidificación y
dilución/adición de excipientes. En este procedimiento, las
principales diferencias entre la formulación de propionato de
fluticasona y de budesonida incluyen que no se ha indicado que el
propionato de fluticasona se degrade tras la exposición al calor y
la luz, y que el propionato de fluticasona parece ser químicamente
estable a la destilación a 100ºC durante al menos 30 horas.
En uno de los ejemplos descritos a continuación,
el surfactante empleado para formular propionato de fluticasona
estéril es Tween 20 en lugar de Tween 80. Se utiliza menos
surfactante y los problemas de espumado observados en el
procedimiento con budesonida no resultan evidentes en la destilación
de propionato de fluticasona. Por tanto, son posibles una
destilación más rápida y una producción más alta del
procedimiento.
La invención proporciona un método para la
preparación de una composición estéril de un compuesto farmacéutico,
que comprende combinar disolvente con un compuesto farmacéutico no
estéril, con el fin de formar una solución, y filtrar la solución
para proporcionar una solución estéril del compuesto farmacéutico.
La solución estéril se combina con agua para formar una suspensión
de la cual se puede separar el disolvente. Características
opcionales y preferidas de las modalidades de la invención
anteriormente descritas se pueden aplicar por igual a esta
modalidad.
Una ventaja particular de las modalidades de la
presente invención es que la esterilización se lleva a cabo antes
de la reducción del tamaño de partícula, lo cual permite controlar
de manera más precisa el tamaño de partícula.
La invención se ilustra ahora en modalidades
específicas por medio de los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió budesonida en polvo en 15 volúmenes
de alcohol al 96%, a reflujo. La solución caliente resultante se
vertió a través de un filtro Pall estéril con un tamaño de poro de
0,2 \mum, para separar cualquier biomasa. Se añadieron 5 litros
de concentrado de agua estéril/Tween 80 por litro de solución de
fármaco filtrada, causando ello que las partículas de fármaco
precipitaran de la solución, formando una suspensión.
Se llevó a cabo entonces la evaporación de
disolvente de la suspensión a 40ºC bajo condiciones de vacío. Se
añadió más agua y esta se separó por destilación para asegurar
mantener en un mínimo el alcohol residual. Se midió la
concentración de alcohol residual y se determinó la distribución de
tamaño de partícula del fármaco.
La solución concentrada se pasó a través de un
microfluidificador, empleando una cámara de reacción de 100 \mum,
con el fin de reducir el tamaño medio de partícula del fármaco a un
diámetro medio en masa de 2-3 \mum. También se
pueden emplear cámaras de reacción de calibre 110 \mum, 87 \mum
y 75 \mum del tipo "Y" y/o "Z", bien en una sola pasada
o bien en múltiples pasadas, dependiendo del tamaño de partícula
final deseado. La suspensión microfluidificada se diluyó con agua
estéril (convirtiéndose un litro de suspensión en 500 litros) y se
combinó con EDTA disódico y citrato trisódico como excipientes para
la formulación final. Los nebulizadores convencionales,
pre-esterilizados, se rellenaron con la suspensión
diluida de fármaco y se sellaron para su posterior utilización.
Se disolvió budesonida (36 g) en etanol al 96%
desgasificado, precalentado (35-40ºC) (1,08 litros,
28 volúmenes) bajo nitrógeno y en todo momento se protegió de la
luz. Se obtuvo una solución limpia de budesonida.
La solución etanólica de budesonida se filtró en
condiciones estériles en la solución de Tween/agua a presión
atmosférica antes de cualquier destilación. Terminada la filtración
(pudiéndose realizar además un lavado con un poco de alcohol), se
obtuvo una suspensión de budesonida en aproximadamente 103 volúmenes
de alcohol/agua/Tween 80 con respecto al peso de alimentación de
budesonida.
