ES2319421T3 - Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos. - Google Patents
Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula I** ver fórmula** donde R1 representa H, mono o di-sustituido por CN R OH, OA, NH2, NHA o NA2 R2, R3 H o A R4 con mono o di-sustitución por COR A alquilo con 1, 2, 3 4 5 o 6 Hal F, Cl, Br o I m 2, 3 4 5 o 6 n 1, 2 3 o 4 así como sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.i
Description
Benzofuran oxietilaminas como fármacos
antidepresivos y fármacos ansiolíticos.
La invención se refiere a las
benzofuranoxietilaminas de la fórmula I
donde
- R^{1}
- representa H, mono o di-sustituido por CN
- R
- OH, OA, NH_{2}, NHA o NA_{2}
R^{2}, R^{3} H o
A
- R^{4}
- con mono o di-sustitución por COR
- A
- alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos
- Hal
- F, Cl, Br o I
- m
- 2, 3, 4, 5 o 6
- n
- 1, 2, 3 o 4
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
La invención tenía por objetivo encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que
puedan utilizarse para la producción de medicamentos.
Se conocen otros derivados indol a través de las
patentes EP 648767 (Merck) o WO 99/51575 (American Home Prod.).
Se ha observado que los compuestos según la
invención de la fórmula I y sus sales de adición de ácido
fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas
valiosas con buena tolerancia, ya que tienen efectos sobre el
sistema nervioso central, en particular efectos inhibidores de la
reabsorción de 5-HT, mientras que influyen en la
transmisión serotoninérgica. Presentan afinidad a los receptores
5-HT_{x}, siendo especialmente preferible el
subtipo 5 HT_{1A}. En 5 HT_{x} representa 1A, 1D, 2A, 2C, 3 o
4.
Como los compuestos también inhiben la
reabsorción de la serotonina, son especialmente apropiados como
antidepresivos y ansiolíticos. Los compuestos muestran propiedades
agonistas y antagonistas de la serotonina. Inhiben la unión de
ligandos tritiados de serotonina en receptores hipocámpicos (Cossery
et al., European J. Pharmacol. 140 (1987),
143-155) e inhiben la reabsorción sinaptosómica de
la serotonina (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978),
1863-1870).
Para el estudio ex-vivo
de la inhibición de la reabsorción de la serotonina se recurre a la
inhibición de la absorción sinaptosómica (Wong et al.,
Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) y al
antagonismo de p-cloramfetamina (Fuller et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980),
115-119).
Las propiedades de unión de los compuestos de la
fórmula I se determinan, entre otros, mediante ensayos conocidos de
unión de 5-HT_{1A}-(Serotonina) (Ensayo de unión
de 5-HT_{1A}-(Serotonina): Matzen et al.,
J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) en particular
la página 1156 con referencia a Eur. J. Pharmacol.: 140,
143-155 (1987)).
Los compuestos según la invención se pueden
emplear para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el
sistema de neurotransmisores de serotonina y en aquellas que, por
ejemplo, participan receptores de serotonina de alta afinidad
(receptores 5-HT_{1A}).
Por eso, los compuestos de la fórmula I son
apropiados para el tratamiento de alteraciones del funcionamiento
del sistema nervioso central, así como de inflamaciones, tanto en
medicina veterinaria como en medicina humana. Se pueden usar para
prevenir y combatir las consecuencias de infartos cerebrales
(apoplexia cerebri), como la apoplejía y las isquemias cerebrales,
así como para el tratamiento de efectos secundarios motores
extrapiramidales de neurolépticos, así como la enfermedad de
Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de
Alzheimer, así como para el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica. Igualmente son apropiados como agentes terapéuticos
para el tratamiento de traumas cerebrales y medulares. En particular
son apropiados como principios activos de fármacos para
ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos,
antihipertónicos y/o para influenciar positivamente en
comportamientos obsesivos compulsivos (trastorno obsesivocompulsivo,
OCD), miedos, ataques de pánico, psicosis, anorexia, manías
obsesivas, migrañas, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño,
disquinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la
memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios como bulimia,
abuso de drogas y/o trastornos de la función sexual.
