ES2318542T3 - Derivados de n-(1h-indolil)-1h-indol-2-carb0xamidas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de n-(1h-indolil)-1h-indol-2-carb0xamidas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-C 1-C 8, cicloalquilo-C 3-C 7, fluoroalquilo-C 1-C 6, alcoxi-C 1-C 6, fluoroalcoxi-C 1-C 6, ciano, C(O)NR 1R 2, nitro, NR 1R 2, tioalquilo-C 1-C 6, -S(O)-alquilo-C 1-C 6, -S(O) 2-alquilo-C 1-C 6, SO 2NR 1R 2, NR 3COR 4, NR3SO2R5 o arilo; X5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6; R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, estando R opcionalmente sustituido en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo-C1-C6 y fluoroalquilo-C1-C6; estando R opcionalmente sustituido en posición 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo-C 1-C 6, fluoroalquilo-C 1-C 6, alcoxi-C 1-C 6, fluoroalcoxi-C 1-C 6; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; n es igual a 0, 1, 2 ó 3; R1 y R2, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3 o arilo; o formando juntos R1 y R2, y con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 7, cicloalquil C 3-C 7-alquilo C1-C3 o arilo; R3 y R4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o arilo; R 5 representa un grupo alquilo C 1-C 6 o arilo; en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de
N-(1H-indolil)-1H-indol-2-carboxamidas,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención tiene por objeto los compuestos
derivados de
N-(1H-indolil)-1H-indol-2-carboxamidas,
que presentan una actividad antagonista in vitro e in
vivo por los receptores de tipo TRPV1 (o VR1).
Ya se conocen los compuestos descritos en el
documento WO-A-03049702 útiles en el
tratamiento de enfermedades en las que están implicados los
receptores del tipo VR1.
Todavía existe la necesidad de encontrar y
desarrollar productos que presenten una buena actividad in
vivo.
La invención responde a este objetivo
proponiendo nuevos compuestos, que presentan una afinidad
antagonista in vitro e in vivo por los receptores de
tipo VR1.
Un primer objeto de la invención se refiere a
los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita más
adelante.
Otro objeto de la invención se refiere a
procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula
general (I).
Otro objeto de la invención se refiere a la
utilización de compuestos de fórmula general (I), especialmente en
medicamentos o en composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan independientemente
uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6}, ciano,
C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2},
tioalquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)-alquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{6},
SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}
o arilo;
X_{5} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
R representa un grupo 4-, 5-, 6- o
7-indolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los
grupos alquilo-C_{1}-C_{6} y
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
estando R opcionalmente sustituido en posición
4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de
halógeno, grupos
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6};
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6};
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
R_{1} y R_{2}, representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{3} o arilo; o formando juntos R_{1}
y R_{2}, con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo
azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina,
tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{3} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo;
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- \bullet
- C_{t}-C_{z} en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 6, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1}-C_{3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
- \bullet
- un alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiobutilo, pentilo, etc;
- \bullet
- un cicloalquilo: un grupo carbonado cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
- \bullet
- un fluoroalquilo: un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- \bullet
- un alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
- \bullet
- un fluoroalcoxi: un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- \bullet
- un tioalquilo: un radical -S-alquilo o el grupo alquilo es tal como se definió anteriormente;
- \bullet
- un arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos arilos, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo;
- \bullet
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales
de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, si bien las sales de otros
ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de
los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma
de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de
agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman
parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente
uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, más
particularmente un flúor, bromo o cloro, o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un metilo, propilo, isopropilo, secbutilo,
tercbutilo, pentilo,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, más
particularmente un ciclopentilo o un ciclohexilo,
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un CF_{3},
alcoxi-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un metoxi o un etoxi,
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un OCF_{3}, nitro, NR_{1}R_{2},
tioalquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un tiometilo,
-S(O)-alquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{6},
más particularmente un
-S(O)_{2}-CH_{3}, o arilo, más
particularmente fenilo; y/o
X_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un metilo; y/o
\newpage
R representa un grupo 4-, 5-, 6- o
7-indolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} y más
particularmente metilo o isopropilo;
y/o
Y representa un átomo de hidrógeno; y/o
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} representan,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente
uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, más
particularmente un flúor, bromo o cloro, o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un metilo, propilo, isopropilo, secbutilo,
tercbutilo, pentilo,
cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, más
particularmente un ciclopentilo o un ciclohexilo,
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un CF_{3},
alcoxi-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un metoxi o un etoxi,
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un OCF_{3}, nitro,
tioalquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un tiometilo,
-S(O)-alquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{6},
más particularmente un
-S(O)_{2}-CH_{3}, o arilo, más
particularmente fenilo;
y/o
y/o
X_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1}-C_{6}, más
particularmente un metilo; y/o
R representa un grupo 4-, 5-, 6- o
7-indolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos
alquilo-C_{1}-C_{6} y más
