ES2318207T3 - Procedimiento para la deteccion de sesgo en las mediciones obtenidas con electrodos de enzimas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de determinación de la concentración de analito en una muestra de ensayo de fluido, comprendiendo el procedimiento los actos de: proporcionar un sensor electroquímico adaptado para medir un analito en la muestra de ensayo de fluido, teniendo el sensor electroquímico un electrodo opuesto y un electrodo de trabajo; cubrir de manera suficiente los electrodos opuestos y de trabajo del sensor electroquímico con la muestra de ensayo de fluido; aplicar un potencial entre el electrodo opuesto y electrodo de trabajo durante un período de tiempo predeterminado; medir la corriente entre el electrodo opuesto y el y electrodo de trabajo a una diversidad de intervalos durante el período de tiempo predeterminado para determinar una corriente más alta y un tiempo asociado a la corriente más alta; medir al menos otra corriente medida entre el electrodo opuesto y el electrodo de trabajo para determinar la concentración del analito en la muestra de ensayo de fluido; calcular un índice mediante la resolución de la ecuación: en la que Irt = la al menos otra corriente medida, Ibmax = la corriente más alta medida durante el período de tiempo predeterminado, y T bmax = el tiempo asociado con la corriente más alta medida durante el período de tiempo predeterminado; comparar el índice con al menos un parámetro predeterminado relacionado con la concentración predeterminado de analito en la muestra de ensayo de fluido para identificar un sesgo, si es necesario, excede un umbral predeterminado; y mostrar o bien una señal de error o una concentración de analito dependiendo de la comparación entre el índice y el al menos un parámetro predeterminado.
Description
Procedimiento para la detección de sesgo en las
mediciones obtenidas con electrodos de enzimas.
La presente invención se refiere a
procedimientos de uso de biosensores y, más específicamente, a
procedimientos de detección de sesgo en la determinación de una
concentración de analito en una muestra de ensayo de fluido
provocada por los censores electroquímicos cargados de manera
incompleta.
La determinación cuantitativa de analitos en
fluidos corporales es de gran importancia en la diagnosis y
mantenimiento de ciertas anormalidades fisiológicas. Por ejemplo,
lactato, colesterol y bilirrubina se debe controlar en ciertos
individuos. En particular, la determinación de glucosa en los
fluidos corporales es importante para los individuos diabéticos que
deben controlar frecuentemente el nivel de glucosa en sus fluidos
corporales para regular la captación de glucosa en sus dietas.
Mientras el resto de la descripción en el presente documento se
dirigirá hacia la determinación de glucosa, se ha de entender que
los procedimientos de esta invención se pueden usar para determinar
otros analitos tras la selección de una enzima apropiada.
Se han implementado diversos procedimientos en
el pasado que usan biosensores (por ejemplo, sensores bioquímicos)
para determinar la cantidad de un componente específico (analito)
en una muestra de fluido. Algunos ejemplos de estos biosensores,
que incluyen sensores electroquímicos, se divulgan en las Patentes
de Estados Unidos números 5.120.420, 5.264.103 y 5.620.579, y la
Publicación de Estados Unidos nº 20010042683.
Se pueden producir algunos inconvenientes con
los procedimientos existentes que usa los sensores electroquímicos
cuando está presente una cantidad insuficiente de la muestra de
fluido. Estos inconvenientes se producen cuando los electrodos
opuestos y de trabajo de los sensores electroquímicos no se cubren
completamente con la muestra de fluido, dando como resultado un
flujo de corriente incompleto a través de los electrodos. Ya que
la cantidad de analito (por ejemplo, glucosa) detectado mediante el
sensor electroquímico es directamente proporcional a la corriente
de flujo a través del medidor de detección, fallo para cubrir
completamente los electrodos del sensor electroquímico puede dar
como resultado un sesgo del analito de muestra de sangre (por
ejemplo, concentración de glucosa).
El documento EP1 262 769 divulga un sensor
electroquímico mejorado para la detección de un analito en una
muestra de ensayo de fluido. El sensor electroquímico es del tipo
en el que la muestra de ensayo del fluido se coloca en un espacio
capilar y la mejora del sensor implica una disposición donde una
porción del electrodo opuesto al sensor se coloca en el borde del
espacio capilar en una relación con el electrodo de trabajo del
sensor de manera que el espacio capilar no está lleno completamente
y se generará solamente con una corriente muy débil. Cuando el
sensor se conecta a un detector de corriente programado de manera
apropiada, la débil corriente provocada por el infrallenado del
espacio capilar se detectará como un error como un resultado del
cálculo del factor de disminución k de la magnitud de la relación
entra la corriente eléctrica inicial y la corriente eléctrica final
R/B y notificará al usuario del sensor que el ensayo no se debe
continuar.
Sería deseable proporcionar un procedimiento
que detecta cuando existe una cantidad insuficiente de muestra de
fluido y reseña tal condición como un error al usuario. Debería
ser deseable proporcionar un procedimiento que detecte los sensores
electroquímicos con un procedimiento de rehidratación anormal,
debido a una muestra insuficiente para volver a hidratar
completamente la química del sensor electroquímico. Sería deseable
proporcionar un procedimiento que determina una cantidad
insuficiente de muestra de fluido existe incluso cuando los
electrodos de los sensores electroquímicos están suficientemente
cubiertos. Sería también deseable reseñar tales condiciones como
errores del usuario es el sesgo de la concentración de analito
excede un umbral predeterminado provocado por, por ejemplo,
movimiento de solución en sensores llenado incompletamente o
cinética de la rehidratación anormal.
