ES2318795T3 - Compuestos anilinohexafluoroisopropanol. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** o una de sus sales o solvatos R1 es alquilo C1-C4 Y R 2 es fenilo, o piridinilo, en el que dicho fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, y -O(CH2)2OH.
Description
Compuestos anilinohexafluoroisopropanol.
Esta invención se refiere a compuestos que son
moduladores de los receptores X hepáticos (LXR), y también a los
métodos para la preparación y uso de tales compuestos.
Los receptores X hepáticos (LXR), LXR\alpha y
LXR\beta, son factores de transcripción activados por unión a
ligandos de la superfamilia de los receptores hormonales nucleares
(Peet, DJ et al., Curr. Opin. Genet. Dev., 1998,
8(5)571-575). La identificación de los
metabolitos del colesterol como los ligandos naturales para los LXR
sugirió que el papel biológico de los receptores es regular la
homeostasis del colesterol. Estudios en ratones que carecían de
LXR\alpha, pero no de LXR\beta, demostraron que los ratones
LXR\alpha (-/-) fueron incapaces de convertir de manera eficaz el
colesterol en ácido bílico. Los ratones LXR\alpha (-/-) mostraron
también acumulación de colesterol en el hígado, así como
concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad en el
suero sanguíneo, cuando se compararon con animales de tipo salvaje.
Estos y otros datos apoyan firmemente la hipótesis que los LXR
juegan un papel significativo en la regulación del metabolismo del
colesterol en mamíferos. Véase, por ejemplo, Peet, DJ et al.,
Cell, 1998, 93(5):693-704.
La identificación de agonistas de
LXR\alpha/\beta duales potentes y selectivos ha proporcionado
herramientas químicas no esteroideas para descifrar más a fondo la
biología de los LXR. Véanse, por ejemplo, Schultz, JR et
al., Gene Dev., 2000,
14(22):2831-2838 y Collins, JL et al.,
J. Med. Chem., 2002, 45(10):1963-1966.
Datos acumulativos de estudios extensos in vivo e in
vitro sugieren que los agonistas de LXR son candidatos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Véase, por ejemplo,
Tontonoz, P. et al., Mol. Endocrinol., 2003,
17(6):985-993. Progresos más recientes
sugieren que los ligandos para LXR pueden proporcionar también
oportunidades terapéuticas para el tratamiento de inflamación,
diabetes, y enfermedades neurodegenerativas. Véanse, por ejemplo,
Joseph, SB et al., Nat. Med., 2003,
9(2):213-219; Stulnig, TM et al.,
Mol. Pharmacol., 2002,
62(6):1299-1305; y Wang, L et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002,
99(21):13878-13883. Sin embargo, ya que los
LXR regulan la expresión de muchos genes implicados en la
homeostasis del colesterol, así como las respuestas inmunitarias
innatas de macrófagos, el metabolismo de la glucosa, y el
metabolismo de ácidos grasos, y los LXR se expresan en muchos
tejidos diferentes, se cree que los moduladores de LXR pueden
proporcionar las mejores oportunidades terapéuticas para la mayor
parte de enfermedades o trastornos.
Brevemente, en un aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos, en
la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{2} es fenilo, o piridinilo, en el que dicho
fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes,
cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, y -O(CH_{2})_{2}OH.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para uso como una
sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para uso en el
tratamiento de estados o trastornos que respondan a la actividad de
moduladores de LXR.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para uso en el
tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2, enfermedades
cardiovasculares, dislipidemia, arteroesclerosis, vasculopatía
periférica, inflamación, cáncer, y enfermedades del sistema nervioso
central.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados
o trastornos que respondan a la actividad de moduladores de
LXR.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
diabetes mellitus de tipo 2, enfermedades cardiovasculares,
dislipidemia, arteroesclerosis, vasculopatía periférica,
inflamación, cáncer, y enfermedades del sistema nervioso
central.
Las expresiones se usan dentro de sus
significados aceptados. Las siguientes definiciones pretenden
aclarar, pero no limitar, las expresiones definidas.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I, o una de sus sales o solvatos,
en la que R^{1} es metilo o butilo, y R^{2} es fenilo, o
piridinilo, en el que dicho fenilo está sustituido opcionalmente
con de uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado
independientemente de hidroxilo, metoxi, Cl, F, -OCF_{3}, y
-O(CH_{2})_{2}OH.
Otra realización de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales o solvatos,
en la que R^{1} es butilo, y R^{2} es fenilo sustituido con
tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de
hidroxilo, metoxi, y Cl.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I-A):
o una de sus sales o solvatos, en
la
que
R^{a} es Cl o metoxi;
R^{b} es hidroxilo o metoxi; y
R^{c} es Cl o metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I-A, en la que
R^{a} es Cl, R^{b} es hidroxilo, y R^{c} es metoxi.
Otra realización de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I-A, en la que
R^{a} es Cl, R^{b} es hidroxilo, y R^{c} es Cl.
Otra realización de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I-A, en la que
R^{a} es metoxi, R^{b} es metoxi, y R^{c} es Cl.
Una realización adicional de la presente
invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque las realizaciones o grupos preferidos
para cada variable se han mencionado anteriormente de manera
general para cada variable de manera separada, los compuestos de
esta invención incluyen aquellos en los que varias de cada variable
en la fórmula (I) se seleccionan de las realizaciones o grupos
preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención
pretende incluir todas las combinaciones de realizaciones y grupos
preferidos.
Los compuestos de la presente invención modulan
la función de uno o más receptor(es) nuclear(es).
Particularmente, los compuestos de la presente invención modulan
los receptores X hepáticos ("LXR"). La presente invención
incluye compuestos que son agonistas parciales, agonistas
selectivos, antagonistas, o antagonistas parciales de LXR\alpha y
LXR\beta. Los compuestos de la presente invención son útiles para
el tratamiento de enfermedades y estados asociados con LXR. Por
ejemplo, una enfermedad o estado que se previene, alivia, o cura por
medio de la modulación de la función o actividad de LXR. Tal
modulación puede aislarse dentro de ciertos tejidos o extenderse
por todas partes del cuerpo del sujeto que se está tratando.
Como se usa en la presente invención, la
expresión "tratamiento" hace referencia a aliviar el estado
especificado, eliminar o reducir los síntomas del estado, retardar
o eliminar la progresión del estado, y prevenir o demorar la
aparición inicial del estado en un sujeto, o la reaparición del
estado en un sujeto previamente aquejado.
