ES2319743T3 - Antranilamidas sustituidas para controlar plagas de invertebrados. - Google Patents

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Stephen Frederick Mccann
Ying Song
Thomas Martin Stevenson
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, y sus N-óxidos y sales, ** ver fórmula** en la que A y B son independientemente O o S; X es N o CR10; Y es N o CH; R 1 es H; R 11 ; o alquiloC 1-C 6, alqueniloC 2-C 6, alquiniloC 2-C 6 o cicloalquiloC 3-C 6 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R 6 , halógeno, CN, NO 2, hidroxi; alcoxiC 1- C4, alquilC1-C4sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, alquilC1-C4amino, dialquilC2-C8amino, cicloalquilC3-C6amino, y R 11 ; R 2 es H, alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiC1-C4, alquilC1-C4amino, dialquilC 2-C 8amino, cicloalquilC 3-C 6amino, alcoxiC 2-C 6carbonilo o alquilC 2-C 6carbonilo, R 3 es H; R 11 ; alcoxiC1-C4; alquilC1-C4amino; dialquilC2-C8amino; cicloalquilC3-C6amino; alcoxiC2-C6carbonilo; alquilC2-C6carbonilo; o alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R 6 , halógeno, CN, NO2, hidroxi, alcoxiC 1-C 4, haloalcoxiC 1-C 4, alquilC 1-C 4tio, alquilC 1-C 4sulfinilo, alquilC 1-C 4sulfonilo, trialquilC 3-C 6sililo, R 11 , fenilo, fenoxi y anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros, cada fenilo, fenoxi y anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R 12 ; o R 2 y R 3 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar K; R 4 es alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, CN, halógeno, alcoxiC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alquilC1-C4tio, alquilC1- C4sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, haloalquilC1-C4tio, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo; R 5 y R 8 son cada uno independientemente H; R 12 ; G; J; O-J; O-G; S(O) p-J; S(O) p-G; S(O) p-fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R 12 ; alquiloC1-C10, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC1-C4 o alquilC1-C4tio, sustituido cada uno con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en G, J, R 6 , halógeno, CN, NO2, hidroxi, alcoxiC1-C4, haloalcoxiC1-C4, alquilC 1-C 4tio, alquilC 1-C 4sulfinilo, alquilC 1-C 4sulfonilo, haloalquilC 1-C 4tio, haloalquilC 1-C 4sulfinilo, haloalquilC 1- C 4sulfonilo, alquilC 1-C 4amino, dialquilC 2-C 8amino, alcoxiC 2-C 6carbonilo, alquilC 2-C 6carbonilo, trialquilC 3-C 6sililo, un anillo de fenilo y un anillo de fenoxi, cada anillo de fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R 12 ; cada G es independientemente un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente uno o dos miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=O), SO o S(O)2 y está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC1-C2, halógeno, CN, NO2 y alcoxiC1-C2; o cada G es independientemente cicloalquiloC 3-C 7, halocicloalquiloC 3-C 7, cianocicloalquiloC 3-C 7, alquilC 3- C7cicloalquilo, cicloalquilC4-C8alquilo, halocicloalquilC4-C8alquilo; cada J es independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R 12 ; cada R 6 es independientemente R 13 C(=E)-; R 14 C(=E)L-; R 13 LC(=E)-; (R 14 )LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR 14 ) 2; -SO 2LR 13 ; o R 14 SO2L-; cada E es independientemente O, S, NR 15 , NOR 15 , NN(R 15 )2, N-S=O, N-CN o N-NO2; R 7 es H, alquiloC 1-C 4, haloalquiloC 1-C 4, halógeno; alcoxiC 1-C 4, haloalcoxiC 1-C 4, alquilC 1-C 4tio, alquilC 1-C 4 sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, haloalquilC1-C4tio, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1-C4sulfonilo; R 