Un procedimiento de determinación de la
concentración de un analito en una muestra de ensayo de fluido,
comprendiendo el procedimiento los actos de:
proporcionar un sensor electroquímico adaptado
para medir un analito en la muestra de ensayo de fluido, teniendo
el sensor electroquímico un electrodo opuesto y un electrodo de
trabajo;
cubrir de manera suficiente los electrodos
opuestos y de trabajo del sensor electroquímico con la muestra
de ensayo de fluido;
aplicar un potencial entre el electrodo opuesto
y electrodo de trabajo durante un período de tiempo
predeterminado;
medir la corriente entre el electrodo opuesto y
el y electrodo de trabajo a una diversidad de intervalos durante
el período de tiempo predeterminado para determinar una corriente
más alta y un tiempo asociado a la corriente más alta;
medir al menos otra corriente medida entre el
electrodo opuesto y el electrodo de trabajo para determinar la
concentración del analito en la muestra de ensayo de fluido;
calcular un índice mediante la resolución de la
ecuación:
en la
que
I_{rt} = la al menos otra corriente
medida,
I_{bmax} = la corriente más alta medida
durante el período de tiempo predeterminado, y
T_{bmax} = el tiempo asociado con la corriente
más alta medida durante el período de tiempo predeterminado;
comparar el índice con al menos un parámetro
predeterminado relacionado con la concentración predeterminado de
analito en la muestra de ensayo de fluido para identificar un sesgo,
si es necesario, excede un umbral predeterminado; y
mostrar o bien una señal de error o una
concentración de analito dependiendo de la comparación entre el
índice y el al menos un parámetro predeterminado.
Preferiblemente el analito es glucosa y la
muestra de ensayo de fluido es una muestra de sangre entera. La
concentración de glucosa de la muestra de sangre entera se determina
usando un sistema de control por amperímetro.
En una realización el sensor electroquímico
incluye una base que proporciona un camino de flujo para la muestra
de ensayo de fluido y tiene sobre su superficie el electrodo
opuesto y electrodo de trabajo en comunicación eléctrica con un
detector de corriente eléctrica, una capa de reacción sobre la
superficie de al menos el electrodo de trabajo que comprende una
enzima que reacciona con el analito en la muestra de ensayo de
fluido, y una tapa adaptada que se acopla con la base para formar
un espacio que recibe la muestra de ensayo de fluido en el que
están situados los electrodos opuesto y de trabajo.
La enzima de la capa de reacción se puede
combinar con un polímero hidrófilo. La enzima puede se la glucosa
oxidasa.
Como alternativa el sensor electroquímico
incluye una enzima y un mediador en la enzima, el mediador es una
sal de ferricianuro y se reduce en respuesta a una reacción entre
el analito y la enzima.
Preferiblemente el período de tiempo
predeterminado está entre 2 y 30 segundos, más preferido el período
de tiempo predeterminado está entre 5 y 15 segundos.
Preferiblemente la corriente se mide a intervalos regulares de
entre 0,1 y 3 segundos durante el período de tiempo predeterminado,
se prefiere más que la corriente se mida a intervalos regulares
entre 0,2 y 0,5 segundos.
El procedimiento de la invención puede además
incluir la comparación de la concentración de analito determinada
con al menos un factor k y una magnitud de la relación entra la
corriente eléctrica inicial y la corriente eléctrica final para
ayudar a la determinación si está presente una condición
infrallenado.
Una señal de error se puede mostrar cuando el
índice no está dentro de al menos un parámetro predeterminado.
En una realización el procedimiento de
determinación de la concentración del analito en la muestra de
ensayo de fluido se produce en un sistema de auto ensayo
desechable. En otra realización el procedimiento de determinación
de la concentración del analito en la muestra de ensayo de fluido se
produce en un analizador clínico.
Preferiblemente antes de medir la al menos otra
corriente medida, el potencial se retira o sustancialmente se
reduce y posteriormente se aplica un segundo potencial.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 es una vista expandida de un sensor
electroquímico de acuerdo con una realización que se puede usar en
un procedimiento de la presente invención;
La Fig. 2 es una base de sensor y los elementos
que se aplican directamente a la base del sensor en la Fig. 1;
La Fig. 3 es un diagrama que muestra una
secuencia de las etapas para determinar la concentración de un
analito en una muestra de ensayo de fluido de acuerdo con
procedimiento de la presente invención; y
La Fig. 4 es un diagrama que muestra una
secuencia de las etapas de acuerdo con un procedimiento de la
presente invención.
Mientras la invención sea susceptible a
diversas modificaciones y formas alternativas, sus realizaciones
específicas se han mostrado a modo de ejemplo en el dibujo y se
describirán en el en el presente documento en detalle. Sin embargo,
se debe de entender, que no se pretende limitar la invención a las
formas particulares descritas pero, por el contrario, la intención
es para cubrir todas las modificaciones, equivalentes, y
alternativas que caen dentro del espíritu y alcance de la invención
como se define en las reivindicaciones anexas.
La presente invención se refiere a
procedimientos que usan biosensores y, más específicamente a
procedimientos de detección de sesgo en la determinación de la
concentración de un analito provocado por los biosensores llenados
de manera incompleta (es decir, una condición de infrallenado).
Mediante la detección de los resultados de analito de alto sesgo
provocados por, por ejemplo, movimiento de la muestra dentro de un
biosensor leonado de manera incompleta, se puede mejorar el
comportamiento del biosensor. Otras condiciones anormales pueden
incluir una muestra insuficiente para disolver completamente la
química del sensor. El comportamiento del biosensor se mejora
mediante la reseña de tales resultados como un error de infrallenado
para el usuario. Es deseable ser capaz de detectar y reseñar un
error de infrallenado que se produce cuando uno de los electrodos
de un sensor infrallenado no está en contacto con la muestra de
ensayo de fluido. Un ejemplo de tal condición es cuando la muestra
de ensayo de fluido es suficiente para poner en contacto el los
electrodos de trabajo y opuesto, pero insuficiente para llenar
completamente el capilar (por ejemplo, aproximadamente 3,5 \mul).
