ES2319691T3 - Composiciones de alfa-cianoacrilato absorbiles. - Google Patents
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Abstract
Una composición monomérica que comprende al menos un monómero de alfa-cianoacrilato de ésteres de alquilo de la fórmula: en el que n es de 2 a 12; R3 y R4 son cada uno un grupo alquilo o un hidrógeno, y al menos uno de entre R3 o R4 es un grupo alquilo dotado de 1 a 13 átomos de carbono; R2 es un grupo alquilo dotado de 1 a 13 átomos de carbono; y el número combinado de átomos de carbono (N) en el separador R1 es al menos n+1.
Description
Composiciones de
\alpha-cianoacrilato absorbibles.
La invención versa acerca de una nueva clase de
monómeros de \alpha-cianoacrilato que son útiles
como adhesivos o selladores, y más particularmente acerca de
compuestos que son monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo. Esta
invención versa además acerca del uso de tales monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo en
composiciones de \alpha-cianoacrilato que sean
útiles como adhesivos/selladores de tejidos en aplicaciones
quirúrgicas, médicas e industriales, y acerca de la producción de
los mismos.
Los adhesivos/selladores monoméricos y
poliméricos se usan en aplicación industriales (incluidas las
domésticas) y en las médico-quirúrgicas. Incluidos
entre estos adhesivos o selladores están los monómeros y polímeros
de \alpha-cianoacrilatos que resultan de los
mismos. Desde el descubrimiento de las propiedades
adhesivas/selladoras de tales monómeros y polímeros, han encontrado
un uso generalizado, debido a la velocidad con la que endurecen, la
resistencia de la unión resultante formada, y su relativa facilidad
de uso. Estas características han convertido a las composiciones de
\alpha-cianoacrilato en la elección fundamental
para numerosas aplicaciones de adhesivos, como la unión de
plásticos, cauchos, vidrio, metales, madera y, más recientemente, de
tejidos médicos, biológicos o
vivos.
vivos.
Las aplicaciones médicas y quirúrgicas de las
composiciones de \alpha-cianoacrilato incluyen su
uso como alternos o adjuntos a las suturas, mallas y grapas
quirúrgicas u otros dispositivos médicos para el cierre de heridas,
al igual que para tapar y proteger heridas superficiales como
laceraciones, abrasiones, quemaduras, estomatitis, llagas, y otras
heridas superficiales. Cuando se aplica una composición de
\alpha-cianoacrilato, se aplica habitualmente en
su forma monomérica, y la polimerización resultante da origen a la
unión adhesiva o a la resistencia selladora
deseadas.
deseadas.
Por ejemplo, los monómeros polimerizables de
\alpha-cianoacrilato y las composiciones que
comprenden tales monómeros se desvelan en la Patente U.S. Nº
5.328.687 otorgada a Leung et al. Procedimientos adecuados
para aplicar tales composiciones a sustratos, y particularmente en
aplicaciones médicas, se describen en, por ejemplos, las Patentes
U.S. N^{os} 6.620.846 B1, 6.512.023B1 y 3.995.641, el contenido de
las cuales se incorpora por referencia en este documento en su
totalidad.
La Patente U.S. Nº 5.928.611 otorgada a Leung
desvela en líneas generales monómeros de
\alpha-cianoacrilato dotados de un gran número de
grupos sustituyentes posibles. La revelación se centra en monómeros
de \alpha-cianoacrilato con representación
alternativa de monómeros de cianoacrilato de ésteres que tienen un
sustituyente radical orgánico. Sin embargo, la revelación no
especifica propiedades concretas, como la absorbabilidad, poseídas
por los polímeros formados con los monómeros concretos de
cianoacrilato.
La Patente U.S. Nº 3.995.641, otorgada a
Kronenthal et al., desvela monómeros carbalcoxialquilo de
\alpha-cianoacrilato que forman adhesivos
poliméricos absorbibles en tejido de mamíferos. En ciertas
circunstancias, los adhesivos/selladores poliméricos absorbibles
tienen beneficios con respecto a los adhesivos/selladores
poliméricos no absorbibles, particularmente para ciertas
aplicaciones médicas. Sin embargo, algunos monómeros de
\alpha-cianoacrilato tienen una cinética de
reacción particularmente lenta, lo que reduce su uso práctico como
adhesivos/selladores
quirúrgicos.
quirúrgicos.
Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de
composiciones de \alpha-cianoacrilato que muestren
una velocidad de curado rápida suficiente las aplicaciones médicas
y que produzcan un adhesivo/sellador polimérico absorbible. También
es deseable contar con una composición adhesiva o selladora interna
basada en monómeros que sea capaz de polimerizarse in vivo
para formar un adhesivo o un sellador internos para dar ocasión a la
manipulación y el realineamiento. Específicamente, es deseable que
la composición adhesiva o selladora llene cavidades o vacíos
internos, penetrando en los intersticios y poros del tejido, y
conformándose a los mismos, antes del curado o fraguado.
Además, es deseable contar con una composición
adhesiva o selladora interna basada en monómeros que polimerice
in vivo en la que el monómero, la composición del mismo y el
polímero resultante sean biocompatibles. El polímero resultante
debería ser también biodegradable.
Por último, es deseable que los productos de la
degradación del polímero resultante sean a la vez biocompatibles y
solubles en agua, para que los productos de la degradación sean
eliminados completamente del cuerpo humano como productos de
desecho.
La Figura 1 es una representación esquemática de
una junta de cizalladura con solapamiento.
La presente invención versa acerca de una
composición monomérica que comprende al menos un monómero de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo que
polimeriza para formar un adhesivo o un sellador que posee
características adhesivas/selladoras excepcionales, y que es
mínimamente tóxico, o no tóxico, y absorbible por los organismos
vivos. Los monómeros de \alpha-cianoacrilato de
la presente invención son monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo de la
fórmula general que tiene un separador R1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n es de 2 a 12; R3 y R4
es un grupo alquilo o un hidrógeno, y al menos uno de entre R3 o R4
es un grupo alquilo (por ejemplo, lineal o ramificado, o cíclico)
dotado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13 átomos de
carbono; R2 es un grupo alquilo (por ejemplo, lineal o ramificado, o
cíclico) dotado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13
átomos de carbono; y el número combinado de átomos de carbono (N)
en el separador R1 es al menos
n+1.
La presente invención proporciona también un
kit, que comprende un paquete sellable que comprende un
primer recipiente que contiene al menos un monómero de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo; y
opcionalmente un iniciador o acelerador de la polimerización en una
cantidad efectiva para iniciar la polimerización.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de cerrar un tejido vivo, que comprende la aplicación
al tejido vivo de una composición monomérica que comprende al menos
un monómero de \alpha-cianoacrilato de ésteres de
alquilo y opcionalmente un iniciador o acelerador de la
polimerización en una cantidad efectiva para iniciar la
polimerización y lograr un rendimiento mecánico satisfactorio del
polímero resultante.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de tratar un tejido viviente, que comprende la
determinación de una velocidad deseada en la que se absorbe un
polímero adhesivo/sellador; opcionalmente, seleccionar una
combinación adecuada de monómero y del iniciador o acelerador de
polimerización para proporcionar la velocidad de absorción deseada;
y opcionalmente aplica al tejido vivo el iniciador o acelerador de
polimerización y el monómero para formar un adhesivo polimérico
absorbible.
Para los fines de este invención, el término
"absorbible" significa capaz de ser absorbido, degradado o
biodegradado, ya sea plena o parcialmente, por un tejido animal
(incluido el humano) después de la aplicación del adhesivo o
sellador.
Para los fines de esta invención, la expresión
"sustancialmente absorbido" significa absorbido al menos en un
90%.
Las composiciones monoméricas de la presente
invención y los polímeros formados a partir de ellas son útiles
como adhesivos de tejidos, para cubrir heridas abiertas, y en otras
aplicaciones biomédicas. Más particularmente, encuentran uso en,
por ejemplo, la aproximación de tejidos; la yuxtaposición de tejidos
incisos quirúrgicamente o lacerados traumáticamente; el vendaje de
quemaduras, de heridas cutáneas u otras heridas superficiales o
superficiales de tejido profundas (como las abrasiones, la piel con
rozaduras o en carne viva, y/o la estomatitis); y en la
contribución a la reparación y la regeneración del tejido vivo.