Una indicación importante para la administración
de los compuestos de la fórmula general I son las psicosis de
cualquier tipo, en particular las enfermedades mentales
esquizofrénicas. Además, los compuestos también se pueden emplear
para reducir las alteraciones del rendimiento cognitivo, incluso
para la mejora de la capacidad de aprendizaje y de memoria. Los
compuestos de la fórmula general I también son apropiados para
combatir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Además, las
sustancias de la fórmula general I según la invención son
apropiadas para la prevención y el control de los infartos
cerebrales (apoplexia cerebri), como la apoplejía y la isquemia
cerebral. Además, entran en consideración las sustancias para el
tratamiento de enfermedades como los estados patológicos de miedo,
hiperexcitación, hiperactividad y trastornos de la atención en niños
y jóvenes, alteraciones profundas del desarrollo y trastornos del
comportamiento social con retardo mental, depresión, trastornos
obsesivos compulsivos en el sentido estricto (OCD) y en sentido
amplio (OCDS), determinados trastornos del funcionamiento sexual,
trastornos del sueño y trastornos en la ingesta de alimentos, así
como síntomas psiquiátricos en el contexto de la demencia senil y
la demencia de tipo Alzheimer, también enfermedades del sistema
nervioso central en su sentido más
amplio.
amplio.
Los compuestos de la fórmula I son apropiados
tanto para el tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales,
para el tratamiento de efectos secundarios que aparecen en el
tratamiento de enfermedades motoras extrapiramidales con
medicamentos convencionales contra la enfermedad de Parkinson o para
el tratamiento de síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por
neurolépticos.
Son enfermedades motoras extrapiramidales, por
ejemplo, la enfermedad de Parkinson idiopática, el síndrome de
Parkinson, el síndrome discinético coreico o distónico, el temblor,
el síndrome de Gilles de la Torette, el balismo, los calambres, el
síndrome de las piernas inquietas, la enfermedad de Wilsons, la
demencia de cuerpos de Lewy, el síndrome de Huntington y de
Tourette.
Los compuestos según la invención también son
especialmente apropiados para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, como por ejemplo, latirismo, Alzheimer,
Parkinson y Huntington.
Los compuestos de la fórmula I son apropiados en
particular para el tratamiento de los efectos secundarios que
aparecen en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática
con medicamentos convencionales contra el Parkinson. Por eso, se
pueden usar como terapia complementaria (add-on
therapy) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los medicamentos conocidos contra el Parkinson
son fármacos como L-dopa (levo-dopa)
y L-dopa combinado con benserazida o carbidopa,
agonistas de la dopamina, como bromocriptina, apomorfina,
cabergolina, pramipexol, ropinirol, pergolida,
dihidro-\alpha-ergocriptina o
lisurida y todos los medicamentos que provocan una estimulación de
los receptores de dopamina, inhibidores de la
catecol-O-metil-transferasa
(COMT) como entacapona o tolcapona, inhibidores de la
monoaminoxidasa (MAO) como selegilina y antagonistas de los
receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA) como amantadina o budipina.
Por consiguiente, los compuestos de la fórmula
general I y sus sales y solvatos compatibles se pueden emplear como
componentes activos de medicamentos como ansiolíticos,
antidepresivos, neurolépticos y/o antihipertónicos.
La biodisponibilidad es una medida de la
absorción de un principio activo farmacéutico en un organismo.
Si el principio activo farmacéutico se introduce
en el organismo de forma intravenosa, su biodisponibilidad
absoluta, es decir, la proporción del fármaco que pasa inalterado a
la sangre sistémica, o sea al sistema circulatorio, es del
100%.
En la administración oral de un principio activo
terapéutico, por regla general éste se encuentra como un sólido en
la formulación y por tanto primero debe disolverse para poder
penetrar las barreras de entrada, como por ejemplo, el tracto
gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel,
en particular el estrato córneo, y poder ser reabsorbido por el
cuerpo. Se pueden obtener datos sobre farmacocinética, es decir,
sobre biodisponibilidad de forma análoga a los métodos de J. Shaffer
et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88,
313-318.
Otra medida para la capacidad de reabsorción de
un principio activo farmacéutico es el valor logD, ya que este
valor es una medida de la lipofilia de una molécula.
Cuando los compuestos de la fórmula general I
son ópticamente activos, la fórmula I comprende tanto cualquier
antípoda óptica como, en su caso, los racémicos correspondientes en
cualquier composición posible.