El sesgo se puede producir cuando la sangre se mueve hacia arriba
del capilar cuando el sensor se llena desde las muestras de sangre
entera debido a la rotura del menisco y la acción capilar. La
magnitud del sesgo en la lectura de glucosa final depende del
porcentaje de volumen de sangre en el capilar sensor y el tiempo
cuando el sensor se saca desde la gota de la muestra.
Como se ha descrito anteriormente, el analito a
ensayar se puede ser glucosa en una muestra de sangre entera. El
analito (por ejemplo, glucosa) concentración de la muestra de ensayo
de fluido (por ejemplo, muestra de sangre entera) se puede
determinar usando un sistema de control de amperímetro.
Para determinar la concentración de glucosa en
una muestra de sangre entera, se puede usar un sensor electroquímico
como se describe en la solicitud de Patente de Estados Unidos
2001/0042683.
Un ejemplo de un sensor electroquímico descrito
en la solicitud de Patente de Estados Unidos 2001/0042683 se
muestra en la Fig. 1. Con relación a la Fig. 1, un sensor 34
comprende una base de aislamiento 36 tras lo cual se imprime en
secuencia (típicamente mediante selección de técnicas de impresión),
un patrón de electrodo (partes 39 y 40), un patrón de aislamiento
42 (dieléctrico), y una capa de reacción 44. La base del sensor
electroquímico proporciona una ruta de flujo para la muestra de
ensayo de fluido. La base del sensor se muestra en la Fig. 2 en
la que todos los elementos sobre la base se muestran en el mismo
plano.
La función de la capa de reacción 44 es
convertir glucosa, u otro analito en la muestra de ensayo de fluido,
estequiométricamente en una especie química que se puede medir de
manera electroquímica, en términos de corriente eléctrica se
produce, mediante los componentes del patrón de electrodo. La capa
de reacción 44 en general contiene un material de
biosensibilización o reactivo, tal como una enzima, y un aceptor de
electrones. Más específicamente, la capa de reacción 44 contiene
una enzima que reacciona con el analito para producir electrones
móviles en el patrón de electrodo y un aceptor de electrones (por
ejemplo, una sal de ferrocianuro) para llevar los electrones
móviles a la superficie del electrodo de trabajo. El aceptor de
electrones se puede referir a un mediador en el que el mediador se
reduce en respuesta a una reacción entre el analito y la enzima. La
enzima en la capa de reacción se puede combinar con un polímero
hidrófilo, tal como óxido de polietileno. Una enzima que se puede
usar para reaccionar con la glucosa es la glucosa oxidasa. Se
contempla que se pueden usar otras enzimas tal como la glucosa
deshidrogenasa.
Las dos partes 39, 40 del patrón de electrodo
proporcionan los electrodos de trabajo y opuesto necesarios pare
determinar de manera electroquímica el analito. El electrodo de
trabajo típicamente comprende una enzima que reacciona con el
analito. Los electrodos de trabajo y opuesto se pueden configurar de
manera que la parte principal del electrodo opuesto se localice
corriente abajo (en términos de la dirección de flujo de fluido
junto con la ruta del flujo) desde la parte expuesta del electrodo
de trabajo 39a. Esta configuración permite que la muestra de fluido
de ensayo cubra completamente la parte expuesta del electrodo de
trabajo para todos los casos en los que el llenado parcial no
detectado se ha producido.
Sin embargo el subelemento 40a de electrodo
opuesto, se posiciona corriente abajo del electrodo de trabajo por
encima del elemento 39a de manera que cuando una cantidad
inadecuada de la muestra de fluido de ensayo (por ejemplo, una
muestra de sangre entera) cubre completamente el electrodo de
trabajo entra en el espacio capilar, una conexión eléctrica se
forma entre el subelemento del electrodo opuesto 40a y parte
expuesta del electrodo de trabajo 39a debido a la conductividad de
la muestra de sangre entera. Sin embargo, el área del electrodo
opuesto que está disponible para ponerse en contacto mediante la
muestra de sangre entera es tan pequeña que solamente una corriente
muy débil puede pasar entre los electrodos y, de este modo, a través
del detector de corriente. Programando el detector de corriente
para proporcionar una señal de error cuando la señal recibida está
por debajo de un cierto nivel predeterminado, el dispositivo sensor
informa al usuario que ha entrado sangre insuficiente en la
cavidad del sensor y que se debe llevar a cabo otro ensayo. Mientras
las dimensiones particulares de los electrodos no son críticas, el
área del subelemento 40a es típicamente menos que aproximadamente
10% que la del electrodo de trabajo y, más específicamente, menos
que aproximadamente 6%. Este elemento se debe hacer tan pequeño
como sea posible en vista de las restricciones del procedimiento de
impresión de pantalla.
