ES2318363T3 - Antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents

Antagonistas del receptor de adenosina a2b. Download PDF

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ES2318363T3 ES04810023T ES04810023T ES2318363T3 ES 2318363 T3 ES2318363 T3 ES 2318363T3 ES 04810023 T ES04810023 T ES 04810023T ES 04810023 T ES04810023 T ES 04810023T ES 2318363 T3 ES2318363 T3 ES 2318363T3
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Tim Marquart
Thao Perry
Xiaofen Li
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Abstract

Compuesto que presenta la estructura de fórmula (I):** VER FÓRMULA** en la que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R 3 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R 4 es un resto heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que R 4 no puede ser un anillo de heteroarilo monocíclico de cinco miembros no sustituido que contiene un único heteroátomo de S u O; en el que alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo (i) que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF 3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O) nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o (ii) que está interrumpido por de 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR a-, en el que R a se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo que están además opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxilo, halógeno, -CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; la sustitución en cicloalquilo sustituido y arilo sustituido es con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SOarilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; heteroarilo sustituido se refiere a un grupo heteroarilo que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO- arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y en la que un grupo alquilo presenta de 1 a 20 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo presenta de 3 a 20 átomos de carbono; un grupo arilo presenta de 6 a 20 átomos de carbono; y un grupo heteroarilo presenta de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S.

Description

Antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de adenosina A_{2B} y a su utilización para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a mamíferos para diversos estados patológicos, tales como trastornos pulmonares, trastornos inflamatorios del tubo digestivo, trastornos inmunológicos/inflamatorios, trastornos neurológicos y enfermedades cardiovasculares debidos tanto a la apoptosis como a la hiperproliferación celular y similares. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Antecedentes
La adenosina es un nucleósido que se produce de manera natural, que ejerce sus efectos biológicos interaccionando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A_{1}, A_{2A}, A_{2B}, y A_{3}, de los que todos modulan importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores A_{2A} de adenosina modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A_{2B} se han implicado en la activación de mastocitos, inflamación, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal y modulación de neurosecreción (véase Adenosine A_{2B} Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153), y los receptores A_{3} de adenosina modulan procesos de proliferación celular.
Los receptores A_{2B} de adenosina son ubicuos y regulan múltiples actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se une a receptores A_{2B} en células endoteliales, estimulando de ese modo la angiogénesis. La adenosina regula también el crecimiento de poblaciones de músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula receptores A_{2B} en mastocitos, modulando así reacciones de hipersensibilidad de tipo I. La adenosina estimula también la actividad gastrosecretora mediante ligación con A_{2B} en el intestino.
Aunque muchos de estos efectos biológicos de la adenosina son necesarios para mantener la homeostasis tisular normal, con ciertos cambios fisiológicos es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, la unión de los receptores A_{2B} estimula la angiogénesis promoviendo el crecimiento de células endoteliales. Tal actividad es necesaria en la cicatrización de heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales promueve retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se produce un aumento indeseable en vasos sanguíneos. Por consiguiente, la unión de adenosina a receptores A_{2B} en el endotelio aliviará o prevendrá la hipervascularización, previniendo así la retinopatía e inhibiendo la formación de tumores.
Los receptores A_{2B} se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales y, cuando actúa sobre ellos el ligando apropiado, actúan para aumentar la secreción de cloruro, produciendo así diarrea, que es una complicación común y potencialmente mortal de las enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus. Los antagonistas del A_{2B} pueden utilizarse por tanto para bloquear la secreción intestinal de cloruro, y por tanto son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tubo digestivo, incluyendo la
diarrea.
La insensibilidad a insulina agrava la diabetes y la obesidad. La sensibilidad a insulina disminuye mediante la interacción de adenosina con receptores A_{2B}. Por tanto, el bloqueo de los receptores A_{2B} de adenosina de individuos con diabetes u obesidad beneficiaría a los pacientes con estos trastornos. Se ha demostrado también que los antagonistas del A_{2B} producen una reducción en los niveles de glucosa en sangre, y por tanto serían particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II.
Otro efecto biológico adverso de la adenosina que actúa en el receptor A_{2B} es la sobreestimulación de la IL-6 cerebral, una citocina asociada con demencias y enfermedad de Alzheimer. La inhibición de la unión de adenosina a receptores A_{2B} mitigaría por tanto los trastornos neurológicos que se producen por IL-6.
Trastornos de hipersensibilidad de tipo I, tales como asma, rinitis polínica y eccema atópico, se estimulan mediante la unión a receptores A_{2B} de mastocitos. Por tanto, el bloqueo de estos receptores de adenosina proporcionaría un beneficio terapéutico frente a tales trastornos.
En la actualidad existen varios compuestos utilizados en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático eficaz, incluso siendo un mal antagonista del receptor de adenosina. Sin embargo, se necesitan niveles plasmáticos considerables para que sea eficaz. Adicionalmente, la teofilina presenta efectos secundarios, de los que la mayoría se deben a su acción en el SNC, que no proporcionan ningún efecto beneficioso en el asma, y al hecho de que no bloquea específicamente todos los subtipos de receptores de adenosina.
Adicionalmente, el tratamiento con adenosina, tal como adenosina inhalada (o monofosfato de adenosina), provoca broncoconstricción en asmáticos, pero no en la población normal. Es conocido asimismo que este proceso implica la activación de mastocitos, porque libera mediadores de mastocitos, incluyendo histamina, PGD2-\beta-hexosaminidasa y triptasa, y debido a que puede bloquearse mediante bloqueantes H_{1} de histamina y cromolín sódico. Por consiguiente, existe una diferencia intrínseca en el modo en el que la adenosina interacciona con los mastocitos de asmáticos, y por tanto los antagonistas del A_{2B} son particularmente útiles en la modulación de la función de mastocitos o en la activación de células de pulmón humanas.
Stefanachi, A. et al. (2003) Tetrahedron Lett. 44:2121-2123 describen la síntesis de 9-desazaxantinas 8-sustituidas. Carotti, A. et al. (2004) Eur. J. Med. Chem. 39:879-887 describen 9-desazaxantinas 8-sustituidas como ligandos de receptores de adenosina. El documento WO 03/000694 A1 describe derivados de 6-fenildihidropirrolopirimidindiona como antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina. Grahner, B. et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1526-1534 describen la síntesis de derivados de desazaxantina y su unión a receptores A_{1} y A_{2A} de adenosina. El documento WO 03/006465 A1 describe derivados de 8-pirazol-1-ilpurina como antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina.
Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que sean antagonistas del A_{2B} potentes (es decir, compuestos que inhiban el receptor A_{2B} de adenosina), completa o parcialmente selectivos para el receptor A_{2B}, útiles en el tratamiento de diversos estados patológicos relacionados con la modulación del receptor A_{2B}, por ejemplo cáncer, artritis reumatoide, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis pulmonar y retinopatía.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar antagonistas del receptor A_{2B}.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
en la que:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3}
se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{4}
es un resto heteroarilo opcionalmente sustituido,
\quad
con la condición de que R^{4} no puede ser un anillo de heteroarilo monocíclico de cinco miembros no sustituido que contiene un único heteroátomo de S u O.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de esta invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado patológico seleccionado de entre el grupo constituido por trastornos pulmonares, trastornos diabéticos, trastornos inflamatorios del tubo digestivo, trastornos inmunológicos/inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos, retinopatía diabética y cáncer en un mamífero. Tales estados patológicos incluyen, pero no se limitan a, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis pulmonar, enfisema, trastornos diabéticos, incluyendo, pero sin limitarse a, diabetes tipo II, trastornos inflamatorios del tubo digestivo, incluyendo diarrea, trastornos pulmonares inflamatorios, enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, trastornos inmunológicos/inflamatorios tales como artritis reumatoide y trastornos neurológicos tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquéllos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, R^{3} es hidrógeno o hidroxilo, y R^{4} es un resto heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Dentro de este grupo, una primera clase preferida de compuestos incluye aquéllos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con cicloalquilo, preferentemente n-propilo, etilo o metilo, y R^{4} es un resto heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido.
Una subclase preferida de compuestos dentro de esta clase incluye aquellos compuestos en los que R^{4} contiene por lo menos dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo preferido adicional dentro de esta subclase contiene los compuestos en los que R^{4} contiene 2 heteroátomos de nitrógeno, tales como un resto imidazol o pirazol.
Otra subclase preferida de compuestos son los compuestos en los que R^{4} contiene un único heteroátomo de O u S y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos y arilo opcionalmente sustituidos. Todavía en otra subclase preferida de compuestos, R^{4} contiene un único heteroátomo de N y está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, cicloalquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos y arilo opcionalmente sustituidos.
Una segunda clase preferida de compuestos incluye aquéllos en los que R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con cicloalquilo, preferentemente n-propilo, etilo o metilo, y R^{4} es un resto heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido. Dentro de esta clase, una subclase preferida de compuestos son aquéllos en los que R^{4} es un resto piridina opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos, cicloalquilo opcionalmente sustituidos y arilo opcionalmente sustituidos.
Se entenderá, por supuesto, que las combinaciones de sustituyentes descritas anteriormente son proporcionados únicamente a título de ejemplo y que cualesquiera y todas las demás subcombinaciones de grupos sustituyentes están dentro del alcance de la invención y están comprendidas expresamente en la presente memoria.
En la actualidad, los compuestos preferidos son:
8-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-etil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(piridin-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(piridin-2-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(N-oxipiridin-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
6-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona;
6-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-ciclopropilmetil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4(3H,
5H)-diona; y
6-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-isobutil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-diona.
Definiciones y parámetros generales
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden en general presentar los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada de monorradical que presenta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Este término se muestra a título de ejemplo mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:
1)
un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
2)
un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que está interrumpido por de 1 a 10 átomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
3)
un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que presenta tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente como está también interrumpido por de 1 a 10 átomos tal como se definió anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada de monorradical que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término se proporciona a título de ejemplo mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente que presenta de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, tal como se definió para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos tal como se definió para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que presenta tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente como está también interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que presenta 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término se muestra a título de ejemplo mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros de propileno (por ejemplo,-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, que presenta preferentemente desde 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se refiere a:
(1)
un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
(2)
un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que está interrumpido por de 1 a 20 átomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de carbonilo, éster carboxílico, carboxiamida y sulfonilo; o
(3)
un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que presenta tanto 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente como está también interrumpido por de 1 a 20 átomos tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno son tal como se definen en la presente memoria. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se ejemplifican mediante bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxilo preferidos son alquil-O- opcionalmente sustituidos e incluyen, a título de ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo, 1,2-dimetilbutoxilo, trifluorometoxilo y similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se definió para alcoxilo.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que presenta preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta de 1 a 6, preferentemente 1, doble enlace (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno, (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso que el alquenilo esté unido a nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que presenta desde 2 hasta 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que presenta preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente 1-6 sitios de insaturación de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C\equivCH), propargilo (o prop-1-in-3-ilo, -CH_{2}C\equivCH) y similares. En el caso que el alquinilo esté unido a nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R están unidos formando un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
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El término "aciloxilo" se refiere a los grupos-O(O)C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo y -O(O)C-heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que presenta un anillo individual (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arileno" se refiere a un dirradical de un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como 1, 4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,2-fenileno, 1,4'-bifenileno y similares.
A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente arilo o arileno, tales grupos arilo o arileno pueden opcionalmente estar sustituidos con desde 1 hasta 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxilo" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se definió anteriormente e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como se definió también anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se definió para arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo, son tal como se definen en la presente memoria, y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos de desde 3 hasta 20 átomos de carbono que presentan un anillo cíclico individual o múltiples anillos condensados. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un anillo individual tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo, biciclo[2.2.1]heptano, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, o grupos carbocíclicos a los que está unido un grupo arilo, por ejemplo indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que presentan 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente insaturado) que presenta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo. Tales grupos heteroarilo pueden presentar un anillo individual (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como derivados de N-óxido y N-alcoxilo de nitrógeno que contienen compuestos de heteroarilo, por ejemplo derivados piridina-N-óxido.
El término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como 2,5-imidazoleno, 3,5-[1,2,4]oxadiazoleno, 2,4-oxazoleno, 1,4-pirazoleno y similares. Por ejemplo, 1,4-pirazoleno es:
2
en la que A representa el punto de unión.
A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heteroarilo o heteroarileno, tales grupos heteroarilo o heteroarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en el que heteroarilo y alquileno son tal como se define en la presente memoria. "Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos heteroaralquilo se muestran a título de ejemplo mediante 3-piridilmetilo, quinolin-8-iletilo, 4-metoxitiazol-2-ilpropilo y similares.
El término "heteroariloxilo" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado de monorradical que presenta un anillo individual o múltiples anillos condensados, que presenta desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 10 heteroátomos, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo.
Los grupos heterocíclicos pueden presentar un anillo individual o múltiples anillos condensados, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino y similares.
A menos que se limite de otra forma por la definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
La expresión "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es tal como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la presente memoria.
El término "sulfona" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la presente memoria.
El término "ceto" se refiere al grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)-. El término "carboxilo" se refiere al grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que ocurre dicho acontecimiento o circunstancia y casos en los que no.
La expresión "compuesto de fórmula I" pretende comprender los compuestos de la invención tal como se dan a conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y polimorfos de tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden presentar uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como diastereoisómeros o enantiómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto de fórmula I dado depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2^{n} estereoisómeros posibles, siendo n el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un producto intermedio en alguna fase apropiada de la síntesis, o mediante la resolución del compuesto de fórmula I mediante medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están comprendidas dentro del alcance de la presente invención, de las que todas pretenden representarse mediante la estructuras de esta memoria descriptiva a menos que se indique lo contrario de manera específica.
