ES2318700T3 - Nuevos compuestos 1,1-piridinilaminociclopropanaminas polisustituidas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** donde n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, R1 y R2, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R 3 y R 4, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, R5 y R6, idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C 1-C 6) lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo, alcoxilo(C 1-C 6) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C 2- C 6) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C 1-C 6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C 1-C 6) lineal o ramificado, trihaloalcoxilo(C1-C6) lineal o ramificado o amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1- C6) lineales o ramificados, R 7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C 1-C 6) lineal o ramificado o arilalquilo(C 1-C 6) lineal o ramificado, entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de esos grupos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo(C1-C6) lineal o ramificado, acilo(C2-C7) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalcoxilo(C1-C6) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C 1-C 6) lineales o ramificados, sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos compuestos
1,1-piridinilaminociclopropanoaminas
polisustituidas, su procedimiento de preparación y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos
1,1-piridinil-aminociclopropano
aminas polisustituidos, a su procedimiento de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente interesantes desde el punto de vista farmacológico
debido a su interacción específica con los receptores nicotínicos
centrales del tipo \alpha4\beta2, que encuentran su aplicación
en el tratamiento de neuropatologías asociadas al envejecimiento
cerebral, trastornos del humor, dolor y retirada del tabaco.
El envejecimiento de la población por el aumento
de la esperanza de vida paralelamente provoca un gran crecimiento
de la incidencia de las neuropatologías ligadas a la edad y
principalmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales
manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral, y en especial
de neuropatologías ligadas a la edad, son los déficit de las
funciones mnésicas y cognitivas, que pueden conducir a la demencia.
Está ampliamente demostrado que, entre los diferentes
neurotransmisores, la acetilcolina ocupa un lugar preponderante en
las funciones de la memoria y que las vías neuronales colinérgicas
se destruyen dramáticamente en ciertas enfermedades
neurodegenerativas o en déficits de activación durante el
envejecimiento cerebral. Por ello, numerosos enfoques terapéuticos
trataron de impedir la destrucción del neuromediador vía la
inhibición de la acetilcolina-esterasa o buscaron
sustituir al neuromediador deficitario. En este último caso, los
agonistas colinérgicos propuestos eran de tipo muscarínico
específicos para los receptores post-sinápticos
M1.
Recientemente, se ha demostrado que la afección
colinérgica ligada a la enfermedad de Alzheimer afectaba en mayor
medida a las neuronas portadoras de los receptores nicotínicos que a
aquellas que portan receptores muscarínicos (Schroder y col.,
"Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston,
1994, 181-185). Además, numerosos estudios han
demostrado que la nicotina posee propiedades facilitadoras de la
memoria (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16,
181-191) y que estas propiedades se ejercen tanto en
las funciones mnésicas (Psychopharmacol., 1996, 123,
88-97) como en las facultades de atención y de
vigilancia (Psychopharmacol., 1956, 118, 195-205).
Por otra parte, la nicotina ejerce efectos neuroprotectores frente a
agentes excitotóxicos, tal como el glutamato (Brain Res., 1994, 644,
181-187).
El conjunto de estos datos está probablemente
ligado a estudios epidemiológicos que demostraron una menor
incidencia de la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson en los
sujetos fumadores. Además, diversos estudios pusieron de manifiesto
el interés de la nicotina en el tratamiento de trastornos del humor
tales como estados depresivos, ansiosos o esquizofrénicos.
Finalmente, se ha demostrado que la nicotina posee propiedades
antálgicas. El conjunto de las propiedades terapéuticas de la
nicotina, así como aquellas que se describen para otros agentes
nicotínicos, se basa en una actividad sobre los receptores
centrales, que difieren estructural y farmacológicamente de los
receptores periféricos (músculo y glanglio). Los receptores
centrales del tipo \alpha4\beta2 son los más representados en
el sistema nervioso central y están implicados en la mayoría de los
efectos terapéuticos de la nicotina (Life Sci., 1995, 56,
545-570).
Diversos documentos, por ejemplo Synlett., 1999,
7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28 (12),
1953-1957 y 1980, 23(3),
339-341; 1970, 13(5), 820-826
; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc.,
1987, 109(13), 4036-4046, o diversas
patentes o solicitudes de patentes, por ejemplo DE 36 08 727, EP 124
208 o WO 94/10158, describen y reivindican compuestos que
comprenden una parte ciclopropanoica 1,1 o
1,2-disustituida. Ninguna de estas referencias
describen o sugieren para estos compuestos una actividad
farmacológica específica con referencia a los receptores
nicotínicos y, más en particular, con respecto a los receptores
nicotínicos centrales del tipo \alpha4\beta2, propiedad
original de los compuestos descritos por la Solicitante. La
solicitud de patente EP 1 170 281 describe compuestos
ciclopropanoicos 1,1 y 1,2-disustituidos que son
ligandos nicotínicos.
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y constituyen potentes ligandos nicotínicos selectivos del
subtipo receptorial \alpha4\beta2 central. Por esta razón, son
útiles en el tratamiento de los déficit de memoria asociados al
envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas, tales
como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, y demencias
frontales y subcorticales, así como en el tratamiento de trastornos
del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad
con déficit de atención, de la retirada del tabaco y del dolor.
\newpage
Más en particular, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
donde
- n
- representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
R_{1} y R_{2}, idénticos o
diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado o
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R_{3} y R_{4}, idénticos o
diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o
ramificado,
R_{5} y R_{6}, idénticos o
diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
un halógeno, hidroxilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, ciano, nitro,
acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihaloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados,
- R_{7}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
entendiéndose por grupo arilo un
grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo,
indanilo e indenilo, estando cada uno de esos grupos eventualmente
sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes,
seleccionados de entre halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, ciano, nitro,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o
ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalcoxilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos para los cuales n es un entero que toma el valor
1.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes
según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Aún con mayor preferencia, los sustituyentes
R_{1} y R_{2} preferentes según la invención son el átomo de
hidrógeno y el grupo metilo.
Los sustituyentes R_{3} y R_{4} preferentes
según la invención son el átomo de hidrógeno.
Los sustituyentes R_{5} y R_{6} preferentes
según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
y un átomo de halógeno.