Se entiende por solvatos de los compuestos de la
fórmula I, las adiciones de moléculas de disolventes inertes en los
compuestos de la fórmula I, que se forman por la fuerza de atracción
mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o
compuestos de adición con alcoholes, como por ejemplo, con metanol o
etanol.
Son objeto de la invención los compuestos de la
fórmula I y sus sales y solvatos según la reivindicación 1, así
como un procedimiento para la preparación de compuestos de la
fórmula I, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, que se
caracterizan porque
un compuesto de la fórmula II
donde
R^{1}, R^{4}, Hal y m tienen el significado
indicado en la reivindicación 1
reacciona con un compuesto de la fórmula III
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y n
tienen el significado indicado en la
reivindicación 1,
y/o
un compuesto básico o ácido de la fórmula I se
transforma en sus sales o solvatos al tratarlo con un ácido o una
base.
Se entiende por derivados que se pueden emplear
farmacéuticamente, por ejemplo, las sales de los compuestos según
la invención, así como los llamados compuestos profármaco.
Se entiende por derivados profármaco los
compuestos de la fórmula I modificados con, por ejemplo, grupos
alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que en el organismo se
disocian rápidamente en los compuestos activos según la
invención.
\newpage
Entre éstos se encuentran también los derivados
biodegradables de polímeros de los compuestos contemplados en la
invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm.
115, 61-67 (1995).
A representa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6
átomos de C, de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo, hexilo y es lineal o
ramificado. Se prefieren especialmente metilo o etilo.
Hal representa de preferencia F, Cl, Br, pero
también I.
OA representa de preferencia metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi o ter-butoxi.
R representa de preferencia NH_{2}, OH,
O-metil o O-etil.
R^{1} representa de preferencia CN.
R^{2} representa de preferencia H o
metilo.
R^{3} representa de preferencia H o
metilo.
R^{4} representa de preferencia CONH_{2},
COOC_{2}H_{5}, CONHA.
m representa de preferencia 2 o 3.
n representa de preferencia 2 o 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, son objeto de la invención en
particular aquellos compuestos de la fórmula I en los que al menos
uno de los restos mencionados tiene uno de los significados
preferidos anteriormente.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1 y las sustancias de partida para su
preparación se elaboran por medio de métodos conocidos, como los que
se describen en la bibliografía (por ejemplo, en obras de consulta
como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), en
condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las
transformaciones mencionadas. Para ello también se pueden utilizar
variantes conocidas, que no mencionaremos aquí.
Si así se desea, las sustancias de partida
también pueden prepararse in situ, de forma que no sea
necesario aislarlas de la mezcla de reacción, sino que puedan
aplicarse inmediatamente a los compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1.
Por regla general, los compuestos de partida de
la fórmula II y III son conocidos. Si son nuevos, también se pueden
preparar según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar mediante reacción de los compuestos de la fórmula II con
compuestos de la fórmula III bajo condiciones estándar.
La reacción se realiza por regla general en un
disolvente inerte, en presencia de un medio neutralizante, de
preferencia un hidróxido, carbonato o bicarbonato alcalino o
alcalinotérreo, u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o
alcalinotérreos, de preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio.
También puede ser apropiada la adición de una base orgánica, como
etildiisopropilamina, trietilamina, dimetilanilina, piridina o
quinolina. El tiempo de reacción se sitúa, dependiendo de las
condiciones empleadas, entre unos minutos y 14 días, la temperatura
de reacción entre unos 0º y 150º, normalmente entre 20º y 130º.
Como disolvente inerte pueden utilizarse, por
ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, n-butanol o
ter-butanol; éteres, como dietiléter,
diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres,
como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter
(metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima);
cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida,
dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como
acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuros de
carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético;
nitrocompuestos, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como
acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Los ésteres pueden estar saponificados, por
ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua,
agua-THF o agua-dioxano a
temperaturas entre 0 y 100º.
Además, los grupos amino libres se pueden acilar
de la forma habitual con un cloruro de ácido o un anhídrido de
ácido o se pueden alquilar con un halogenuro del alquilo sustituido
o no sustituido, o pueden reaccionar con
CH_{3}-C(=NH)-OEt,
convenientemente en un disolvente inerte como diclorometano o THF
y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a
temperaturas entre -60 y +30º.