Se inició la destilación a 30ºC como temperatura
máxima del calderín (40ºC como temperatura máxima de la camisa) y
se separaron del sistema 62 volúmenes de alcohol/agua para dejar 41
volúmenes de agua más una pequeña cantidad de alcohol. Se filtraron
25 volúmenes de agua en condiciones estériles en el conjunto y el
agua se separó por destilación en vacío bajo las mismas condiciones
de temperatura. Se filtraron en condiciones estériles otros 25
volúmenes de agua en el conjunto y se repitió el procedimiento para
dejar 41 volúmenes de una suspensión estéril de budesonida en
agua/Tween.
La suspensión concentrada de budesonida fue
entonces microfluidificada a un tamaño de partícula de un diámetro
medio en masa de 2-3 \mum.
La suspensión concentrada, microfluidificada, de
budesonida fue transferida entonces a un tanque de relleno final y
se inundó con agua estéril suficiente para asegurar la transferencia
completa del lote. En esta fase, los excipientes adicionales,
especialmente EDTA disódico, citrato trisódico, ácido cítrico y
cloruro sódico, fueron filtrados en condiciones estériles en el
sistema e inundados en el tanque de producto final, tras lo cual el
tanque se completó a 600 litros con agua estéril. Las
concentraciones finales de los excipientes en la formulación fueron
como sigue:
La solución diluida de budesonida fue
transferida entonces a ampollas estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la solubilidad de propionato de
fluticasona mediante análisis en % p/p de soluciones saturadas en
una variedad de disolventes a 21-23ºC. Los
resultados se resumen en la siguiente tabla.
Estos resultados demuestran que el propionato de
fluticasona es significativamente más soluble en acetona que en los
otros disolventes ensayados. La acetona presenta numerosas ventajas
adicionales incluyendo una baja toxicidad (disolvente de Clase 3),
un bajo punto de ebullición (56ºC) y carencia de azeótropo con
agua.
Se disolvió propionato de fluticasona (1 g) con
19 volúmenes de acetona a 40ºC. Se filtró la solución y el filtrado
se añadió a una mezcla de agua purificada (50 ml) y
Tween-20 (80 mg) para formar una suspensión.
Se efectuó la destilación para separar
disolvente a 200 mbar, <40ºC. La destilación se detuvo después
de recoger 20 ml de destilado, en cuyo momento se había separado la
mayor parte del agua. Tras la dilución de la suspensión espesa, con
agua, a 40 volúmenes aproximadamente, la concentración residual de
acetona fue de 165 ppm.
El análisis del tamaño de partícula de la
suspensión espesa final mostró un diámetro medio en volumen
de
11,11 \mum. Se requiere un menor procesado para reducir el tamaño de partícula en comparación con el requerido en el procedimiento con budesonida de los ejemplos 1-2, en donde la suspensión espesa tenía un tamaño de partícula inicial por encima de 50 \mum.
11,11 \mum. Se requiere un menor procesado para reducir el tamaño de partícula en comparación con el requerido en el procedimiento con budesonida de los ejemplos 1-2, en donde la suspensión espesa tenía un tamaño de partícula inicial por encima de 50 \mum.
Las mezclas de formulación finales fueron como
sigue:
Concentración de 0,25 mg/ml
Propionato de fluticasona - 0,25 mg
Laurato de sorbitán - 0,009 mg
Cloruro sódico - 4,8 mg
Polisorbato 20 (Tween 20) - 0,07 mg
Fosfato ácido sódico (dihidrogenofosfato sódico
dihidratado) - 9,4 mg
Fosfato dibásico sódico anhidro - 1,75 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Concentración de 1,0 mg/ml
Propionato de fluticasona - 1,0 mg
Laurato de sorbitán - 0,01 mg
Cloruro sódico - 4,8 mg
Polisorbato 20 (Tween 20) - 0,08 mg
Fosfato ácido sódico (dihidrogenofosfato sódico
dihidratado) - 9,4 mg
Fosfato dibásico sódico anhidro - 1,75 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, un desarrollo del ejemplo 3, la
destilación se llevó a cabo a presión atmosférica y la destilación
se detuvo cuando la temperatura del calderín llegó a 99ºC. Este
procedimiento se tradujo en un contenido aceptable en acetona de
aproximadamente 1,25 ppm en el producto formulado. Se añadieron
otros 25 volúmenes de agua y la destilación se continuó hasta que
se separaron 25 volúmenes de destilado.