Las composiciones monoméricas de la presente
invención, y los polímeros formados a partir de ellas, tienen una
amplia aplicación para el sellamiento de heridas en diversos tejidos
vivos, órganos internos y vasos sanguíneos; el sellamiento de
heridas para retardar o evitar las hemorragias; la evitación de
fugas de líquidos corporales; y pueden ser aplicadas, por ejemplo,
en el interior o el exterior de los vasos sanguíneos y diversos
órganos o tejidos. Las composiciones monoméricas de la presente
invención comprenden al menos un monómero polimerizable de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo.
Específicamente, el monómero de
\alpha-cianoacrilato es un monómero de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo que
tiene un separador R1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es de 2 a 12; R3 y R4 son cada
una un grupo alquilo o un hidrógeno, y al menos uno de entre R3 o R4
es un grupo alquilo (por ejemplo, lineal o ramificado, o cíclico)
dotado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13 átomos de
carbono; R2 es un grupo alquilo (por ejemplo, lineal o ramificado, o
cíclico) dotado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13
átomos de carbono; y el número combinado de átomos de carbono (N)
en el separador R1 es al menos
n+1.
Es importante que el valor de n esté en un
intervalo tal que permita una preparación y una purificación viables
de la composición a la vez que proporcione una biodegradabilidad
deseable y propiedades adhesivas. Un intervalo preferido para n va
de 2 a 12, un intervalo más preferido es desde aproximadamente 2 a
8.
El número combinado de átomos de carbono (N) se
define como el valor combinado del número de átomos de carbono en
las ramas laterales R3 y R4 y el número de átomos de carbono en la
cadena principal del separador (n), en el que el número combinado
de átomos de carbono (N) en
\vskip1.000000\baselineskip
Es al menos n+1.
Un número combinado preferido de átomos de
carbono (N) en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es 4 o mayor. Un número combinado
más preferido de átomos de carbono (N)
en
\vskip1.000000\baselineskip
es 5 o
mayor.
Sin estar limitados por ello, los ejemplos de
los monómeros incluyen:
Éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-butírico
(Et-\beta-HBT-CA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-hexanoico
(Et-\beta-CPL-CA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los monómeros de cianoacrilato de ésteres de
alquilo descritos en este documento pueden prepararse según el
procedimiento descrito en la Patente U.S. Nº 3.995.641, otorgada a
Kronenthal et al., que es por la presente incorporada por
referencia. En el procedimiento de Kronenthal et al., tales
monómeros de cianoacrilato se preparan haciendo reaccionar un éster
de alquilo de un ácido alfa-cianoacrílico con un
1,3-dieno cíclico para formar un aducto
Diels-Alder, que es sometido a continuación a
hidrólisis alcalina seguida de acidulación para formar el
correspondiente aducto de ácido alfa-cianoacrílico.
El aducto de ácido alfa-cianoacrílico es
esterificado preferiblemente por un bromoacetato de alquilo para
producir el correspondiente aducto de carbalcoximetilo
alfa-cianoacrilato. Alternativamente, el aducto de
ácido alfa-cianoacrílico puede ser convertido al
aducto de haluro alfa-cianoacrililo mediante
reacción con cloruro de tionilo. Al aducto de haluro
alfa-cianoacrililo se lo hace reaccionar entonces
con un hidroxiacetato de alquilo o con un hidroxiacetato de alquilo
sustituido con metilo para dar el correspondiente aducto de
carbalcoximetilo alfa-cianoacrilato o el aducto de
carbalcoxi alquilo alfa-cianoacrilato,
respectivamente. Se elimina finalmente el grupo bloqueador de
1,3-dieno cíclico y el aducto de carbalcoximetilo
alfa-cianoacrilato o el aducto de carbalcoxialquilo
alfa-cianoacrilato se convierten en el
carbalcoxialquilo alfa-cianoacrilato correspondiente
calentando el aducto en presencia de un ligero déficit de anhídrido
maleico.
Los monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo pueden
prepararse también mediante la reacción de Knoevenagel de un
cianoacetato de alquilo, o de un cianoacetato de éster de alquilo,
con paraformaldehído. Esto lleva a un oligómero de cianoacrilato.
El subsiguiente fraccionamiento térmico del oligómero resulta en la
formación de un monómero de cianoacrilato. Tras destilación
adicional, puede obtenerse un monómero de cianoacrilato de elevada
pureza (superior al 95,0%, preferiblemente superior al 99,0%, y más
preferiblemente superior al 99,8%).
Para uso biomédico se prefieren los monómeros
preparados con bajo contenido de humedad y esencialmente libres de
impurezas (por ejemplo, de grado quirúrgico).
El monómero de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo puede
emplearse individualmente o como un comonómero con uno o más
monómeros de \alpha-cianoacrilato de ésteres de
alquilo o con otros monómeros, como el cianoacrilato de alquilo y
el cianoacrilato de alcoxialquilo, incluidos, sin estar limitados a
ellos, el cianoacrilato de metilo, el cianoacrilato de etilo, el
cianoacrilato de n-butilo, el cianoacrilato de
isobutilo, el cianoacrilato de n-octilo, el
cianoacrilato de 2-octilo, el cianoacrilato de
dodecilo, el cianoacrilato de 2-etilhexilo, el
cianoacrilato de metoxietilo, el cianoacrilato de
2-etoxietilo, el cianoacrilato de
3-metoxibutilo, el cianoacrilato de
2-butoxietilo, el cianoacrilato de
2-isopropoxietilo y el cianoacrilato de
1-metoxi-2-propilo.
En el caso de que los monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo tengan
una velocidad de polimerización lenta, puede usarse con la
composición monomérica un agente efectivo que inicie o acelere la
polimerización del monómero de cianoacrilato de ésteres de alquilo.
Los iniciadores y aceleradores particularmente adecuados para su
uso con monómeros de \alpha-cianoacrilato de
ésteres de alquilo proporcionan una velocidad de curado más rápida,
a la vez que retienen las propiedades absorbibles del adhesivo. Se
puede hacer que los de \alpha-cianoacrilato de
ésteres de alquilo estimulados para su curación por un iniciador o
acelerador adecuados curen desde tan solo unos segundos hasta
algunos minutos. La velocidad de curado puede ser controlada
estrechamente mediante la selección de una cantidad o concentración
del iniciador o acelerador añadido a la composición monomérica y
puede así ser controlada fácilmente por una persona experta en la
técnica a la luz de la presente revelación. Un iniciador adecuado
proporcione una polimerización completa controlable coherente del
monómero para que la polimerización del monómero pueda hacerse que
se dé en el tiempo deseado para la aplicación particular.
Los iniciadores o aceleradores son moléculas
(orgánicas o inorgánicas, o híbridas de las mismas) dotadas de
funcionalidades nucleofílicas. Tales funcionalidades incluyen, sin
estar limitados a ellos, los grupos que contienen nitrógeno (por
ejemplo, amino, imina, amida, imida), los compuestos que contiene
fósforo (por ejemplo, la fosfina), los compuestos que contienen
oxígeno (por ejemplo, los hidroxilos, el carboxilato, el agua), los
compuestos que contienen azufre (como los tioles). Ejemplo de
iniciadores o aceleradores inorgánicos efectivos incluyen, sin
estar limitados a ellos, NaCl, NaHCO_{3} Na_{2}CO_{3} y los
fosfatos de sodio. Ejemplos de iniciadores o aceleradores híbridos
orgánicos-inorgánicos incluyen, sin estar limitados
a ellos, los compuestos metal-orgánicos, como los
agentes de Grinard. Se describen iniciadores o aceleradores
adecuados en, por ejemplo la Patente U.S. Nº 6.620.846 B1, cuyo
contenido se incorpora por referencia en el presente documento en su
totalidad.