particularmente metilo;
y/o
Y representa un átomo de hidrógeno; y/o
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan independientemente
uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6}, ciano,
C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2},
tioalquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)-alquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{6},
SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}
o arilo;
X_{5} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
\newpage
R representa un grupo 4-, 5-, 6- o
7-indolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los
grupos alquilo-C_{1}-C_{6} y
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
estando R opcionalmente sustituido en posición
4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de
halógeno, grupos
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6};
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6};
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
R_{1} y R_{2}, representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{3} o arilo; o R_{1} y
R_{2} forman juntos, con el átomo de nitrógeno
que los porta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina,
azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina,
estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{3} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo;
con la condición de que
cuando Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y
Z_{5} representan simultáneamente átomos de hidrógeno
entonces n es igual a 2 o 3.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
R representa un grupo
indol-5-ilo
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los
grupos alquilo-C_{1}-C_{6} y
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
estando R opcionalmente sustituido en posición
4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de
halógeno, grupos
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6};
Siendo X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4},
X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} Y, n, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tal como se definen en la
fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero,
segundo o tercer subgrupo anterior.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los que:
X_{2} y/o X_{3} son diferentes de átomo de
hidrógeno;
Siendo X_{1}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, R, Y, n, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tal como se definen en la
fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero,
segundo, tercero o cuarto subgrupo anterior.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los
compuestos para los que:
X_{5} representa un átomo de hidrógeno;
Siendo X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, R, Y, n, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} tal como se definen en la
fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero,
segundo, tercero, cuarto o quinto subgrupo anterior.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por
los compuestos para los cuales:
Y representa un átomo de hidrógeno;
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z2, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5}, R; Siendo n, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tal como se definen en la
fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero,
segundo, tercero, cuarto, quinto o sexto subgrupo anterior.
Según la invención se pueden preparar los
compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento ilustrado
por el esquema 1 siguiente.
Según el esquema 1, los compuestos de fórmula
general (IV) pueden obtenerse por reacción de un compuesto de
fórmula general (II) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4},
X_{5} son tal como se han definido en la fórmula general (I)
anterior y A representa un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} o hidroxi, con un compuesto de
fórmula general (III), en la que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4},
Z_{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general (I)
anterior y R' representa un átomo de bromo, de yodo, un grupo
tosilato o cualquier otro grupo equivalente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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Cuando n = 1, 2 ó 3, el compuesto de fórmula
general (III) puede ser un halogenuro de alquilo, tal como un
bromuro de bencilo (n = 1: Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3)
507) o un ioduro de fenetilo (n = 2: Abramovitch R., Synth.
Commun., 1995, 25 (1), 1), y la reacción puede realizarse en
presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de
potasio, en un disolvente polar tal como la dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o acetona.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Cuando n = 0, el compuesto de fórmula general
(III) es un yoduro o un bromuro de arilo y la reacción puede
realizarse a una temperatura comprendida entre 80ºC y 250ºC, en
presencia de un catalizador a base de cobre tal como bromuro de
cobre u óxido de cobre así como de una base tal como carbonato de
potasio (Murakami Y., Chem.Pharm.Bull., 1995, 43 (8), 1281). Se
pueden utilizar igualmente las condiciones más suaves, descritas en
S.L. Buchwald, J.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 11684.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
general (IV), en la que n = 0, pueden obtenerse por reacción del
compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula
general (III) de tipo ácido borónico (n = 0, R' =
B(OH)_{2}) en presencia de una base tal como
trietilamina o piridina así como diacetato de cobre, por analogía
con protocolos descritos en W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999,
55, 12757.
Los compuestos de fórmula general (II) están
disponibles en el mercado o se preparan según numerosos
procedimientos descritos en la bibliografía (D. Knittel Synthesis
1985, 2, 186 et T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 por
ejemplo).
En el caso de indoles de fórmula general (IV),
en la que A representa un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, el compuesto de fórmula general
(I) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula general (IV),
tal como se ha obtenido anteriormente, con un amiduro del compuesto
de fórmula general (V), en la que R e Y son tal como se han
definido en la fórmula general (I) anterior, a reflujo de un
disolvente tal como tolueno. El amiduro del compuesto de la fórmula
general (V) se prepara por acción previa del trimetilaluminio sobre
los aminoindoles de la fórmula general (V).
En el caso de indoles de fórmula general (IV),
en la que A representa un grupo hidroxi, la función ácido
carboxílico puede transformarse previamente en halogenuro de ácido
tal como un cloruro de ácido por acción del cloruro de tionilo, a
reflujo de un disolvente tal como diclorometano o dicloroetano. El
compuesto de la fórmula general (I) se obtiene entonces por
reacción del compuesto de la fórmula general (IV), en la que A
representa un átomo de cloro, con el aminoindol de la fórmula
general (V), en presencia de una base tal como trietilamina.