9 es CF3, OCF3, OCHF2, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 o halógeno; R 10 es H, alquiloC 1-C 4, haloalquiloC 1-C 4, halógeno, CN o haloalcoxiC 1-C 4; cada R 11 es independientemente alquilC1-C6tio; haloalquilC1-C6tio; feniltio; SN(R 16 )2; R 13 C(=O)-; R 14 C(=O)L-; R 13 LC(=O)-; o R 13 LC(=O)NR 13 S-; cada L es independientemente O, NR 13 o S; cada R 12 es independientemente B(OR 17 )2; SH; tiocianato; trialquilC3-C8sililoxi; alquilC1-C4disulfuro; SF5; R 13 C(=E)-; R 14 C(=E)L-; R 13 LC(=E)-; (R 13 )LC(=E)L-; -OP(=Q)(OR 14 ) 2; -SO 2LR 13 ; R 14 SO 2L-; Q es O o S; cada R 13 es independientemente hidrógeno; alquiloC1-C6, o haloalquiloC1-C6; cada R 14 es alquiloC 1-C 6, haloalquiloC 1-C 6 o fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituidos con R 12 ; cada R 15 es independientemente H; haloalquiloC 1-C 6; alquiloC 1-C 4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO 2, R 6 , hidroxi, alcoxiC 1-C 4, haloalcoxiC 1-C 4, alquilC1-C4tio, alquilC1-C4sulfinilo, alquilC1-C4sulfonilo, haloalquilC1-C4tio, haloalquilC1-C4sulfinilo, haloalquilC1- C4sulfonilo, alquilC1-C4amino, dialquilC2-C8amino, alcoxiC2-C6carbonilo, alquilC2-C6carbonilo, trialquilC3-C6sililo, y un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R 12 ; o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R 12 ; o N(R 13 )2 se puede tomar en conjunto para formar K; R 16 es alquiloC 1-C 4 o haloalquiloC 1-C 4; o N(R 16 )2 se puede tomar en conjunto para formar K; cada R 17 es independientemente H o alquiloC 1-C 4; o B(OR 17 )2 puede formar un anillo en el que los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos a tres carbonos opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo o alcoxiC 2-C 6carbonilo; cada K es un anillo que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidas las parejas de sustituyentes (R 13 )2, (R 15 )2 o (R 16 )2, de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC 1-C 2, halógeno, CN, NO 2 y alcoxiC 1-C 2; cada W es independientemente alquiloC1-C4, alqueniloC2-C4, alquiniloC2-C4, cicloalquiloC3-C6, haloalquiloC1- C4, haloalqueniloC2-C4, haloalquiniloC2-C4, halocicloalquiloC3-C6, halógeno, CN, NO2, alcoxiC1-C4, haloalcoxiC1- C 4, alquilC 1-C 4tio, alquilC 1-C 4sulfinilo, alquilC 1-C 4sulfonilo, alquilC 1-C 4amino, dialquilC 2-C 8amino, cicloalquilC 3- C 6amino, (alquil)cicloalquilC 3-C 6amino, alquilC 2-C 4carbonilo, alcoxiC 2-C 6carbonilo, alquilC 2-C 6aminocarbonilo, dialquilC3-C8aminocarbonilo o trialquilC3-C6sililo; y cada p es independientemente 0, 1 ó 2; a condición de que cuando ambos (a) R 5 es H, haloalquiloC1-C6, haloalqueniloC2-C6, haloalquiniloC2-C6, haloalcoxiC1-C4, haloalquilC1-C4tio, cicloalquiloC3-C6, halocicloalquiloC3-C6 o bencilo opcionalmente sustituido; y (b) R 8 es H, haloalquiloC1-C6, haloalqueniloC2-C6, haloalquiniloC2-C6, haloalcoxiC1-C4, haloalquilC1-C4tio, alquilC 2-C 4carbonilo, alcoxiC 2-C 6carbonilo, alquilC 2-C 6aminocarbonilo o dialquilC 3-C 8aminocarbonilo; entonces ambos (c) está presente al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R 6 , R 11 y R 12 ; y (d) y al menos un R 6 es distinto de alquilC2-C6carbonilo, alcoxiC2-C6carbonilo, alquilC2-C6aminocarbonilo o dialquilC3- C8aminocarbonilo; y/o al menos un R 11 es distinto de alquilC1-C4tio, alquilC2-C6carbonilo, alcoxiC2-C6carbonilo, alquilC2-C6aminocarbonilo o dialquilC3-C8aminocarbonilo; y/o al menos un R 12 , si está presente, es distinto de alquilC 2-C 6carbonilo, alcoxiC 2-C 6carbonilo, alquilC 2-C 6aminocarbonilo o dialquilC 3-C 8aminocarbonilo.