De modo ventajoso, los compuestos preferentes de
la invención son aquellos compuestos para los cuales R_{5}
representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o un átomo de halógeno.
De un modo aún más ventajoso, los compuestos
preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales
R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa un
grupo metilo o un átomo de halógeno.
El sustituyente R_{7} preferente según la
invención es el átomo de hidrógeno y un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
De un modo ventajoso, el sustituyente R_{7}
preferente según la invención es el átomo de hidrógeno y el grupo
metilo.
De un modo particularmente ventajoso, los
compuestos preferentes de la invención son:
\bulletN-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN-[(1-aminociclopropil)metil]piridin-3-amina
\bulletN-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN-[(1-aminociclopropil)metil]-N-metilpiridin-3-amina
\bulletN-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-N-metilpiridin-3-amina
\bullet
6-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-cloro-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-bromo-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-bromo-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables,
se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sódio, hidróxido
de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.
Los enantiómeros, los diastereoisómeros, así
como las sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes son parte
integrante de la invención.
La presente invención también se refiere al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como
se han definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (II) que se someten a
reacción con difenilfosforil azida en presencia de trietilamina en
tolueno, seguido de adición de tert-butanol, para
conducir a los compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como
se han definido
anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (III) que se hacen
reaccionar con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)R'_{1} -
Hal
donde Hal representa un átomo de
halógeno y R'_{1} representa un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
en presencia de una base, en un disolvente
anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} n y R'_{1}
son como se han definido
anteriormente,
los compuestos de fórmula (III) y (V) forman los
compuestos de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como
se han definido anteriormente y R_{1} es tal y como se ha definido
en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (VI) que se ponen en
presencia de un agente reductor para conducir a los compuestos de
fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} n y R_{1}
son como se han definido
anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (VII) que se someten a la
acción de un agente oxidante clásico de la síntesis orgánica para
conducir a los compuestos de fórmula (VIII):
donde R_{3}, R_{4} n y R_{1}
son como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (VIII) que se hacen
reaccionar con un compuesto de fórmula (IX):
donde R_{5} y R_{6} son como se
han definido en la fórmula
(I),
en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio,
para conducir a los compuestos de fórmula (X):
donde R_{3}, R_{4},
R_{5},R_{6}, n y R_{1} son como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que:
- -
- o bien se colocan en presencia de un ácido en dioxano, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/a) que:
- -
- o bien se ponen en presencia de formol y de ácido fórmico para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- -
- o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI):
(XI)R'_{2} -
Hal
- donde Hal es tal y como se ha definido anteriormente y R'_{2} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- en presencia de una base, en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, n y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
- -
- o bien, cuando R_{1} representa un grupo bencilo, se ponen en presencia de ácido clorhídrico y de paladio sobre carbono, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/d) que se tratan con ácido fórmico y con una disolución acuosa de formaldehído, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/b), (I/c), (I/d) y (I/e) que forman los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente
- compuestos de fórmula (I/f) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XII):
(XII)R'_{7} -
COOH
- donde R'_{7} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado,
- en presencia de un agente de acoplamiento, seguido de reducción de amida, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente y R''_{7} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- o bien se ponen en presencia de carbonildiimidazol y de ácido fórmico en dimetilformamida para conducir a los compuestos de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de fórmula (XIII) que se hacen reaccionar con complejo de boranometilsulfuro en tetrahidrofurano para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de fórmula (XIV)) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (X), acción del ácido en dioxano, para conducir a los compuestos de fórmula (I/h) caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
- compuestos de fórmula (I/h) que se someten a las mismas condiciones de reacción de los compuestos de fórmula (I/a) cuando R_{1} representa un grupo bencilo, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/i) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/d), para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de los
compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) el grupo de los compuestos de
la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas
clásicas de purificación; que pueden ser separados en sus
diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que se
transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o
de una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (IX) (XI)
y (XII) son o bien productos comerciales o bien se obtienen según
métodos clásicos de la síntesis orgánica de sobra conocidos por el
profesional en la materia.
En general, se entiende por isómeros de los
compuestos de la invención los isómeros ópticos, tales como
enantiómeros y diastéreoisómeros. Más en particular, las formas
enantiómeras puras de los compuestos de la invención pueden
separarse a partir de mezclas de enantiómeros que se hacen
reaccionar con un agente liberable de desdoblamiento de los
racémicos, existiendo dicho agente bajo la forma de un enantiómero
puro, lo que permite obtener los diastereoisómeros
correspondientes. Estos diastereoisómeros se separan seguidamente
según técnicas de separación bien conocidas por el profesional en
la materia, tales como cristalización o cromatografía, a
continuación el agente de desdoblamiento se elimina utilizando
técnicas clásicas de la química orgánica, con el fin de conducir a
la obtención de un enantiómero puro.
Los compuestos de la invención, que están
presentes bajo la forma de una mezcla de diastéreoisómeros, se
aíslan bajo una forma pura mediante técnicas clásicas de
separación, tales como cromatografía.
En algunos casos particulares, el procedimiento
de preparación de los compuestos de la invención puede conducir a
la formación de un enantiómero o de un diastéreoisómero predominante
con respecto al otro.
Los compuestos de la presente invención, por sus
propiedades farmacológicas como ligandos nicotínicos, y
selectivamente del subtipo receptorial \alpha4\beta2, son
útiles en el tratamiento de los déficit de memoria asociados al
envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas,
tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, y demencias
frontales y subcorticales, así como en el tratamiento de trastornos
del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad
con déficit de atención, de la retirada del tabaco y del dolor.
La presente invención tiene igualmente por
objeto los composiciones farmacéuticas que comprenden como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o
una de sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención para la inyección parenteral comprenden principalmente
soluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones,
suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para la
reconstitución de las soluciones o de las dispersiones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención para la administración oral sólida comprenden
especialmente comprimidos simples o en grageas, comprimidos
sublinguales, sobres, perlas, gránulos, y para la administración
oral, nasal, bucal u ocular líquida comprenden especialmente
emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y
aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, y
aquellas para la administración per- o trans-cutánea
comprenden especialmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y
parches.
Las composiciones farmacéuticas citadas
anteriormente ilustran la invención pero no la limitan de ningún
modo.