Una realización de la presente invención es el
uso de los compuestos de la presente invención para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de diversos trastornos que
incluyen, pero no están limitados a, enfermedades cardiovasculares,
ateroesclerosis, dislipidemia, vasculopatía periférica, diabetes de
tipo 2, inflamación, enfermedad de Castleman, asma, artritis
reumatoide, artritis idiopática juvenil, enfermedad intestinal
inflamatoria, colitis ulcerosa, colestasis, soriasis, lupus
erimatoso diseminado, tumores malignos tales como mieloma, y
caquexia, y enfermedades del sistema nervioso central, tales como
enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar.
Los compuestos de la presente invención pueden
cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce
como polimorfismo, y tales formas polimórficas ("polimorfos")
están dentro del alcance de la presente invención. El polimorfismo
puede producirse generalmente como una respuesta a cambios de
temperatura, presión, o ambos. El polimorfismo puede resultar
también de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los
polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas
conocidas en la técnica, tales como modelos de difracción de rayos
X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en la
presente invención contienen uno o más centros quirales, o pueden
existir de otra manera como estereoisómeros múltiples. El alcance de
la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como
enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas
enantioméricamente/diastereoméricamente. También están incluidos
dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los
compuestos representados por la fórmula (I), así como cualquiera de
sus mezclas completa o parcialmente equilibrada. La presente
invención también incluye los isómeros individuales de los
compuestos representados por las fórmulas anteriores, como mezclas
con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están
invertidos.
Típicamente, las sales de la presente invención
son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro
de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se
refieren a sales atóxicas de los compuestos de esta invención. Las
sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender
sales de adición de ácidos que se derivan de un nitrógeno sobre un
sustituyente, en un compuesto de la presente invención. Las sales
representativas incluyen las siguientes sales: acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio,
mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina,
oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio,
estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, trietioduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que
no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la
preparación de compuestos de esta invención, y éstas forman un
aspecto adicional de la invención.
Como se usa en la presente invención, la
expresión "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría
variable, formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de
la presente invención) y un disolvente. Tales disolventes, para los
fines de la invención, no deben interferir con la actividad
biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de disolventes
adecuados incluyen, pero no están limitados a, agua, metanol,
etanol, y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un
disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes
de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua,
etanol, y ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente
usado es agua.
Como se usa en la presente invención, la
expresión "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a
cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
la presente invención que, tras la administración a un mamífero, es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la
presente invención o uno de sus metabolitos activos. Tales
derivados, por ejemplo, ésteres y amidas, estarán claros para los
expertos en la técnica, sin una excesiva experimentación. Se puede
hacer referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry
And Drug Discovery, 5ª edición, Vol. 1: Principles and Practice
hasta el grado que enseña derivados fisiológicamente
funcionales.
Como se usa en la presente invención, la
expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un
fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica
o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que pretende,
por ejemplo, un investigador o médico. La respuesta biológica o
médica puede considerarse una respuesta profiláctica o una
respuesta a un tratamiento. La expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que,
comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal
cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación,
prevención o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto
secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una
enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su
alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica
normal. Para usar en una terapia, las cantidades terapéuticamente
aceptables de un compuesto de la presente invención pueden
administrarse como el producto químico puro. Además, el ingrediente
activo se puede presentar como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, la invención proporciona
además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces
de compuestos de la presente invención y uno o más vehículos,
diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos de la presente invención son como se describen en este
documento. El/los vehículo(s), diluyente(s) o
excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el
sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de
la formulación, y no ser nocivo(s) para el receptor de la
composición farmacéutica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención,
también se proporciona un procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica, que incluye mezclar un compuesto de la
presente invención con uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de varios factores.
Por ejemplo, la especie, edad, y peso del receptor, el estado exacto
que necesita tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la
formulación, y la vía de administración, son todos factores que han
de considerarse. La cantidad terapéuticamente eficaz debe fijarse
en última instancia según el criterio del médico o veterinario que
aplica el tratamiento. Por lo general, la cantidad eficaz debe
estar en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por día.
De este modo, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad exacta
por día sería por lo general desde 7 hasta 700 mg. Esta cantidad se
puede administrar en una dosis única por día o en varias subdosis
(tales como dos, tres, cuatro, cinco, o más) por día, de modo que la
dosis diaria total sea la misma. La cantidad eficaz de una de sus
sales o solvatos, puede determinarse como una proporción de la
cantidad eficaz del compuesto de la presente invención per
se. Dosificaciones similares deben ser apropiadas para el
tratamiento de los otros estados a los que se hace referencia en la
presente invención.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una
cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria.
Tal unidad puede contener, como ejemplo no limitante, de 0,5 mg a 1
g de un compuesto de la presente invención, dependiendo del estado
que se esté tratando, la vía de administración, y la edad, peso, y
estado del paciente. Las formulaciones de dosis unitarias preferidas
son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha
citado anteriormente en la presente invención, o una fracción
apropiada de ella, de un ingrediente activo. Tales formulaciones
farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien
conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
adaptar para la administración por cualquier vía apropiada, por
ejemplo por vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal,
nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica),
vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular,
intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar
por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por
ejemplo, combinando el ingrediente activo con el/los
vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía oral se pueden presentar como unidades
discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos;
disoluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no
acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de
aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por
ejemplo, para administración por vía oral en forma de comprimido o
cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un
vehículo inerte oral, atóxico, farmacéuticamente aceptable, tal
como etanol, glicerol, agua, y similares. En general, se preparan
polvos desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado, y
mezclando con un vehículo farmacéutico apropiado tal como un
carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol.
También pueden estar presentes aromas, conservantes, agentes
dispersantes, y agentes colorantes.