Se sabe que también son efectivos los
iniciadores o aceleradores de aminas cuaternarias. En realizaciones
preferidas, la presente invención contempla el uso de iniciadores o
aceleradores de aminas cuaternarias para la polimerización, como
las aminas cuaternarias que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R4, R5, R6 y R7 son cada
una independientemente H o un grupo alquilo sustituido o
insustituido lineal, ramificado o cíclico; un anillo aromático
sustituido o insustituido; un grupo aralquilo sustituido o
insustituido; o un grupo alquilo o aromático sustituido o
insustituido que puede incluir una o más funcionalidades
heteroatómicas como oxígeno, azufre, nitrógeno, etc.; y X- es un
anión como un haluro, por ejemplo cloruro, bromuro o fluoruro, o
hidroxilo. En realizaciones preferidas, al menos una de entre R4,
R5, R6 y R7 incluye un grupo aromático y/o una funcionalidad
heteroatómica como un enlace éter o éster o enlaces correspondientes
en los que el heteroátomo es azufre o nitrógeno. Los iniciadores
preferidos de aminas cuaternarias se seleccionan del grupo
consistente en bromuro de domifeno, cloruro de butirilcolina,
bromuro de benzalconio y cloruro de
acetilcolina.
Los iniciadores pueden estar en la forma de un
sólido, como un polvo o una película sólida, o en la forma de un
líquido, como un material viscoso o pastoso. El iniciador o
acelerador puede también incluir una variedad de aditivos, como los
agentes tensoactivos o los emulsionantes. Preferiblemente, el
iniciador o acelerador es soluble en la composición monomérica, y/o
comprende o está acompañado por el menos un tensoactivo que, en las
realizaciones, ayuda al iniciador o acelerador a coeluirse con la
composición monomérica. En las realizaciones, el tensoactivo puede
contribuir a dispersar el iniciador o acelerador en la composición
monomérica.
El iniciador o acelerador puede aplicarse al
tejido antes que la composición monomérica, o puede aplicarse
directamente a la composición monomérica una vez que la composición
monomérica es aplicada al tejido. En las realizaciones, el
iniciador o acelerador puede ser combinado con la composición
monomérica inmediatamente antes de aplicar la composición al
tejido.
La selección de un iniciador o acelerador puede
afectar además a la velocidad a la que el monómero polimerizado es
absorbido por el tejido vivo. Por ello tanto, los iniciadores o
aceleradores más adecuados son aquellos que polimerizan el monómero
a una velocidad adecuada para las aplicaciones médicas, a la vez que
proporcionan un polímero que es sustancialmente absorbido en menos
de dos años. Los iniciadores preferibles son aquellos que absorben
agua, dado que la absorción de agua fomenta la degradación del
polímero. Sin embargo, puesto que no todos los iniciadores absorben
agua, y que los iniciadores que sí absorben agua lo hacen a
velocidades diferentes, la selección de un iniciador basado en esta
propiedad también permite un grado de control sobre la degradación
del polímero. Para los fines de esta invención, la expresión
"adecuado para aplicación/aplicaciones médica/s" significa que
el iniciador o acelerador polimeriza el monómero en menos de 3
minutos, preferiblemente en menos de 2,5 minutos, más
preferiblemente en menos de 1 minuto, y a menudo en menos de 45
segundos.
En la presente invención se usan preferiblemente
los iniciadores o aceleradores, como las aminas cuaternarias
mencionadas más arriba, pero una persona de dominio ordinario de la
técnica puede también seleccionar otros iniciadores o aceleradores
sin experimentación indebida. Tales iniciadores o aceleradores
pueden incluir, sin estar limitados a ellos, composiciones
detergentes; tensoactivos: por ejemplo, los tensoactivos no iónicos
como el polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20® de ICI Americas), el
polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80® de ICI Americas) y los
poloxámeros, los tensoactivos catiónicos como el bromuro
tetrabutilamónico, los tensoactivos aniónicos como el sulfato
tetradecil de sodio, y los tensoactivos anfotéricos o con carga
positiva y negativa como el hidróxido
dodecildimetil(3-sufopropil)amónico,
sal interna; aminas, iminas y amidas, como el imidazol, la
triptamina, la urea, la arginina y la povidina; fosfinas, fosfitos y
sales de fosfonio, como la trifenilfosfina y el fosfito de
trietilo; alcoholes como el glicol de etileno, el galato de metilo,
el ácido ascórbico, los taninos y el ácido tánico; bases y sales
inorgánicas, como el bisulfito sódico, el hidróxido de magnesio, el
sulfato cálcico y el silicato sódico; compuestos de azufre como la
tiourea y los polisulfuros; los éteres cíclicos poliméricos como la
monensina, la nonactina, los éteres de corona, los calixarenos y los
epóxidos poliméricos; los carbonatos cíclicos y acíclicos, como el
carbonato de dietilo; los catalizadores de transferencia de fase
como el Aliquat 336; los organometálicos como el naftenato de
cobalto y el acetilacetonato de manganeso; y radicales e
iniciadores o aceleradores radicales, como peróxido de
di-t-butilo y el
azobisisobutironitrilo.
Las composiciones específicas de la invención
pueden tener diversas combinaciones de monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo y
espesantes, plastificantes, colorantes, conservantes, agentes
disipadores del calor, agentes estabilizadores y similares, que se
describirán con más detalle más abajo. Preferiblemente, una
composición de esta invención tiene del 65 al 99,9 en peso
porcentual de un monómero de \alpha-cianoacrilato
de ésteres de alquilo y es promovida para que polimerice mediante
con una cantidad de iniciador o acelerador que va del 0,005 al 10
en peso porcentual. Más preferiblemente, una composición de esta
invención tiene del 80 al 99,9 en peso porcentual de un monómero de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo y es
promovida para que polimerice mediante con una cantidad de
iniciador o acelerador que va del 0,02 al 10 en peso porcentual. Aún
más preferiblemente, una composición de esta invención tiene del 85
al 99,9 en peso porcentual de un monómero de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo, como
el éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-butírico
y el éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-hexanoico,
y es promovida para que polimerice mediante con una cantidad de
iniciador o acelerador, como el bromuro de domifeno, que va del 0,05
al 5 en peso porcentual. Las composiciones de esta invención pueden
también incluir del 0 al 25, más preferiblemente del 0 al 10, por
ejemplo del 0 al 5 por ciento en peso basado en un peso total de la
composición de al menos uno de los siguientes: espesantes,
plastificantes, colorantes, conservantes, agentes disipadores del
calor, agentes estabilizadores y similares. Por supuesto, pueden
prepararse fácilmente otras composiciones basadas en otras
proporciones y/o componentes según las realizaciones de la presente
invención en vista de la presente
revelación.
revelación.
La composición puede también incluir
conservantes opcionalmente. Un conservante puede ser seleccionado
entre los conservantes que incluyen, sin estar limitados a ellos,
los parabenos y los cresoles. Por ejemplo, los parabenos adecuados
incluyen, sin estar limitados a ellos, los parabenos de alquilo y
las sales de los mismos, como el metilparabeno, el metilparabeno de
sodio, el etilparabeno, el propilparabeno, el propilparabeno de
sodio, el butilparabeno y similares. Los cresoles adecuados
incluyen, sin estar limitados a ellos, el cresol, el clorocresol y
similares. El conservante puede también seleccionarse de otros
agentes conocidos, incluidos, sin estar limitados a ellos, la
hidroquinona, el pirocatecol, el resorcinol, el resorcinol
4-n-hexilo, el captano (es decir,
la
3a,4,7,7a-tetrahidro-2((triclorometil)tio)-I
H-isoindol-1,3(2H)-diona),
el ácido benzoico, el alcohol bencílico, el clorobutanol, el ácido
dehidroacético, el ofenilfenol, el fenol, el alcohol feniletílico,
el benzoato potásico, el sorbato potásico, el benzoato sódico, el
dehidroacetato sódico, el propionato sódico, el ácido sórbico, el
timerosal, el timol, los compuestos fenilmercúricos como el borato
fenilmercúrico, el nitrato fenilmercúrico y el acetato
fenilmercúrico, el formaldehído y los generadores de formaldehído
como los conservantes Germall II® y Germall 115® (urea de
imidazolidinilo, distribuida por Sutton Laboratories, Charthan,
Nueva Jersey). Otros conservantes adecuados se desvelan en la
solicitud de patente estadounidense con Nº de Ser. 09/430.180,
presentada el 29 de octubre de 1999, la revelación completa de la
cual es incorporada por la presente por referencia. En las
realizaciones, pueden usarse también mezclas de dos o más
conservantes.