Entre los excipientes o vehículos inertes, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, a título
indicativo y no limitativo, diluyentes, disolventes, conservantes,
agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes,
aglutinantes, agentes de hinchamiento, agentes desintegrantes,
retardantes, lubrificantes, absorbentes, agentes de suspensión,
colorantes, aromatizantes, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la composición farmacéutica
utilizada, la naturaleza y la severidad de la afección, y la toma de
tratamientos asociados eventuales. La posología oscila desde 1 mg a
500 mg, en una o varias tomas diarias.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan de ningún modo.
Los productos de partida utilizados son o bien
productos conocidos o bien se preparan según procedimientos
operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a
intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos
de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y en las preparaciones han sido determinadas por las
técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia
magnética nuclear, espectrometría de masas, etc.)
Los puntos de fusión se han determinado o bien
con platina calefactada de Kofler o bien con platina calefactada
bajo microscopio. Cuando el compuesto existe bajo la forma de sal,
el punto de fusión dado, así como el microanálisis elemental,
corresponden al del producto salificado.
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Preparación
1
Fase
1
A una solución de 80 g de ácido
1-(metoxicarbonil)ciclopropanoico, 78 ml de trietilamina en
550 ml de tolueno, se añadieron 152 g de difenilfosforil azida y se
calientó a 80ºC. Después de cesar las emanaciones gaseosas, la
temperatura se disminuyó a 50ºC y se añadieron 61 g de
tert-butanol. Al cabo de 7 horas de reacción a 80ºC,
el medio se concentró. El residuo se recogió en éter, se lavó con
una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y, a continuación, con
una disolución de ácido clorhídrico 1N y con una disolución de
NaHCO_{3}. Después de secado y evaporación de la fase orgánica,
el residuo se recogió en 300 ml de ciclohexano y se concentró en
seco. El residuo obtenido se trituró en pentano, se filtró y se
secó, permitiendo aislar el producto esperado.
\newpage
Fase
2
A una solución enfriada a 5ºC de 99,7 g del
compuesto obtenido en la Fase 1 anterior en 1,7 l de
dimetilformamida anhidra se añadieron poco a poco 24,7 g de hidruro
de sodio. Al cabo de 15 minutos a 5ºC y pasadas 3 horas a
temperatura ambiente, se añadieron 38,2 ml de yoduro de metilo gota
a gota. Después de 20 horas de reacción, se evaporó el medio. Se
recogió el residuo en éter y se trató de forma clásica. Una
cromatografía en gel de sílice (diclorometano) permitió aislar el
producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
3
A una solución de 23 g del compuesto obtenido en
la Fase 2 anterior en 100 ml de tetrahidrofurano se añadió una
solución de 100 ml de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano.
Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente y 8 horas a
reflujo, el medio de reacción se enfrió a 0ºC, se hidrolizó, se
diluyó con éter, se decantó, secó y concentró. Una cromatografía en
gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5)
permitió aislar el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
4
A una solución que contenía 25,8 g de cloruro de
oxalilo en 430 ml de diclorometano se añadieron, a -60ºC, 33,5 g de
dimetilsulfoxido en 20 minutos. Después de 20 minutos de agitación a
-60ºC, se añadió una mezcla que contenía 34,3 g del compuesto de la
Fase 3 anterior en 100 ml de diclorometano en una 1 hora a -60ºC.
Después de 30 minutos de agitación a -60ºC, se añadieron 81 ml de
trietilamina en 20 minutos a -60ºC y se dejó subir la temperatura a
20ºC. Se vertieron 60 ml de agua, se decantó y se extrajo varias
veces la fase acuosa con diclorometano. Las fases diclorometano
reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de
sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentran en seco.
Una cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 31,2 g del
producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Fase
1
Se introdujeron 21,5 g del compuesto de la Fase
1 de la Preparación 1 y 216 ml de dimetilformamida en un matraz de
tres bocas. Se añadieron, a 20ºC, 4,8 g de hidruro de sodio al 60%
en aceite. Se agitó dos horas a temperatura ambiente. Se vertieron
en 20 minutos 18 ml de bromuro de bencilo y se agitó 20 horas a
temperatura ambiente. Se aumentó durante 1 hora a 60ºC y luego se
concentró en seco. El residuo se recogió en éter, se lavó con una
disolución al 10% de carbonato de sodio y con una disolución al 10%
de cloruro de litio. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
en seco. Una cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/ciclohexano: 85/15 y diclorometano puro) permitió
obtener 21,3 g del producto esperado en forma de una goma.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
Se vertieron en 20 minutos 70 ml de borohidruro
de litio 2M en THF, a 20ºC, en una mezcla de 21,2 g del compuesto
obtenido en la Fase 1 anterior en 100 ml de tetrahidrofurano. Se
agitó durante 20 horas a 20ºC y 1 hora a reflujo. Se enfrió a 5ºC y
luego se hidrolizó con precaución con 24 ml de agua y 20 ml de una
disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio. Se añadieeron 500 ml
de éter, se decantó y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases
etéreas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentran
en seco. Se obtuvieron 19,3 g del producto esperado. Punto de
fusión: 68ºC.
\newpage
Fase
3
Se vertieron 10,3 ml de dimetilsulfóxido, en 20
minutos, a -60ºC, en una mezcla de 7,94 ml de cloruro de oxalilo y
145 ml de diclorometano. Se agitó durante 20 minutos a -60ºC. Se
vertieron 19,3 g del compuesto obtenido en la Fase 2 anterior en 1
hora y se agitó 30 minutos a -60ºC. Se vertieron 27,3 ml de
trietilamina y se agitó durante 20 minutos a -60ºC. Se dejó que la
temperatura ascendiera a 20ºC y se vertieron 50,6 ml de agua.