Pueden fabricarse cápsulas preparando una mezcla
en polvo, líquida, o en suspensión, y encapsulando con gelatina o
algún otro material apropiado para la cubierta. Pueden añadirse a la
mezcla agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice
coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico, o
polietilenglicol sólido antes del encapsulado. También puede
añadirse un agente disgregante o solubilizante, tal como
agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico,
para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se
ingiere. Además, cuando se desea o es necesario, también pueden
incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes
disgregantes, y agentes colorantes adecuados. Los ejemplos de
aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, hidratos de
carbono naturales tales como glucosa o
\beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y
similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación
incluyen, por ejemplo, oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los comprimidos pueden formularse, por ejemplo,
preparando una mezcla en polvo, granulando o precomprimiendo,
añadiendo un lubricante y un disgregante, y comprimiendo para
obtener comprimidos. Se puede preparar una mezcla en polvo
mezclando el compuesto, triturado de forma adecuada, con un
diluyente o una base como se ha descrito anteriormente. Los
ingredientes opcionales incluyen aglutinantes tales como
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o polivinilpirrolidona,
retardantes de disolución tales como parafina, aceleradores de la
absorción tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de absorción
tales como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en
polvo puede granularse por vía húmeda con un aglutinante tal como un
jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o disoluciones de
materiales celulósicos o poliméricos, y forzando su paso a través de
una criba. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo
puede introducirse a través de la máquina de comprimir, siendo el
resultado bloques formados de manera imperfecta, que se rompen
formando gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para impedir la
adherencia a las matrices que forman los comprimidos, por medio de
la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite
mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en comprimidos. Los
compuestos de la presente invención pueden combinarse también con un
vehículo inerte que fluye fácilmente, y comprimirse en comprimidos
directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o
precompresión. Puede proporcionarse un revestimiento protector
transparente u opaco, que consiste en un revestimiento para
selladura de goma laca (shellac), un revestimiento de azúcar o
material polimérico, y un revestimiento para lustre de cera. Pueden
añadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir
diferentes unidades de dosificación.
Pueden prepararse fluidos orales tales como
disoluciones, jarabes y elixires en forma de dosificación unitaria,
de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada
del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por ejemplo,
disolviendo el compuesto en una disolución acuosa adecuadamente
aromatizada, mientras que los elixires se pueden preparar por medio
del uso de un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones pueden
formularse, en general, dispersando el compuesto en un vehículo
atóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes
tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y
polioxietilen-sorbitol-éteres, conservantes;
aditivos aromatizantes tales como aceite de menta, o edulcorantes
naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales; y
similares.
Cuando sea apropiado, se pueden microencapsular
las formulaciones de dosificación unitaria para administración por
vía oral. La formulación puede prepararse también para prolongar o
mantener la liberación, como por ejemplo, revistiendo el material
en forma de partículas en polímeros, cera, o similares, o
incluyéndolo en los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como vesículas monolaminares pequeñas, vesículas
monolaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas
pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
distribuirse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del
compuesto.
Los compuestos se pueden acoplar también con
polímeros solubles como vehículos de fármacos seleccionados. Tales
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de
pirano,
poli(hidroxipropilmetacrilamida-fenol),
poli(hidroxietilaspartamida-fenol), o
poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con
restos de palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a
una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la
liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, poli(ácido
láctico), poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque
reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración transdérmica se pueden presentar como parches
discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el parche
mediante iontoforesis, como se describe en general en
Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado
en la presente invención como referencia con respecto a tales
sistemas de administración.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos oculares o de otros
tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se
pueden aplicar como una pomada o crema tópica. Cuando se formula
como una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base
para pomadas parafínica o miscible con agua. De manera alternativa,
se puede formular el ingrediente activo en una crema con una base
para cremas de aceite en agua o con una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
las administraciones tópicas en el ojo incluyen los colirios en los
que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo
adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica en la boca incluyen tabletas, pastillas y
colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen
un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el
intervalo de 20 a 500 micrómetros. El polvo se administra de la
manera en la que se toma rapé, es decir, mediante inhalación rápida
a través de la fosa nasal desde un recipiente, del polvo mantenido
cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el
vehículo es un líquido, para administración como pulverizaciones
nasales o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas
del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración mediante inhalación incluyen polvos de partículas
finas o vahos, que se pueden generar por medio de diversos tipos de
aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosis
medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración rectal se pueden presentar como supositorios o
como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración vaginal se pueden presentar como formulaciones de
óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o
aerosoles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección
estéril, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación
sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones
estériles, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden
presentar en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples,
por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un
estado liofilizado que requiere solamente la adición del vehículo
líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente
antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para inyecciones
improvisadas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y
comprimidos estériles.
Además de los ingredientes mencionados en
particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros
agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de
formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas
para la administración por vía oral pueden incluir agentes
aromatizantes o colorantes.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales o solvatos, pueden emplearse solos o en combinación con otros
agentes terapéuticos para el tratamiento de los estados mencionados
anteriormente. El/los compuesto(s) de la presente invención
y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente
activo(s) se pueden administrar juntos o por separado y,
cuando se administran por separado, la administración se puede
producir de manera simultánea o secuencial, en cualquier orden. Las
cantidades del o de los compuesto(s) de la presente invención
y del o de los otros agente(s) farmacéuticamente
activo(s), y los tiempos relativos de administración se
seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
La administración en combinación de un compuesto de la presente
invención con otros agentes de tratamiento, puede ser en combinación
mediante administración de manera simultánea en: (1) una
composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o
(2) composiciones farmacéuticas distintas que incluye cada una uno
de los compuestos. De manera alternativa, la combinación se puede
administrar por separado de una manera secuencial, en la que se
administra en primer lugar un agente de tratamiento, y el otro en
segundo lugar, o viceversa. Tal administración secuencial puede ser
cercana o lejana en el tiempo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de diversos trastornos y estados y, como tales, los compuestos de la
presente invención pueden usarse en combinación con otros diversos
agentes terapéuticos adecuados útiles para el tratamiento de esos
trastornos o estados. Los ejemplos no limitantes incluyen las
combinaciones de la presente invención con agentes antidiabéticos,
agentes antiobesidad, agentes antiinflamatorios, agentes
ansiolíticos, antidepresivos, agentes antihipertensores,
antiagregantes plaquetarios, agentes antitrombóticos y agentes
trombolíticos, glucósidos cardiacos, agentes
hipocolesterolemiantes, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores
de cinasas, miméticos de hormonas tiroideas, terapias víricas,
terapias de trastornos cognitivos, terapias de trastornos del sueño,
agentes citotóxicos, radioterapia, agentes antiproliferativos, y
agentes antineoplásicos. Adicionalmente, los compuestos de la
presente invención se pueden combinar con complementos nutricionales
tales como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas, minerales,
creatina, ácido lipoico, carnitina, o coenzima Q10.