Description

Antranilamidas sustituidas para controlar plagas de invertebrados.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ciertas antranilamidas sustituidas, sus N-óxidos, sales y composiciones adecuadas para usos agronómicos y no agronómicos, que incluyen aquellos usos listados a continuación, y un método para su uso en el control de plagas de invertebrados en entornos tanto agronómicos como no agronómicos.
El control de plagas de invertebrados es extremadamente importante en la consecución de una eficacia de cultivo elevada. El daño por plagas de invertebrados al crecimiento de cultivos agronómicos y a las cosechas agronómicas almacenadas puede causar una reducción significativa en la productividad y dar como resultado, de este modo, un aumento de costes para el consumidor. El control de plagas de invertebrados es también importante en silvicultura, cultivos en invernadero, ornamentales, cultivos en vivero, alimentos almacenados y productos de fibra, ganado, hogar, y salud pública y animal. Están disponibles de forma comercial muchos productos para estos propósitos, pero continúa la necesidad de compuestos nuevos que sean más eficaces, menos costosos, menos tóxicos, medioambientalmente más seguros o que tengan diferentes modos de actuación.
El documento NL 9202078 describe derivados del ácido N-acilantranílico de Fórmula i como insecticidas
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en la que, entre otros, X es un enlace directo; Y es H o alquiloC_{1}-C_{6}; Z es NH_{2}, NH(alquilC_{1}-C_{3}) o N(alquilC_{1}-C_{3})_{2}; y de R^{1} a R^{9} son independientemente H, halógeno, alquiloC_{1}-C_{6}, fenilo, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{6} o aciloxiC_{1}-C_{7}.
El documento WO 01/70671, que no se publicó hasta después de la fecha de prioridad, describe varias antranilamidas insecticidas de fórmula (1)
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en la que, entre otros, J puede ser un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido.
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Sumario de la invención
Esta invención concierne a compuestos de Fórmula I, y sus N-óxidos y sales,
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en la que
A y B son independientemente O o S;
X es N o CR^{10};
Y es N o CH;
R^{1} es H; R^{11}; o alquiloC_{1}-C_{6}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6} o cicloalquiloC_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, y R^{11};
R^{2} es H, alquiloC_{1}-C_{6}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo o alquilC_{2}-C_{6}carbonilo;
R^{3} es H; R^{11}; alcoxiC_{1}-C_{4}; alquilC_{1}-C_{4}amino; dialquilC_{2}-C_{8}amino; cicloalquilC_{3}-C_{6}amino; alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo; alquilC_{2}-C_{6}carbonilo; alquiloC_{1}-C_{6}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, trialquilC_{3}-C_{6}sililo, R^{11}, o un fenilo, fenoxi o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12}; o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar K;
R^{4} es alquiloC_{1}-C_{4}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, CN, halógeno, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo;
R^{5} y R^{8} son cada uno independientemente H; R^{12}; G; J; O-J; O-G; S(O)_{p}-J; S(O)_{p}-G; S(O)_{p}-fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12}; alquiloC_{1}-C_{10}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{4} o alquilC_{1}-C_{4}tio, cada uno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en G, J, R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, trialquilC_{3}-C_{6}sililo, o un anillo de fenilo o un anillo de fenoxi, cada anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12};
cada G es independientemente un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente uno o dos miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=O), SO o S(O)_{2} y opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2}; o