Después de 10 minutos de agitación a 20ºC, se decantó y se extrajo
la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en seco. Una
cromatografía en gel de sílice (diclorometano) permitió obtener
16,45 g del producto esperado. Punto de fusión: 67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
4
En 2,5 l de diclorometano se añadieron 38,8 g
del producto obtenido en la Fase 3 anterior, 14,7 g de
3-aminopiridina y 282 ml de tamiz molecular
3\ring{A}. Se agitó durante 2 horas a 20ºC y se añadieron 149 g de
triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante 4 días a 20ºC. Se
filtró y se lavó el filtrado con una disolución acuosa al 10% de
carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en
seco. Una cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/tetrahidrofurano: 90/10) permitió obtener 36,2 g del
producto esperado bajo forma de una goma.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
Se añaden 15,9 g de triacetoxiborohidruro de
sodio, bajo atmósfera de nitrógeno a 20ºC, a una mezcla que contiene
3,0 g de producto de la Preparación 1, 300 ml de diclorometano,
1,56 g de 3-aminopiridina y 30 ml de tamiz
molecular 3\ring{A}. El medio de reacción se agita 2 días a 20ºC y
se filtra. El filtrado se lava con una disolución al 10% de
carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en
seco. Una cromatografía en gel de sílice (tolueno/etanol: 95/5)
permite obtener 3,0 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
A 20ºC se vierten 14 ml de ácido clorhídrico 4N
en dioxano en una solución que contiene 1,0 g del producto obtenido
en la Fase 1 anterior en 50 ml de dioxano. Se agita 20 horas a
temperatura ambiente. Se añade éter y se seca el insoluble, que se
disuelve en etanol. Se concentra en seco y se tritura el residuo en
éter. Se centrifugan los cristales y se secan a vacío a 30ºC. Se
obtienen 0,78 g de producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
178,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
190-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase1
Se vierte una solución de 23,8 g de
carbonildiimidazol y 30 ml de DMF a 5ºC en una solución que contiene
6,14 g de ácido fórmico y 30 ml de DMF. Se agita 1 hora a 5ºC y a
continuación 3 horas a 20ºC. Se enfría a 5ºC y se vierte una mezcla
que contiene 7,4 g del producto obtenido en la Fase 1, Ejemplo 1 y
75 ml de DMF. Se agita 20 horas a 20ºC y se concentra en seco bajo
1 torr. Se recoge el residuo en diclorometano, se lava con una
disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra en seco. Una cromatografía en gel
de sílice (tolueno/etanol: 95/5) permite obtener 6,2 g del producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
A 0ºC se vierten 1,6 ml de complejo
borano-metilsulfuro 10M en una mezcla que contiene
2,0 g de compuesto obtenido en la Fase 1 anterior y 20 ml de
tetrahidrofurano. Se deja subir la temperatura a 40ºC y a
continuación se lleva 3 horas a reflujo. Se enfría a 0ºC y se
vierten 3 ml de metanol. Se agita 1 hora y se vierte lentamente
metanol clorhídrico hasta un pH < 2. Se observa una emanación
gaseosa. Cuando cesa la emanación, se lleva a reflujo 3 horas. Se
concentra en seco. Se recoge el residuo en diclorometano y se lava
con hidróxido sódico 1N. Se seca sobre sulfato de sodio y concentra
en seco. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(diclorometano/metanol/amoníaco 15N: 95/5/0,5). Se obtienen 0,7 g
de base, que se disuelve en éter. Se añade éter clorhídrico hasta pH
ácido. Se observa una precipitación. Se decanta el éter y se
tritura la goma con éter puro. Se observa una cristalización. Se
centrifuga y seca a 40ºC bajo 1 torr. Se obtienen 0,8 g del producto
esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
192,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
180-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 50 ml de ácido clorhídrico 4M en
dioxano a 20ºC en una mezcla que contiene 7,15 g del compuesto de
la Preparación 2, 80 ml de dioxano y 80 ml de metanol. Se agita 3
días a 20ºC. Se concentra en seco, se añade metanol, se concentra
de nuevo y se repite 2 veces más la adición y la destilación del
metanol. Se recoge el residuo en 300 ml de metanol y se añaden 80
ml de gel de sílice. Se concentra en seco (empastado). Una
cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol: 80/20)
permite obtener 6,6 g del producto esperado bajo forma de una
goma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4,0 g del compuesto del Ejemplo 3
en 200 ml de etanol y se añade 1,0 ml de ácido clorhídrico 11,8N.
Se concentra en seco y se disuelve el residuo en 200 ml de etanol a
reflujo. Una vez enfriado, se añaden 200 ml de ciclohexeno y, bajo
atmósfera de nitrógeno, 1,2 g de paladio sobre carbono al 10%. Se
lleva a reflujo 20 horas. Se filtra y se concentra en seco. Se
recoge el residuo en 200 ml de etanol y 5 ml de agua, se concentra
nuevamente. El residuo se disuelve en metanol y se añade 32 ml de
gel de sílice (empastado). Se concentra en seco. Se cromatografía
en 550 ml de gel de sílice (diclorometano/metanol: 80/20). Se
obtiene un compuesto que se recoge en 12 ml de hidróxido sódico al
35%. Se extrae varias veces con éter, se secan las fases etéreas
reunidas sobre sulfato de sodio y se concentra en seco. Se disuelve
el residuo en etanol, se añade etanol clorhídrico hasta pH 1 y se
concentra en seco. El residuo se disuelve en caliente en isopropanol
y se enfría, lo que provoca una cristalización. Se escurren y secan
los cristales a 50ºC bajo 0,5 torr. Se obtienen 1,6 g del producto
esperado.
Espectrometría de masas (EI): m/z = 163,1
Th ([M]^{+}).
Punto de fusión:
195-199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,26 g de base del compuesto del
Ejemplo 4 en 25,2 ml de ácido fórmico y 25,2 ml de formol al 37%.