Las composiciones monoméricas de la invención
pueden también incluir un agente disipador del calor. Los agentes
disipadores del calor incluyen líquidos o sólidos que pueden ser
solubles o insolubles en el monómero. Los líquidos pueden ser
volátiles y pueden evaporarse durante la polimerización,
desprendiendo con ello calor de la composición. Los agente
disipadores del calor adecuados pueden hallarse en la Patente U.S.
Nº 6.010.714, otorgada a Leung et al., la revelación
completa de la cual es incorporada en el presente documento.
La composición puede también incluir
opcionalmente al menos un agente plastificante que imparta
flexibilidad al polímero formado a partir del monómero.
Preferiblemente, el agente plastificante contiene poca humedad, o
ninguna, y no debería afectar significativamente la estabilidad o la
polimerización del monómero. Tales plastificantes son útiles en las
composiciones polimerizadas que han de usarse para el cierre o el
recubrimiento de heridas, incisiones, abrasiones, llagas u otras
aplicaciones en las que sea deseable la flexibilidad del adhesivo.
Algunos espesantes, como el
poli-2-etilhexilcianoacrilato,
pueden también impartir flexibilidad al polímero.
Los ejemplos de plastificantes adecuados
incluyen el citrato de acetil tributilo, el sebacato de dimetilo,
el fosfato de trietilo, el
tri(2-etilhexil)fosfato, el
tri(p-cresil)fosfato, el triacetato de
glicerilo, el tributirato de glicerilo, el sebacato dietilo, el
adipato de dioctilo, el miristato de isopropilo, el estearato de
butilo, el ácido láurico, el trimelitato de trioctilo, el glutarato
de dioctilo, el polidimetilsiloxano y mezclas de los mismos. Los
plastificantes preferidos son el citrato de tributilo y el citrato
de acetil tributilo. En las realizaciones, los plastificantes
adecuados incluyen los plastificantes poliméricos, como los ésteres
de glicol de polietileno (PEG) y ésteres o éteres de PEG con un
agente de terminación de cadena, glutaratos de poliéster y adipatos
de poliéster.
La adición de agentes plastificantes en
cantidades que van desde aproximadamente 0,1 en peso porcentual
hasta aproximadamente 25 en peso porcentual proporciona un
incremento en la elongación y la tenacidad del monómero
polimerizado con respecto a los monómeros polimerizados que no
tienen agentes plastificantes. La composición puede incluir también
al menos un agente espesante. Los agentes espesantes adecuados
incluyen, por ejemplo, los policianoacrilatos, el ácido
poliláctico, el ácido poliglicólico, los copolímeros del ácido
láctico-glicólico, la policaprolactona, los
copolímeros de ácido láctico-caprolactona, el ácido
poli-3-hidroxibutírico, los
poliortoésteres, los acrilatos de polialquilo, los copolímeros de
alquilacrilato y de acetato de vinilo, los metacrilatos de
polialquilo y los copolímeros de metacrilatos de alquilo y
butadieno.
La composición puede también incluir
opcionalmente al menos un agente tixotrópico. Los agentes
tixotrópicos adecuados son conocidos para el experto en la técnica
e incluyen, sin estar limitados a ellos, los geles de sílice, como
los tratados con isocianato de sililo. Ejemplos de agentes
tixotrópicos adecuados se desvelan, por ejemplo, en la Patente U.S.
Nº 4.720.513, la revelación de la cual se incorpora por la presente
en su totalidad.
La composición puede también incluir
opcionalmente al menos un caucho natural o sintético para impartir
resistencia al impacto, que es preferible especialmente para las
composiciones industriales de la presente invención. Los cauchos
adecuados son conocidos para el experto en la técnica. Tales cauchos
incluyen, sin estar limitados a ellos, los dienos, los estirenos,
los acrilonitrilos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de cauchos
adecuados se desvelan, por ejemplo, en las patentes estadounidenses
N^{os} 4.313.865 y 4.560.723, las revelaciones de las cuales se
incorporan por la presente en su totalidad.
La composición puede también incluir
opcionalmente al menos un estabilizador aniónico de la fase de vapor
y/o el menos un estabilizador aniónico de la fase líquida. Estos
agentes estabilizadores inhiben una polimerización prematura. Tales
agentes estabilizadores pueden incluir mezclas de agentes aniónicos
estabilizadores y agentes estabilizadores radicales. Es incluida
cualquier mezcla de estabilizadores con la condición de que la
mezcla no afecte adversamente la polimerización deseada y la
absorción del monómero. Los agentes estabilizadores adecuados se
desvelan, por ejemplo, en la patente U.S. 6.512.023, la revelación
de la cual se incorpora por la presente en su totalidad.
Se cree que las composiciones de la presente
invención reducen la toxicidad con respecto a otros cianoacrilatos,
como el cianoacrilato de metilo y el cianoacrilato de etilo, debido
a la naturaleza absorbible de las mitades estructurales de la
cadena lateral en los \alpha-cianoacrilatos de
ésteres de alquilo, como el éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-butírico
(Et-\beta-HBT-CA)
y el éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-hexanoico
(Et-\beta-CPL-CA).
Sin embargo, las composiciones médicas de la presente invención
pueden también incluir al menos un agente biocompatible efectivo
para reducir los niveles de concentración de formaldehído activo
durante la biodegradación in vivo del polímero (también
denominados aquí "agentes reductores de la concentración de
formaldehído"). Preferiblemente, este componente es un compuesto
captor de formaldehído. Los ejemplos de compuestos captores de
formaldehído útiles en esta invención los sulfitos; los bisulfitos;
mezclas de sulfitos y bisulfitos; sales de sulfito amónico; aminas;
amidas; imidas; nitrilos; carbamatos; alcoholes; mercaptanos;
proteínas; mezclas de aminas, amidas y proteínas; compuestos activos
de metileno, como las cetonas cíclicas y los compuestos dotados de
un grupo p-dicarbonilo; y compuestos heterocíclicos
en anillo libres de un grupo carbonilo y que contienen un grupo NH,
con el anillo compuesto de átomos de nitrógeno o carbono, siendo el
anillo insaturado o, cuando se fusiona a un grupo fenilo, siendo
insaturado o saturado, y estando ligado el grupo NH a un átomo de
carbono o de nitrógeno, átomo que está unido directamente a otro
átomo de carbono o de nitrógeno mediante un doble enlace.
Otros ejemplos de composiciones y compuestos
reductores del nivel de formaldehído están ejemplificados en las
patentes estadounidenses N^{os} 6.010.714; 5.624.669; 5.582.834;
5.575.997, las revelaciones de las cuales se incorporan por la
presente en su totalidad.
Para mejorar la resistencia cohesiva de los
adhesivos formados a partir de las composiciones de esta invención,
se pueden añadir agentes reticulantes monoméricos difuncionales a
las composiciones monoméricas de esta invención. Tales agentes
reticulantes son conocidos. La Patente U.S. Nº 3.940,362, otorgada a
Overhults, que por la presente se incorpora por referencia en su
totalidad, desvela tales agentes reticulantes. Ejemplos de agentes
reticulantes adecuados incluyen los
bis(2-cianoacrilatos) de alquilo, los
isocianuratos de trialilo, los diacrilatos de alquileno, los
dimetacrilatos de alquileno, el triacrilato de trimetilol propano y
los bis(2-cianoacrilatos) de alquilo. Según
la presente revelación, puede añadirse una cantidad catalítica de un
iniciador, acelerador o modificador de velocidad, de radicales
libres activado por aminas, para iniciar la polimerización o
modificar la velocidad de polimerización de la mezcla del monómero
de cianoacrilato/agente reticulante.
Para mejorar la adhesión entre sustratos (por
ejemplo, la superficie tisular) y las composiciones de esta
invención, pueden usarse agentes de imprimación para acondicionar el
sustrato antes de aplicar los
\alpha-cianoacrilatos de ésteres de alquilo. Las
imprimaciones adecuadas incluyen, sin estar limitadas a ellos, los
agentes modificadores del pH (por ejemplo, las bases orgánicas o
inorgánicas), los tensoactivos iónicos o no iónicos, y las sales
orgánicas o inorgánicas. Otros agentes de imprimación adecuados
pueden ser fácilmente identificados por una persona experta en la
técnica en vista de la presente revelación.