La concentración de acetona en la suspensión
espesa resultó ser de 2.241 ppm después de la primera destilación y
de 74 ppm después de la segunda destilación. El perfil en % de área
HPLC no cambió desde el sólido de partida a la suspensión espesa
acuosa final, indicando ello que el propionato de fluticasona es
estable a la destilación a 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo se llevó a cabo como en el ejemplo
4, excepto que se continuó la adición y destilación adicional de
agua para evaluar el nivel de acetona final más bajo que puede
conseguirse por este método. Después de una destilación inicial
hasta una temperatura del calderín de 100ºC (24 volúmenes de
destilado), se añadieron 25 volúmenes de agua y se continuó la
destilación hasta que se separaron otros 25 volúmenes de destilado.
Esto se llevó a cabo tres veces y la concentración de acetona, en
cada fase, se resume en la siguiente tabla.
Una concentración de acetona de 25 ppm en esta
fase corresponde a una concentración de acetona de 1,25 ppm después
de la dilución hasta la concentración de producto formulado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra del ejemplo anterior se calentó a
100ºC bajo nitrógeno durante 30 horas para examinar la estabilidad
del fármaco bajo tiempos de destilación prolongados requeridos para
una mayor escala de producción. Los resultados del estudio de
estabilidad se resumen en la siguiente tabla.
No resultaron evidentes nuevas impurezas en el
cromatograma de % de área y el ensayo del propionato de fluticasona
no apareció afectado por periodos prolongados a 100ºC en agua.
Claims (16)
1. Método para la preparación de una composición
farmacéutica estéril de un esteroide, que comprende:
- (i)
- disolver un esteroide no estéril en un disolvente para proporcionar una solución del esteroide,
- (ii)
- filtrar la solución para proporcionar una solución estéril,
- (iii)
- combinar la solución estéril con agua estéril para formar una suspensión,
- (iv)
- separar opcionalmente todo o parte del disolvente,
- (v)
- tratar la suspensión formada en la etapa (iii) empleando un homogenizador para reducir el tamaño de partícula y obtener una distribución del tamaño de partícula que tiene un diámetro medio en masa del orden de 1-5 \mum,
- (vi)
- bajo condiciones estériles, combinar la suspensión con un vehículo farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica estéril que comprende una suspensión del esteroide que tiene un diámetro medio en masa del orden de 1-5 \mum, y
- (vii)
- guardar la composición farmacéutica estéril en recipientes estériles listos para ser utilizados como un nebulizador.
2. Método según la reivindicación 1, en donde el
esteroide no estéril es un polvo.
3. Método según la reivindicación 2, en donde el
polvo es un polvo micronizado.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el esteroide es budesonida o
fluticasona.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente comprende un
alcohol.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente comprende un
disolvente un disolvente de Clase 3.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente comprende un
disolvente de Clase 2.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende combinar disolvente con el
esteroide a una temperatura desde 20ºC por debajo del punto de
ebullición del disolvente hasta su punto de ebullición.
9. Método según la reivindicación 8, en donde el
disolvente se encuentra a reflujo.
10. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente se encuentra a
30-50ºC.
11. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende separar disolvente bajo
presión reducida.
12. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende separar disolvente a presión
atmosférica.
13. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde se utiliza un filtro que tiene un
tamaño de poros de 0,2 \mum o menos.
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde el agua contiene surfactante.
15. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende tratar la suspensión para
obtener una distribución de tamaño de partícula que tiene un
diámetro medio en masa del orden de 2-3 \mum.
16. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende guardar la composición
estéril en ampollas estériles.
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