Se sube a 70ºC durante 5 horas. Se concentra en seco y se recoge en
20 ml de agua y se concentra nuevamente. Se recoge el residuo en 15
ml de hidróxido sódico al 35% y se extrae con éter, se secan las
fases etéreas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentra en
seco. Se cromatografía el residuo en 230 ml de gel de sílice
(diclorometano/metanol: 95/5) y se obtienen 1,17 g de residuo, que
se disuelven en 25 ml de isopropanol. Se añade 3 ml de ácido
clorhídrico 4M en dioxano y a continuación se diluye con 25 ml de
éter. Se escurren y secan los cristales y se obtienen 1,25 g del
producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
192,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
208-210ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase1
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 1 del Ejemplo 2 reemplazando el compuesto de la Fase 1
del Ejemplo 1 por el compuesto de la Preparación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto de la Fase 1
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5,5 ml de ácido clorhídrico 11,8N a
una mezcla que contiene 17,7 g del compuesto del Ejemplo 6 en 900
ml de etanol. Se calienta ligeramene con el fin de obtener una
solución. Se añaden 900 ml de ciclohexeno y a continuación, bajo
atmósfera de nitrógeno, 6 g de paladio sobre carbono al 10%. Se
lleva a reflujo durante 20 horas. Se filtra el catalizador y se
concentra en seco el filtrado. Se recoge el residuo en 60 ml de
hidróxido sódico al 35% y se extrae con abundante éter. Se secan
las fases etéreas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran
en seco. Se cromatografía el residuo en gel de sílice
(diclorometano/metanol: 93/7). Se obtiene la base del producto
deseado, que se salifica mediante la adición de ácido clorhídrico en
ligero exceso en etanol. Se diluye con éter. Se escurren los
cristales y se secan a 40ºC bajo 1 torr. Se obtienen 2,48 g del
producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
178,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
218-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtiene según el procedimiento
del Ejemplo 5 reemplazando el compuesto del Ejemplo 4 por el
compuesto del Ejemplo 7.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
206,2 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
198-201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
Se añaden 10 ml de ácido acético a una mezcla
que contiene 10,8 g del compuesto de la Preparación 1, 100 ml de
metanol y 6,9 g de
5-amino-2-cloropiridina.
Se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Se enfría a 5ºC y se
añaden por fracciones 4,4 g de cianoborohidruro de sodio. Se agita
20 horas a 20ºC. Se añaden 10 ml de agua y se concentra en seco. Se
recoge el residuo en diclorometano y una disolución acuosa de
carbonato de potasio. Se decanta y se extrae varias veces la fase
acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de sodio y se concentran en seco. Una cromatografía en
gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) permite obtener
9,9 g del producto esperado.
\newpage
Fase
2
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Fase 1
anterior.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
212,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
196-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 1 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto de la Fase 1 del
Ejemplo 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
A 0ºC se vierten 2,2 ml de complejo de
borano-metilsulfuro 10M en una mezcla que contiene
3,0 g del producto obtenido en la Fase 1 anterior y 30 ml de
tetrahidrofurano. Se deja de enfriar y a continuación, cuando la
temperatura se estabiliza, se lleva a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriamiento, se vierte metanol clorhídrico hasta pH 2.
Se agita 1 hora a 20ºC y se lleva a reflujo durante 1 hora. Se
concentra en seco y recoge el residuo en una mezcla de
diclorometano e hidróxido sódico 4N. Se decanta y se extrae la fase
acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de sodio y se concentran en seco. El residuo se
cromatografía en 200 g de gel de sílice
(diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5). Se obtienen 1,6 g del
producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
3
El producto se obtiene según el procedimiento de
la Fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el producto obtenido en la Fase 2
anterior.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
226,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
133-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
El producto se obtiene según el procedimiento de
la Fase 1 del Ejemplo 9 utilizando
5-amino-2-bromopiridina
en lugar de
5-amino-2-cloropiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
Se añaden 3,5 ml de ácido trifluoroacético a una
mezcla que contiene 2 g del producto obtenido en la Fase 1 anterior
y 20 ml de diclorometano. Se agita 20 horas a 20ºC. Se añade una
disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio hasta que el pH sea
> 9. Se añade diclorometano. Se decanta, se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y se concentra en seco. Se recoge el residuo
en 5 ml de etanol. Se añaden 0,6 g de ácido fumárico disuelto en 10
ml de etanol. Se observa una cristalización. Se escurre, se lava con
etanol y a continuación con éter y se seca a 50ºC bajo 1 torr. Se
obtienen 1,6 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
256,0 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
165-169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
El producto se obtiene según el procedimiento de
la Fase 1 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto de la Fase 1 del
Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
El producto se obtiene según el procedimiento de
la Fase 2 del Ejemplo 10 utilizando el producto de la Fase 1
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
3
El producto se obtiene según el procedimiento de
la Fase 2 del Ejemplo 11 utilizando el producto obtenido en la Fase
2 anterior.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
270,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
146-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 1 del Ejemplo 9 utilizando
5-amino-2-metilpiridina
en lugar de
5-amino-2-cloropiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 2 del Ejemplo 9 utilizando el producto de la Fase 1
anterior.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
192,2 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
230-232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 1 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto de la Fase 1 del
Ejemplo 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el producto obtenido en la
Fase 1 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
3
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el producto de la Fase 2
anterior.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
206,2 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
112-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se obtiene según el procedimiento
del Ejemplo 5 reemplazando el compuesto del Ejemplo 4 por el
compuesto del Ejemplo 9.
Espectrometría de massa (EI): m/z = 225,1
Th (M^{+}).
Punto de fusión:
158-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
Se añaden, en 15 minutos, 1,85 ml de ácido
fórmico a 3,7 ml de anhídrido acético a 5ºC, luego se calienta la
mezcla 2 horas a 55ºC. Después de volver a temperatura ambiente, se
añaden 7,4 ml de tetrahidrofurano y se enfría la mezcla de reacción
a -20ºC. Se vierte en 30 minutos una solución de 1,57 g de la base
del compuesto del Ejemplo 9 en 18,5 ml de tetrahidrofurano. Se
mantiene una hora a -20ºC y a continuación 20 horas a 0ºC. Se
concentra y se recoge el residuo en una disolución acuosa al 10% de
carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se seca el
diclorometano sobre sulfato de sodio y se concentra en seco. Una
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 97,5/2,5)
permite obtener 1,73 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
Se disuelven 1,73 g del compuesto obtenido en la
Fase 1 anterior en 48 ml de tetrahidrofurano y se añaden 3,6 ml de
complejo borano-metilsulfuro 10M. Se agita 20 horas
a 20ºC y se lleva 3 horas a reflujo. Se enfría a 5ºC y se vierten
6,5 ml de metanol, se agita una hora y se concentra en seco. Se
recoge el diclorometano, se lava con una disolución acuosa al 10%
de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, se concentra y una cromatografía del residuo en gel de sílice
(diclorometano/metanol: 97,5/2,5) permite obtener la base del
producto esperado. Se disuelven 0,7 g de dicha base en 5 ml de
isopropanol y se añade una solución de ácido clorhídrico en éter
para obtener, después de filtrado de un precipitado y de secado,
0,85 g del compuesto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
240,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
163-166ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
Se disuelven 10,17 g del compuesto obtenido en
la Fase 1 del Ejemplo 9 en 200 ml de tetrahidrofurano, se añaden
4,88 ml de trietilamina, a continuación se enfría a 5ºC y se
vierten, en 30 minutos, 5,05 g de cloruro de benzoílo. Se agita una
hora a 5ºC y una hora a temperatura ambiente, y se lleva 2 horas a
reflujo. Se concentra en seco, se recoge el residuo con
diclorometano y se lava con una disolución acuosa al 50% de
carbonato de potasio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se concentra y una cromatografía del residuo en gel de
sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 96/4) permite obtener 13,9 g
del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
Se disuelven 13,8 g del compuesto obtenido en la
Fase 1 anterior en 120 ml de tetrahidrofurano, se enfría a 5ºC y se
añaden 8,3 ml de complejo borano-metilsulfuro 10M.