También se contempla que la capa de reacción 44
se pueda retirar del contacto con el subelemento del electrodo
opuesto. Esto se lleva a cabo mediante la producción de una pantalla
que no imprima tinta de reactivo sobre el subelemento del electrodo
opuesto 40a. Esto se lleva a cabo mediante la producción de una
pantalla que no imprima tinta de reactivo sobre el subelemento del
electrodo opuesto 40b. Esto sirve al propósito de agotar el
subelemento para el reactivo, no permitiendo por lo tanto que
funciones como un electrodo opuesto propio, de manera que se logre
una condición de error cuando la muestra de fluido de ensayo se
pone en contacto con el grueso del electrodo opuesto 40. Mientras
el subelemento 40a se muestra por estar conectado físicamente a, y
por tanto parte del electrodo opuesto 40, tal conexión física no es
crítica. Tal subelemento se puede desconectar físicamente del resto
del electrodo opuesto con la condición que de que tenga su propio
conector y el sensor está equipado con un tercer contacto al
detector.
Los electrodos de trabajo y opuesto incluyen
tinta de electrodo. Al tinta de electrodo que tiene en general un
espesor de aproximadamente 14 \mu (0,00055''), típicamente
contiene carbono elecroquímicamente activo. Los componentes de la
tienta del conductor pueden ser una mezcla de carbono y palta que
se elige para proporcionar una baja ruta de resistencia química
entre los electrodos y el medidor con el que están en conexión
operativa en contacto con el patrón de conducción en un extremo de
cola de pescado 45 del sensor. El electrodo opuesto puede estar
comprendido por plata/cloruro de plata aunque se prefiere carbono.
Para potenciar la reproducibilidad de la lectura del medidor, el
patrón dieléctrico aísla los electrodos de la muestra de ensayo de
fluido excepto en el área definido cerca del centro del patrón de
43. Es importante un área definida en este tipo de determinación
electroquímica debido a que la corriente medida depende de la
concentración del analito y del área de la capa de reacción que
se expone a la muestra de ensayo que contiene analito.
Una capa dieléctrica típica 42 comprende un
polimetano modificado por acrilato curado por UV que es
aproximadamente de 10 \mu (0,0004'') de espesor. Una tapa o
cubierta 46 se adapta para acoplarse a con la base para formar un
espacio para recibir la muestra de ensayo de fluido en la que están
situados los electrodos opuesto y de trabajo. La tapa 46
proporciona un espacio cóncavo 48, y está típicamente formado
mediante la grabación en relieve de una hoja plana de material
deformable. La tapa 48 se perfora para proporcionar una ventilación
de aire 50 y se une a la base 36 en una operación de sellado. La
tapa y la base se puede sellar conjuntamente mediante soldado
sónico en el que la base 36 y la tapa 46 están alineadas primero y
después se prensan conjuntamente entre un miembro o trompa de
sellado por calor vibratorio o y después se prensa conjuntamente
entre y un miembro o trompa de sellado por calor vibratorio y una
mordaza estacionaria. La trompa se configura de manera que se
realiza el contacto solamente como las regiones planas, no grabadas
en relieve de la tapa. La energía ultrasónica de un cristal u otro
transductor se usa para excitar vibraciones en la trompa metálica.
La energía mecánica se disipa en forma de calor en la junta
polimérica que permite la unión de los materiales termoplásticos.
El tapa y la base grabada en relieve se puede unir mediante el uso
de un material adhesivo sobre la parte inferior de la tapa. El
procedimiento de unión de la tapa y la base se describen más
completamente en la Patente de Estados Unidos Nº 5.798.031.
Los materiales adecuados para la base de
aislamiento 36 incluyen policarbonato, polietilen tereftalato,
polímeros de vinilo y acrílicos dimensionalmente estables, y mezclas
de polímeros tales como policarbonato/polietilen ftalato y
estructuras de hoja metálica (por ejemplo, un laminado de
nylon/aluminio/cloruro de polivinilo). La tapa se fabrica de manera
típica a partir de un material laminado polimérico deformable tal
como policarbonato, o una calidad grabada en relieve de polietilen
tereftalato, polietilen tereftalato modificado por glicol o una
composición de lámina metálica (por ejemplo, una estructura de hoja
de aluminio). La capa dieléctrica se puede fabricar a partir de un
poliuretano modificado por acrilato que se puede curar mediante luz
ultravioleta o un polímero de vinilo que se puede curar por
calor.
Se contempla que otros sensores electroquímicos
se pueden usar en la presente invención. Los ejemplos de un sensor
electroquímico que se pueden usar para medir las concentraciones de
glucosa son los usados en los sistemas Glucometer DEX® y ELITE® de
la Corporación Bayer. Más detalles sobre tal sensor electroquímico
se pueden encontrar en las Patentes de Estados Unidos Números
5.120.420 y 5.320.732. Uno o más de los sensores electroquímicos se
pueden comprar de Matsushita Electric Industrial Company. Otro
sensor electroquímico se describe en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.798.031. Un ejemplo adicional de de un sensor electroquímico
que se puede usar en un sistema de control por amperímetro se
describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.429.735. Se contempla
que otros biosensores se pueden usar en la presente invención. Los
sensores electroquímicos se pueden localizar en un sensor de
glucosa en sangre que dispensa un instrumento que se adapta para
tener localizado en él un paquete de sensor que incluye una
pluralidad de sensores o elementos de ensayo. Cada uno de los
sensores está adaptado para ser expulsado del paquete sensor. Un
ejemplo de un paquete sensor cargado en un sensor que dispensa
instrumento se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.660.791.
Se contempla que los sensores electroquímicos se pueden almacenar
en otro aparato tal como botellas.
El procedimiento para determinar las
concentraciones de analito (por ejemplo, concentración de glucosas)
se puede realizar sistemas de auto ensayo desechables. Los sistemas
de auto ensayo desechables se usan a menudo por los consumidores
finales, especialmente los que son diabéticos. Como alternativa, el
procedimiento para determinar las concentraciones de analito (por
ejemplo, concentraciones de glucosa) se pueden realizar en
analizadores clínicos. Los analizadores clínicos a menudo se usan en
hospitales o clínicas.