cada G es independientemente cicloalquiloC_{3}-C_{7}, halocicloalquiloC_{3}-C_{7}, cianocicloalquiloC_{3}-C_{7}, alquilC_{3}-C_{7}cicloalquilo, cicloalquilC_{4}-C_{8}alquilo, halocicloalquilC_{4}-C_{8}alquilo,
cada J es independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R^{12};
cada R^{6} es independientemente R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; (R^{14})LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR^{14})_{2}; -SO_{2}LR^{13}; o R^{14}SO_{2}L-;
cada E es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O, N-CN o N-NO_{2};
R^{7} es H, alquiloC_{1}-C_{4}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, halógeno, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo;
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
R^{10} es H, alquiloC_{1}-C_{4}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxiC_{1}-C_{4};
cada R^{11} es independientemente alquilC_{1}-C_{6}tio; haloalquilC_{1}-C_{6}tio; feniltio;
SN(R^{16})_{2}; R^{13}C(=O)-; R^{14}C(=O)L-; R^{13}LC(=O)-; o R^{13}C(=O)NR^{13}S;
cada L es independientemente O, NR^{18} o S;
cada R^{12} es independientemente B(OR^{17})_{2}; SH; tiocianato; trialquilC_{3}-C_{8}sililoxi; alquilC_{1}-C_{4}disulfuro; SF_{5}; R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; (R^{13})LC(=E)L-; -OP(=Q)(OR^{14})_{2}; -SO_{2}LR^{13}; R^{14}SO_{2}L-;
Q es O o S;
cada R^{13} es independientemente hidrógeno; alquiloC_{1}-C_{6}, o haloalquiloC_{1}-C_{6};
cada R^{14} es alquiloC_{1}-C_{6}, haloalquiloC_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R^{12};
cada R^{15} es independientemente H; haloalquiloC_{1}-C_{4}; alquiloC_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO_{2}, R^{6}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, trialquilC_{3}-C_{6}sililo, y un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12}; o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R^{12}; o
N(R^{13})_{2} se puede tomar en conjunto para formar K;
R^{16} es alquiloC_{1}-C_{4} o haloalquiloC_{1}-C_{4}; o
N(R^{16})_{2} se puede tomar en conjunto para formar K;
cada R^{17} es independientemente H o alquiloC_{1}-C_{4}; o
B(OR^{17})_{2} puede formar un anillo en el que los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos a tres carbonos opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo o alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo;
cada K es un anillo que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidas las parejas de sustituyentes (R^{13})_{2}, (R^{15})_{2} o (R^{16})_{2}, de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2};
cada W es independientemente alquiloC_{1}-C_{4}, alqueniloC_{2}-C_{4}, alquiniloC_{2}-C_{4}, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, haloalqueniloC_{2}-C_{4}, haloalquiniloC_{2}-C_{4}, halocicloalquiloC_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, (alquil)cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, alquilC_{2}-C_{4}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo, dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo o trialquilC_{3}-C_{6}sililo;
cada n es independientemente 0 ó 1; y
cada p es independientemente 0, 1 ó 2;
a condición de que cuando ambos (a) R^{3} es H, haloalquiloC_{1}-C_{6}, haloalqueniloC_{2}-C_{6}, haloalquiniloC_{2}-C_{6}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, halocicloalquiloC_{3}-C_{6} o bencilo opcionalmente sustituido; y (b) R^{8} es H, haloalquiloC_{1}-C_{6}, haloalqueniloC_{2}-C_{6}, haloalquiniloC_{2}-C_{6}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{2}-C_{4}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo; entonces ambos (c) está presente al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R^{6}, R^{11} y R^{12}; y (d) y al menos un R^{6} es distinto de alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo; y/o al menos un R^{11} es distinto de alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo; y/o al menos un R^{12}, si está presente, es distinto de alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo.