Alternativamente, el indol de fórmula general
(IV), en la que A representa un grupo hidroxi, puede acoplarse con
el aminoindol de fórmula general (V) en presencia de un agente de
acoplamiento tal como dialquilcarbodiimida, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio,
dietilcianofosfonato o cualquier otro agente de acoplamiento
conocido por el experto en la técnica, en presencia de una base como
la trietilamina, en un disolvente tal como dimetilformamida.
Los aminoindoles de fórmula general (V) se
preparan según procedimientos descritos en la bibliografía tales
como en I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104 (Y = H), I.T.
Forbes, WO9205170 (Y = alquilo).
En el esquema 1, los compuestos de fórmula (II),
(III) y (V) y los demás reactivos, cuando no se describe su modo de
preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la
bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se
describen en ésta o que son conocidos por el experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV)
y (I), en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo
ciano o un arilo, pueden obtenerse por una reacción de
acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, realizada
sobre los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o (I)
correspondientes, en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4},
X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representa
un átomo de bromo.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV)
y (I), en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo
C(O)NR_{1}R_{2}, pueden obtenerse a partir de los
compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes,
en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representa un grupo ciano,
según métodos que se describen en la bibliografía o que son
conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV)
y (I), en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo
-S(O)-alquilo o
-S(O)_{2}-alquilo, pueden obtenerse
por oxidación de los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o
(I) correspondientes, en las que X_{1}, X_{2}, X_{3},
X_{4}, X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5}
representa un grupo tioalquilo C_{1}-C_{6},
según métodos que se describen en la bibliografía o que son
conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generalas (II), (IV)
y (I), en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo
NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4} o NR_{3}SO_{2}R_{4},
pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmulas generales
(II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4}, X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o
Z_{5} representa un grupo nitro, por ejemplo por reducción, luego
acilación o sulfonilación, según métodos que se describen en la
bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV)
y (I), en las que X1_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo
SO_{2}NR_{1}R_{2} pueden obtenerse por un método análogo al
descrito en Pharmazie 1990, 45, 346, o según métodos que se
describen en la bibliografía o que son conocidos por el experto en
la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los
números de los compuestos de los ejemplos remiten a los
proporcionados en la tabla 1. Los microanálisis elementales, los
análisis CL-EM (cromatografía líquida acoplada a
espectrometría de masas) los espectros I.R. y R.M.N. confirman las
estructuras de los compuestos obtenidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Salvo indicación, los reactivos químicos
utilizados en los ejemplos están todos disponibles en el
mercado.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto Nº
1)
Se agita una suspensión de 0,492 g (2,6 mmol) de
1H-indol-2-carboxilato de
etilo, 0,683 g (2,86 mmol) de bromuro de
3-trifluorometilbencilo y 0,898 g (6,5 mmol) de
carbonato de potasio en 50 ml de dimetilformamida durante 24 h a
60ºC. Luego se enfría la mezcla de reacción, se vierte sobre una
mezcla de agua helada y acetato de etilo. Después de decantación,
se separa la fase orgánica, luego se lava dos veces con 50 mL de
agua luego con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio.
Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego
se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 0,8 g de un
aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota a 0ºC, una disolución de
0,231 g (1,58 mmol) de
1-metil-1H-5-aminoindol
(I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 15 ml de tolueno a
una disolución de 0,93 ml (1,87 mmol) de trimetilaluminio (2M en
tolueno) en 6 ml de tolueno. Después de 15 minutos de agitación se
añaden 0,5 g (1,44 mmol) de
1-(3-trifluoroetilbencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 1.1. Se calienta la mezcla a 50ºC
durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción a continuación
por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml
de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido
clorhídrico 1N, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50
mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la
disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se
concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y de diclorometano, a continuación se recristaliza en
isopropanol. Se obtienen así 0,33 g de producto.
Punto de fusión: 189 - 190ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), ppm: \delta
(ppm): 3,75 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,4 (m, 11H), 7,71
(d, 1H), 7,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº2)
A una disolución de 1 g (5,23 mmol) de ácido
5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 52 mL de etanol, se añaden gota a gota 1,91 mL (26,15 mmol) de
cloruro de tionilo, con agitación a 0ºC. Se calienta la mezcla de
reacción a reflujo durante 2 horas, a continuación se enfría y se
concentra a presión reducida. Se retoma el residuo con 100 mL de
acetato de etilo y se lava esta disolución con dos veces 50 mL de
agua, a continuación con 50 mL de una disolución saturada de
cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio,
se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se
obtienen 1,2 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,306 g de hidruro de sodio
en 10 mL de dimetilformamida, se añade gota a gota una disolución
de 1,2 g (5,47 mmol) de
5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1, en 50 mL de dimetilformamida.
Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, a
continuación se añaden 1,01 mL (6,57 mmoles) de bromuro de
3-trifluorometilbencilo y se mantiene la agitación
durante 4 horas adicionales. Se vierte la mezcla de reacción en 200
ml de agua helada y 100 ml de acetato de etilo. Después de
decantación, se separa la fase orgánica y a continuación se lava
tres veces con 50 mL de agua y a continuación con 50 mL de una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre
sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a
presión reducida. Se obtienen 2 g de producto que se utiliza tal
cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota a 0ºC, una disolución de
0,278 g (1,91 mmoles) de
1-metil-1H-5-aminoindol
(I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 15 ml de tolueno a
una disolución de 1,59 ml (3,18 mmol) de trimetilaluminio (2 M en
tolueno) en 10 ml de tolueno. Después de 15 minutos de agitación se
añaden 0,6 g (1,59 mmoles) de
1-(3-trifluorometilbencil)-5metoxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.2. Se calienta la mezcla a 50ºC
durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción por adición de
10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N,
con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una
solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre
sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a
presión reducida. Se purifica el producto resultante por
cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y de acetato de etilo, a continuación se recristaliza
en isopropanol. Se obtienen 0,55 g de producto.
Punto de fusión: 176 - 177ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), ppm: \delta
(ppm): 3,8 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,2
(m, 8H), 7,48 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº3)
Se agita una suspensión de 0,207 g (1 mmol) de
5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, de 0,173 g (1,2 mmoles) de cloruro de
3-fluorobencilo y de 0,276 g (2 mmoles) de carbonato
de potasio en 10 mL de dimetilformamida durante 24 horas a 60ºC.
Luego se enfría la mezcla de reacción, se vierte sobre una mezcla de
agua helada y acetato de etilo. Después de decantación, se separa
la fase orgánica, luego se lava dos veces con 50 mL de agua luego
con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la
disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se
concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 0,195 g de un
aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota a 0ºC, una disolución de
0,146 g (0,7 mmol) de
1-metil-1H-5-aminoindol
(I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 15 ml de tolueno a
una disolución de 0,7 ml (1,4 mmoles) de trimetilaluminio (2 M en
tolueno) en 3 ml de tolueno. Después de 15 minutos de agitación se
añaden 0,195 g (0,62 moles) de
5-fluoro-1-(3-trifluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 3.1. Se calienta la mezcla a 50ºC
durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción por adición de
10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N,
con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una
solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre
sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre
columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y
diclorometano. Se obtienen 0,152 g de producto.
Punto de fusión = 187 – 189ºC R.M.N. ^{1}H
(DMSO D_{6}): \delta (ppm): 3,77 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,38
(d, 1H), 7 (m, 4H), 7,32 (m, 7H), 7,98 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº30)
Se agita una suspensión, en 200 mL de
dimetilformamida, de 128,8 g (0,8 mol) de ácido
1H-indol-2-carboxílico, de
159,2 g (0,8 mol) de 4-bromocumeno, de 111,6 g
(0,808 mol) de carbonato de potasio y de 8 g (0,1 mol) de óxido de
cobre, a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento, se
añaden 6 L de agua a la suspensión beis obtenida. Se filtra la
suspensión, a continuación, se recoge el insoluble con 1 L de una
disolución de ácido clorhídrico 5N. Se extrae esta mezcla con 500
mL de diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Después de
secado a presión reducida, se obtienen 204,4 g de un sólido blanco
que se utiliza como tal en la etapa siguiente.
Punto de fusión = 203 - 204ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una disolución de 111 mg (0,4 mmol) de
ácido
1-(4-isopropilfenil)-1H-indol-2-carboxílico,
obtenido en la etapa 4.1, y de 90 microlitros (1,2 mmol) de cloruro
de tionilo en 2 mL de dicloroetano, durante 3 horas a reflujo. El
medio de reacción se concentra a presión reducida. Se obtienen un
residuo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una disolución de 119 mg (0,4 mmol) de
cloruro de ácido
1-(4-isopropilfenil)-1H-indol-2-carboxílico,
obtenido en la etapa 4.2, 70 mg (0,48 mmol) de
1-metil-1H-5-aminoindol
y 110 microlitros (0,8 mmol) de trietilamina en 2 mL de
tetrahidrofurano, durante 18 horas a temperatura ambiente. Se
concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se recoge con
20 mL de agua y 50 mL de diclorometano. Se separa la fase orgánica,
se lava con 50 mL de ácido clorhídrico 1N, se seca sobre sulfato de
magnesio, a continuación se concentra a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo. Se
obtienen 0,133 g de producto.