El extremo de ensayo del sensor se adapta para
colocarse en contacto con la muestra de fluido (por ejemplo, una
muestra de sangre entera) a ensayar. La muestra de sangre entera se
puede generar mediante un dispositivo de perforación por lanceta
tal como un Microlet. El dispositivo de perforación por lanceta
puede obtener sangre mediante, por ejemplo, punción de un dedo de
la persona. La muestra de sangre entera se puede preparar para
ensayo mediante (a) retirar el sensor electroquímico de un paquete,
(b) colocar el sensor electroquímico en un instrumento de medición
de la concentración de glucosa, (c) generar una muestra de sangre
entera, y (d) poner en contacto el sensor y la muestra de sangre
entera en el que la sangre en general se coloca en el sensor
mediante acción capilar.
Una muestra de sangre entera se introduce en el
espacio mediante un puerto de un puerto de introducción. El gas se
descarga del espacio mediante la afluencia de la muestra de sangre
entera mediante un puerto de descarga. Se cree que la glucosa en la
muestra de sangre entera reacciona con la enzima (por ejemplo,
glucosa oxidasa se lleva a cabo sobre los electrodos para producir
ácido glucónico). Se aplica una tensión (por ejemplo, 600 mV) entre
los electrodos y el electrodo para medida se polariza en la
dirección del ánodo. Mediante la aplicación de una tensión en la
dirección del ánodo, se obtiene una corriente de oxidación para el
peróxido de hidrógeno producido. Este nivel de corriente
corresponde a la concentración de glucosa en la muestra de sangre
entera.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento de determinación de la
concentración de un analito en una muestra de ensayo de fluido de
la presente invención puede incluir el uso de uno de los sensores
electroquímicos descritos anteriormente (por ejemplo, el sensor
34). El sensor electroquímico incluye un electrodo opuesto y un
electrodo de trabajo. Se contempla que otros sensores
electroquímicos se pueden usar diferentes de los descritos en
relación con las Figs. 1 y 2.
Con relación a la Fig. 3, la etapa 110 aplica un
primer potencial entre el electrodo opuesto y el electrodo de
trabajo. La muestra de ensayo de fluido con analito se añade de
manera ponga en contacto el sensor electroquímico en la etapa 120.
El primer potencial se aplica entre los electrodos de trabajo y
opuestos durante un período de tiempo predeterminado. El primer
potencial está en general entre aproximadamente 100 y
aproximadamente 600 mV y, más típicamente, entre aproximadamente
300 y aproximadamente 500 mV.
La corriente se mide entre el electrodo opuesto
y el electrodo de trabajo a una pluralidad de intervalos, y los
tiempos de medición se registran durante el primer período de
tiempo predeterminado durante la etapa 130. El primer período de
tiempo predeterminado en general está entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 30 segundos y, más típicamente, entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 15 segundos. La corriente
durante el primer período de tiempo predeterminado se puede medir a
intervalos regulares de entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 3 segundos, y más típicamente, entre aproximadamente
0,2 y aproximadamente 0,5 segundos. Durante la medición de la
corriente, se registra el tiempo de tales mediciones. El primer
período de tiempo predeterminado se refiere como el período "sin
inactividad".
Durante la etapa 140, en primer potencial entre
el electrodo opuesto y electrodo de trabajo se elimina o
sustancialmente se reduce durante un segundo predeterminado de
tiempo. El segundo período de tiempo predeterminado está en general
entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 segundos y, más
típicamente, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 segundos.
El Segundo período de tiempo predeterminado se denomina como período
de "espera" o "incubación".
Un segundo potencial entre el electrodo
opuesto y electrodo de trabajo se aplica durante un tercer período
de tiempo predeterminado en la etapa 150. El segundo potencial está
en general entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 mV y,
más típicamente, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 500 mV.
La corriente se mide entre los electrodos opuesto y de trabajo
durante el tercer período de tiempo predeterminado en la etapa 160.
El tercer período de tiempo predeterminado está en general entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 30 segundos y, más típicamente,
entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 segundos. La corriente
durante el tercer período de tiempo predeterminado se puede medir a
intervalos regulares que pueden variar en duración. Por ejemplo, la
corriente en general se mide a intervalos regulares de entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3 segundos, y, más
típicamente, entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,5
segundos. El tercer período de tiempo predeterminado se denomina
período de "lectura". De acuerdo con otro procedimiento, el
segundo y tercer período de tiempo predeterminado se pueden
eliminar.
De acuerdo con un procedimiento, la
concentración del analito se determina en la muestra de ensayo de
fluido como una función de la corriente medida durante el tercer
período de tiempo predeterminado en la etapa 170. Sin embargo, se
contempla que la concentración del analito se puede determinar como
una función de la corriente medida durante el primer período de
tiempo predeterminado.
Para mejorar la detección de ciertas condiciones
de infrallenado (por ejemplo, una condición en la que la muestra de
sangre entera se mueve de manera que la capilaridad del sensor se
llene de manera incompleta pero la muestra de sangre entera se pone
en contacto con el electrodo opuesto), se calcula un índice en la
presente invención. Se calcula el índice.
La ecuación C que usa todas las variables:
en la
que:
I_{rt} = una corriente medida durante el
primer o tercer período de tiempo predeterminado (por ejemplo, la
última medición de la corriente durante el tercer período de tiempo
predeterminado),
I_{bmax} = la corriente más alta medida
durante el primer período de tiempo predeterminado, y
T_{bmax} = el tiempo cuando la corriente más
alta se mide durante el primer período de tiempo predeterminado.