Esta invención también concierne a un método para controlar una plaga de invertebrados que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo (como, por ejemplo, una composición descrita en la presente memoria), a condición de que el entorno no sea ninguna parte de un cuerpo humano o animal. Esta invención se refiere también a un método tal, en el que la plaga de invertebrados o su entorno se pone en contacto con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo, o una composición que comprende el compuesto, un N-óxido del mismo o una sal del mismo, y una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados, a condición de que el entorno no sea ninguna parte de un cuerpo humano o animal.
Esta invención concierne también a una composición para controlar una plaga de invertebrados que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos. Esta invención concierne también a una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.
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Detalles de la invención
En las enumeraciones anteriores, "alquilo", usado solo o en términos compuestos tales como "alquiltio" o "haloalquilo", incluye alquilos de cadena lineal o ramificados, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificados tales como 1-propenilo, 2-propenilo, y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" incluye también polienos tales como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificados tales como 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" puede incluir también restos comprendidos por triples enlaces múltiples tal como el 2,5-hexadiinilo. "Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alquiltio" incluye restos alquiltio ramificados o de cadena lineal tales como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros de propiltio y butiltio. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, y otros restos cicloalquilo unidos a grupos alquilo de cadena lineal o ramificados. Ejemplos de "alquilcicloalquilo" incluyen metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, etilciclopentilo, y otros restos cicloalquilo con grupos alquilo de cadena lineal o ramificados como sustituyentes. "Trialquilsililo" incluye (CH_{3})_{3}Si, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si y [(CH_{3})_{3}C](CH_{3})_{2}Si. "Cicloalquilamino" quiere decir que el átomo de nitrógeno del amino está unido a un radical cicloalquilo y a un átomo de hidrógeno e incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino. "(Alquil)cicloalquilamino" quiere decir un grupo cicloalquilamino en el que el átomo de hidrógeno está sustituido por un radical alquilo; ejemplos incluyen grupos tales como (metil)ciclopropilamino, (etil)ciclobutilamino, (iso-propil)ciclopentilamino y (metil)ciclohexilamino. Como se indicó en el Sumario de la Invención, el cicloalquilo en cicloalquilamino y (alquil)cicloalquilamino es cicloalquiloC_{3}-C_{6}, mientras que el alquilo en (alquil)cicloalquilamino es alquiloC_{1}-
C_{4}.
El término "aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo está básicamente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo, y en el que (4n + 2) electrones \pi, donde n es 0 o un número entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir con la regla de Hückel. La expresión "sistema de anillos aromáticos" denota carbociclos y heterociclos completamente insaturados en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático. Sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos o de anillos carbobicíclicos condensados incluyen carbociclos totalmente aromáticos y carbociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático (por ejemplo, fenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo). La expresión "anillo carbocíclico no aromático" denota carbociclos completamente saturados así como carbociclos parcialmente o completamente insaturados en los que el anillo no satisface la regla de Hückel. El término "hetero" en relación con anillos o sistemas de anillos se refiere a un anillo o sistemas de anillo en los que al menos un átomo del anillo no es carbono y que pueden contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, a condición de que cada anillo contenga no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. Las expresiones "sistema de anillos o anillo heteroaromático" y "sistema de anillos heterobicíclicos aromáticos condensados" incluyen heterociclos completamente aromáticos y heterociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático (en los que aromático indica que se satisface la regla de Hückel). La expresión "sistema de anillos o anillo heterocíclico no aromático" denota heterociclos completamente saturados así como heterociclos parcialmente o completamente insaturados en los que ninguno de los anillos del sistema de anillos satisface la regla de Hückel. El sistema de anillos o anillo heterocíclico puede estar unido a través de cualquier carbono o nitrógeno disponibles, por sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o
nitrógeno.