Después de volver a temperatura ambiente, se lleva 3 horas a
reflujo. Se enfría a 5ºC y se vierten 15,1 ml de metanol, se agita
una hora y se acidifica a pH 3 con una disolución de ácido
clorhídrico en metanol. Se lleva una hora a reflujo y se concentra
en seco. Se recoge con diclorometano, se lava con una disolución
acuosa al 10% de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio, se concentra y una cromatografía del residuo en
gel de sílice (diclorometano a diclorometano/butanona: 90/10)
permite obtener 6,7 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
3
El compuesto se obtiene según el procedimiento
de la Fase 2 del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Fase 1
del Ejemplo 1 por el compuesto de la Fase 2 anterior.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
302,1 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
156-157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,1 g de la base del compuesto del
Ejemplo 17 en 60 ml de ácido fórmico. Se añaden 60 ml de una
disolución acuosa al 37% de formaldehído y se lleva 4 h a 70ºC. Se
concentra en seco, se recoge el residuo con una disolución acuosa
al 50% de carbonato de potasio y se extrae con diclorometano. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra y se
cromatografía el residuo en gel de sílice (diclorometano/acetona:
96/4). Se aísla una fracción de 0,48 g de base del compuesto
esperado que, después de su disolución en 5 ml de etanol y de la
adición de una disolución de ácido clorhídrico en éter, permite
obtener, después del filtrado de un precipitado y de secado, 0,4 g
del compuesto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z =
316,16 Th ([M+H]^{+}).
Punto de fusión:
190-192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio, realizado según el método descrito
en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271, 624-631,
tiene por objetivo evaluar la afinidad de los compuestos de la
presente invención sobre los receptores nicotínicos de "tipo
muscular". Membranas (1-5 \mug/ml) del órgano
eléctrico del torpedo se incuban (1h, 22ºC) en presencia de un
rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada
compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre
10 mM en DMSO) en presencia de
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina
(A.S.: 7,4 TBq/mmol: 0,2 nM) en un tampón Krebs
(Tris-HCl 50 mM, KCI 5 mM, MgCl_{2} 1 mM,
CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con un 0,01% de BSA, volumen
final de 500 \mul. La unión no específica se determina mediante la
incubación de las membranas en presencia de
\alpha-bungarotoxina (1 \muM). Los resultados
indican que todos los compuestos de la presente invención no poseen
ninguna afinidad significativa sobre los receptores nicotínicos de
"tipo muscular" hasta una concentración de 10 \muM (K_{i}
> 10^{-5}M).
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio, realizado según la técnica
descrita en Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287,
tiene por objeto determinar la afinidad de los compuestos de la
presente invención sobre los receptores nicotínicos de "tipo
ganglionar" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138).
Membranas (250 \mug/ml) de células neuroblastoma
IMR-32 se incuban (2h, 20ºC) en presencia de un
rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada
compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre
10 mM en DMSO) y de (\pm)-[^{3}H]-epibatidina
(A.S.: 2464 GBq/mmol: 1,5 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4}
20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. La unión no específica
se determina mediante la incubación de las membranas en presencia de
300 \muM de (-)-nicotina. Los resultados muestran
que todos los compuestos de la presente invención no tienen ninguna
afinidad significativa sobre los receptores nicotínicos de "tipo
ganglionar" hasta una concentración de 10 \muM (K_{i} >
10^{-5}M).
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio, realizado según el método descrito
en Naumyn-Schmiederberg's, Arch. Pharmacol., 2001,
363, 429-438, tiene por objeto determinar la
afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los
receptores muscarínicos. Membranas (250 \mug/ml) de cerebro de
rata se incuban (2h, 20ºC) en presencia de un rango de concentración
(0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención
(dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y de
[^{3}H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174
GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4),
volumen final de 250 \mul. La unión específica se determina
mediante la incubación de las membranas en presencia de atropina (1
\muM). La afinidad de los compuestos de la presente invención
sobre los receptores muscarínicos se caracteriza mediante la
determinación de la K_{i}. Los resultados demuestran que todos los
compuestos de la presente invención, hasta una concentración de 10
\muM, están desprovistos de afinidad con respecto a los receptores
muscarínicos (K_{i} > 10^{-5}M).
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio, realizado según el método descrito
Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436, tiene por
objeto determinar la afinidad de los compuestos de la presente
invención sobre los receptores centrales nicotínicos de tipo
\alpha7. Membranas (1.000 \mug/ml) de cerebro de rata se incuban
(5h, 37ºC) en presencia de un rango de concentración
(0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente
invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y
de
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina
(A.S.: 7,4 TBq/mmol: 1 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl
50 mM, KCI 5mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH
7,4) con 0,05% de BSA, volumen final de 500 \mul. La unión no
específica se determina mediante la incubación de las membranas en
presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM). La
afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los
receptores nicotínicos de tipo \alpha7 se caracteriza mediante la
determinación de la K_{i}. Los resultados indican que la mayoría
de los compuestos de la presente invención, hasta la concentración
de 10 \muM, están desprovistos de afinidad con respecto a los
receptores nicotínicos centrales del tipo \alpha7. Ciertos
compuestos de la invención presentan una K_{i} del orden de 10
\muM, como el del Ejemplo 2, que posee una K_{i} igual a 8,3 x
10^{-6}M.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio, realizado según la técnica
descrita Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12, tiene
por objeto determinar la afinidad de los compuestos de la presente
invención con respecto a los receptores nicotínicos centrales de
tipo \alpha4\beta2. Membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata
se incuban (2h, 20ºC) en presencia de un rango de concentración
(0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente
invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y
de [^{3}H]-citisina (A.S.: 1184 GBq/mmol: 2 nM) en
tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de
250 \mul. La unión no específica se determina mediante la
incubación de membranas en presencia de (10 \muM) de
(-)-nicotina. La afinidad de los compuestos de la
presente invención con respecto a los receptores nicotínicos
centrales de tipo \alpha4\beta2 se caracteriza mediante la
determinación de la K_{i}. Los resultados obtenidos indican que
los compuestos de la presente invención presentan una fuerte
afinidad con respecto a los receptores nicotínicos centrales del
tipo \alpha4\beta2. Así, los ejemplos 1, 2 y 10 presentan unas
K_{i} de 3,4 x 10^{-8}M, 1,5 x 10^{-8}M y 1,6 x 10^{-8}M
respectivamente.