En particular, se cree que los compuestos de la
presente invención son útiles, solos o en combinación con otros
agentes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, dislipidemia,
vasculopatía periférica, diabetes de tipo 2, inflamación, enfermedad
de Castleman, asma, artritis reumatoide, artritis idiopática
juvenil, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa,
colestasis, soriasis, lupus erimatoso diseminado, tumores malignos
tales como mieloma, y caquexia, y enfermedades del sistema nervioso
central, tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse por diversos métodos, que incluyen los métodos sintéticos
habituales bien conocidos. Los métodos sintéticos generales
ilustrativos se muestran a continuación, y luego se preparan
compuestos específicos de la invención en los ejemplos de
trabajo.
En todos los esquemas descritos a continuación,
se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos
cuando es necesario, de acuerdo con los principios generales de al
química sintética. Los grupos protectores se manipulan conforme a
métodos habituales de sintesís orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts
(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, por lo que se refiere a grupos protectores). Estos
grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del
compuesto, usando métodos que son evidentes para los expertos en la
técnica. La selección de procedimientos, así como las condiciones de
reacción y el orden de su ejecución, serán coherentes con la
preparación de los compuestos de la presente invención.
\newpage
Los expertos en la técnica reconocerán la
existencia de un estereocentro en los compuestos de la presente
invención. Por lo tanto, la presente invención incluye todos los
estereoisómeros posibles, e incluye no solamente los compuestos
racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando se
desea un compuesto como un único enantiómero, éste puede obtenerse
mediante una síntesis estereoespecífica, o mediante resolución del
compuesto final o de cualquier producto intermedio oportuno. La
resolución del producto final, un producto intermedio o un material
de partida, puede realizarse mediante cualquier método adecuado
conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of
Organic Compounds, de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander
(Wiley-Interscience, 1994), por lo que se refiere a
estereoquímica.
Los moduladores de LXR representativos conforme
a la presente invención incluyen:
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{4-[metil(fenilmetil)amino]fenil}-2-propanol;
2-{4-[Butil(piridin-2-ilmetil)amino]fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-{4-[Bencil(butil)amino]fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-(4-{Butil[3-(2-hidroxietoxi)bencil]amino}fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-{4-[Butil(piridin-4-ilmetil)amino]fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
3-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]fenol;
2-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]fenol;
4-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]fenol;
2-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-6-fluorofenol;
2-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-4-(trifluorometoxi)fenol;
2-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-4,6-diclorofenol;
2-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-4-clorofenol;
4-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-2-clorofenol;
4-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-2-cloro-6-metoxifenol;
4-[(Butil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)metil]-2,6-diclorofenol;
2-[4-(butil{[3-cloro-4,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol;
2-{4-[Butil(3,5-diclorobencil)amino]fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
2-{4-[Butil(3,5-dicloro-4-metoxibencil)amino]fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol,
o una de sus sales o solvatos.
Como se usan en la presente invención, los
símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y
ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical
Society o el Journal of Biological Chemistry.
Específicamente, en los ejemplos, y a lo largo de toda la memoria
descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique de otra manera, todas las
temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las
reacciones se llevan a cabo en una atmósfera inerte a temperatura
ambiente a menos que se indique de otra manera. Los reactivos
empleados sin detalles sintéticos están disponibles comercialmente,
o preparados conforme a procedimientos de la bibliografía.
Los espectros de ^{1}H-RMN se
registraron en un espectrómetro de RMN Varian Gemini de 400 MHz. Los
espectros de ^{1}H-RMN se presentan como
desplazamiento químico \delta, número de protones, multiplicidad
(s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; sa, singlete
ancho) y constante de acoplamiento (J) en hercios. La
electropulverización (EP) o ionización química (IQ) se registró en
un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A.
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Producto Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 10 g (0,04 moles) de
2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
en 170 ml de DCM se añadieron 12 ml (0,07 moles) de anhídrido
butírico y 14 ml (0,09 moles) de trietilamina, en presencia de una
cantidad catalítica de DMAP. La mezcla se calentó a 40ºC durante 18
horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a
sequedad. El residuo de disolvió en acetato de etilo, y se añadió
una disolución de carbonato potásico al 10%. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. En este tiempo precipitó un
sólido. El sólido se recogió por filtración, como el producto
amida/éster butírico en bruto. Este producto amida/éster se trató
con 95 ml de LAH 1 M en éter dietílico, a temperatura ambiente
durante 4 h. En este momento se añadieron lentamente 20 ml de agua
a 0ºC, seguido de adición de 50 ml de hidróxido sódico acuoso al
15%. La mezcla resultante se filtró a través de Celite. Las aguas
de filtrado se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro, y se evaporaron a sequedad, para
proporcionar 9,5 g del Producto Intermedio 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, 3H), 1,45
(m, 2H), 1,63 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 6,63 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz,
2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 101 mg (0,39 mmoles) de
2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
en 800 \mul de MeOH/ortoformiato de trimetilo (1:1) a temperatura
ambiente, se trató con 40 \mul (0,39 mmoles) de benzaldehído.
Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se trató
con borohidruro sódico sólido en pequeñas porciones, hasta que la
TLC indicó que el producto intermedio de imina se había consumido.