"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en el modo en el que los átomos están dispuestos en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(\pm)" se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levógira) en la que giran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D de sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y del estado patológico que se está tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado patológico, la manera de administración y similares, que puede determinarse fácilmente por un experto en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo:
(i)
prevenir la enfermedad, es decir, hacer con que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
(ii)
inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
(iii)
aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
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En muchos casos, los compuestos de esta invención pueden formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan las propiedades y eficacia biológicas de los compuestos de fórmula I, y que no son biológica o de otra forma indeseables. Pueden prepararse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen solamente a título de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituido) aminas, tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, (alquenil sustituido)aminas, di(alquenil sustituido)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, (cicloalquil sustituido)aminas, (cicloalquil disustituido)amina, (cicloalquil trisustituido)aminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, (cicloalquenil sustituido)aminas, (cicloalquenil disustituido)amina, (cicloalquenil trisustituido)aminas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di y tri-aminas mixtas en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, grupo heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solamente a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y similares. La utilización de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la materia. Excepto en la medida en la que cualquier agente o medio convencional es incompatible con el principio activo, se contempla la utilización en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse a las composiciones principios activos complementarios.
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Nomenclatura
La denominación y la numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de fórmula I en el la que R^{1} es n-propilo, R^{2} es n-propilo, R^{3} es hidrógeno, y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il,
3
que se denomina:
8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.
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Parámetros sintéticos de reacción
Las expresiones "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significan un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se está describiendo junto con las mismas [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), dietil éter, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferentemente nitrógeno.
El término "c.s." significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una función indicada, por ejemplo, llevar una disolución al volumen deseado (es decir, el 100%).
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Síntesis de los compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 1.
Esquema 1
4
Tal como se muestra en el esquema 1, se mezcla un precursor de nitro-uracilo adecuado, (1), con un aldehído apropiado, (2), y piperidina, en un disolvente adecuado tal como etanol. Se calienta la disolución hasta reflujo durante aproximadamente de 10 a 20 horas. Tras el reflujo, se concentra la mezcla y se purifica utilizando procedimientos convencionales, tales como cromatografía de capa fina, para producir el vinil-nitro-uracilo (3).
Una vez se ha añadido R^{4} que contiene grupo vinilo a la estructura de uracilo, se coloca el compuesto resultante (3) en un disolvente polar tal como N,N'-dimetilformamida (DMF). Se añade una cantidad catalítica de SnCl_{2} a la disolución y se calienta la mezcla hasta aproximadamente 150ºC durante de 1 a 2 horas. Tras enfriar, se añade una disolución de ácido, tal como HCl 2 N, provocando de ese modo que precipite el producto final (4). La separación y la purificación del producto final (4) puede lograrse utilizando técnicas convencionales que serán fácilmente evidentes para un experto en la materia.
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Preparación del precursor de nitro-uracilo
El precursor de nitro-uracilo puede prepararse tal como se muestra en el esquema 2 a continuación.
Esquema 2
5
Tal como se muestra en el esquema 2, se hace reaccionar un derivado de urea disustituido (1a) con anhídrido acético en una disolución de piridina y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). Se somete la mezcla a calentamiento suave, es decir, aproximadamente 100ºC durante de 1 a 2 horas, produciendo de ese modo el compuesto de uracilo (1b). Entonces se enfría la mezcla de reacción y se elimina el disolvente a vacío. Entonces puede disolverse el residuo en un disolvente apropiado, es decir, diclorometano, y lavarse, concentrarse y purificarse utilizando procedimientos convencionales.
Entonces se añaden pequeñas porciones del compuesto de uracilo (1b) a una disolución enfriada de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado. Se agita la reacción a cero grados durante aproximadamente 2 horas. Entonces se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, dando como resultado la formación de un sólido amorfo verde, que se separa mediante filtración y se lava abundantemente con agua. Finalmente, se disuelve precursor de nitro-uracilo (1) resultante en un disolvente apropiado, es decir, diclorometano, y entonces se lava, se concentra y se purifica usando procedimientos convencionales.
El procedimiento mencionado anteriormente resulta adecuado para preparar precursores de nitro-uracilo en los que R^{1} y R^{2} son idénticos. En el esquema 3 a continuación se presenta un procedimiento para preparar precursores de nitro-uracilo que presentan restos R^{1} y R^{2} diferentes.
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Esquema 3
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6 
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En primer lugar se silila el compuesto comercialmente disponible 6-metiluracilo, por ejemplo mediante reacción con hexametildisilazano en presencia de un catalizador, por ejemplo sulfato de amonio. La reacción se lleva a cabo aproximadamente a temperatura de reflujo, durante aproximadamente de 1 a 10 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aísla el compuesto sililado así producido de manera convencional y se hace reacción aproximadamente a reflujo, durante aproximadamente de 12 a 16 horas con un compuesto de fórmula R^{1}Hal, en la que R^{1} es tal como se definió anteriormente distinto de hidrógeno. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en ausencia de un disolvente. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aísla el producto de fórmula (1c) mediante medios convencionales.
Si también se desea la modificación en el segundo átomo de nitrógeno en el anillo, el compuesto de fórmula (1c) puede hacerse reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula R^{2}Hal, en la que R^{2} es tal como se definió anteriormente distinto de hidrógeno. El compuesto disustituido (1d) resultante puede aislarse entonces mediante medios convencionales.
Entonces se disuelve el compuesto de fórmula (1c) o (1d) en una disolución enfriada de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado. Se agita la reacción a cero grados durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, se aísla el precursor de nitro-uracilo (1) resultante mediante medios convencionales tal como se expuso anteriormente con respecto al esquema 2.
Alternativamente, pueden prepararse derivados de uracilo disustituidos según el procedimiento presentado en el esquema 4.
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Esquema 4
7
En este procedimiento, en primer lugar se silila un compuesto comercializado 6-metiluracilo y entonces se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}Hal, tal como se describe en la presente memoria en con respecto al esquema 3. En el esquema 4 sin embargo, se añade el grupo nitro al compuesto (1c) antes de la adición del sustituyente R^{2}.
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Preparación del precursor de aldehído
El precursor de aldehído puede ser cualquier aldehído comercialmente disponible que presente la estructura de fórmula (2) en la que R^{4} es tal como se definió anteriormente. Los grupos R^{4} preferidos presentan la estructura XY, en la que X es un grupo heteroarileno e Y es un grupo arilo o alcarilo opcionalmente sustituido. Pueden prepararse precursores de aldehído que contienen estos tipos de restos R^{4} tal como se muestra en el esquema 5 a continuación.
Esquema 5
8
Tal como se muestra en el esquema 5, se hace reaccionar un derivado de haluro del resto Y deseado con un éster etílico del resto X deseado en presencia de base. Se calienta la disolución hasta aproximadamente 60ºC y se agita durante de 10 a 20 horas. Tras enfriamiento y filtración para separar cualquier sólido no deseado, se concentra el filtrado y se purifica usando técnicas convencionales.