El término "halógeno", solo o en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcialmente o completamente sustituido con átomos de halógenos que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcoxi", "halocicloalquilo" y similares, se definen de forma análoga al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)_{2}C=CHCH_{2} y CF_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}. Ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC\equivCCHCl, CF_{3}C\equivC, CCl_{3}C\equivC y FCH_{2}C\equivCCH_{2}. Ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CHF_{2}O, CF_{3}O, CCl_{3}CH_{2}O, HCF_{2}CH_{2}CH_{2}O y CF_{3}CH_{2}O.
Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}. Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O), CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O), (CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxi-carbonilo. Ejemplos de "alquilaminocarbonilo" incluyen CH_{3}NHC(=O), CH_{3}CH_{2}NHC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}NHC(=O), (CH_{3})_{2}CHNHC(=O) y los diferentes isómeros de butilamino- o pentilamino-carbonilo. Ejemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluyen (CH_{3})_{2}NC(=O), (CH_{3}CH_{2})_{2}NC(=O), CH_{3}CH_{2}(CH_{3})NC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}(CH_{3})NC(=O) y (CH_{3})_{2}CHN(CH3)C(=O).
El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica mediante el símbolo "C_{i}-C_{j}" en el que i y j son números enteros de 1 a 20. Por ejemplo, alquilC_{1}-C_{3}sulfonilo designa de metilsulfonilo a propilsulfonilo.
En las enumeraciones anteriores, cuando un compuesto de Fórmula I contiene un anillo heterocíclico, todos los sustituyentes están unidos a este anillo a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible por sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno.
Cuando un compuesto está sustituido con un sustituyente que soporta un subíndice, esto indica que el número de dichos sustituyentes puede superar 1, dichos sustituyentes (cuando superan 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definido. Además, cuando el subíndice indica un intervalo, por ejemplo (R)_{i-j}, entonces el número de sustituyentes se puede seleccionar entre los números enteros entre i y j ambos inclusive.
La expresión "opcionalmente sustituido" indica que un resto puede estar sustituido o no. La expresión "opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes" y similares indica que el resto puede no estar sustituido o que pueden estar sustituidas de una a tres de las posiciones disponibles del resto. Cuando un resto contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno, por ejemplo R^{1} o R^{5}, entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, se reconoce que esto es equivalente a que dicho resto no está sustituido.
Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. El experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos cuando se enriquece con respecto
al(a los) otro(s) estereoisómero(s) o cuando se separa del(de los) otro(s) estereoisómero(s). Adicionalmente, el experto sabe cómo separar, enriquecer, y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa. Algunos compuestos de esta invención pueden existir como uno o más tautómeros, y todas las formas tautoméricas de tales compuestos son parte de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de tautómeros o como los tautómeros
individuales.
La presente invención comprende compuestos seleccionados a partir de la Fórmula I, sus N-óxidos y sales. El experto en la técnica apreciará que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un par de electrones disponible para oxidación al óxido; el experto en la técnica reconocerá aquellos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. El experto en la técnica reconocerá también que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos de síntesis para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy conocidos por el experto en la técnica, incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como los ácidos peracético y m-cloroperbenzoico (por sus siglas en inglés, MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio, y dioxiranos tal como dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos están descritos y revisados extensamente en la bibliografía, véanse por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 3, pp 18-19, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry. Vol. 43, pp 139-151, A. R Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propionico, salicílico, tartárico, 4-toluensulfónico o valérico. Las sales de los compuestos de la invención incluyen también aquellas formadas con bases orgánicas (por ejemplo, piridina, amoniaco, o trietilamina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidruros, hidróxidos, o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario) cuando el compuesto contiene un resto ácido tal como un ácido carboxílico o fenol.