En la etapa 200, el índice se compara con al
menos un parámetro predeterminado relacionado con la concentración
de analito predeterminada en la muestra de ensayo de fluido para
identificar cuando el sesgo excede de un umbral predeterminado,
que se obtiene de la etapa 180. El(los) parámetro(s)
predeterminado(s) se almacena típicamente en el medidor.
Dependiendo de si el índice está dentro al menos
de un parámetro predeterminado, o bien se muestra una señal de
error (etapa 210) o se muestra la concentración de analito (etapa
220). De acuerdo con un procedimiento, se muestra una señal de
error cuando el índice no está dentro de al menos un parámetro
predeterminado y la concentración de analito se muestra cuando el
índice está dentro de al menos un parámetro predeterminado. Como
alternativa, la señal de error se puede mostrar cuando el índice
está dentro del al menos un parámetro predeterminado y la
concentración de analito se muestra cuando el índice no está dentro
del al menos un parámetro predeterminado.
Un ejemplo de determinación de un índice que se
compara con un parámetro predeterminado se muestra en la Fig. 4.
El índice se calcula como se ha descrito anteriormente en la
Ecuación C en la etapa 330 usando I_{rt} = la última medición de
la corriente durante el tercer período de tiempo predeterminado de
la etapa 300, I_{bmax} = la corriente más alta medida durante el
primer período de tiempo predeterminado de la etapa 310, y
T_{bmax} = el tiempo cuando la corriente más alta se mide durante
el primer período de tiempo predeterminado de la etapa 320.
El índice de la etapa 330 se compara en la etapa
350 con un parámetro predeterminado tomado de la etapa 340. En este
ejemplo, el parámetro predeterminado es 1,5. Se contempla que el
parámetro predeterminado puede ser diferente del mostrado en la
etapa 340. El parámetro predeterminado se refiere al nivel de
concentración de glucosa. Si el índice es mayor que el parámetro
predeterminado de 1,5, entonces un error de pantalla se indica en
la etapa 360. Si el índice es menor o igual que 1,5, entonces la
concentración de analito se calculará y se reseñará al usuario en la
etapa 370.
Para asistir en la determinación si la condición
de infrallenado está presente cuando los electrodos del sensor
electroquímico no están suficientemente cubiertos por la muestra de
fluido de ensayo, la concentración de analito se puede comparar con
al menos un factor, tal como la relación del factor k y/o magnitud
de la relación entra la corriente eléctrica inicial y la corriente
eléctrica final. El sensor electroquímico se configure de manera
que en el caso de una condición de infrallenado, el resultado será
afirmativo como opuesto a una respuesta neutra, es decir, un fallo
del detector para proporcionar cualquier señal. De este modo, por
ejemplo, cuando la cantidad de la muestra de fluido de ensayo que
entra en el espacio capilar es suficiente para cubrir el
subelemento del electrodo opuesto 40a o 40b y la poción del
electrodo de trabajo 39a que cae cadena arriba de la parte
principal del electrodo opuesto 40, el detector detectará una
corriente pero la corriente será más débil que si los electrodos
de trabajo y opuesto estaban completamente o suficientemente
cubiertos con la muestra de fluido de ensayo. El detector puede
estar conectado a los medios de lectura para mostrar una señal de
error al usuario cuando se produce una condición de
infrallenado.
Se proporcionan medios para detector ciertas
características de la corriente con el tiempo que se usan junto con
el nivel de corriente absoluta para determinar si se ha producido
una condición de error. Esto se lleva a cabo la programación de
manera algorítmica del medidor para detectar la condición de
infrallenado mediante la medición de la corriente en un período de
tiempo definido después que el fluido de ensayo se haya conectado
de manera electroquímica con el subelemento del electrodo opuesto
con el electrodo de trabajo. La relación de las corrientes para las
dos mediciones se usa para determinar si el sensor se ha llenado de
manera apropiada. Por ejemplo, la corriente se mide a los 5 y 10
segundos después de aplicar el potencial de dirección al circuito,
y estas dos corrientes se convierten en una relación. Esta relación
y la corriente que se lee a los 10 segundos se usan para determinar
si el espacio de capilaridad de sensor se ha llenado
apropiadamente.
Un cálculo de muestra es como sigue; las
mediciones de corriente se preparan durante la secuencia de ensayo
de acuerdo con un procedimiento: (a) al final de un período inicial
conocido como el período "sin inactividad" en el que el
potencial de dirección se ha aplicado durante un primer período de
tiempo predeterminado (por ejemplo, 10 segundos denominado como
Ib10); (b) cuando se aplica el potencial y se mide durante el tercer
tiempo predeterminado de tiempo o período de "lectura" a, por
ejemplo, 5 segundos (I_{r5}), y (c) al final de del tercer
período de tiempo predeterminado (por ejemplo, 10 segundos) conocido
por el período de "lectura" denominado I_{r10}. Se
contempla que los períodos de tiempo pueden variar entre los tiempos
ejemplares anteriores. Se pueden determinar dos parámetros de
estas tres mediciones de corriente. Al menos uno de estos dos
parámetros se usa para determinar si el espacio de capilar de sensor
tiene propiedad de carga. El primer parámetro es el factor de
disminución, k, que describe la forma del curso corriente. El
segundo parámetro es una relación que caracteriza la tasa de
disminución en el nivel de corriente durante la fase de
lectura.
El factor de disminución, k, se define
como:
La magnitud de la relación entra la corriente
eléctrica inicial y la corriente eléctrica final, R/B se define
como:
Un ejemplo de criterios para una condición de
infrallenado que usa estos dos parámetros puede ser como sigue:
- (1)
- If k < 0.227 o k > 0,497; o
- (2)
- If R/B < 0,263 o R/B > 1,263.