Con el fin de convertir el éster etílico resultante en el alcohol análogo, se disuelve el producto (2a) en un disolvente apropiado, tal como THF, y se enfría hasta 0ºC bajo atmósfera inerte. Entonces se añade gota a gota una cantidad catalítica de hidruro de aluminio y litio y se deja calentar la disolución hasta temperatura ambiente y se agita durante de 1 a 2 horas. Entonces se añade lentamente disolución de cloruro de amonio saturada hasta que cesa el desprendimiento de gases. Entonces se elimina a vacío todo el disolvente. Entonces se purifica el alcohol resultante, compuesto (2b), usando técnicas convencionales.
Entonces se forma el aldehído usando una disolución de peryodinano de Dess-Martin, 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzyodoxol-3(1H)-ona, en diclorometano. Se enfría la disolución y se añade gota a gota el compuesto (2b) en diclorometano. Se deja agitar la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora y entonces se concentra. Puede utilizarse dietil éter para precipitar el aldehído resultante, compuesto (2c), que se separa entonces mediante filtración y se purifica adicionalmente utilizando técnicas convencionales.
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Preparación de compuestos en los que R^{3} es distinto de hidrógeno
Una vez se prepara un compuesto que presenta la estructura de fórmula (4), puede modificarse adicionalmente para proporcionar la sustitución de R^{3} deseada. Este tipo de modificación puede llevarse a cabo utilizando una reacción de sustitución convencional en la que se hace reaccionar un derivado de haluro del sustituyente R^{3} deseado con el compuesto de fórmula (4) en presencia de base. Procedimientos para realizar una reacción de este tipo se conocen bien y serán obvios para un experto en la materia.
También resultará evidente para un experto en la materia que los compuestos en los que R^{3} es un resto hidroxilo se producirán también durante la conversión del compuesto de fórmula (3) en el producto de fórmula final (4).
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Utilidad, pruebas y administración Utilidad general
Los compuestos de fórmula I son eficaces en el tratamiento de estados que responden a la administración de antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina. Tales estados incluyen, pero no se limitan a, por lo menos uno de artritis reumatoide, diarrea, aterosclerosis, restenosis, diabetes, en particular diabetes tipo II, degeneración macular, retinopatía diabética, cáncer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión cerebral traumática, enfisema, trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis pulmonar, cicatrización de heridas y reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo asma, eccema atópico y rinitis polínica.
Pruebas
Se realizan pruebas de actividad tal como se describen en las patentes y solicitudes de patente a las que se hizo referencia anteriormente, y en los ejemplos a continuación, y mediante procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula I se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención proporciona por tanto composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o más de los compuestos de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo cargas y diluyentes sólidos inertes, diluyentes, incluyendo disolución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17ª Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.).
Administración
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse o bien en dosis únicas o bien en múltiples dosis mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que presentan utilidades similares, por ejemplo tal como se describe en las patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia, incluyendo vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía parenteral, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía oral, por vía tópica, como inhalante, o mediante un dispositivo recubierto o impregnado tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
Un modo para la administración es parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración mediante inyección incluyen emulsiones o suspensiones acuosas o en aceite, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una disolución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. También se utilizan para inyección de manera convencional disoluciones acuosas en solución salina, pero de manera menos preferida en el contexto de la presente invención. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula deseado en el caso de dispersión y mediante la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto de fórmula I en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros componentes diversos tal como se mencionaron anteriormente, según se requiera, seguido de filtración estéril. En general, se preparan dispersiones incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son técnicas de secado de vacío y de liofilización que proporcionan un polvo del principio activo más cualquier componente adicional deseado de una disolución sometida a filtración estéril previamente de la misma.
La administración oral es otra vía para la administración de los compuestos de fórmula I. La administración puede ser mediante cápsula o comprimidos con recubrimiento entérico, o similares. En la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de fórmula I, el principio activo se diluye habitualmente mediante un excipiente y/o se encierra dentro de un portador tal que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (tal como anteriormente), que actúa como vehículo o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, disoluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero y formulaciones de matriz polimérica de fármaco. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se facilitan en las patentes US nº 3.845.770; nº 4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y la utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Tales parches pueden construirse para una administración continua, pulsátil o según se necesite de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los compuestos de fórmula I son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosificación y se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Preferentemente, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene desde 10 mg hasta 2 g de un compuesto de fórmula I, más preferentemente desde 10 hasta 700 mg, y para administración parenteral, preferentemente desde 10 hasta 700 mg de un compuesto de fórmula I, más preferentemente aproximadamente 50-200 mg. Se apreciará, sin embargo, que la cantidad del compuesto de fórmula I realmente administrada se determinará por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el estado que va a tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el principio activo se dispersa de manera uniforme por toda la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o las píldoras de la presente invención pueden estar recubiertos o combinados de otra forma para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde en su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones o suspensiones en disolventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se describió anteriormente. Preferentemente las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables de manera preferible pueden nebulizarse mediante la utilización de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una tienda/mascarilla facial, o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferentemente por vía oral o por vía nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.
Los ejemplos siguientes se incluyen para demostrar las formas de realización preferidas de la invención. Resultará evidente para los expertos en la materia que las técnicas dadas a conocer en los ejemplos siguientes representan técnicas que el inventor ha descubierto que funcionan bien en la práctica de la invención, y por tanto puede considerarse que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deben apreciar, haciendo referencia a la presente descripción, que pueden introducirse muchos cambios en las realizaciones específicas que se dan a conocer y obtener aún un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de un compuesto de fórmula (1b) en la que R^{1} y R^{2} son idénticos 
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9 
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A una disolución de N,N'-dipropilurea (10,0 g, 69,4 mmoles) en piridina (60 ml) se le añadió anhídrido acético (21,6 ml, 229 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (8,5 g, 69,4 mmol). Se calentó la mezcla hasta 95ºC durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a vacío. Entonces se disolvió el residuo en diclorometano (200 ml) y se lavó con HCl 2 N (2x60 ml) y bicarbonato de sodio saturado (2x60 ml). Se concentró la fase orgánica y se purificó utilizando cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo 2:1) proporcionando 6-metil-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona (4,0 g, M+1 = 210,92).
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Ejemplo 2 Preparación de compuestos de fórmula (1b), en la que R^{1} y R^{2} son idénticos
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 1, pero sustituyendo la dipropilurea por otras ureas disustituidas, se preparan los compuestos de fórmula (1b) siguientes:
1,3,6-trimetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-dietil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(metoxietil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-diisobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(feniletil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-diciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y
6-metil-1,3-di(fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
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Ejemplo 3 Preparación de un compuesto de fórmula (1c),6-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona 
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10 
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Se agitó una suspensión de 2,4-dihidroxi-6-metiluracilo (20 g, 0,16 mol) y sulfato de amonio (1 g, 0,007 mol, 0,05 eq.) en HMDS (200 ml) a 130ºC durante 16 h, tiempo durante el que la mezcla de reacción se vuelve homogénea. Se eliminó por destilación el HMDS en exceso y se enfrió la mezcla de reacción hasta 100ºC. A la disolución residual anterior, se le añadió yodopropano (62 ml, 0,64 moles) y se agitó la mezcla a 100ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se vertió en agua. Se extrajo el producto con diclorometano (3x100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó el producto como un material sólido, que se lavó con éter obteniendo una 6-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona (12 g) limpia y se usó como tal para la siguiente etapa. Se caracterizó el material mediante espectroscopia de masas y de protón.