Estos resultados, así como aquellos obtenidos en
los ejemplos A a D, indican que los compuestos de la presente
invención son poderosos ligandos nicotínicos centrales específicos
de los receptores \alpha4\beta2.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración sistémica de nicotina y de
agonistas nicotínicos induce un aumento in vivo de la
acetilcolina en diversas regiones cerebrales (Neurochem. Res.,
1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351,
181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127,
1486-1494). Una sonda de microdiálisis se implanta a
nivel del córtex prefrontal mediano de ratas machos Wistar. Seis o
siete días después de la implantación de las sondas, se hace una
perfusión con Ringer (NaCl 147 mM, KCl 2,7 mM, CaCl_{2} 1,2 mM,
MgCl_{2} 1 mM, neostigmina 20 nM) con un caudal de 1 \mul/min
en el animal con libertad de movimiento. Después de 2 horas de
estabulación, el producto estudiado se administra por vía
intraperitoneal. Un grupo de animales control recibe el disolvente
del producto. A continuacón, los dializados (30 \mul) se recogen
cada 30 minutos durante 4 h para medir las concentraciones
extrasinápticas corticales de acetilcolina mediante HPLC en
detección amperométrica. Los resultados se expresan en pg de
acetilcolina/dializado y se llevan a cabo comparaciones
intergrupales mediante un análisis de varianza con 2 factores
(tratamiento x tiempo) con medidas repetidas en el tiempo. Los
resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente
invención aumentan la liberación cortical in vivo de
acetilcolina de una forma dosis-dependiente para
dosis activas que van de 0,3 a 3 mg/kg i.p. e indican el carácter
agonista \alpha4\beta2. Así los Ejemplos 1 y 2, una hora
después de su administración a una dosis de 3 mg/kg i.p., inducen
un aumento del +70% y + 80%, respectivamente, de la liberación de
acetilcolina en el córtex prefrontal de la rata Wistar en
vigilia.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración intraperitoneal de una
solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en el ratón
(Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estos
calambres se caracterizan por contracciones repetidas de la
musculatura abdominal, acompañadas por una extensión de los miembros
posteriores. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos
calambres abdominales (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32,
295-310). A t = 0 minutos, se pesan los animales y
el producto estudiado se administra vía i.p. Un grupo de animales
control recibe el disolvente del producto. A t = 30 minutos, se
administra una solución alcohólica de PBQ (0,2%) vía i.p. a un
volumen de 0,25 ml/ratón. Inmediatamente después de la
administración de la PBQ, se colocan los animales en unos cilindros
de plexiglás (L = 19,5 cm ; D.I. = 5 cm). De t = 35 minutos a t = 45
minutos, se observa la reacción de los animales y el experimentador
anota la cantidad total de calambres abdominales por animal. Los
resultados se expresan mediante el porcentaje de inhibición
de la cantidad de calambres abdominales medida en los animales control a la dosis activa del compuesto estudiado.
de la cantidad de calambres abdominales medida en los animales control a la dosis activa del compuesto estudiado.
Los resultados obtenidos muestran una inhibición
del orden del -80%, para dosis activas de 10 mg/kg i.p.. Esto
demuestra que los compuestos de la invención tienen propiedades
antálgicas. Así, los Ejemplos 1, 2, 9 y 10, administrados a una
dosis de 10 mg/kg i.p., disminuyen la cantidad de calambres
abdominales provocados por la administración de PBQ en el ratón del
-50%, del -76%, del -52% y del -69% respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Inicialmente descrito en 1982 (J. Comp.
Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el test del
reconocimiento social fue después propuesto por diferentes autores
(Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368;
Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el
estudio de los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos. Basado
en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y sobre
su olvido natural, este test permite apreciar la memorización
mediante el reconocimiento de un joven congénere por parte de una
rata adulta. Una rata joven (21 días) escogida al azar se coloca en
la jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos.