La reacción se filtró a través de un relleno de gel de sílice,
usando AcOEt como fase móvil, y las aguas de filtrado se
concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en gel de
sílice (4:1/hexano:AcOEt) proporcionó 85 mg (63%) de un producto
intermedio de amina secundaria. Una disolución de 60 mg (0,17
mmoles) de este producto intermedio en 600 \mul de ácido acético
glacial se trató con paraformaldehído en exceso, seguido de 53 mg
(0,85 \mumoles) de NaCNBH_{3}. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se filtró a través de
gel de sílice, usando AcOEt como fase móvil, y las aguas de filtrado
se concentraron a vacío. La purificación mediante TLC preparativa
(gel de sílice, 1000 \mum), usando una mezcla 4:1/hexano:AcOEt,
proporcionó 30 mg (50%) del compuesto del título:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,07 (s, 3H), 4,56
(s, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,29 (m,
3H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Espectro de
masas (EP) m/e = 364 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,06 g (0,32 mmoles) de
2-(bromometil)piridina en 0,2 ml de DMF, se añadieron 0,05 g
(0,16 mmoles) de
2-[4-(butilamino)fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
(Producto Intermedio 1) y 0,06 g (0,48 mmoles) de carbonato
potásico. La mezcla de reacción se calentó con microondas a 140ºC
durante 15 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción
se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en un sistema Agilent
de HPLC preparativo con una columna Phenomenex Luna 5 \mu micro
C18 (150x21 mm), y se eluyó con acetonitrilo de 30% a 100% en
agua, en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1%, durante 10
minutos, para proporcionar el compuesto del título:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,01 (t, 3H), 1,45
(m, 2H), 1,71 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9,1
Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (t, 2H), 8,42 (t, 1H), 8,72
(d, J = 5,5 Hz, 1H). Espectro de masas por ionización química a
presión atmosférica (APCI) m/e = 407 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,7 g (15,85 mmoles) de
benzaldehído en 30 ml de DCE, se añadieron 1 ml de ácido acético
glacial, 1 g (3,2 mmoles) de
2-[4-(butilamino)fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
(Producto Intermedio 1), y 3,4 g (16 mmoles) de
triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, la
mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó
en un sistema Agilent de HPLC preparativo con una columna Phenomenex
Luna 5 \mu C18 (150x21 mm), y se eluyó con acetonitrilo de 30% a
100% en agua, en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1%,
durante 10 minutos, para proporcionar el compuesto del título:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,97 (t, 3H), 1,41
(m, 2H), 1,65 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9,0
Hz, 2H), 7,21-7,33 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz,
2H). Espectro de masas (APCI) m/e = 406 (M+1).
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,48 (t, 2H),
3,84 (t, 2H), 3,98 (t, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
6,81 (s, 1H), 6,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,45 (d, J =
8,7 Hz, 2H). Espectro de masas (APCI) m/e = 466 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 1,01 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,59 (t, 2H),
4,94 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,74 (sa, 2H), Espectro de masas (APCI)
m/e = 407 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 3,45 (t, 2H),
4,54 (s, 2H), 6,65-6,73 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 7,45
(d, J = 8,9 Hz, 2H). Espectro de masas (APCI) m/e = 422 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 3,31 (t, 2H),
4,47 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H),
7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Espectro de masas (APCI) m/e = 422
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,89 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 3,08 (t, 2H),
3,88 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Espectro de masas (EP) m/e = 422 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 3,50 (t, 2H),
4,61 (s, 2H), 6,78 (m, 4H), 6,96 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Espectro de masas (APCI) m/e = 440 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 3,50 (t, 2H),
4,57 (s, 2H), 6,74-6,88 (m, 4H), 6,98 (dd, J = 2,2,
8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Espectro de masas (EP) m/ e =
506 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,90 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,48 (t, 2H),
4,57 (s, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Espectro de
masas (APCI) m/e = 490 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,99 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,52 (t, 2H),
4,56 (s, 2H), 6,77-6,90 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 2,6,
8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Espectro de masas (EP) m/e =
456 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,96 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 3,50 (t, 2H),
4,53 (s, 2H), 6,83-6,99 (m, 4H), 7,13(d, J =
1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Espectro de masas (EP) m/e =
456 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,96 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 3,51 (t, 2H),
3,77 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Espectro de masas (EP) m/e = 486 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 3,46 (t, 2H),
4,50 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,50 (d, J =
8,9 Hz, 2H). Espectro de masas (APCI) m/e = 490 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30-1,50 (m,
2H), 1,55-1,75 (m, 2H), 3,50 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz,
4H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H); Espectro de masas (EP)
m/e = 500 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),
3,48 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J =
1,5 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Espectro de
masas (APCI) m/e = 474 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 3,48 (t, 2H),
3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H),
7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Espectro de masas (EP) m/e = 504
(M+1).
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
moduladores de LXR\beta. Adicionalmente, los compuestos de la
presente invención pueden resultar además útiles como moduladores de
LXR\alpha. La actividad en la que los LXR actúan como mediadores
se determinó usando los siguientes análisis.
El dominio de unión al ligando de LXR\beta
humano (LXR\beta LBD) se expresó en una cepa de E. coli
BL21(DE3), como una proteína de fusión con una cola de
polihistidina amino-terminal. La expresión estuvo
controlada por un promotor del T7 inducible por IPTG. El ADN que
codifica esta proteína recombinada y una cola de polihistidina
modificada fue subclonado en el vector de expresión pRSETa
(Invitrogen). La secuencia de la cola de polihistidina modificada
(MKKGHHHHHHG) se fusionó manteniendo el marco de lectura con los
restos 185-461 de LXR\beta. La secuencia de
codificación de LXR\beta LBD humano procedió del número de acceso
de GenBank U 07132 (BioResources # 5464). La secuencia codificada
completa resultante es como sigue: MKKGHHHHHHGPVGPQGSSSSASGP
GASPGGSEAGSQGSGEGEGVQLTAAQELMIQQLVAAQLQCNKRSFSDQPKVTPWPLGADPQSRDARQQRFA
HFTELAIISVQEIVDFAKQVPGFLQLGREDQIALLKASTIEIMLLETARRYNHETECITFLKDFTYSKDDFHRAG
LQVEFINPIFEFSRAMRRLGLDDAEYALLIAINIFSADRPNVQEPGRVEALQQPYVEALLSYTRIKRPQDQLRF
PRMLMKLVSLRTLSSVHSEQVFALRLQDKKLPPLLSEIWDVHE.
GASPGGSEAGSQGSGEGEGVQLTAAQELMIQQLVAAQLQCNKRSFSDQPKVTPWPLGADPQSRDARQQRFA
HFTELAIISVQEIVDFAKQVPGFLQLGREDQIALLKASTIEIMLLETARRYNHETECITFLKDFTYSKDDFHRAG
LQVEFINPIFEFSRAMRRLGLDDAEYALLIAINIFSADRPNVQEPGRVEALQQPYVEALLSYTRIKRPQDQLRF
PRMLMKLVSLRTLSSVHSEQVFALRLQDKKLPPLLSEIWDVHE.
Se cultivaron lotes de fermentación de diez
litros en medios Rich PO_{4} con 0,1 mg/ml de ampicilina, a 25ºC
durante 12 horas, se enfrió a 9ºC, y se mantuvo a esa temperatura
durante 36 horas hasta una densidad de DO_{600} = 14. A esta
densidad celular, se añadió IPTG 0,25 mM, y la inducción continuó
durante 24 horas a 9ºC, hasta una densidad final de DO_{600} =
16. Las células se recogieron por centrifugación (20 minutos, 3500
g, 4ºC), y las suspensiones celulares concentradas se almacenaron en
PBS a -80ºC.