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Ejemplo 4 Preparación de compuestos de fórmula (1c)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 3, pero sustituyendo el reactivo de R^{1}Hal, yodopropano, por otros derivados halogenados, se preparan los compuestos de fórmula (1c) siguientes:
6-metil-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
3,6-dimetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-metoxi-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-isobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-feniletil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-ciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y
6-metil-3-(4-fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
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Ejemplo 5 Preparación de un compuesto de fórmula (1e), 6-metil-5-nitro-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona
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Se añadió 3-propil-6-metil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona (3 g), tal como se preparó en el ejemplo 3, a una disolución de H_{2}SO_{4} concentrado (12 ml) y HNO_{3} (9,6 ml) a 0ºC. Se dejó llegar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 2 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente y recristalización del residuo con la mezcla de acetato de etilo/hexano proporcionó la 6-metil-5-nitro-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona (1,56 g).
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Ejemplo 6 Preparación de compuestos de fórmula (1e)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 5, pero sustituyendo el reactivo 3-propil-6-metil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona por compuestos de uracilo que presentan otros sustituyentes en la posición R^{1}, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (1e):
6-metil-5-nitro-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
3,6-dimetil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-metoxi-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-isobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-feniletil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-ciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y
6-metil-5-nitro-3-(4-fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
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Ejemplo 7 Preparación de un compuesto de fórmula (1), 6-metil-5-nitro-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona
12
A una mezcla del nitro-derivado, 6-metil-5-nitro-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona preparada en el ejemplo 5 (1,56 g) y K_{2}CO_{3} (3,0 g) en DMF se le añadió yodoetano. Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 h. Tras el agotamiento del material de partida, se filtró el K_{2}CO_{3} y se eliminó por destilación la DMF. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó el producto como aceite amarillo, que se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida. La elución con acetato de etilo al 30%/hexano proporcionó el material como sólido blanco, que se caracterizó utilizando RMN y espectrometría de masas.
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Ejemplo 8 Preparación de Compuestos de fórmula (1)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 7, pero sustituyendo el reactivo yodoetano por otros haluros de alquilo, se preparan los compuestos de fórmula (1) siguientes:
1,6-dimetil-5-nitro-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-metoxi-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-isobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-feniletil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-ciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-3-(4-fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-5-nitro-1-ciclopropilmetil-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-1-isobutil-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-3,6-dimetil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-metoxi-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-isobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-feniletil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-ciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-(4-fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-1-ciclopropilmetil-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-3,6-dimetil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-metoxi-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-isobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-feniletil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-ciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y
1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-(4-fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
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Se sustituyó también la posición N1 con metilo, isobutilo y ciclopropilmetilo siguiendo el mismo procedimiento.
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Ejemplo 9 Preparación de un compuesto de fórmula (1)
13
Se añadieron 1,2 g, 6 mmol, de 6-metil-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, tal como se preparó en el ejemplo 1, en pequeñas porciones a una disolución enfriada (0ºC) de ácido sulfúrico concentrado (3,0 ml) y ácido nítrico (2,0 ml). Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo y se formó un sólido amorfo verde. Se separó el sólido mediante filtración y se lavó abundantemente con agua. Se disolvió el sólido en diclorometano y se concentró. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna (EtOAc:hexanos 1:1,2) proporcionando 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona (0,430 g, H-RMN).
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Ejemplo 10 Preparación de compuestos de fórmula (1)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 9, pero sustituyendo la 6-metil-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona por las diversas 1,3-dihidropirimidin-2,4-dionas preparadas en los ejemplos 2, 5 y 6, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (1):
1,3,6-trimetil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-1,3-dietil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-5-nitro-1,3-di(metoxietil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-diisobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(feniletil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-diciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
1,6-dimetil-3-etil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-etil-3-propil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-propil-3-metoxietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-n-butil-3-isobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-isobutil-3-feniletil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-feniletil-3-ciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-metil-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y
6-metil-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
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Ejemplo 11 Preparación de un compuesto de fórmula (2a)
14
A una disolución de 4-pirazol-carboxilato de etilo (14,0 g, 100 mmoles) en acetona (200 ml) se le añadió carbonato de potasio (27,6 g, 200 mmoles) y bromuro de bencilo (12 ml, 100 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 60ºC y se agitó durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró para eliminar cualquier sólido. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo 3:1) produciendo 1-bencilpirazol-4-carboxilato de etilo (19,0 g, H-RMN).
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Ejemplo 12 Preparación de compuestos de fórmula (2a)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 11, pero sustituyendo el bromuro de bencilo por otros bromuros adecuados, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (2a):
1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo;
1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo;
1-fenilpirazol-4-carboxilato de etilo;
1-(4-metilbencil)pirazol-4-carboxilato de etilo;
1-(3-metoxibencil)pirazol-4-carboxilato de etilo;
1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-carboxilato de etilo;
1-(2-fluorobencil)pirazol-4-carboxilato de etilo;
1-(3-trifluorometilbencil)pirazol-4-carboxilato de etilo;
1-(3-fluorobencil)pirazol-4-carboxilato de etilo;
1-piridin-4-il-carboxilato de etilo;
1-piridin-2-il-carboxilato de etilo;
1-(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)-carboxilato de etilo; y
1-(N-oxipiridin-4-il)-carboxilato de etilo.
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Ejemplo 13 Preparación de un compuesto de fórmula (2b)
15
Se disolvió el 1-bencilpirazol-4-carboxilato de etilo (5 g, 21,7 mmoles) preparado en el ejemplo 11 en THF (40 ml) y se enfrió hasta 0 grados bajo atmósfera inerte. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 21,7 ml). Tras completar la adición, se dejó calentar la disolución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió lentamente disolución saturada de cloruro de amonio hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se eliminó todo el disolvente a vacío. Al residuo se le añadieron 100 ml de agua y 250 ml de acetato de etilo y se colocó en un embudo de decantación. Se lavó la fase orgánica con agua y se concentró proporcionando [1-bencilpirazol-4-il]metan-1-ol (3,8 g, H-RMN).
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Ejemplo 14 Preparación de compuestos de fórmula (2b)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 13, pero sustituyendo el carboxilato por los diversos carboxilatos preparados tal como se describió en el ejemplo 12, se preparan los compuestos de fórmula (2b) siguientes:
[1-metilpirazol-4-il]metan-1-ol;
[1-fenilpirazol-4-il]metan-1-ol;
[1-(4-metilbencil)pirazol-4-il]metan-1-ol;
[1-(3-metoxibencil)pirazol-4-il]metan-1-ol;
[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]metan-1-ol;
[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]metan-1-ol; y
[1-(4-metilbencil)pirazol-4-il]metan-1-ol.