Las composiciones de esta invención pueden
además contener refuerzo fibroso y colorantes como tintes, pigmentos
y colorantes pigmentarios. Ejemplos de refuerzos fibrosos adecuados
incluyen las microfibrillas de PGA, las microfibrillas de colágeno,
las microfibrillas celulósicas y las microfibrillas olefínicas.
Ejemplos de colorantes adecuados incluyen la
1-hidroxi-4-[4-metilfenilamino]-9,10
antracenodiona (D+C violeta Nº 2); la sal disódica del ácido
6-hidroxi-5-[(4-sulfofenil)axo]2-naftalenosulfónico
(FD+C Amarillo Nº 6); la sal disódica de
9-(o-carboxifenil)-6-hidroxi-2,4,5,7-tetrayodo-3H-xanteno-3-ona,
monohidratada (FD+C Rojo Nº 3); la sal disódica del ácido
2-(1,3-dihidro-3-oxo-5-sulfo-2H-indol-2-ilideno)-2,3-dihidro-3-oxo-1
H-indol-5-sulfónico
(FD+C Azul Nº 2); y el [ftalocianinato (2-)] de cobre. Otras
modificaciones a las composiciones de la presente invención están
ejemplificadas por las patentes estadounidenses N^{os} 5.624.669;
5.582.834; 5.575.997; 5.514.371; 5.514.372 y 5.259.835; y por la
solicitud de patente estadounidense con Nº de Ser. 08/714.288, las
revelaciones de todas las cuales se incorporan por la presente en su
totalidad por referencia.
En realizaciones de la presente invención, la
composición puede también incluir opcionalmente al menos un agente
biológico o terapéutico. La variedad de agentes
biológicos/terapéuticos que pueden usarse en conjunción con la
pluralidad de partículas incorporadas en la invención es vasta. En
general, los agentes biológicos/terapéuticos que pueden
administrarse con las composiciones adhesivas/selladoras de la
invención incluyen, sin limitación, los antiinfecciosos, como
antibióticos, agentes antimicrobianos (por ejemplo, la
diyodometil-p-tolilsulfona, el éter
2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo
o una combinación de los mismos) y agentes antivirales; analgésicos
y combinaciones analgésicas; anoréxicos; antihelmínticos;
antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos;
antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos;
antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra
la migraña; antivomitivos; antineoplásicos; fármacos contra el
Parkinson; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos,
antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de
la xantina; preparaciones cardiovasculares, incluidos los
bloqueadores de los canales del calcio y los bloqueadores beta como
el pindolol y los antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos;
vasodilatadores, incluidos los coronarios generales, los
periféricos y los cerebrales; estimulantes del sistema nervioso
central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluyendo los
anticongestivos; hormonas como el estradiol y otros esteroides,
incluyendo los corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores;
relajantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes;
sedantes; tranquilizantes; proteínas, polisacáridos, glicoproteínas
o lipoproteínas de derivación natural o resultantes de la ingeniería
genética; oligonucleótidos, anticuerpos, antígenos, colinérgicos,
quimoterápicos, agentes radiactivos, agentes osteoinductores,
neutralizantes citostáticos de la heparina, agentes procoagulantes y
hemostáticos, como la protrombina, la trombina, el fibrinógeno, la
fibrina, la fibronectina, la heparinasa, el Factor X/Xa, el Factor
VII/VIIa, el Factor IX/IXa; el Factor XI/XIa, el Factor XII/XIIa, el
factor tisular, la batroxobina, el ancrod, la ecarina, el Factor
Willebrand, el colágeno, la elastina, la albúmina, la gelatina,
glicoproteínas plaquetarias superficiales, la vasopresina, análogos
de la vasopresina, la epinefrina, la selectina, el veneno
procoagulante, el inhibidor del activador del plasminógeno, los
agentes activadores plaquetarios y los péptidos sintéticos dotados
de actividad hemostática.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser utilizadas en conjunción con otros medios de sellado.
Por ejemplo, puede aplicarse un adhesivo a una herida que ha sido
cerrada usando sutura quirúrgica, cinta o grapas. Los adhesivos de
la presente invención pueden usarse también en conjunto con otros
medios de sellado, como los medios identificados en la Patente U.S.
Nº 6.014.714, la revelación de la cual se incorpora por la presente
por referencia en su totalidad.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser aplicadas en aplicaciones únicas o múltiples. Los
adhesivos pueden ser aplicados en una primera capa, y, una vez que
se permite que la primera capa se polimerice total o parcialmente,
puede añadir una capa subsiguiente. Tal proceso puede efectuarse
numerosas veces, dependiendo del tamaño de la herida y de la
cantidad de adhesivo aplicada en cada aplicación.
La composición monomérica puede empaquetarse en
cualquier tipo de recipiente adecuado fabricado a partir de
materiales que incluyen, sin estar limitados a ellos, los envases de
vidrio, de plástico y de metal, y los envases formados con
películas. Los recipientes adecuados incluyen preferiblemente
aquellos en los que las composiciones pueden administrarse y
esterilizarse sin daños inaceptables para el recipiente o para los
componentes de la composición monomérica, o la degradación de los
mismos. Las capas barrera poliméricas
post-halogenadas (por ejemplo, fluoruradas) o
silanizadas en al menos las superficies del recipiente en contacto
con el monómero proporcionan una duración útil de almacenaje
superior para las composiciones monoméricas, como se revela en la
solicitud de patente estadounidense con Nº de Ser. 09/430.289,
presentada el 29 de octubre de 1999, la revelación de la cual se
incorpora por la presente en su totalidad por referencia. El vidrio
es especialmente preferido cuando la esterilización se logra con
calor seco, debido a la falta de estabilidad de muchos plásticos a
las temperaturas usadas para la esterilización con calor seco
(típicamente de al menos aproximadamente 140ºC). Ejemplos de tipos
de recipientes incluyen, sin estar limitados a ellos, ampollas,
viales, jeringuillas, pipetas y similares.
La presente invención también proporciona un
kit vendible para suministrar un adhesivo absorbible de
cianoacrilato a un tejido. El kit comprende un envase
vendible que comprende un primer recipiente que contiene al menos
un monómero de \alpha-cianoacrilato de ésteres de
alquilo; y un iniciador o aceleración de la polimerización.
El kit puede comprender un segundo
recipiente que contenga el iniciador o acelerador. O el primer
recipiente podría tener el iniciador o acelerador en su interior o
su exterior, con la condición de que el iniciador o acelerador no
esté en contacto con el monómero antes del uso deseado. El iniciador
o acelerador se selecciona para que funcione en conjunción con la
composición monomérica polimerizable envasada con él para iniciar la
polimerización del monómero o modificar (por ejemplo, acelerar) la
velocidad de polimerización para que el monómero forme un adhesivo
polimérico. La debida combinación del iniciador o acelerador y el
monómero polimerizable puede ser determinada por una persona
experta en la técnica sin experimentación indebida en vista de la
presente revelación. El kit puede también incluir una
brocha, un hisopo o una esponja para asistir en la aplicación de la
composición al tejido vivo. El kit también está
preferiblemente esterilizado; sin embargo, los recipientes y los
componentes pueden ser esterilizados por separado o a la vez.
Preferiblemente, los kits y los componentes del kit
(incluyendo las composiciones) de la presente invención tienen un
nivel de esterilidad en el intervalo entre 10^{-3} y 10^{-6}
del Nivel de Garantía de la Esterilización (SAL) y son estériles
para fines quirúrgicos. Se desvelan diversos diseños de tales
kits, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense
con Nº de Ser. 09/385.030, presentada el 30 de agosto de 1999, la
revelación de la cual se incorpora en su totalidad en este
documento por referencia. La esterilización puede lograrse mediante
técnicas conocidas para el experto en la técnica, y se logra
preferiblemente mediante procedimientos que incluyen, sin estar
limitados a ellos, procedimientos químicos, físicos y de
irradiación. Los ejemplos de los procedimientos físicos incluyen,
sin estar limitados a ellos, el llenado estéril, el filtrado, la
esterilización por calor (seco o húmedo) y el enlatado en retortas.