Se prefieren por razones de mejor actividad y/o facilidad de síntesis:
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Preferido 1. Compuestos de Fórmula I de la presente memoria
A y B son ambos O;
J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en J-1, J-2, J-3 y J-4, cada anillo J está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R^{12};
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4 
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Q^{1} es O, S o N-W; y
W^{1}, X^{1}, Y^{1} y Z^{1} son independientemente N o C-W, a condición de que en J-3 y J-4 al menos uno de W^{1}, X^{1}, Y^{1} o Z^{1} sea N.
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Preferido 2. Compuestos del grupo Preferido 1 en los que un está presente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R^{6}, R^{11} y R^{12}.
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Preferido 3. Compuestos del grupo Preferido 2 con la Fórmula Is
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5 
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en la que
X es N o CR^{10};
Y es N o CH;
R^{1} es H; o R^{11};
R^{2} es alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es H; o R^{11};
R^{4} es alquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, o haloalquiloC_{1}-C_{4};
R^{7} es haloalquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{8} es H;
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
cada R^{11} es independientemente alquilC_{1}-C_{6}tio; haloalquilC_{1}-C_{6}tio; feniltio; SN(R^{16})_{2}; o R^{14}C(=O)L-;
L es NR^{13} o S;
cada R^{13} es independientemente hidrógeno; alquiloC_{1}-C_{6}, o haloalquiloC_{1}-C_{6};
cada R^{14} es alquiloC_{1}-C_{6}, haloalquiloC_{1}-C_{6}; o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W; y
R^{16} es alquiloC_{1}-C_{4} o haloalquiloC_{1}-C_{4}; o
N(R^{16})_{2} se puede tomar en conjunto para formar un anillo que contiene un átomo de nitrógeno y de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, dicho anillo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2};
a condición de que esté presente un R^{11}.
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Preferido 4. Compuestos del grupo Preferido 3 en los que
X es N;
Y es N;
R^{4} es CH_{3}, F, Cl o Br;
R^{5} es H, o CF_{3};
R^{7} es Cl o Br; y
R^{9} es CF_{3}, OCHF_{2}, Cl o Br.
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Preferido 5. Compuestos del grupo Preferido 2 en los que
R^{1} es H;
R^{2} es H o alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6};
R^{5} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, NO_{2}, hidroxi y R^{6}; o R^{12};
R^{6} es R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; o (R^{14})LC(=E)L-;
R^{12} es; R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; o (R^{13})LC(=E)L-;
cada E es independientemente O o NOR^{15};
cada L es independientemente O o NR^{13};
cada R^{15} es independientemente H o alquiloC_{1}-C_{4}.
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Dignos de mención son los compuestos del grupo Preferido 5 en los que
R^{5} es R^{12};
R^{12} es R^{14}C(=O)L- o (R^{13})LC(=O)L-; y
cada L es independientemente NR^{13}.
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Son también dignos de mención los compuestos del grupo Preferido 5 en los que
R^{5} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con hidroxi; o R^{12};
R^{12} es R^{13}C(=E)- o R^{13}LC(=O)-;
E es O o NOR^{15};
L es O o NR^{13}; y
R^{15} es H o alquiloC_{1}-C_{4}.
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Compuestos del grupo Preferido 5 dignos de atención incluyen los compuestos:
4-[[[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]-3-metil-5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]benzoato de metilo,
N-[4-acetil-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida, y
N-[4-benzoilamino-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
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Preferido 6. Compuestos del grupo Preferido 2 en los que
R^{1} es H;
R^{2} es H o alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6};
R^{5} es H, o haloalquiloC_{1}-C_{4};
R^{8} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, NO_{2}, hidroxi y R^{6}; o R^{12};
R^{6} es R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)- o (R^{14})LC(=E)L-;
R^{12} es R^{13}C(=E^{1})-; R^{14}C(=E^{2})L-; R^{13}LC(=E^{1})- o (R^{13})LC(=E^{2})L-;
cada E es independientemente O o NOR^{15};
cada E^{1} es NOR^{15};
cada E^{2} es independientemente O o NOR^{15};
cada L es independientemente O o NOR^{13}; y
cada R^{15} es independientemente H o alquiloC_{1}-C_{4}.