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Ejemplo 15 Preparación de un compuesto de fórmula (2)
16
Se colocó el [1-bencilpirazol-4-il]metan-1-ol preparado en el ejemplo 13 (0,376 g, 2,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se añadió gota a gota a una disolución enfriada (0ºC) de peryodinano de Dess-Martin (1,27 g, 3,0 mmol) en diclorometano (20 ml). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante una hora y luego se concentró. Se añadió dietil éter (50 ml) y se formó un sólido blanco. Se separó el sólido mediante filtración y se lavó adicionalmente con éter. Se concentró el filtrado y se disolvió el residuo en diclorometano (50 ml). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado (2x40 ml) y disolución de salmuera (20 ml) y se concentró proporcionando [1-bencilpirazol-4-il]formaldehído (0,26 g).
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Ejemplo 16 Preparación de compuestos de fórmula (2)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 15, pero sustituyendo el alcohol por los diversos alcoholes preparados tal como se describió en el ejemplo 14, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (2):
[1-metilpirazol-4-il]formaldehído;
[1-fenilpirazol-4-il]formaldehído;
[1-(3-metoxibencil)pirazol-4-il]formaldehído;
[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]formaldehído;
[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]formaldehído; y
[1-(4-metilbencil)pirazol-4-il]formaldehído.
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Ejemplo 17 Preparación de un compuesto de fórmula (3)
17
A una disolución del [1-bencilpirazol-4-il]formaldehído preparado en el ejemplo 15 (0,26 g, 1,4 mmol) en etanol (4 ml) se le añadió piperidina (0,14 \mul, 1,4 mmoles) y 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, tal como se preparó en el ejemplo 9, (0,355 g, 1,4 mmoles). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 14 horas. Se concentró la mezcla y se purificó utilizando cromatografía en capa fina preparativa (MeOH al 5% en diclorometano) proporcionando 6-{(1E)-2-[1-bencilpirazol-4-il]vinil}-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona (0,24 g, M+1 = 424,01).
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Ejemplo 18 Preparación de compuestos de fórmula (3)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 17, pero sustituyendo el formaldehído por los diversos formaldehídos preparados en el ejemplo 16 y/o sustituyendo el nitrouracilo por los diversos compuestos de nitrouracilo preparados en los ejemplos 7, 8 y 10, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (3):
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-dietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(metoxietil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-diisobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(feniletil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-diciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-trifluorometilbencil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-etil-3-propil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-propil-3-metoxietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-n-butil-3-isobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-isobutil-3-feniletil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-feniletil-3-ciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-metilpirazol-4-il]vinil}-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-dietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(metoxietil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-diisobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(feniletil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-diciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-trifluorometilbencil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-etil-3-propil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-propil-3-metoxietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-n-butil-3-isobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-isobutil-3-feniletil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-feniletil-3-ciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-fenilpirazol-4-il]vinil}-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-dietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(metoxietil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-diisobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(feniletil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-diciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-trifluorometilbencil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-etil-3-propil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-propil-3-metoxietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-n-butil-3-isobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-isobutil-3-feniletil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-feniletil-3-ciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropiri-
midin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]vinil}-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-dietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(metoxietil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-diisobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(feniletil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-diciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-etil-3-propil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-propil-3-metoxietil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-n-butil-3-isobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-isobutil-3-feniletil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-feniletil-3-ciclobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-
diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1,3-dihidropiri-
midin-2,4-diona;
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1,3-dihidropiri-
midin-2,4-diona; y
6-{(1E)-2-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]vinil}-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Preparación de compuestos de fórmula (4)
18
A una disolución de 6-{(1E)-2-[1-bencilpirazol-4-il]vinil}-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona preparada en el ejemplo 18 (0,24 g, 0,57 mmoles) en N,N'-dimetilformamida (4 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) (1,07 g, 5,7 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción hasta 150ºC durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió HCl 2 N (6 ml) y se formó un precipitado marrón claro y se separó mediante filtración y se lavó con agua (5 ml). Se disolvió el precipitado (0,025 g) en DMSO (0,5 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa proporcionando 6-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3-dipropil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona, (0,009 g, M+1 = 392,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Preparación de compuestos de fórmula (4)
Utilizando el procedimiento expuesto en el ejemplo 19, pero sustituyendo la 5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona por las diversas dionas preparadas en el ejemplo 18, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (4):
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-dietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(metoxietil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-diisobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(feniletil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-diciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-di(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-propil-3-metoxietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-metoxietil-3-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-isobutil-3-feniletil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-feniletil-3-ciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-metilpirazol-4-il]-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-dietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(metoxietil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-diisobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(feniletil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-diciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-propil-3-metoxietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-metoxietil-3-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-isobutil-3-feniletil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-feniletil-3-ciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-dietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(metoxietil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-diisobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(feniletil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-diciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-
diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1,3-di(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-propil-3-metoxietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-metoxietil-3-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-isobutil-3-feniletil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-feniletil-3-ciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-
diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]piri-
midin-2,4-diona;
6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-il]-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-
2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-dietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(metoxietil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-diisobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(feniletil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-diciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(4-trifluorometilbencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1,3-di(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-propil-3-metoxietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-metoxietil-3-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-isobutil-3-feniletil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-feniletil-3-ciclobutil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-(pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-
diona;
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-
diona; y
6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona.
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Ejemplo 21 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-metil-1H-pirrol-2-ilo
19
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona tal como se preparó en el ejemplo 9 con [1-metil-1H-pirrol-2-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M+1 = 314,98).
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Ejemplo 22 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-Pirazol-4-ilo
20
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 = 460,01).
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Ejemplo 23 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidroxilo y R^{4} es 1-bencil-1H-pirazol-4-ilo
21
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con [1-bencilpirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M+1 = 408,2).
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Ejemplo 24 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-ilo
22
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con [1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1= 407,96).
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Ejemplo 25 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidroxilo y R^{4} es piridin-4-ilo
23
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con piridin-4-il-formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(piridin-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 = 328,94).
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Ejemplo 26 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidroxilo y R^{4} es piridin-2-ilo
24
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con piridin-2-il-formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(piridin-2-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 = 327,99).
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Ejemplo 27 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-ilo
25
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona tal como se preparó en el ejemplo 9 con [5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 = 384,93).
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Ejemplo 28 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidroxilo y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-ilo
26 
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Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 = 475,72).
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Ejemplo 29 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son propilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es N-oxipiridin-4-ilo 
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27 
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Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1,3-dipropil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 9 con N-oxipiridin-4-il-formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(N-oxipiridin-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 = 329).
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Ejemplo 30 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es propilo, R^{2} es etilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-ilo
28 
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Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona del ejemplo 7 con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-etil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona. (M+1 =446,0).