Una base de la fórmula I puede convertirse con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por
ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y
del ácido en un disolvente inerte como etanol, y mediante
evaporación posterior. Para esta transformación se utilizan sobre
todo ácidos que ofrecen sales fisiológicamente compatibles. De esta
manera pueden utilizarse ácidos inorgánicos, como por ejemplo,
ácido sulfúrico, ácidos sulfurosos, ácido ditiónico, ácido nítrico,
hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos como por ejemplo ácido ortofosfórico, ácido
sulfámico, otros ácidos orgánicos, en particular ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos mono o polibásicos, como
por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico,
ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido
malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido
isonicotíonico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido
adamantan-carboxílico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico,
ácido clorofenoxiacético, ácido asparagínico, ácido glutámico,
prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido
paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico,
glucosa-1-fosfato, ácidos
naftalenmonosulfónicos y naftalendisulfónicos o ácido
laurilsulfúrico. Las sales de ácidos fisiológicamente no
compatibles, como por ejemplo, los picratos, pueden utilizarse para
aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I
pueden transformarse utilizando bases (por ejemplo, hidróxido o
carbonato de sodio o potasio) en las correspondientes sales
metálicas, en particular sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos, o bien en las correspondientes sales de amonio.
También son objeto de la invención los
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o
solvatos fisiológicamente compatibles, como principios activos de
fármacos.
Además, son objeto de la invención los
compuestos de la fórmula I y sus sales o solvatos fisiológicamente
compatibles, como agonistas de 5HT_{1A}-, 5HT_{1D} y 5HT_{2A},
y como inhibidores de la reabsorción de 5HT.
También son objeto de la invención los
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o
solvatos fisiológicamente compatibles para su aplicación en la lucha
contra enfermedades.
Los compuestos de la fórmula I según la
invención pueden ser quirales a causa de su estructura molecular y,
por consiguiente, pueden aparecer en diferentes formas
enantioméricas. Por tanto, se pueden encontrar en forma racémica o
en forma ópticamente activa.
Como la eficacia farmacéutica del racemato puede
ser distinta de la de los estereoisómeros de los compuestos según
la invención, puede ser conveniente emplear enantiómeros. En estos
casos, el producto final o incluso los productos intermedios se
pueden separar en compuestos enantioméricos mediante tratamientos
físicos o químicos conocidos por el especialista, o se pueden
emplear como tales en la síntesis.
Además, es objeto de la presente invención el
empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales
fisiológicamente compatibles para la elaboración de un medicamento
(preparación farmacéutica), en particular por vías no químicas.
Para ello pueden mezclarse con al menos un excipiente o coadyuvante
sólido, líquido y/o semilíquido y, dado el caso, combinarse con uno
o varios principios activos diferentes en una forma de dosificación
adecuada.
Además, son objeto de la invención los
medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o
sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las
proporciones, así como, dado el caso, excipientes y/o
coadyuvantes.
Otro objeto de la invención es el empleo de un
compuesto de la fórmula general I y/o solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación
de un medicamento apropiado para el tratamiento de enfermedades
humanas o animales, en particular enfermedades del sistema nervioso
central, como estados de tensión patológicos, depresión y/o
psicosis, para reducir los efectos secundarios en el tratamiento de
la hipertensión (por ejemplo, con
alfa-metil-dopa), para el
tratamiento de enfermedades endocrinas y/o ginecológicas, por
ejemplo, para el tratamiento de acromegalia, hipogonadismo,
amenorrea secundaria, síndrome postmenstrual y lactación no deseada
en la pubertad y para la prevención y terapia de enfermedades
cerebrales (por ejemplo, migraña), en particular en geriatría, de
forma similar a determinados alcaloides del Ergot y para el control
y la prevención del infarto cerebral (Apoplexia cerebri) como
la apoplejía y la isquemia cerebral, para el tratamiento de
enfermedades motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los
efectos secundarios que aparecen en el tratamiento de enfermedades
motoras extrapiramidales con medicamentos convencionales contra la
enfermedad de Parkinson o para el tratamiento de síntomas
extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos. Además, las
preparaciones farmacéuticas y los medicamentos que contienen un
compuesto de la fórmula general I son apropiados para la mejora de
la capacidad de rendimiento cognitivo y para el tratamiento de los
síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
En particular, son apropiados aquellos
medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales
esquizofrénicas y para combatir estados psicóticos de miedo. El
concepto tratamiento incluye, en el marco de la invención, la
prevención y la terapia de enfermedades humanas o animales.