Los ejemplos de procedimientos de irradiación incluyen, sin estar
limitados a ellas, la irradiación gamma, la irradiación por haz de
electrones y la irradiación por microondas.
En las realizaciones de la presente invención,
puede emplearse cualquier aplicador adecuado para aplicar la
composición adhesiva a un sustrato. Por ejemplo, el aplicador puede
incluir un fuste de aplicador, que está formado generalmente con la
forma de un tubo dotado de un extremo cerrado, un extremo abierto, y
un canal central interior hueco, que contiene una ampolla
aplastable o frangible. El aplicador y su embalaje afín pueden
diseñarse como un aplicador de un solo uso o como un aplicador de
múltiples usos. Los aplicadores adecuados de usos múltiples se
desvelan, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense con
Nº de Ser. 09/385.030, presentada el 30 de agosto de 1999, la
revelación de la cual se incorpora en este documento por referencia
en su totalidad.
En las relaciones de la invención, el aplicador
puede comprender elementos distintos del fuste del aplicador y de
una ampolla. Por ejemplo, puede proporcionarse una punta de
aplicador en el extremo abierto del aplicador. El material de la
punta del aplicador puede ser de naturaleza porosa, absorbente o
adsorbente para potenciar y facilitar la aplicación de la
composición que hay dentro de la ampolla. Los diseños adecuados para
aplicadores y puntas de aplicador que pueden usarse conforme a la
presente invención se desvelan, por ejemplo, en la Patente U.S. Nº
5.928.611, otorgada a Leung y en las solicitudes de patentes
estadounidenses con N^{os} de Ser. 09/069.679, presentada el 30
de abril de 1998, 09/069.875, presentada el 30 de abril de 1998,
09/479.059, presentada el 7 de enero de 2000, y 09/479.060,
presentada el 7 de enero de 2000, las revelaciones de las cuales se
incorporan en su totalidad en el presente documento por
referencia.
En las realizaciones de la presente invención,
un aplicador puede contener el iniciador o acelerador en una
porción de la superficie del aplicador o de la punta del aplicador,
o sobre toda la superficie de la punta del aplicador, incluyendo el
interior y el exterior de la punta. Cuando el iniciador o acelerador
está contenido en la punta del aplicador, o sobre ella, el
iniciador o acelerador puede ser aplicado a la superficie de la
punta del aplicador o puede ser impregnado o incorporado en la
matriz o porciones internas de la punta del aplicador. Además, el
iniciador o acelerador puede ser incorporado en la punta del
aplicador, por ejemplo, durante la fabricación de la punta. En
otras realizaciones, el iniciador o acelerador puede hacer de
revestimiento de una superficie interior del fuste del aplicador
y/o sobre una superficie exterior de una ampolla u otro recipiente
dispuesto dentro del fuste del aplicador, puede ser colocado en el
fuste del aplicador en forma de un segundo vial o ampolla frangible
y/o puede estar contenido de otra manera dentro del fuste del
aplicador, con la condición de que se mantenga una relación sin
contacto entre la composición monomérica polimerizable y el
iniciador o acelerador hasta el uso del adhesivo.
Diversos diseños de aplicadores y procedimientos
para incorporar el iniciador o acelerador en el aplicador se
desvelan en la Patente U.S. Nº 5.928.611, otorgada a Leung y en las
solicitudes de patente estadounidense con N^{os} de Ser.
09/069.979, presentada el 30 de abril de 1998, 09/069.875,
presentada el 30 de abril de 1998, 09/145.200, presentada el 1 de
septiembre de 1998, las revelaciones de las cuales se incorporan en
su totalidad en el presente documento por referencia.
Los monómeros de
\alpha-cianoacrilato de ésteres de alquilo son
particularmente útiles para aplicaciones médicas debido a la
absorbabilidad de los mismos y del polímero resultante por parte del
tejido vivo y de los fluidos asociados. Según la presente
invención, el monómero de cianoacrilato aplicado es absorbido
sustancialmente en un periodo de menos de 2 años, preferiblemente
en aproximadamente 2-24 meses, más preferiblemente
3-18 meses, y más preferiblemente aún
6-12 meses después de la aplicación al tejido
vivo.
La velocidad de absorción del monómero
polimerizado se ve afectada por varios factores, incluyendo el
carácter de la composición y la cantidad de la composición
aplicada. Por ejemplo, la regulación del pH de un entorno inmediato
de la composición in vivo puede ayudar en la regulación de la
degradación del polímero, tal como se revela en la solicitud de
patente estadounidense con Nº de Ser. 08/714.288, presentada el 18
de septiembre de 1996, la revelación de la cual se incorpora por la
presente en su totalidad por referencia.
La selección del monómero puede afectar a la
velocidad de absorción del polímero resultante, al igual que a la
velocidad de polimerización del monómero. Por ejemplo, sin estar
atados por la teoría, se cree que cuanto más higroscópico sea el
iniciador, más rápida será la degradación del polímero. Pueden
usarse en combinación dos o más monómeros distintos que tengan
velocidades variadas de absorción y/o polimerización para dar mayor
grado de control sobre la velocidad de absorción del polímero
resultante, al igual que sobre la velocidad de polimerización del
monómero. Por ello, un aspecto importe de las realizaciones de la
invención radica en la selección del monómero y del iniciador para
controlar dentro de intervalos relativamente estrechos y previsibles
la velocidad tanto de polimerización como de absorción.
Las composiciones descritas en el presente
documento tienen múltiples aplicaciones médicas. Por ejemplo, como
adhesivo o sellador quirúrgico interno, el adhesivo puede unir
tejido con tejido, tejido con dispositivo médico (por ejemplo,
mallas, bridas y películas) y dispositivo médico con dispositivo
médico. Como sellador, la composición puede ponerse como
revestimiento en un tejido, o en un dispositivo médico, o en la
superficie de contacto de un dispositivo médico con un tejido para
prevenir fugas. La composición puede usarse para formar películas
in situ que puedan tener aplicaciones como la prevención de
adherencias quirúrgicas. La composición puede usarse para formar
espumas in situ que puedan tener aplicaciones como material
de relleno (por ejemplo, eliminación del espacio muerto, cirugías
reconstructiva y cosmética), ingredientes para carga, materiales
para la ingeniería de tejidos (por ejemplo, andamios) y otros donde
sean útiles las espumas y las esponjas. La composición puede estar
formulada para que sea inyectable y usada para formar geles in
situ que estén localizados, y adherentes al tejido, quedándose
en el sitio en el que se inyectan. Estos pueden tener aplicaciones
como matriz para el suministro de células y otros elementos
biológicos, agentes bioactivos y agentes farmacéuticos o
neutracéuticos, y como agentes de embolización, y como medio para
localizar agentes de contraste.
Como sellador/adhesivo quirúrgico, puede usarse
como auxiliar de los dispositivos primarios para el cierre de
heridas, como grapas, suturas, mallas para sellar fugas potenciales
de gases, líquidos o sólidos. Más específicamente, el
adhesivo/sellador quirúrgico puede ser aplicado a un tejido como
parte de un procedimiento quirúrgico, de formas diversas, por
ejemplo: líquido, polvo, película, esponja o espuma, tela
impregnada, esponja o espuma impregnadas, o aerosol.
Como material de relleno, la composición
monomérica puede usarse como relleno facial, de defectos o de
vacíos. Por ejemplo, la composición puede ser aplicada en los
intersticios de un vacío interno y dejarla que se polimerice en su
interior, de modo que el polímero resultante rellene las cavidades y
vacíos internos, penetrando en los intersticios y poros del tejido
y conformándose a los mismos. La composición puede ser usada después
de un amplio número de procedimientos que tienen el riesgo
potencial de la formación de espacios muertos, incluyendo, sin
estar limitados a ellos, la mastectomía radical (es decir, la
extirpación de la mama y de los nodos linfáticos de la zona para el
tratamiento del cáncer), el procedimiento de reconstrucción y
aumento de mama, la abdominoplastia reconstructiva o cosmética y la
liposucción, el lifting facial, la cesárea y la histerectomía
en pacientes obesas, procedimientos ortopédicos en la zona del
muslo, reparación de la hernia incisa, escisión de lipomas, y
lesiones traumáticas, es decir, traumatismos cerrados.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se entenderá mejor por
referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1A
Se removió una mezcla de 194,0 g de
etil-3-hidroxibutirato, 149,83 g de
ácido cianoacético y 10,76 g de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) en 1500 ml de
CH_{2}Cl_{2} en un matraz de 3L con fondo redondo de tres bocas
equipado con un agitador mecánico. Se añadieron aproximadamente 75
ml de N-N'-dimetilformamida (DMF) a
la mezcla anterior para hacer una solución clara. La solución
anterior se enfrió en un baño de hielo fundente. Se añadió una
solución, preparada aparte, de diciclohexilcarbodiimida (DCC)
(363,45 g en 600 ml de CH_{2}Cl_{2}) a la solución enfriada
anterior usando un embudo de carga. Se formó un precipitado blanco
dentro del lapso de cinco minutos después del inicio de la carga.