Punto de fusión: 178 - 179ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}): \delta (ppm):
1,39 (d, 6H), 3,05 (sept., 1H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (d, 1H), 7,29 (m,
11H), 7,78 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº4)
El compuesto puede prepararse según un método
análogo al descrito en la etapa 4.1 del ejemplo 4, reemplazando el
4-bromocumeno con el
3-bromo-\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una disolución de 2 g (6,55 mmol) de
ácido
1-(3-trifluorometilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
(preparado por analogía al método descrito en la etapa 4.1 del
ejemplo 4, 1,14 g (7,86 mmol) de
1-metil-1H-5-aminoindol
(I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104), 1,2 mL (7,86 mmol)
de dietilcianofosfonato y 2,03 mL (14,41 mmol) de trietilamina, en
20 mL de dimetilformamida, durante 18 horas a temperatura ambiente.
Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, a
continuación se recoge con 50 mL de agua. Se extrae esta disolución
con dos veces 50 mL de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas,
se secan sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentran a
presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía
sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y
acetato de etilo.
Se aíslan 1,97 g de producto.
Punto de fusión: 225 - 226ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), ppm: \delta
(ppm): 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,7
(m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº41)
Se agita una mezcla de 0,2 g (0,73 mmol) de
5-trifluorometiloxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, de 0,24 g (1,46 mmol) de ácido
3-isopropilfenilborónico, de 0,2 g (1,1 mmol) de
diacetato de cobre y de 0,12 mL (1,46 mmol) de piridina en 5 mL de
diclorometano, en presencia de tamiz molecular de 4 \ring{A},
durante 4 días a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre
100 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se separa la fase
orgánica, se lava con ácido clorhídrico 1N, se seca sobre sulfato de
magnesio, a continuación se concentra a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo. Se
obtienen 0,1 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota 0ºC, una disolución de
0,0493 g (0,34 mmol) de
1-metil-5-amino-1H-indol
(I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 5 mL de tolueno a
una disolución de 0,28 mL (0,56 mmol) de trimetilaluminio (2M en
tolueno) en 2 mL de tolueno. Después de 15 minutos de agitación, yse
añaden 0,1 g (0,28 mol) de
1-(3-isopropilfenil)-5-trifluorometiloxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 6.1. Se calienta la mezcla a 50ºC
durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción por adición de
10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de
etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N,
con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una
solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre
sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a
presión reducida. Se purifica el residuo resultante por
cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y de acetato de etilo, a continuación se recristaliza en
isopropanol. Se obtienen 0,136 g de producto.
Punto de fusión: 164 - 165ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), ppm: \delta
(ppm): 1,22 (dxs, 6H), 2,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,4
(m, 11H), 7,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº70)
Se añade, gota a gota a 0ºC, una disolución de
0,46 g (3,49 mmoles) de
5-amino-1H-indol en
50 mL de tolueno a una disolución de 4,76 mL (9,51 mmoles) de
trimetilaluminio (2M en tolueno) en 10 mL de tolueno. Después de 15
minutos de agitación se añade 1g (3,17 moles) de
5-fluoro-1-(3-trifluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 3.1 del ejemplo 3. Se calienta la
mezcla a 50ºC durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción
por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml
de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido
clorhídrico 1N, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50
mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la
disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se
concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y diclorometano. Se obtienen 0,7 g de producto.
Punto de fusión = 158 – 163ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), ppm: \delta
(ppm): 5,87 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,31
(m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,98 (s,
1H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de fórmula
general (I) según la invención. En esta tabla:
- \bullet
- la columna "PF" incluye los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (ºC). Cuando los productos se han aislado en forma de sólido amorfo o de aceite, se caracterizan en la columna por su masa ([MH]^{+}).
- \bullet
- Me, MeO, EtO, n-Pr, i-Pr, s-Bu, t-Bu representan respectivamente grupos metilo, metoxi, etoxi, propilo, isopropilo, secbutilo, terbutilo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la invención se han sometido a
ensayos farmacológicos in vitro e in vivo que han
puesto de manifiesto su interés como sustancias con actividades
terapéuticas.
Las neuronas de DRG expresan de forma natural el
receptor TRPV1.
Los cultivos primarios de DRG de ratas recién
nacidas se preparan a partir de ratones de 1 día. Brevemente,
después de disección, los ganglios se tratan con tripsina y las
células se disocian mecánicamente por trituración controlada. Las
células se resuspenden en un medio de cultivo basal de Eagle que
contiene 10% de suero de ternera fetal, KCl 25 mM, glutamina 2 mM,
gentamicina 100 \mug/ml y 50 ng/ml de NGF, después se depositan
sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos de laminina (0,25 x 106
células por cubreobjeto) que se ponen a continuación en cajas de 12
pocillos Corning. Las células se incuban a 37ºC en atmósfera
humidificada que contiene 5% de CO_{2} y 95% de aire. Se añade
\beta-D-arabinósido de citosina (1
\muM) 48 h después de la puesta en cultivo, para prevenir el
desarrollo de células no neuronales. Los cubreobjetos se transfieren
en las cámaras experimentales para los estudios de pinzamiento
zonal de membrana tras 7-10 días de cultivo.