\newpage
Además, es objeto de la invención el uso de
compuestos de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación
de un medicamento para combatir enfermedades relacionadas con el
sistema de neurotransmisores de serotonina y en las que participan
receptores de seronotina de alta afinidad (receptores
5-HT_{1A}) y/o receptores 5HT_{1D}.
Además, es objeto de la invención el uso de
compuestos de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación
de un medicamento ansiolítico, antidepresivo, neuroléptico y/o
antihipertensivo.
Las sustancias de la fórmula general I se
administran normalmente de forma análoga a las preparaciones
farmacéuticas disponibles comercialmente (por ejemplo,
Bromocriptina y Dihidroergocornina), de preferencia en dosis de
entre 0,2 y 500 mg, en particular de entre 0,2 y 15 mg por unidad
de dosis. La unidad de dosis diaria se sitúa entre 0,001 y 10 mg
por kg de peso corporal. Las dosis menores (de entre 0,2 y 1 mg por
unidad de dosis, 0,001 a 0,005 mg por kg de peso corporal) son
especialmente adecuadas para las preparaciones farmacéuticas para el
tratamiento de la migraña. Una dosis entre 10 y 50 mg por unidad de
dosis es preferible para otras indicaciones. De hecho, la dosis
adecuada depende de una multitud de factores, por ejemplo, de la
eficacia de los respectivos componentes, de la edad, del peso
corporal y del estado general del paciente.
Además, son objeto de la invención los
medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o
sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las
proporciones, y al menos otro principio activo farmacéutico.
También es objeto de la invención un conjunto
(kit), compuesto por envases separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas
en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad eficaz de otro principio activo
farmacéutico.
El conjunto incluye recipientes apropiados, como
cajas o cartones, frascos, bolsas o ampollas individuales. El
conjunto puede incluir, por ejemplo, ampollas separadas en las que
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sus solvatos y
estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y
una cantidad eficaz de otro principio activo farmacéutico se
encuentran en forma disuelta o liofilizada.
Todas las temperaturas indicadas en el presente
documento se expresan en grados centígrados. En los ejemplos
siguientes "procesado habitual" significa: En caso necesario se
añade agua, se ajusta si es necesario a un valor de pH entre 2 y 10
dependiendo de la constitución del producto final, se extrae con
acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica mediante sulfato de sodio, se evapora y se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice, mediante HPLC preparativo
y/o cristalización. Dado el caso, los compuestos purificados se
liofilizan.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por
impacto electrónico) M^{+}
FAB (bombardeo con átomos rápidos)
(M+H)^{+}
ESI (ionización por electrospray)
(M+H)^{+} (si no se indica lo contrario)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
1
(Sólo para información
técnica)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
síntesis
Preparación de
7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato
de etilo:
Se disuelven 2 g de
7-metoxi-benzofuran-2-carboxilato
de etilo en 50 ml de diclorometano. La disolución se enfría a -15ºC
y se añaden 8,5 ml de tribromuro de boro bajo corriente de N_{2}.
La mezcla de reacción se agita durante unas 3 h a esta temperatura
y durante la noche a temperatura ambiente.
Se añaden 10 ml de metanol y 20 ml de solución
de NaCl y se extraen con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se purifican, se secan y se
evaporan. El residuo se extrae con éter de petróleo, se filtra y se
seca. Se obtienen 1,87 g de ácido
7-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico.
El ácido carboxílico se disuelve en 30 ml de
etanol y se enfría a unos 0ºC. Se añaden lentamente gota a gota 1,5
ml de cloruro de tionilo y se deja agitar durante la noche a
temperatura ambiente.
Se añade agua a la disolución, precipitando el
producto deseado. Se obtienen 1,5 g de
7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato
de etilo.
EI-MS (M)^{+} 205
El
7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato
de metilo se obtiene del mismo modo, usando metanol en lugar de
etanol.
EI-MS (M)^{+} 192
Preparación
7-(2-cloro-etoxi)-benzofuran-2-carboxilato
de metilo:
Se disuelven los 2,8 g del
7-hidroxi-benzofuran-2-carboxilato
de metilo obtenido anteriormente y 5,2 ml de
1-bromo-2-cloroetano
en 60 ml de acetona y se añaden 2 g de carbonato potásico y 20 mg de
yoduro potásico. Se hierve todo a reflujo durante dos días.