La mezcla de la reacción se dejó removiéndose durante la noche.
El precipitado se eliminó en primer lugar
mediante filtración y el producto filtrado se evaporó mediante
evaporación rotatoria para eliminar el disolvente. El producto
deseado (éster etílico de ácido
3-(2-ciano-acetoxi)-butírico)
se obtuvo mediante destilación al vacío dos veces. Se recogió un
total de 212,5 g (rendimiento del 73%) de un líquido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \deltappm):
5,39(m, 1H), 4,16(q, 2H), 3,42(s, 2H),
2,62(m, 2H), 1,37(d, 3H), 1,27(t, 3H)
GC-MS: 99,4%.
Punto de ebullición:
100\sim109ºC/26,66-36,00 Pa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1B
Se removió una mezcla de 39,84 g de éster
etílico del ácido
3-(2-ciano-acetoxi)-butírico
(Et-\beta-HBT-CAc),
6,6 g de paraformaldehído, 0,06 ml de piperidina y 150 ml de
benceno en un matraz de fondo redondo equipado con una barra
agitadora magnética. Se unieron al matraz de reacción una trampa
Dean-Stark y un condensador. El matraz de reacción
fue sumergido en un baño de aceite. La mezcla de la reacción se
calentó a reflujo y se dejó la reacción durante la noche.
La mezcla de la reacción, de color ligeramente
marrón, se evaporó usando un evaporador rotatorio para eliminar el
disolvente, dando un residuo viscoso de color marrón que se
convirtió en un gel sólido después de enfriarse a la temperatura
ambiente. El gel sólido era un oligómero del éster etílico del ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-butírico.
Al anterior oligómero, se añadieron 0,20 g de
hidroquinona (HQ) y 2,0 g de P_{2}O_{5}. Se montó una
destilación simple por vacío en la que todas las piezas de vidrio
fueron tratadas previamente con una solución 5N de H_{2}SO_{4}
y se secaron en un horno de vacío después de aclarar con agua
desionizada (agua DI). Se calentó la anterior mezcla de oligómero,
hidroquinona y P_{2}O_{5} hasta 140ºC para eliminar las
impurezas con punto de ebullición bajo, y luego por encima de 160ºC
en un baño de aceite al vacío para efectuar la despolimerización. El
monómero crudo obtenido se destiló una vez más al vacío. Se obtuvo
un total de 8,4 g (20% de rendimiento) de un líquido incoloro como
producto monomérico final (éster etílico del ácido
3-(2-ciano-acriloiloxi)-butírico).
Se colocó una cantidad muy pequeña de este
producto monomérico entre las yemas humedecidas de dos dedos y unió
firmemente las yemas de los dedos en menos de un minuto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \deltappm):
7,03(s, 1 H), 6,60(s, 1 H), 5,43(m, 1 H),
4,15(q, 2H), 2,65(m, 2H), 1,40(d, 3H),
1,23(t, 3H)
GC-MS: 98,3%.
Punto de ebullición:
114-115ºC/\sim22,66 Pa
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2A
Se removió una mezcla de 100,14 g de
etil-3-hidroxihexanoato, 4,58 g de
ácido cianoacético y 4,58 g de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) en 625 ml de
CH_{2}Cl_{2} en un matraz de 2L con fondo redondo de tres bocas
equipado con un agitador mecánico. Se añadieron aproximadamente 31
ml de N-N'-dimetilformamida (DMF)
para hacer una solución clara. La solución clara anterior se enfrió
en un baño de hielo fundente. Se añadió una solución, preparada
aparte, de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (154,75 g en 250 ml de
CH_{2}Cl_{2}) a la solución enfriada anterior usando un embudo
de carga. Se formó un precipitado blanco dentro del lapso de cinco
minutos después del inicio de la carga. La mezcla de la reacción se
dejó removiéndose durante la noche.
El precipitado se eliminó en primer lugar
mediante filtración y el producto filtrado se evaporó mediante
evaporación rotatoria para eliminar el disolvente. El producto
deseado se obtuvo mediante destilación al vacío dos veces. Se
recogió un total de 86,0 g (rendimiento del 61%) de un líquido
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \deltappm):
5,35(m, 1 H), 4,15(q, 2H), 3,42(s, 2H),
2,62(m, 2H), 1,63(m, 2H), 1,37(m, 2H), 1,24
(t, 3H), 0,95(t, 3H)
GC-MS: 99,4%.
Punto de ebullición: 115\sim130ºC/\sim57,33
Pa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2B
Siguiendo los mismos procedimientos y utilizando
los mismos aparatos descritos en el ejemplo 1B, se usaron, en lugar
de lo anterior, 45,45 g de éster etílico del ácido
3-(2-ciano-acetoxi)-hexanoico
(Et-\beta-HBT-CAc),
6,6 g de paraformaldehído, 0,06 ml de piperidina, 0,20 g de HQ, 2,0
g de P_{2}O_{5} y 150 ml de benceno.
Como se ha descrito en el ejemplo 1B, el
producto crudo se purificó adicionalmente mediante una segunda
destilación al vacío. Se obtuvo un total de 9,6 g (20% de
rendimiento) del producto final como un líquido incoloro.
Se colocó una cantidad muy pequeña de este
producto monomérico entre las yemas humedecidas de dos dedos y unió
firmemente las yemas de los dedos en menos de un minuto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \deltappm):
7,03(s, 1 H), 6,60(s, 1 H), 5,40(m, 1 H),
4,15(q, 2H), 2,65(m, 2H), 1,70(m, 2H), 1,38
(m, 2H), 1,22(t, 3H), 0,95(t, 3H)
GC-MS: 99,0%
Punto de ebullición: 107\sim114ºC/\sim53,33
Pa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se removió una mezcla de 292,32 g de butil
lactato, 204,14 g de ácido cianoacético y 14,66 g de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) en 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} en un matraz de 3L con fondo redondo equipado con
un agitador mecánico. Se añadieron aproximadamente 50 ml de
N-N'-dimetilformamida (DMF) para
hacer una solución clara. La solución anterior se enfrió en un baño
de hielo fundente. Se añadió una solución, preparada aparte, de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) (495,19 g en 500 ml de
CH_{2}Cl_{2}) a la solución enfriada anterior usando un embudo
de carga. Se formó un precipitado blanco dentro del lapso de cinco
minutos después del inicio de la carga. La mezcla de la reacción se
dejó removiéndose durante la noche.
El precipitado se eliminó en primer lugar
mediante filtración y el producto filtrado se evaporó mediante
evaporación rotatoria para eliminar el disolvente. El producto
deseado se obtuvo mediante destilación al vacío dos veces. Se
recogió un total de 266,0 g (rendimiento del 62%) de un líquido
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \deltappm):
5,17(q, 1H), 4,19(t, 2H), 3,57(s, 2H),
1,62(m, 2H), 1,56(d, 3H), 1,39(m, 2H),
0,95(t, 3H)
GC-MS: 97,0%
Punto de ebullición:
87\sim97ºC/13,33\sim25,33 Pa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3B
Siguiendo los mismos procedimientos y utilizando
los mismos aparatos descritos en el ejemplo 1B, se usaron, en lugar
de lo anterior, 85,29 g de éster
1-butoxicarbolil-etilíco del ácido
ciano-acético
(Bu-Lac-CAc), 13,2 g de
paraformaldehído, 0,12 ml de piperidina, 0,40 g de HQ, 4,0 g de
P_{2}O_{5} y 250 ml de benceno.