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Ejemplo 31 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es propilo, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-ilo
29 
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Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 1,6-dimetil-5-nitro-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, preparada tal como se describió en el ejemplo 7, con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.
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Ejemplo 32 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es propilo, R^{2} es ciclopropilmetilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-ilo 
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30 
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Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1-ciclopropilmetil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, preparada tal como se describió en el ejemplo 7, con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1-ciclopropilmetil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.
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Ejemplo 33 Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es propilo, R^{2} es isobutilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es 1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-ilo 
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31 
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Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1-isobutil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, preparada tal como se describió en el ejemplo 7, con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il]formaldehído preparado según los procedimientos descritos en los ejemplos 11, 13 y 15 proporcionando el compuesto mencionado anteriormente, concretamente, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-isobutil-3-propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.
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Ejemplo 34
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes componentes:
100
Se mezclaron los componentes anteriores y se rellenaron cápsulas de gelatina dura con los mismos.
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Ejemplo 35
Se prepara una fórmula de comprimido utilizando los ingredientes a continuación:
101
Se combinaron los componentes y se comprimieron para formar comprimidos.
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Ejemplo 36
Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
102
Se mezcla el principio activo con la lactosa y se añade la mezcla a un aparato de inhalación de polvo seco.
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Ejemplo 37
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 30 mg de principio activo, tal como sigue:
103 
\newpage
Se hacen pasar el principio activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz U.S. de 20 mesh y se mezclaron minuciosamente. Se mezcla la disolución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que entonces se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de 16 mesh. Los gránulos así producidos se secan a de 50ºC a 60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de 16 mesh. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, que se hicieron pasar anteriormente a través de un tamiz U.S. de 30 mesh, se añaden entonces a los gránulos que, tras mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno
120 mg.
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Ejemplo 38
Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg de principio activo, tal como se expone a continuación:
104
Se hace pasar el principio activo a través de un tamiz U.S. de 60 mesh y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el mínimo calor necesario. Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
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Ejemplo 39
Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de principio activo por dosis de 5,0 ml, tal como sigue:
105
Se combinan el principio activo, la sacarosa y la goma xantana, se hacen pasar a través de un tamiz U.S. de 10 mesh y se mezclan a continuación con una disolución preparada previamente de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica en agua. Se diluyen el benzoato sódico, el aroma y el color con algo de agua y se añaden con agitación. Entonces se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
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Ejemplo 40
Puede prepararse una formulación subcutánea tal como se expone a continuación:
106 
\newpage
Ejemplo 41
Se prepara una preparación inyectable que presenta la composición siguiente:
107
Ejemplo 42
Se prepara una preparación tópica que presenta la composición siguiente:
108
Se combinan todos los componentes anteriores, excepto el agua, y se calientan hasta 60ºC con agitación. Entonces se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los componentes, y entonces se añade agua c.s. hasta 100 g.
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Ejemplo 43
Composición de liberación sostenida
109
Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención se preparan tal como sigue: se mezclan íntimamente el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y cualquier excipiente opcional (combinado en seco). Entonces se granula la mezcla combinada en seco en presencia de una disolución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo combinado. Se seca el granulado, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio) y se comprime a continuación en comprimidos. Disoluciones acuosas preferidas de bases fuertes son disoluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (que contiene opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles con agua tales como alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes pueden recubrirse con un agente de formación de película opcional, para su identificación, enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad al tragar. El agente de formación de película estará presente normalmente en una cantidad comprendida entre 2% y 4% del peso del comprimido. Son bien conocidos en la técnica agentes de formación de película adecuados e incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo - Eudragit® E-Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes de formación de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros componentes complementarios.
Los comprimidos sometidos a compresión presentan preferentemente una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán de desde 300 hasta 1.100 mg de base libre de compuesto. Preferentemente, los comprimidos incluirán cantidades de base libre de compuesto comprendidos entre 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1.100 mg.
Con el fin de influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el que el polvo que contiene compuesto se mezcla en húmedo. Preferentemente, el tiempo de mezclado total del polvo, es decir, el tiempo durante el que el polvo se expone a la disolución de hidróxido de sodio, estará comprendido entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, se retiran las partículas del granulador y se colocan en una secadora de lecho fluidizado para secar a aproximadamente 60ºC.
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Ejemplo 44 Ensayos de receptor a_{2b} de adenosina Procedimientos Unión a radioligando para el receptor A_{2B} de adenosina.
Se transfectó el ADNc del receptor A_{2B} de adenosina humano en células HEK-293 (denominadas HEK-A2B). Se lavaron monocapas de células HEK-A2B con PBS una vez y se recogieron en un tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM e inhibidores de proteasa. Se homogeneizaron estas células en politrón durante 1 minuto en la posición 4 y se centrifugó a 29.000 g durante 15 minutos a 4ºC. Se lavaron los sedimentos celulares una vez con un tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e inhibidores de proteasa, y se suspendieron en el mismo tampón complementado con sacarosa al 10%. Se mantuvieron alícuotas congeladas a -80ºC. Se iniciaron ensayos de competición mezclando ^{3}H-ZM241385 10 nM (Tocris Cookson) con diversas concentraciones de compuestos de prueba y 50 \mug de proteínas de membrana en tampón TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM) complementado con adenosina desaminasa 1 unidad/ml. Se incubaron los ensayos durante 90 minutos, se detuvieron mediante filtración utilizando un colector Packard y se lavaron cuatro veces con tampón TM helado (Tris 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). Se determinó la unión no específica en presencia de ZM241385 10 \muM. Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir, los valores de Ki) utilizando el software GraphPad.
Unión a radioligando para otros receptores de adenosina.
Se transfectaron de manera estable ADNc de receptores A_{1}, A_{2A}, A_{3} de adenosina humanos o bien en células CHO o bien en células HEK-293 (denominadas CHO-A_{1}, HEK-A_{2A}, CHO-A_{3}).
Se prepararon las membranas de estas células utilizando el mismo protocolo que se describió anteriormente. Se comenzaron ensayos de competición mezclando ^{3}H-CPX 0,5 nM (para CHO-A_{1}), ^{3}H-ZM241385 2 nM (HEK-A_{2A}) o ^{125}I-AB-MECA 0,1 nM (CHO-A_{3}) con diversas concentraciones de compuestos de prueba y las membranas respectivas en tampón TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM para CHO-A_{1} y HEK-A_{2A}) o tampón TEM (Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCl_{2} 10 mM para CHO-A_{3}) complementado con adenosina desaminasa 1 unidad/ml. Se incubaron los ensayos durante 90 minutos, se detuvieron mediante filtración utilizando un colector Packard y se lavaron cuatro veces con tampón TM helado (Tris 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). Se determinó la unión no específica en presencia de CPX (CHO-A_{1}) 1 \muM, ZM241385 1 \muM (HEK-A_{2A}) e IB-MECA 1 \muM (CHO-A_{3}). Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir, los valores de Ki) utilizando el software GraphPad.