Para el procesado se elimina el disolvente en el
rotavapor. Se añade agua al residuo y después se extrae con acetato
de etilo. El conjunto de las fases orgánicas se secan con sulfato
sódico anhidro, se filtran y el disolvente se elimina en el
rotavapor.
Se obtienen 2,8 g de la sustancia deseada.
HPLC-MS (M+H)^{+}
255
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la amida del ácido
7-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico:
Se disuelven 318 mg del material preparado como
se indica más arriba y 215 mg de
2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamina
en 10 ml de acetonitrilo. Se añaden 415 mg de carbonato potásico y
83 mg de yoduro potásico. Se hierve a reflujo la mezcla durante 3
días.
Para el procesado, la mezcla de reacción se
introduce en agua/hielo. Se realiza una extracción con acetato de
etilo. El conjunto de las fases orgánicas se secan con sulfato
sódico anhidro, se filtran y el disolvente se elimina en el
rotavapor.
Para la purificación se lleva a cabo una
cromatografía flash de gel de sílice (diclorometano/metanol
9/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aíslan 80 mg de
7-{2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato
de etilo:
HPLC-ESI-MS (M +
H)^{+} 397
El éster se disuelve en 2 ml de metanol y se
añaden 4 ml de solución de amoniaco al 25%. Se agita todo durante
la noche a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la purificación se lleva a cabo un HPLC
preparativo:
Columna: RP 18 (7mum) Lichrosorb 250 x 25 (Art.
nº. 151494)
- Eluyentes:
- A = 98 H_{2}O, 2 CH_{3}CN + 0,1% TFA
- \quad
- B = 10 H_{2}O, 90 CH_{3}CN + 0,1% TFA
UV: 225 nm;
Flujo: 10 ml/min (1 fracción = 1 minuto)
- Gradiente:
- {}\hskip1mm 0 min {}\hskip3mm 15% B
- \quad
- {}\hskip1mm 5 min {}\hskip3mm 15% B
- \quad
- 50 min {}\hskip3mm 80% B
- \quad
- 70 min {}\hskip3mm 95%
Se obtienen 23 mg de la sustancia deseada.
HPLC-ESI-MS
(M+H)^{+} 382
b) Todos los productos siguientes se obtienen
según el esquema de síntesis indicado anteriormente y las
especificaciones de trabajo son análogas a las de la síntesis
ejemplo.
Caracterización de los ejemplos mencionados
anteriormente:
\global\parskip0.900000\baselineskip
EI-MS: Espectroscopía de masas
por impacto electrónico
ESI-MS: Espectroscopía de masas
por electrospray
MALDI-MS: Espectroscopía de
masas láser de desorción/ionización asistida por matriz
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo
A
Se ajusta una solución de 100 g de un principio
activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico a un
valor de pH de 6,5 con ácido clorhídrico 2N en 3 L de agua
doblemente destilada, se somete a un filtrado de esterilización, se
envasa en viales inyectables en condiciones estériles, se liofiliza
bajo condiciones estériles y se precinta de forma estéril. Cada
vial inyectable contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo
B
Se funde una mezcla de 20 g de un principio
activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de
manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución de 1 g de un principio
activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot2
H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se
ajusta el pH a 6,8, se enrasa hasta 1 L y se esteriliza mediante
irradiación. Esta solución puede utilizarse como colirio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo
E
Se prensa por medios habituales una mezcla de 1
kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato magnésico
para formar comprimidos, de tal forma que cada uno de ellos
contenga 10 mg de principio activo.
Ejemplo
F
De forma análoga al ejemplo E se prensan
comprimidos que a continuación se recubren mediante métodos
habituales con sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Ejemplo
G
Se envasan 2 kg de principio activo de la
fórmula I mediante métodos habituales en cápsulas de gelatina
rígida, de forma que cada una de ellas contenga 20 mg de principio
activo.
Ejemplo
H
Una solución de 1 kg de principio activo de la
fórmula I en 60 litros de agua doblemente destilada se somete a un
procedimiento de filtrado de esterilización, se envasa en ampollas,
se liofiliza bajo condiciones estériles y se precinta de forma
estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo
I
14 g de principio activo de la fórmula I se
disuelven en 10 litros de solución de NaCl isotónica y se envasan
en recipientes de aerosol disponibles comercialmente, con mecanismo
de bombeo. La solución puede pulverizarse en la boca o la nariz.