Mediante un dispositivo de video, el experimentador observa el
comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide su
duración total. A continuación, se retira la rata joven de la jaula
de la rata adulta y se coloca en una jaula individual hasta la
segunda presentación. La rata adulta recibe entonces el producto a
ensayar por vía intraperitoneal y, 2 horas más tarde, se vuelve a
colocar en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento
de reconocimiento social se vuelve entonces a observar y se mide su
duración. El criterio de juicio es la diferencia
(T2-T1), expresada en segundos, de los tiempos de
"reconocimiento" de los 2 encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia
(T2-T1) comprendida entre -19 y -36 s para unas
dosis que van de 1 a 3 mg/kg i.p.. Esto demuestra que los
compuestos de la invención aumentan la memorización de forma
importante y a dosis bajas. Así, los Ejemplos 1, 2 y 4, a una dosis
de 3 mg/kg i.p., inducen una diferencia (T2-T1) de
36, 29 y 19 s respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El test de reconocimiento de objetos en la rata
Wistar (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) está
basado en la actividad exploratoria espontánea del animal y posee
las características de la memoria episódica en el hombre. Sensible
al envejecimiento (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325,
173-180), así como a las disfunciones colinérgicas
(Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53 (2), 277-283),
este test de memoria se basa en la exploración diferencial de 2
objetos de forma similar, uno familiar, otro nuevo. Previamente al
test, los animales se acostumbran al entorno (espacio cerrado sin
objetos). En el transcurso de la primera sesión, se colocan las
ratas (3 minutos) en el espacio cerrado donde se encuentran 2
objetos idénticos. Se mide la duración de exploración de cada
objeto. En el transcurso de la segunda sesión (3 minutos), 24 horas
más tarde, 1 de los 2 objetos se reemplaza por un nuevo objeto. Se
mide la duración de exploración de cada objeto. El criterio de
juicio es la diferencia Delta, expresada en segundos, de los
tiempos de exploración del objeto nuevo y del objeto familiar en el
transcurso de la segunda sesión. Los animales control, tratados
previamente con un vehículo por vía oral 60 minutos antes de cada
sesión, exploran de modo idéntico el objeto familiar y el objeto
nuevo, lo que demuestra el olvido del objeto ya presentado. Los
animales tratados con un compuesto facilitador mnemocognitivo
exploran de modo preferencial el objeto nuevo, lo que demuestra el
recuerdo del objeto ya presentado. Los resultados obtenidos
muestran una diferencia Delta del orden de 9 s, para unas dosis que
van de 0,01 a 0,3 mg/kg p.o., lo que muestra que los compuestos de
la invención aumentan la memorización de un modo importante y a
dosis muy bajas. Así, administrados a una dosis de 0,3 mg/kg p.o.,
los Ejemplos 1 y 2 provocan una diferencia Delta de 9 y 4 s
respectivamente.
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- Compuesto del Ejemplo 1
- 10 g
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- 10 g
- Almidón de trigo
- 15 g
- Lactosa
- 90 g
- Estearato de magnesio
- 2 g
Claims (12)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- n
- representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
R_{1} y R_{2}, idénticos o
diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado o
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R_{3} y R_{4}, idénticos o
diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o
ramificado,
R_{5} y R_{6}, idénticos o
diferentes, independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, ciano, nitro,
acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihaloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados,
- R_{7}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo,
bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e
indenilo, estando cada uno de esos grupos eventualmente sustituidos
con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de
entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o
ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, trihaloalcoxilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados,
sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque n es un entero que
toma el valor 1, sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} y R_{2},
idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan
un átomo de hidrógeno y un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{3} y R_{4}
representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros,
diastéreoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{5} y R_{6},
idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representan
un átomo de hidrógeno y un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{7} representa un
átomo de hidrógeno y un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
\bulletN-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN-[(1-aminociclopropil)metil]piridin-3-amina
\bulletN-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN-[(1-aminociclopropil)metil]-N-metilpiridin-3-amina
\bulletN-{[1-(dimetilamino)ciclopropil]metil}-N-metilpiridin-3-amina
\bullet
6-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-cloro-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-bromo-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-bromo-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bullet
6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
\bulletN,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
sus enantiómeros, diastéreoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como
se han definido en la fórmula
(I),
compuesto de fórmula (II) que se somete a
reacción con difenilfosforil azida en presencia de trietilamina en
tolueno, seguido de adición de tert-butanol, para
conducir a los compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como
se han definido
anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (III) que se hacen
reaccionar con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)R'_{1} -
Hal
donde Hal representa un átomo de
halógeno y R'_{1} representa un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
en presencia de una base, en un disolvente
anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} n y R'_{1}
son como se han definido
anteriormente,
los compuestos de fórmula (III) y (V) forman los
compuestos de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como
se han definido anteriormente y R_{1} es tal y como se ha definido
en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (VI) que se ponen en
presencia de un agente reductor para conducir a los compuestos de
fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} n y R_{1}
son como se han definido
anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (VII) que se someten a la
acción de un agente oxidante clásico de la síntesis orgánica para
conducir a los compuestos de fórmula (VIII):
donde R_{3}, R_{4} n y R_{1}
son como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (VIII) que se hacen
reaccionar con un compuesto de fórmula (IX):
donde R_{5} y R_{6} son como se
han definido en la fórmula
(I),
en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio,
para conducir a los compuestos de fórmula (X):
donde R_{3}, R_{4},
R_{5},R_{6}, n y R_{1} son como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que:
- -
- o bien se colocan en presencia de un ácido en dioxano, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/a) que:
- -
- o bien se ponen en presencia de formol y de ácido fórmico para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- -
- o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI):
(XI)R'_{2} -
Hal
- donde Hal es tal y como se ha definido anteriormente y R'_{2} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- en presencia de una base, en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, n y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
- -
- o bien, cuando R_{1} representa un grupo bencilo, se ponen en presencia de ácido clorhídrico y de paladio sobre carbono, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/d) que se tratan con ácido fórmico y con una disolución acuosa de formaldehído, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/b), (I/c), (I/d) y (I/e) que forman los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente
- compuestos de fórmula (I/f) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XII):
(XII)R'_{7} -
COOH
- donde R'_{7} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado,
- en presencia de un agente de acoplamiento, seguido de reducción de amida, para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente y R''_{7} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- o bien se ponen en presencia de carbonildiimidazol y de ácido fórmico en dimetilformamida para conducir a los compuestos de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XIII) que se hacen reaccionar con complejo de boranometilsulfuro en tetrahidrofurano para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
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- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XIV)) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (X), acción del ácido en dioxano, para conducir a los compuestos de fórmula (I/h) caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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- donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
- compuestos de fórmula (I/h) que se someten a las mismas condiciones de reacción de los compuestos de fórmula (I/a) cuando R_{1} representa un grupo bencilo, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (I/i) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/d), para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de los
compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) el grupo de los compuestos de
la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas
clásicas de purificación; que pueden ser separados en sus diferentes
isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforman,
llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
10. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 9 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 útiles como ligandos
nicotínicos específicos de los receptores \alpha4\beta2.
11. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 9 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 útiles en el
tratamiento de los déficit de memoria asociados al envejecimiento
cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas, así como para el
tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del
síndrome de hiperactividad con déficit de atención, de la retirada
del tabaco y del dolor.
12. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 9 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 útiles en el
tratamiento de los déficit de memoria asociados a la enfermedad de
Alzheimer, a la enfermedad de Parkinson, a la enfermedad de Pick, a
la enfermedad de Korsakoff o a las demencias frontales y
subcorticales.
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