Purificación del dominio de unión al ligando
de LXR\beta: 30-40 g de pasta celular
(equivalentes a 2-3 litros del lote de
fermentación) se resuspendieron en 300-400 ml de
TBS, pH 8,5 (trometamol (Tris) 25 mM, NaCl 150 mM). Las células se
lisaron pasándolas 3 veces a través de un homogeneizador (Rannie), y
los residuos celulares se retiraron por centrifugación (30 minutos,
20.000 g, 4ºC). El sobrenadante clarificado se filtró a través de
prefiltros gruesos, y se añadió TBS, de pH 8,5, que contenía
imidazol 500 mM, para obtener una concentración final de imidazol
de 50 mM. Este lisado se cargó en una columna (6 x 8 cm) rellena con
resina para quelación de Sepharose [cargada con Ni++] (Pharmacia),
y se preequilibró con TBS de pH 8,5/imidazol 50 mM. Después de
lavar para obtener un valor de referencia de absorbancia con tampón
de equilibrio, la columna se desarrolló con un gradiente lineal de
imidazol de 50 a 275 mM en TBS, de pH 8,5. Las fracciones de la
columna se agruparon y se dializaron con TBS, de pH 8,5, que
contenía 1,2-propanodiol al 5%, DTT 5 mM y EDTA 0,5
mM. La muestra de proteína se concentró usando Centriprep 10K
(Amicon), y se sometió a exclusión por tamaño, usando una columna
(3 x 90 cm) rellena con resina de Sepharose S-75
(Pharmacia) preequilibrada con TBS, de pH 8,5, que contenía
1,2-propanodiol al 5%, DTT 5 mM y EDTA 0,5 mM.
Biotinilación de LXR\beta: LXR\beta
LBD purificado se sometió a eliminación de sales/intercambio de
tampón, usando columnas de filtración en gel PD-10
en PBS [fosfato sódico 100 mM, pH 7,2, NaCl 150 mM]. El LXR\beta
LBD se diluyó hasta una concentración aproximadamente de 10 mM en
PBS, y se añadió un exceso molar de cinco veces de
NHS-LC-Biotin (Pierce) en un volumen
mínimo de PBS. Esta disolución se incubó con un mezclamiento suave
durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de
modificación de biotinilación se detuvo con la adición de un exceso
molar de 2000 veces de Tris-HCl, de pH 8. El
LXR\beta LBD modificado se dializó con 4 cambios de tampón, cada
uno de al menos 50 volúmenes, PBS que contenía DTT 5 mM, EDTA 2 mM y
sacarosa al 2%. El LXR\beta LBD biotinilado se sometió a un
análisis espectrométrico de masas, para revelar el grado de
modificación por el reactivo de biotinilación. En general,
aproximadamente 95% de la proteína tenía al menos un único sitio de
biotinilación, y el grado total de biotinilación siguió una
distribución normal de múltiples sitios, que variaba desde uno
hasta nueve.
Tampón de ensayo para el análisis de
centelleo por proximidad (SPA) de LXR\beta: MOPS 50 mM, de pH
7,5, NaF 50 mM, CHAPS 0,05 mM. Seroalbúmina bovina (BSA) sin ácidos
grasos, 0,1 mg/ml de fracción 5. Añádase DTT sólido al tampón de
ensayo inmediatamente antes del uso del tampón de ensayo
(concentración final = 10 mM).
Preparación de una disolución de microesferas
para SPA/LXR\beta/^{3}H-radioligando: A un
tampón que contiene una concentración 10 mM de DTT sólido recién
añadido, añádase una cantidad apropiada de disolución de 5 mg/ml de
microesferas para SPA, hasta una concentración final de 0,25 mg/ml.
Añádase una cantidad apropiada de LXR\beta LBD, para obtener una
concentración final de 25 nM, e inviértase suavemente para mezclar.
Incúbese 30 minutos a temperatura ambiente, háganse girar las
microesferas a 2500 rpm durante 10 minutos, y retírese con cuidado
el sobrenadante sin alterar el sedimento de microesferas. Dilúyase
hasta el volumen original con tampón de ensayo que contiene una
concentración 10 mM de DTT recién añadido. Añádase ligando
radiomarcado
(N-^{3}H_{3}-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}bencenosulfonamida)
a la disolución de microesferas hasta una concentración final de 10
nM. Usando un dispensador (Multidrop), añádanse 100 \mul a cada
pocillo de una placa de 96 pocillos que contiene los compuestos de
ensayo, incúbese durante 30 minutos a temperatura ambiente, y léase
en un contador Microbeta 1450 Trilux.
Los datos se normalizan como sigue.
(1-(desconocido - no específico medio)/(100% medio - no
específico
medio)) * 100 = % de inhibición
medio)) * 100 = % de inhibición
El dominio de unión al ligando de LXR\alpha
humano (LXR\alpha LBD) se expresó en una cepa de E. coli
BL21(DE3), como una proteína de fusión con una cola de
polihistidina amino-terminal. La expresión estuvo
controlada por un promotor del T7 inducible por IPTG. El ADN que
codifica esta proteína recombinada fue subclonado en el vector de
expresión pRSETa (Invitrogen). La secuencia que codifica los
aminoácidos 183-447 de LXR\alpha humano se
fusionó manteniendo el marco de lectura con la cola de polihistidina
derivada del vector (MRGSHHHHHHGMAS), o con una cola de histidina
modificada (MKKGHHHHHHG). La secuencia de codificación de
LXR\alpha LBD humano procedió del número de acceso de GenBank
U22662 (BioResources # 18711 y # 13635). La secuencia codificada
completa resultante es como sigue:
MKKGHHHHHHGEEEQAHATSLPPRASSPPQILPQLSPEQLGMIEKLVAAQQQCNRRSFS
DRLRVTPWPMAPDPHSREARQQRFAHFTELAIVSVQEIVDFAKQLPGFLQLSREDQIALLKTSAIEVMLLETS
RRYNPGSESITFLKDFSYNREDFAKAGLQVEFINPIFEFSRAMNELQLNDAEFALLIAISIFSADRPNVQDQLQV
ERLQHTYVEALHAYVSIHHPHDRLMFPRMLMKLVSLRTLSSVHSEQVFALRLQDKKLPPLLSEIWDVHE.