Las cámaras de medida (volumen 800 \mul) que
contienen la preparación celular se colocan sobre la platina de un
microscopio invertido (Olympus IMT2) equipado con ópticas Hoffman
(Contraste de Modulación, Nueva York) y se observan con aumento de
400X. Las cámaras son continuamente perfundidas por gravedad (2,5
mL/min) con ayuda de un distribuidor de disoluciones que aceptaba 8
entradas y cuya única salida, constituida por un tubo de
polietileno (abertura 500 \mum) está situada a menos de 3 mm de la
célula estudiada. Se utilizó la configuración de "célula
completa" de la técnica de pinzamiento zonal de membrana. Las
pipetas de vidrio borosilicatado (resistencia 5-10
MOhms) se acercan a la célula gracias a un micromanipulador
piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). Las corrientes globales
(potencial de membrana fijado a -60 mV) se registraron con un
amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city,
California), conectado a un PC pilotado por los programas
informáticos de Pclamp8 (Axon Instrument). Las señales de corriente
se registran sobre papel y se digitalizan simultáneamente
(frecuencia de muestreo 15 a 25 Hz) y se adquieren sobre el disco
duro del PC.
La aplicación de una solución de capsaicina 300
nM, provocó sobre las células de DRG (voltaje fijado a -70 mV) una
corriente catiónica entrante. Con el fin de minimizar la
desensibilización de los receptores, se respeta el intervalo de un
minuto mínimo entre dos aplicaciones de capsaicina. Después de un
período de control (estabilización de la respuesta de capsaicina
sola), los compuestos a ensayar se aplican solos a la concentración
de 10 nM durante 4 a 5 minutos, a lo largo de los cuales se
realizan varios ensayos de capsaicina + compuesto (obtención de la
inhibición máxima). Los resultados se expresan en % de inhibición de
la respuesta de capsaicina control.
Los porcentajes de inhibición de la respuesta de
capsaicina (300 nM) están comprendidos entre 20% y 100% para los
compuestos más activos de la invención ensayados a la concentración
de 10 nM (véanse algunos ejemplos en la tabla 2).
Los compuestos de la invención son por lo tanto
antagonistas eficaces in vitro de los receptores de tipo
TRPV1.
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El carácter irritante de la capsaicina se
aprecia fácilmente a nivel de la córnea porque este órgano es uno
de los más inervados por las fibras C. En este contexto, después de
experiencias preliminares, la aplicación de una cantidad muy débil
de capsaicina (2 \mul a una concentración de 160 \muM) a la
superficie de la córnea de un animal entraña un cierto número de
comportamientos estereotipados ligados a la irritación y de los que
es fácil preparar índices. Entre estos, se nota: guiño de ojo,
frotamiento del ojo instilado por la pata delantera ipsilateral,
frotamiento de la cara con las dos patas delanteras, rascamiento de
la cara ipsilateral con la pata trasera. La duración de estos
comportamientos no sobrepasa los 2 minutos de observación, y el
animal retoma entonces su actividad normal. Su aspecto es por otra
parte igualmente normal. El ratón no se recluye en un rincón con
los pelos erizados y no desarrolla ningún signo observable de
sufrimiento. Se puede concluir que la duración de la acción de la
capsaicina a estas dosis es inferior a 2 minutos.
El principio de la serie de experiencias es
determinar si los compuestos de la invención pueden influir en la
respuesta de comportamiento inducida por una cantidad dada de
capsaicina. La capsaicina se diluyó inicialmente a 25 mM en DMSO y
se diluyó, para su utilización final, en Tween 80 al 10% en suero
fisiológico. Parece, a partir de los estudios controles, que en
estas condiciones, el disolvente no tiene ningún efecto.
En la práctica, el producto a ensayar se
administra por vía oral, y, con un plazo (tiempo de pretratamiento:
t) que depende de los datos de farmacocinética, el animal recibe la
instilación ocular de 2 \mul de una solución de capsaicina a 160
\muM preparada como se ha indicado anteriormente. A lo largo de
una observación de 2 minutos después de la instilación, se registra
el número de frotamientos del ojo instilado por la pata anterior
ipsilateral.
Para un animal dado, el porcentaje de protección
se calculó como sigue:
P= 100 -
((número observado de rascados / número medio de rascados del grupo
tratado con el disolvente) x
100)
Se hace la media de este porcentaje de
protección para cada grupo de animales (n = número de animales
ensayados con el compuesto de la invención).