Se contempla que los números de este criterio
puede variar del factor de disminución, k, y la magnitud de la
relación entra la corriente eléctrica inicial y la corriente
eléctrica final, R/B, en la determinación de si está presente una
condición de infrallenado.
Un sensor de infrallenado produjo las siguientes
tres mediciones de corriente:
Un ejemplo que usa estos parámetros con una
condición de infrallenado es como sigue:
I_{b10} =
505,1 nA, I_{r5} = 656,5 nA, e I_{r10} = 561,8
nA.
El factor de disminución de y relación de lectra
a inactividad se calcularon a partir de estas mediciones de
corriente.
Estos dos parámetros se usaron para detector las
siguientes condiciones de error:
\bullet k < 0,227 o k > 0,497 a este
nivel de volver a leer la glucosa. Debido a esto k = 0,22 <
0,227;
\bullet R/B < 0.263 o R/B > 1,263 a este
nivel de volver a leer la glucosa. Falso, debido a R/B = 1,11 >
0,263 y < 1,263.
\newpage
Mediante la proporción de un dispositivo que
proporciona una respuesta positiva (opuesta a la neutra) de una
condición infrallenada cuando los electrodos del sensor
electroquímico no están suficientemente cubiertos por la muestra
de fluido de ensayo, el usuario reconocerá que la función abortiva
del ensayo es un resultado de demasiada poca entrada de sangre en
el espacio capilar, en lugar de alguna otra disfunción que ha
provocado resultados anómalos. Tal comparación se conoce bien
cuando el electrodo opuesto de un sensor infrallenado no está en
contacto con la muestra de sangre. El electrodo opuesto (sin
movimiento de la muestra de sangre entera) no se pone en contacto
típicamente la muestra de sangre en el sistema DEX cuando la
muestra de sangre entera está por debajo de aproximadamente 2,5
\mul o 2,0 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Varios experimentos se realizaron para mostrar
los efectos de las concentraciones de glucosa de una muestra de
sangre entera usando unos sensores de ensayo de infrallenado (véase
la Tabla 1). También, se realizaron varios experimentos usando una
muestra de sangre entera en una condición de llenado apropiado
(véase la Tabla 2).
Tabla
1
Muestras de sangre entera de 3 \mul se
ensayaron 15 veces con diversos movimientos de solución durante el
ensayo. En otras palabras, algunas muestras se movían ligeramente,
mientras otras se movían a un grado mayor. Las muestras de sangre
entera se recogieron de la misma fuente y, de este modo, tenía
aproximadamente la misma concentración de glucosa.
El ensayo se realizó usando las siguientes
etapas. Primero, se aplicó un potencial positivo de 400 mV entre el
electrodo de trabajo y el electrodo opuesto del sensor
electroquímico. El sensor electroquímico que se usó se recogió a
partir del sistema Glucometer DEX® de Bayer Corporation. Se añadió
una muestra de sangre entera de 3 \mul y se puso en contacto con
el sensor electroquímico. Se midió la corriente entre los
electrodos de trabajo y opuesto cada 0,3 segundos durante 10
segundos durante el período de "inactividad". Esta corriente
se denomina corriente de inactividad. También se registraron los
siguientes tiempos la corriente de inactividad. Se eliminó el
potencial entre los electrodos de trabajo y opuesto, dando como
resultado un circuito abierto durante un período de 10 segundos.
Este período de tiempo se denomina como período de "espera" o
de "incubación". Se volvió a aplicar un potencial positivo de
400 mV entre los electrodos de trabajo y el opuesto del sensor
electroquímico. Se midió la corriente entre el electrodo de trabajo
y el electrodo opuesto cada 0,3 segundos durante 10 segundos
durante el período de "lectura". Esta corriente se denominó
corriente de lectura. Se usó la corriente de lectura para
determinar la concentración de glucosa de la muestra de sangre
entera.
Después este cálculo de glucosa se comparó con
los parámetros predeterminados del factor K y la magnitud de la
relación entra la corriente eléctrica inicial y la corriente
eléctrica final para determinar si la cantidad de la muestra de
sangre no era suficiente. Estas relaciones se calcularon de la misma
manera que se ha descrito anteriormente en la aplicación de las
Ecuaciones A y B.
Se calculó el índice como se ha descrito
anteriormente en la Ecuación C y después se comparó con un índice
predeterminado de 1,5. Si el índice era mayor que 1,5, entonces se
mostró un error. Si el índice era menor o igual que 1,5,
entonces se reseñó la concentración de analito. Los resultados de
ensayo se muestran en la Tabla 1 más ade-
lante.
lante.
El % de sesgo de 10 \mul, que es un ejemplo de
100% de condición de llenado, se calculó como sigue en la Ecuación
D:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó la muestra de 10 \mul para asegurar que
los sensores estaban al 100% lleno.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver en la Tabla 1 anterior, las
réplicas números 4, 9 y 15 tenían índices mayores que 1,5, y, de
esta manera, produjo una señal de error al usuario. Por otra parte
las réplicas números 1 - 3, 5 - 8 y 10 - 14 no tenían índices
mayores de 1,5, y de esta manera, no mostraban una señal de error al
usuario. Este ensayo indica que cuando un sensor está llenado de
manera incompleta (tal como con una muestra de 3 \mul de sangre
entera), entonces se pueden producir resultados de alto sesgo que
son inaceptables. Esto se confirmó cuando las réplicas números 4,
9 y 15, independiente del índice y la señal de error resultante,
tenían una % de sesgo mayor que 10%. En estos ejemplos, el factor
de disminución; k, y la magnitud de la relación entra la corriente
eléctrica inicial y la corriente eléctrica final, R/B, estaría
dentro de sus límites normales en la determinación de si está
presente una condición de infrallenado debido a que los electrodos
opuesto y de trabajo estarían suficientemente cubiertos con una
muestra de sangre entera de 3 \mul. En otras palabras, usando k
y/o R/B no detectaría los resultados más sesgados.