DRLRVTPWPMAPDPHSREARQQRFAHFTELAIVSVQEIVDFAKQLPGFLQLSREDQIALLKTSAIEVMLLETS
RRYNPGSESITFLKDFSYNREDFAKAGLQVEFINPIFEFSRAMNELQLNDAEFALLIAISIFSADRPNVQDQLQV
ERLQHTYVEALHAYVSIHHPHDRLMFPRMLMKLVSLRTLSSVHSEQVFALRLQDKKLPPLLSEIWDVHE.
Se cultivaron lotes de fermentación de diez
litros en medios Rich PO^{4} con 0,1 mg/ml de ampicilina, a 25ºC
durante 12 horas, se enfrió a 9ºC, y se mantuvo a esa temperatura
durante 36 horas hasta una densidad de DO_{600} = 14. A esta
densidad celular, se añadió IPTG 0,25 mM, y la inducción continuó
durante 24 horas a 9ºC, hasta una densidad óptica final de
DO_{600} = 16. Las células se recogieron por centrifugación (20
minutos, 3500 g, 4ºC), y las suspensiones celulares concentradas se
almacenaron en PBS a -80ºC.
Purificación del dominio de unión al ligando
de LXR\alpha: Típicamente, 50-100 g de pasta
celular se resuspenden en 250-750 ml de TBS, de pH
8,5 (trometamol (Tris) 25 mM, NaCl 150 mM). Las células se lisan
pasándolas 3 veces a través de un homogeneizador APV Rannie
MINI-Lab, y los residuos celulares se retiran por
centrifugación (30 minutos, 20.000 g, 4ºC). El sobrenadante
clarificado se filtra a través de prefiltros gruesos, y se añade
TBS, de pH 8,5, que contiene imidazol 500 mM, para obtener una
concentración final de imidazol de 50 mM. Este lisado se carga en
una columna (XK-26, 10 cm) rellena con resina para
quelación de Sepharose [cargada con Ni++] (Pharmacia), y se
preequilibra con TBS de pH 8,5/imidazol 50 mM. Después de lavar para
obtener un valor de referencia de absorbancia con tampón de
equilibrio, la columna se lava con aproximadamente un volumen de la
columna de TBS de pH 8,5, que contiene imidazol 90 mM. El
LXR\alpha LBD (183-447) se eluye con un gradiente
de imidazol de 50 a 500 mM. Las fracciones de los picos de la
columna se agrupan inmediatamente, y se diluyen 4-5
veces con trometamol (Tris) 25 mM de pH 8,5, que contiene
1,2-propanodiol al 5%, EDTA 0,5 mM y DTT 5 mM. La
muestra de proteína diluida se carga luego en una columna
(XK-16, 10 cm) rellena con resina Poros HQ
(intercambio aniónico). Después de lavar para obtener un valor de
referencia de absorbancia con el tampón de dilución, la proteína se
eluye con un gradiente de NaCl de 30-500 mM. Las
fracciones de los picos se agrupan y se concentran usando
Centriprep 10K (Amicon), y se someten a exclusión por tamaño, usando
una columna (XK-26, 90 cm) rellena con resina de
Superdex S-75 (Pharmacia) preequilibrada con TBS, de
pH 8,5, que contiene 1,2-propanodiol al 5%, EDTA
0,5 mM y DTT 5 mM.
Biotinilación de LXR\alpha: LXR\alpha
LBD purificado se sometió a eliminación de sales/intercambio de
tampón, usando columnas de filtración en gel PD-10
en PBS [fosfato sódico 100 mM, pH 8,5, NaCl 150 mM]. El LXR\alpha
LBD se diluyó hasta una concentración aproximadamente de 10 mM en
PBS, y se añadió un exceso molar de cinco veces de
NHS-LC-Biotin (Pierce) en un volumen
mínimo de PBS. Esta disolución se incubó con un mezclamiento suave
durante de 30 a 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción de
modificación de biotinilación se detuvo con la adición de un exceso
molar de 2000 veces de Tris-HCl, de pH 8. El
LXR\alpha LBD modificado se dializó con 4 cambios de tampón, cada
uno de al menos 50 volúmenes, de trometamol (Tris) 25 mM de pH 8,5
que contenía NaCl 150 mM, DTT 5 mM, EDTA 2 mM y sacarosa al 2%. El
LXR\alpha LBD biotinilado se sometió a un análisis
espectrométrico de masas, para revelar el grado de modificación por
el reactivo de biotinilación. En general, aproximadamente 95% de la
proteína tenía al menos un único sitio de biotinilación, y el grado
total de biotinilación siguió una distribución normal de múltiples
sitios, que variaba desde uno hasta seis.
Tampón de ensayo para el análisis de
centelleo por proximidad (SPA) de LXR\alpha: MOPS 50 mM, de pH
7,5, NaF 50 mM, CHAPS 0,05 mM. Seroalbúmina bovina (BSA) sin ácidos
grasos, 0,1 mg/ml de fracción 5. Añádase DTT sólido al tampón de
ensayo inmediatamente antes del uso del tampón de ensayo
(concentración final = 10 mM).
Preparación de una disolución de trabajo de
microesferas para
SPA/LXR\alpha/^{3}H-radioligando: A un
tampón que contiene una concentración 10 mM de DTT sólido recién
añadido, añádase una cantidad apropiada de disolución de 5 mg/ml de
microesferas para SPA, hasta una concentración final de 0,25 mg/ml.
Añádase una cantidad apropiada de LXR\alpha LBD, para obtener una
concentración final de 25 nM, e inviértase suavemente para mezclar.
Incúbese 30 minutos a temperatura ambiente. Háganse girar las
microesferas a 2500 rpm durante 10 minutos. Retírese con cuidado el
sobrenadante sin alterar el sedimento de microesferas. Dilúyase
hasta el volumen original con tampón de ensayo que contiene una
concentración 10 mM de DTT recién añadido. Añádase radioligando
(N-^{3}H_{3}-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}bencenosulfonamida)
a la disolución de microesferas hasta una concentración final de 10
nM. Usando un dispensador (Multidrop), añádanse 100 \mul a cada
pocillo de una placa de 96 pocillos que contiene los compuestos de
ensayo, incúbese durante 30 minutos a temperatura ambiente, y léase
en un contador Microbeta 1450 Trilux.