Como se ha descrito en el ejemplo 1B, el
producto crudo se purificó adicionalmente mediante una segunda
destilación al vacío. Se obtuvo un total de 38,2 g (42% de
rendimiento) del producto final como un líquido incoloro.
Se colocó una cantidad muy pequeña de este
producto entre las yemas humedecidas de dos dedos y unió firmemente
las yemas de los dedos en menos de un minuto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \deltappm):
7,12(s, 1 H), 6,68(s, 1 H), 5,21 (q, 1 H),
4,19(t, 2H), 1,62(m, 5H), 1,38(m, 2H),
0,96(t, 3H).
GC-MS: 99,2%
Punto de ebullición:
89\sim99ºC/41,33\sim54,66 Pa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se extrajo piel de cerdo del lomo del cerdo
dentro de las primeras 5 horas después del sacrificio. Se eliminó
el pelo recortándolo y afeitándolo para exponer una superficie
cutánea lisa. La grasa unida al interior de la piel se recortó. La
piel se cortó en injertos de 5,08 x 2,54 cm y se cubrió con una
toalla de papel mojada en suero salino antes de su uso.
Se usó la superficie externa de la piel como
superficie de unión para preparar las muestras de junta de
cizalladura con solapamiento.
Los injertos se secaron sin frotar antes de
formar la junta de cizalladura con solapamiento. Se depositaron
aproximadamente 100 \mul de adhesivo en un injerto dentro de los
1,27 cm con respecto al extremo más próximo, y se alisó para cubrir
un área de 1,27 x 2,54 cm (Figura 1). El otro injerto se colocó
sobre el área del injerto con el adhesivo aplicado para formar un
solapamiento de 1,27 x 2,54 cm. Se colocó un peso de 0,45 kg encima
de la zona de solapamiento. Se dejó que la junta curase durante
20\sim30 min y se evaluó la resistencia de la unión tal como se
describe a continuación.
La resistencia de la junta curada fue evaluada
usando un Instron (Modelo 5544) con una velocidad de tracción de 5
mm/min. Se registró la carga máxima a la que fallaba la unión.
Típicamente, se evaluaron aproximadamente 10
muestras de unión para cada adhesivo. Los resultados se resumen en
la Tabla 1.
Como se muestra en la Tabla 1, tanto la longitud
(n) del separador como las longitudes de cadena de R3 y R4 del
monómero tienen un impacto en el rendimiento físico de los
correspondientes polímeros formados a partir de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se aclaró brevemente una malla ProleneTM
(Ethicon, Inc.) de 2,54 x 2,54 cm con una solución acuosa de
NaHCO_{3} al y se secó sin frotar. La malla se colocó en plata de
agar recién preparada en una placa de Petri y se aplicaron y
extendieron aproximadamente 100 mg de adhesivo monomérico de forma
homogénea por la malla. Se dejó que el adhesivo monomérico curara
completamente durante la noche, dejando tapada la placa de Petri y
sellada con Parafilm. Se retiró la película polimérica
completamente curada formada sobre la malla y se aclaró con agua
desionizada para eliminar cualquier resto de agar pegado y se secó
con toalla de papel sin frotar. El grosor de la película polimérica
fue de aproximadamente 0,6 mm.
La película anterior se colocó en una cámara de
hidrólisis con 100 ml de agua desionizada mientras se mantenía la
temperatura de la solución a 75ºC. El pH de la solución se mantuvo a
7,27 con la adición de 0,05N de NaOH en solución acuosa durante la
degradación de la película polimérica. Se registró la cantidad de
solución de NaOH requerida para mantener el pH de 7,27 como una
función del tiempo. El tiempo de degradación se definió como el
tiempo requerido para que el medio consumiera el 90% del total de la
solución de NaOH consumida. El tiempo de degradación de cada
polímero se resumió en la Tabla 2.
Además, también se consignaron en la Tabla 2 las
temperaturas de transición vítrea (Tg) de los polímeros
anteriores.
Como se muestra en la Tabla 2, los polímeros
formados a partir de las composiciones de la presente invención
mostraron una Tg inferior a la temperatura corporal (es decir,
37ºC), lo que es particularmente favorable para las aplicaciones
médicas; por lo tanto, puede no ser necesario usar plastificantes
para la formulación adhesiva monomérica.
Se han propuesto dos mecanismos para la
degradación de los polímeros de cianoacrilato por medio de la
reacción reversible de Knoevenagel (F. Leaonard et al., J.
Appl. Polym., 10, 259-272, 1966) y la hidrólisis de
cadena lateral (V. Lenaerts, et al., Biomaterials, 5,
65-68, 1984). La degradación de los polímeros de
cianoacrilato del título puede ocurrir de forma concurrente
mediante ambos mecanismos, como se ilustra en la Figura 2. Como se
indica, hay dos puntos posibles de degradación por medio del
mecanismo de cadena lateral.
Se cree que la presencia de la funcionalidad del
éster de cadena lateral hidrolizable es favorable para el mecanismo
de hidrólisis de cadena lateral que puede reducir la generación de
formaldehído como producto de degradación, lo que es consecuencia
del mecanismo de la reacción reversible de Knoevenagel. Se cree que
los productos de la degradación por hidrólisis de cadena lateral
incluyen la estructura del éster de cadena lateral o sus
fragmentos, como los alcoholes y los ácidos, que pueden no causar
mucha inquietud en lo que a seguridad se refiere.
Claims (12)
1. Una composición monomérica que comprende al
menos un monómero de \alpha-cianoacrilato de
ésteres de alquilo de la fórmula:
en el que n es de 2 a 12; R3 y R4
son cada uno un grupo alquilo o un hidrógeno, y al menos uno de
entre R3 o R4 es un grupo alquilo dotado de 1 a 13 átomos de
carbono; R2 es un grupo alquilo dotado de 1 a 13 átomos de carbono;
y el número combinado de átomos de carbono (N) en el separador R1 es
al menos
n+1.
2. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que R2 es lineal, ramificado y cíclico.
3. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que R3 y R4 son lineales, ramificados y
cíclicos.
4. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que N es al menos 3.
5. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que N es al menos 4.
6. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que n es de 2 a 10, R2 es un grupo alquilo
dotado de 1 a 10 átomos de carbono, al menos un R3 es un grupo
alquilo dotado de 1 a 10 átomos de carbono, R4 es hidrógeno, y N es
de 3 a 20.
7. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que R2 es etilo, al menos un R3 es
n-propilo, R4 es hidrógeno y N es 5.
8. La composición monomérica de la
reivindicación 1, en la que R2 es etilo, al menos un R3 es metilo,
R4 es hidrógeno y N es 3.
9. La composición monomérica de la
reivindicación 1 que comprende además un agente biológico o
terapéutico.
10. La composición monomérica de la
reivindicación 9, en la que el agente biológico o terapéutico se
selecciona entre el grupo constituido por antiinfecciosos,
antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antivirales,
analgésicos, combinaciones analgésicas, anoréxicos, antihelmínticos,
antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos,
antidepresivos, agentes antidiuréticos, antidiarreicos,
antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones contra
la migraña, antivomitivos, antineoplásicos, fármacos contra el
Parkinson, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos,
antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpatomiméticos, derivados de
la xantina, preparaciones cardiovasculares, antiarrítmicos,
antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, hormonas,
inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpatolíticos,
psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, proteínas de
derivación natural o resultantes de la ingeniería genética,
polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas; oligonucleótidos,
anticuerpos, antígenos, colinérgicos, quimoterápicos, agentes
radiactivos, agentes osteoinductores, neutralizantes citostáticos
de la heparina, procoagulantes, agentes hemostáticos, la
vasopresina, análogos de la vasopresina, la epinefrina, la
selectina, el veneno procoagulante, el inhibidor del activador del
plasminógeno, los agentes activadores plaquetarios y los péptidos
sintéticos dotados de actividad hemostática.
11. La composición monomérica de la
reivindicación 10, en la que el antimicrobiano se selecciona de
entre el grupo constituido por
diyodometil-p-tolilsulfona, el éter
hidroxil difenilo halogenado y una combinación de los mismos.
12. La composición monomérica de la
reivindicación 10, en la que el éter hidroxil difenilo halogenado es
el éter de
2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo.
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