Los porcentajes de protección evaluados, en este
modelo, para los compuestos de la invención más activos, utilizados
a la dosis de 60 mg/kg (po), están comprendidos entre 8% y 100%
(véanse algunos ejemplos en la tabla 3):
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Los resultados de estos ensayos muestran que los
compuestos más activos de la invención bloquean los efectos
inducidos por la estimulación de los receptores TRPV1.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar por tanto para la preparación de medicamentos,
principalmente para la preparación de un medicamento destinado a
prevenir o a tratar las patologías en las que están implicados los
receptores de tipo TRPV1.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de la
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o también un
hidrato o un solvato de dicho compuesto.
Estos medicamentos encuentran su empleo en
terapéutica, principalmente en la prevención y/o tratamiento del
dolor y de la inflamación, dolor crónico, neuropático (traumático,
diabético, metabólico, infeccioso, tóxico, inducido por un
tratamiento anticanceroso o hiatrógeno), (osteo-) artrítico,
reumático, fibromialgias, dolor de espalda, dolor ligado al cáncer,
neuralgia facial, cefaleas, migraña, dolor dental, quemaduras,
golpes de sol, mordeduras o picaduras, neuralgia
post-herpética, dolor muscular, compresión nerviosa
(central y/o periférica), traumatismos de la médula y/o del
cerebro, isquemia (de la médula y/o del cerebro), neurodegeneración,
accidentes vasculares hemorrágicos (de la médula y/o del cerebro),
dolor después de apoplejía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a
tratar trastornos urológicos tales como hiperactividad de la vegiga,
hiperreflexia vesical, inestabilidad vesical, incontinencia,
micción urgente, incontinencia urinaria, cistitis, cólico nefrítico,
hipersensibilidad pélvica y dolor pélvico.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a
tratar los trastornos ginecológicos como vulvodinia, dolores ligados
a salpingitis, a dismenorreas.
Se pueden utilizar igualmente estos productos
para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a
tratar los desórdenes gastrointestinales tales como: desorden del
reflejo gastroesofágico, úlcera de estomago, úlcera de duodeno,
dispepsia funcional, colitis, SII (síndrome del intestino
irritable), enfermedad de Crohn, pancreatitis, esofagitis, cólico
hepático.
Igualmente, los productos de la presente
invención pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de
los trastornos respiratorios tales como asma, tos, COPD,
broncoconstricción y trastornos inflamatorios. Estos productos
pueden utilizarse igualmente para prevenir y/o tratar la psoriasis,
prurito, irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas,
herpes, zona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
igualmente para la preparación de un medicamento destinado a tratar
la depresión.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el experto en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades citadas anteriormente.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
soluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,001 a 30 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis mayores o menores; tales dosis no salen del marco
de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el
modo de administración, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
Claims (18)
1. Compuesto que responde a la fórmula (I):
en la
que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan independientemente
uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{8},
cicloalquilo-C_{3}-C_{7},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6}, ciano,
C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2},
tioalquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)-alquilo-C_{1}-C_{6},
-S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{6},
SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}
o arilo;
X_{5} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
R representa un grupo 4-, 5-, 6- o
7-indolilo,
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los
grupos alquilo-C_{1}-C_{6} y
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
estando R opcionalmente sustituido en posición
4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de
halógeno, grupos
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6};
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6};
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
R_{1} y R_{2}, representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{3} o arilo; o formando juntos R_{1}
y R_{2}, y con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo
azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina,
tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{3} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido,
así como en estado de hidrato o de solvato.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado por que X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5}
representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno
o de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi
C_{1}-C_{6}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo
C_{1}-C_{6},
-S(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo;
X_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R representa un grupo 4-, 5-, 6- o
7-indolilo,
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estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos
alquilo-C_{1}-C_{6};
Y representa un átomo de hidrógeno;
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} representan,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno;
en estado de base o sal de adición a un ácido,
así como en estado de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R representa un grupo
indol-5-ilo
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\vskip1.000000\baselineskip
estando R opcionalmente sustituido
en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los
grupos alquilo-C_{1}-C_{6} y
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6};
estando R opcionalmente sustituido en posición
4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de
halógeno, grupos
alquilo-C_{1}-C_{6},
fluoroalquilo-C_{1}-C_{6},
alcoxi-C_{1}-C_{6},
fluoroalcoxi-C_{1}-C_{6};
en estado de base o sal de adición a un ácido,
así como en estado de hidrato o de solvato.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X_{2}
y/o X_{3} son diferentes de un átomo de hidrógeno;
en estado de base o sal de adición a un ácido,
así como en estado de hidrato o de solvato.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X_{5}
representa un átomo de hidrógeno;
en estado de base o sal de adición a un ácido,
así como en estado de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Y
representa un átomo de hidrógeno;
en estado de base o sal de adición a un ácido,
así como en estado de hidrato o de solvato.
7. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, seleccionado entre:
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-metoxi-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-metil-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-fenil-1H-indol-2-carboxamida
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-metoxi-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-cloro-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-4-metoxi-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-cloro-3-trifluorometil-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-(3-metil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-(3-metoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-terc-butil-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-cloro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-metilthio-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-sec-butil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-metoxi-1-fenil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-isopropil-fenil)-6-metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-n-pentil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-ciclopentil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(bifenil-4-il)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-n-propil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-metil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-isopropil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-terc-butil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-ciclohexil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3,5-difluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(2-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(4-bromo-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3,4-dimetil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(fenetil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-isopropil-fenil)-5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-trifluorometil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-trifluorometil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-6-il)-1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1,2,3-Trimetil-1H-indol-5-il)-1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-4-il)-1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-6-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-7-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[2-(2-fluoro-fenil)etil]-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fenilpropil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-7-il)-1-(3,5-dimetil-fenil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1,2,3-Trimetil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-4-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1,2-Dimetil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[2-(4-tert-butilifenil)etil]-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-4-metoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-4,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-cloro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-metilsulfonil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-nitro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-Isopropil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-4-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-isopropil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-bencil-5-trifluorometil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1H-Indol-5-il)-5-fluoro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-4-metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-terc-butil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5-amino-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-6-metil-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-6-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-bencil-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)etil]-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[2-(3-fluoro-fenil)etil]-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida.
8. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4}, X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4},
Z_{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general (I)
según la reivindicación 1 y A representa un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4},
con un amiduro del compuesto de la fórmula
general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R e Y son tales como los
definidos en la fórmula general (I) según la reivindicación
1,
a reflujo de un disolvente, preparándose el
amiduro del compuesto de fórmula general (V) por acción previa de
trimetilaluminio sobre los aminoindoles de fórmula general (V).
\newpage
9. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque se transforma un compuesto de fórmula general (IV)
en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4}, X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4},
Z_{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general (I)
según la reivindicación 1 y A representa un grupo
hidroxi,
en cloruro de ácido por acción del cloruro de
tionilo a reflujo de un disolvente,
luego porque se hace reaccionar, en presencia de
una base, el compuesto de fórmula general (IV) obtenido, en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, Z_{1}, Z_{2},
Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se han definido en la
fórmula general (I) según la reivindicación 1 y A representa un
átomo de cloro, con el aminoindol de fórmula general (V),
en la que R e Y son tales como los
definidos en la fórmula general (I) según la reivindicación
1,
o bien porque se efectúa una reacción de
acoplamiento entre un compuesto de fórmula general (IV) en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, Z_{1}, Z_{2},
Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se han definido en la
fórmula general (I) según la reivindicación 1 y A representa un
grupo hidroxi,
y el aminoindol de fórmula general (V), en la
que R e Y son tal como se han definido en la fórmula general (I)
según la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento
y de una base, en un disolvente.
10. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable,
o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula
(I).
11. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula
(I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este
compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
12. Utilización de un compuesto de la fórmula
(I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la
preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las
patologías en las que están implicados los receptores de tipo
TRPV1.
13. Utilización de un compuesto de la fórmula
(I), según la reivindicación 12, para la preparación de un
medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor y la
inflamación, los trastornos urológicos, los trastornos
ginecológicos, los trastornos gastrointestinales, los trastornos
respiratorios, la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas,
de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona, o a tratar la
depresión.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 13, caracterizado por que el dolor
es de naturaleza crónica, neuropático (traumático, metabólico,
infeccioso, tóxico, inducido por un tratamiento antocancerígeno o
hiatrógeno), (osteo-) artrítico, reumático o bien de tipo
fibromialgia, dolor de espalda, dolor asociado al cáncer, neuralgia
facial, cefaleas. migraña, dolor de dientes, quemaduras, golpe de
calor, mordedura o picadura, neuralgia
post-herpética, dolor muscular, compresión nerviosa
(central y/o periférica), traumatismos de la médula y/o del
cerebro, isquemia (de la médula y/o del cerebro), neurodegeneración,
accidentes vasculares hemorrágicos (de la médula y/o del cerebro),
dolor después de apoplejía.
15. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 13, caracterizado por que los
trastornos urológicos se eligen entre la hiperactividad de la
vejiga, hiperreflexia vesical, inestabilidad vesical, incontinencia,
micción urgente, incontinencia urinaria, cistitis, cólico
nefrítico, hipersensibilidad pélvica y dolor pélvico.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 13, caracterizado por que los
trastornos ginecológicos se eligen entre la vulvodinia, los dolores
asociados a salpingitis, a las dismenorreas.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 13, caracterizado por que los
trastornos gastrointestinales se eligen entre el trastorno del
reflejo gastroesofágico, úlcera de estómago, úlcera de duodeno,
dispepsia funcional, colitis, SII, enfermedad de Crohn,
pancreatitis, esofagitis, cólico hepático.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 13, caracterizado por que los
trastornos respiratorios se eligen entre el asma, la tos, la EPOC,
broncoconstricción y los trastornos inflamatorios.
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