Los datos se normalizan como sigue.
(1-(desconocido - no específico medio)/(100% medio - no
específico
medio)) * 100 = % de inhibición
medio)) * 100 = % de inhibición
ELISA para análisis de
IL-6: La estirpe celular monocito/macrófago
humana, THP-1 (ATCC, Manassas, VA.), se diferenció
con 40 ng/ml de
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}-(EMD Biosciences, Inc., San Diego, CA) en medios de cultivo
celular habituales de 10x10^{6} células/50 ml, durante 72 horas.
Se sembraron células THP-1 diferenciadas en placas
de 96 pocillos (1 x 10^{5}/ml, 200 \mul/pocillo) en medios
completos. Se añadieron compuestos en disolución de DMSO (DMSO al
0,2% final) a pocillos por duplicado, con concentraciones finales
que variaban de 2,3 nM a 5,0 \muM (37ºC/estufa de incubación
humidificada con CO_{2} al 5%). Después de un pretratamiento de 6
horas con compuestos o vehículo, se añadieron lipopolisacáridos
(Sigma, St. Louis, MO) a cada pocillo, hasta una concentración
final de 100 ng/ml. Luego, las placas se incubaron durante 18 horas
más (37ºC/estufa de incubación humidificada con CO_{2} al 5%). Las
placas se centrifugaron a 1200 rpm en una centrifugadora de mesa,
durante 5 minutos, para sedimentar todas las células. Los medios se
retiraron, y se transfirieron a otra placa de 96 pocillos, y se
almacenaron a 4ºC hasta su análisis. Se analizó la
IL-6 humana en los medios, usando un kit
IL-6 ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). El
tratamiento de células THP-1 con compuestos de la
presente invención reduce la cantidad de IL-6
hallada en los medios, como se determina en el análisis descrito
anteriormente, cuando se compara con células tratadas con vehículo.
Son preferidos compuestos con un valor de CI_{50} inferior a 100
nM.
Análisis de acumulación de triglicéridos:
Se sembraron células HepG2 en placas de 96 pocillos (1 x
10^{5}/ml, 200 \mul/pocillo) en medios completos. Veinticuatro
horas más tarde, se añadieron compuestos en una disolución de DMSO
a pocillos por triplicado, con concentraciones finales que variaban
desde 2,3 nM hasta 5 \muM. Después de 4 d a 37ºC en una estufa de
incubación humidificada con CO_{2} al 5%, las células se lisaron
en 50 \mul de NP-40 al 0,1% por pocillo. Los
triglicéridos celulares se determinaron usando un equipo de reactivo
de triglicéridos (GPO) (ThermoDMA, Arlington, TX), según el
protocolo del fabricante. Son preferidos los compuestos que
muestran poca o ninguna acumulación de triglicéridos, cuando se
compara con las células tratadas con vehículo.
<110> SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
\hskip1cmCollins, Jon Loren
\hskip1cmStewart, Eugene Lee
\hskip1cmZuercher, William
\hskip1cmChao, Esther
\hskip1cmWiethe, Robert
\hskip1cmCaravella, Justin
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos químicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PR61599
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/US2006/032926
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
23-08-2006
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/711.267
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
25-08-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Polihistidina Tag
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<211> 288
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Polihistidina Tag
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<400> 3
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<210> 4
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<211> 276
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens
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<400> 4
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<110> SmithKline Beecham Corporation
\hskip1cmCOLLINS, Jon Loren
\hskip1cmSTEWART, Eugene Lee
\hskip1cmZUERCHER, William
\hskip1cmCHAO, Esther
\hskip1cmWIETHE, Robert
\hskip1cmCARAVELLA, Justin
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<120> Compuestos químicos
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<130> PR61599
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<140> PCT/US2006/032926
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<141>
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<151>
25-08-2005
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<160> 2
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<170> FastSEQ para Windows versión 4.0
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<213> desconocido
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<400> 2
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una de sus sales o solvatos, en
la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{2} es fenilo, o piridinilo, en el que dicho
fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes,
cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, alcoxi,
halógeno, haloalcoxi, y -O(CH_{2})_{2}OH.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que R^{1} es metilo o butilo, y R^{2} es fenilo o
piridinilo, en el que dicho fenilo está sustituido opcionalmente con
de uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado
independientemente de hidroxilo, metoxi, Cl, F, -OCF_{3}, y
-O(CH_{2})_{2}OH.
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que R^{1} es butilo, y R^{2} es fenilo sustituido con
tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de
hidroxilo, metoxi, y Cl.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
o una de sus sales o
solvatos.
5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
de fórmula I-A:
o una de sus sales o solvatos, en
la
que
R^{a} es Cl o metoxi;
R^{b} es hidroxilo o metoxi; y
R^{c} es Cl o metoxi.
6. Un compuesto conforme a la reivindicación 5,
en el que R^{a} es Cl, R^{b} es hidroxilo, y R^{c} es
metoxi.
7. Un compuesto conforme a la reivindicación 5,
en el que R^{a} es Cl, R^{b} es hidroxilo, y R^{c} es Cl.
8. Un compuesto conforme a la reivindicación 5,
en el que R^{a} es metoxi, R^{b} es metoxi, y R^{c} es
Cl.
9. Un compuesto conforme a la reivindicación 5,
seleccionado del grupo que consiste en:
o una de sus sales o
solvatos.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto conforme a las reivindicaciones 1 a 9.
11. Un compuesto conforme a las reivindicaciones
1 a 9, para uso como una sustancia terapéutica activa.
12. Un compuesto conforme a las reivindicaciones
1 a 9, para uso en el tratamiento de estados o trastornos que
respondan a la actividad de moduladores de LXR.
13. Un compuesto conforme a las reivindicaciones
1 a 9, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedades
cardiovasculares, dislipidemia, arteroesclerosis, vasculopatía
periférica, inflamación, cáncer, y enfermedades del sistema
nervioso central.
14. El uso de un compuesto conforme a las
reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento, para
uso en el tratamiento de estados o trastornos que respondan a la
actividad de moduladores de LXR.
15. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus,
enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, arteroesclerosis,
vasculopatía periférica, inflamación, cáncer, y enfermedades del
sistema nervioso central.
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