Tabla
2
Se ensayaron muestras de sangre entera de 10
\mul 15 veces sin ningún movimiento de solución durante el
muestreo. Las muestras de sangre entera se recogieron de la misma
fuente y, de este modo, tenía aproximadamente la misma
concentración de glucosa. El procedimiento de ensayo era el mismo
que se ha establecido anteriormente en el procedimiento de ensayo de
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver en la Tabla 2 anterior,
ninguna de las replicas números 1 - 15 tenían índices mayores de
1,5 y, de este modo, ninguna produjo error de señal al usuario. Esto
mostró que una muestra de sangre entera llena completamente sin
movimiento de solución no producía una señal de error al usuario
usando el índice calculado y el parámetro predeterminado de
1,5.
Mientras las realizaciones y aplicaciones
particulares de la presente invención se han ilustrado y descrito,
se ha de entender que la invención no se limita a la consideración
precisa y composiciones descritas en el presente documento y
pueden ser evidentes diversas modificaciones, cambios, y variaciones
a partir de las descripciones anteriores sin salirse del alcance de
la invención como se define en las reivindicaciones anexas.
Claims (16)
1. Un procedimiento de determinación de la
concentración de analito en una muestra de ensayo de fluido,
comprendiendo el procedimiento los actos de:
proporcionar un sensor electroquímico adaptado
para medir un analito en la muestra de ensayo de fluido, teniendo
el sensor electroquímico un electrodo opuesto y un electrodo de
trabajo;
cubrir de manera suficiente los electrodos
opuestos y de trabajo del sensor electroquímico con la muestra
de ensayo de fluido;
aplicar un potencial entre el electrodo opuesto
y electrodo de trabajo durante un período de tiempo
predeterminado;
medir la corriente entre el electrodo opuesto y
el y electrodo de trabajo a una diversidad de intervalos durante
el período de tiempo predeterminado para determinar una corriente
más alta y un tiempo asociado a la corriente más alta;
medir al menos otra corriente medida entre el
electrodo opuesto y el electrodo de trabajo para determinar la
concentración del analito en la muestra de ensayo de fluido;
calcular un índice mediante la resolución de la
ecuación:
en la
que
I_{rt} = la al menos otra corriente
medida,
I_{bmax} = la corriente más alta medida
durante el período de tiempo predeterminado, y
T_{bmax} = el tiempo asociado con la corriente
más alta medida durante el período de tiempo predeterminado;
comparar el índice con al menos un parámetro
predeterminado relacionado con la concentración predeterminado de
analito en la muestra de ensayo de fluido para identificar un sesgo,
si es necesario, excede un umbral predeterminado; y
mostrar o bien una señal de error o una
concentración de analito dependiendo de la comparación entre el
índice y el al menos un parámetro predeterminado.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el analito es glucosa y la muestra de ensayo de fluido es
una muestra de sangre entera.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2,
en el que la concentración de glucosa de la muestra de sangre
entera se determina usando un sistema de control por
amperímetro.
4. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el sensor electroquímico incluye
una base que proporciona una ruta de flujo para la muestra de
ensayo de fluido y tiene sobre su superficie el electrodo opuesto y
electrodo de trabajo en comunicación eléctrica con un detector de
corriente eléctrica, una capa de reacción sobre la superficie de al
menos el electrodo de trabajo que comprende una enzima que
reacciona con el analito en la muestra de ensayo de fluido, y una
tapa adaptada que se acopla con la base para formar un espacio que
recibe la muestra de ensayo de fluido en el que están situados los
electrodos opuesto y de trabajo.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que la enzima de la capa de reacción se combina con un polímero
hidrófilo.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que la enzima es glucosa oxidasa.
7. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el sensor electroquímico incluye
una enzima y un mediador en la enzima, el mediador es una sal de
ferrocianuro y se reduce en respuesta a una reacción entre el
analito y la enzima.
8. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el período de tiempo
predeterminado está entre 2 y 30 segundos.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que el período de tiempo predeterminado está entre 5 y 15
segundos.
10. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que la corriente se mide a intervalos
regulares de entre 0,1 y 3 segundos durante el período de tiempo
predeterminado.
11. El procedimiento de la reivindicación 10,
en el que la la corriente medida a intervalos regulares entre 0,2 y
0,5 segundos.
12. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 11, que incluye además comparar la
concentración de analito determinada con al menos un factor k y una
magnitud de la relación entra la corriente eléctrica inicial y la
corriente eléctrica final para ayudar en la determinación de si está
presente una condición de infrallenado.
13. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la señal de error se muestra
cuando el índice no está dentro de al menos un parámetro
predeterminado.
14. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que el procedimiento de determinación
de la concentración del analito en la muestra de ensayo de fluido
se produce en un sistema de autoensayo desechable.
15. El procedimiento de las reivindicaciones 1
a 13, en el que el procedimiento de determinación de la
concentración del analito en la muestra de ensayo de fluido se
produce en un analizador clínico.
16. El procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que, antes de medir la al menos otra
corriente, el potencial se elimina o se reduce sustancialmente y
posteriormente se aplica un segundo potencial.
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