Una aplicación (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de
aproximadamente 0,14 mg.
Claims (16)
1. Compuestos de la fórmula I
donde
- R^{1}
- representa H, mono o di-sustituido por CN
- R
- OH, OA, NH_{2}, NHA o NA_{2}
R^{2}, R^{3} H o
A
- R^{4}
- con mono o di-sustitución por COR
- A
- alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos
- Hal
- F, Cl, Br o I
- m
- 2, 3, 4, 5 o 6
- n
- 1, 2, 3 o 4
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
donde
- R^{1}
- representa CN
- R
- NH_{2}, OH, O-metilo o O-etilo
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2,
donde
- R^{2}
- representa H o metilo
- R^{3}
- H o metilo
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, donde
- A
- representa metilo o etilo
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, donde
- R^{4}
- representa CONH_{2}, COOC_{2}H_{5} o CONHA
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, donde
- m
- representa 2 o 3
- n
- 2 o 4
así como sus solvatos y estereoisómeros,
incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos según la reivindicación 1
4-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato
de metilo,
5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato
de etilo,
6-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato
de etilo,
amida del ácido
4-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato
de etilo,
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxilato
de metilo,
amida del ácido
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
ácido
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido
5-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido
6-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido
7-{2-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido
7-{2-[2-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico,
amida del ácido
7-{3-[2-(5-ciano-1H-indol-3-il)-butilamino]-etoxi}-benzofuran-2-carboxílico.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 7, así
como sus solvatos y estereoisómeros, que se caracteriza
porque
un compuesto de la fórmula II
donde
R^{1}, R^{4}, Hal y m tienen el significado
indicado en la reivindicación 1
reacciona con un compuesto de la fórmula III
donde
R^{1}, R^{2} R^{3} y n tienen el
significado indicado en la reivindicación 1,
y/o
un compuesto básico o ácido de la fórmula I se
transforma en sus sales o solvatos mediante el tratamiento con un
ácido o una base.
9. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 7 y sus sales o solvatos
fisiológicamente compatibles como agonistas de 5 HT_{1A},
5HT_{1D} y/o 5 HT_{2A} y como inhibidores de la reabsorción de
5-HT.
10. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en
todas las proporciones, así como, dado el caso, excipientes y/o
coadyuvantes.
11. Medicamentos que contienen al menos un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 7 y/o sus solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en
todas las proporciones, y al menos otro principio activo
farmacéutico.
12. Uso de compuestos de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y
estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
para la preparación de un medicamento.
13. Uso de compuestos de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y
estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades
relacionadas con el sistema de neurotransmisores de serotonina y en
las que participan receptores de seronotina de alta afinidad
(receptores 5-HT_{1A}) y/o receptores
5HT_{1D}.
14. Uso de compuestos de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y
estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
para la preparación de un medicamento como ansiolítico,
antidepresivo, neuroléptico y/o antihipertónico.
15. Uso de compuestos de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus solvatos y
estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
para la preparación de un medicamento para combatir psicosis,
síntomas de la enfermedad de Alzheimer, estados de miedo patológico,
sobreexcitación, hiperactividad, trastornos de la atención en niños
y jóvenes, trastornos profundos del desarrollo y alteraciones del
comportamiento social con retardo mental, depresión, trastornos
obsesivos compulsivos en el sentido estricto (OCD) y en sentido
amplio (OCDS), trastornos del funcionamiento sexual, trastornos del
sueño, trastornos en la ingesta de alimentos, así como aquellos
síntomas psiquiátricos en el contexto de la demencia senil y la
demencia de tipo Alzheimer, para reducir los trastornos del
rendimiento cognitivo o para la prevención y control de infartos
cerebrales (Apoplexia cerebri), para el tratamiento de enfermedades
motoras extrapiramidales, para el tratamiento de los efectos
secundarios que aparecen en el tratamiento de enfermedades motoras
extrapiramidales con medicamentos convencionales contra la
enfermedad de Parkinson o para el tratamiento de síntomas
extrapiramidales (EPS) inducidos por neurolépticos.
16. Conjunto (kit) compuesto por envases
separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus
solvatos y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las
proporciones y
(b) una cantidad eficaz de otro principio activo
farmacéutico.
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