En este ensayo se demostró que los compuestos de fórmula I tenían afinidad por el receptor A_{2B} de adenosina. Los valores de Ki para varios de los compuestos de la invención se presentan en la tabla 1 a continuación.
TABLA 1 Valores de K_{I}
32
Mediciones de AMPc
Se recogió una monocapa de células transfectadas PBS que contenían EDTA 5 mM. Se lavaron las células una vez con DMEM y se resuspendieron en DMEM que contenía adenosina desaminasa 1 unidad/ml a una densidad de 100.000-500.000 células/ml. Se mezclaron 100 \mul de la suspensión celular con 25 \mul que contenían diversos agonistas y/o antagonistas y se mantuvo la reacción a 37ºC durante 15 minutos. Tras 15 minutos, se añadieron 125 \mul de HCl 0,2 N para detener la reacción. Se centrifugaron las células durante 10 minutos a 1.000 rpm. Se separaron 100 \mul del sobrenadante y se acetilaron. Se midieron las concentraciones de AMPc en los sobrenadantes utilizando el ensayo de AMPc directo de Assay Design.
Se acoplaron receptores A_{2A} y A_{2B} de adenosina a proteínas Gs. Dado este acoplamiento, los agonistas para los receptores A_{2A} de adenosina (tales como CGS21680) y para los receptores A_{2B} de adenosina (tales como NECA) aumentan las acumulaciones de AMPc. A la inversa, los antagonistas del receptor A_{2A} y A_{2B} de adenosina evitan el aumento en acumulaciones de AMPc inducidas por los agonistas.
Se acoplan receptores A_{1} y A_{3} de adenosina a proteínas Gi. Como consecuencia, los agonistas para el receptor A_{1} de adenosina (tales como CPA) o para el receptor A_{3} de adenosina (tales como IB-MECA) inhiben el aumento en las acumulaciones de AMPc inducidas por forscolina. Los antagonistas para los receptores A_{1} y A_{3} evitan la inhibición en las acumulaciones de AMPc.
Mediante las pruebas anteriores se demuestra que los compuestos de la invención son antagonistas de A_{2B}.

Claims (27)

1. Compuesto que presenta la estructura de fórmula (I):
33
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3}
se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{4}
es un resto heteroarilo opcionalmente sustituido,
\quad
con la condición de que R^{4} no puede ser un anillo de heteroarilo monocíclico de cinco miembros no sustituido que contiene un único heteroátomo de S u O;
en el que alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo
(i)
que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o
(ii)
que está interrumpido por de 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo que están además opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
la sustitución en cicloalquilo sustituido y arilo sustituido es con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
heteroarilo sustituido se refiere a un grupo heteroarilo que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
y en la que
un grupo alquilo presenta de 1 a 20 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo presenta de 3 a 20 átomos de carbono;
un grupo arilo presenta de 6 a 20 átomos de carbono; y
\quad
un grupo heteroarilo presenta de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo; y
R^{4} es un resto heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{4} es un resto heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{4} contiene por lo menos dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{4} contiene por lo menos dos heteroátomos de nitrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{4} es un resto pirazol opcionalmente sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{4} está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos y arilo opcionalmente sustituidos.
8. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{4} es un resto heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene solamente un heteroátomo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{4} contiene un único heteroátomo de O u S y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos y arilo opcionalmente sustituidos.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{4} contiene un único heteroátomo de N y está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos y arilo opcionalmente sustituidos.
11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{4} es un resto heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{4} es un resto piridina opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por restos alquilo opcionalmente sustituidos, heteroarilo opcionalmente sustituidos, y arilo opcionalmente sustituidos.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado de entre el grupo constituido por
8-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(piridin-4-il)-1,3-dipropil-7-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(piridin-2-il)-1,3-dipropil-7-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona;
8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; y
8-(N-hidroxipiridin-4-il)-1,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Utilización de un compuesto que presenta la estructura de fórmula (I):
34
en la que:
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3}
se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{4}
es un resto heteroarilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que R^{4} no puede ser un anillo de heteroarilo monocíclico de cinco miembros no sustituido que contiene un único heteroátomo de S u O;
para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado patológico seleccionado de entre el grupo constituido por trastornos pulmonares, trastornos diabéticos, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, trastornos inmunológicos/inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos, retinopatía diabética y cáncer en un mamífero;
en la que alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo
(i)
que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o
(ii)
que está interrumpido por de 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo que están además opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
\newpage
la sustitución en cicloalquilo sustituido y arilo sustituido es con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están sustituidos además opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
heteroarilo sustituido se refiere a un grupo heteroarilo que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
y en el que
un grupo alquilo presenta de 1 a 20 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo presenta de 3 a 20 átomos de carbono;
un grupo arilo presenta de 6 a 20 átomos de carbono; y
un grupo heteroarilo presenta de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Utilización según la reivindicación 14, en la que el estado patológico es una enfermedad pulmonar.
16. Utilización según la reivindicación 15, en la que el trastorno pulmonar es asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, enfisema, fibrosis pulmonar o inflamación pulmonar.
17. Utilización según la reivindicación 14, en la que el estado patológico es un trastorno diabético.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la que el trastorno diabético es la diabetes tipo II.
19. Utilización según la reivindicación 14, en la que el estado patológico es un trastorno inmunológico/inflamatorio.
20. Utilización según la reivindicación 19, en la que el trastorno inmunológico/inflamatorio es la artritis reumatoide.
21. Utilización según la reivindicación 14, en la que el estado patológico es una enfermedad cardiovascular.
22. Utilización según la reivindicación 21, en la que la enfermedad cardiovascular es la aterosclerosis.
23. Utilización según la reivindicación 14, en la que el estado patológico es un trastorno inflamatorio del tracto gastrointestinal.
24. Utilización según la reivindicación 23, en la que el trastorno inflamatorio del tracto gastrointestinal es la diarrea.
25. Utilización según la reivindicación 14, en la que el estado patológico es un trastorno neurológico.
26. Utilización según la reivindicación 25, en la que el trastorno neurológico es demencia senil, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
\newpage
27. Formulación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto que presenta la estructura de fórmula (I):
35
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{3}
se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{4}
es un resto heteroarilo opcionalmente sustituido,
con la condición de que R^{4} no puede ser un anillo de heteroarilo monocíclico de cinco miembros no sustituido que contiene un único heteroátomo de S u O;
y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en la que
alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo
(i)
que presenta 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; y/o
(ii)
que está interrumpido por de 1 a 10 átomos seleccionados de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo que están además opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
la sustitución en cicloalquilo sustituido y arilo sustituido es con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
heteroarilo sustituido se refiere a un grupo heteroarilo que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo, en el que opcionalmente todos los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, -CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2;
y en la que
un grupo alquilo presenta de 1 a 20 átomos de carbono;
un grupo cicloalquilo presenta de 3 a 20 átomos de carbono;
un grupo arilo presenta de 6 a 20 átomos de carbono; y
un grupo heteroarilo presenta de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S.
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