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Dignos de mención son los compuestos del grupo Preferido 6 en los que
R^{8} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y R^{6}; o R^{12};
R^{6} es R^{13}C(=O)L-;
R^{12} es R^{13}LC(=O)-; y
cada L es independientemente NR^{13}.
Compuestos dignos de atención incluyen 1-[2-(hidroximetil)fenil]-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
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Preferido 7. Compuestos del grupo Preferido 2 en los que
R^{1} es H;
R^{2} es H o alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6} sustituido con un R^{6};
R^{4} es alquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, o haloalquiloC_{1}-C_{4};
R^{6} es R^{13}C(=E^{1})-; R^{14}C(=E^{2})L-; R^{13}LC(=E^{1})- o (R^{14})LC(=E^{2})L-;
cada E^{1} es independientemente S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2};
cada E^{2} es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2};
cada L es independientemente O o NR^{13}.
R^{7} es haloalquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{8} es H;
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
cada R^{15} es independientemente H; haloalquiloC_{1}-C_{6}; alquiloC_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo y haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo;
y
cada p es independientemente 0, 1 ó 2.
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Preferido 8. Compuestos del grupo Preferido 7 en los que
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6} sustituido con un R^{6};
R^{6} es R^{13}C(=E^{1})-; y
E^{1} es NOR^{15}.
Esta invención también concierne a métodos para controlar una plaga de invertebrados, que comprenden: poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, uno de sus N-óxidos o sales, a condición de que el entorno no sea ninguna parte del cuerpo de un ser humano o animal. Métodos preferidos son aquellos que comprenden compuestos de Fórmula I preferidos en los grupos Preferido 1 a 8, y los compuestos específicamente preferidos anteriores.
Esta invención también concierne a composiciones para controlar una plaga de invertebrados, que comprenden una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, uno de sus N-óxidos o sales y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos, diluyentes líquidos y/o una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional. Composiciones preferidas son aquellas que comprenden compuestos de Fórmula I preferidos en los grupos Preferido 1 a 8, y los compuestos específicamente preferidos anteriores.
Dignos de especial mención son los compuestos de Fórmula I en los que está presente al menos un grupo seleccionado de R^{6} y R^{12}. Dignos también de especial mención son los compuestos de Fórmula I en los que está presente al menos un R^{11}.
Como se ha indicado anteriormente, ciertos grupos R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{13}, R^{14}, y R^{15} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" en relación con estos grupos R^{v} (en los que v es 1, 3, 5, 8, 13, 14, ó 15) se refiere a grupos R^{v} que no están sustituidos o que tienen al menos un sustituyente que no es hidrógeno. Ejemplos de grupos R^{v} opcionalmente sustituidos son aquellos que están opcionalmente sustituidos por sustitución de un hidrógeno en un átomo de carbono del grupo R^{v} con uno o más (hasta el número total de hidrógenos disponibles para sustitución en cualquier grupo R^{v} específico) sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados en el Sumario de la Invención anterior. Aunque se han enumerado estos sustituyentes, se debe apreciar que no es necesario que estén presentes ya que son sustituyentes opcionales. Dignos de mención son los grupos R^{v} que no están sustituidos. Dignos de mención son los grupos R^{v} sustituidos con uno a cinco sustituyentes. Dignos también de mención son los grupos R^{v} sustituidos con un sustitu-
yente.
Como se ha indicado anteriormente, cada J es independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituidos con R^{12}. La expresión "opcionalmente sustituido" en relación con estos grupos J se refiere a grupos que no están sustituidos o que tienen al menos un sustituyente que no es hidrógeno. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros incluyen los anillos U-1 a U-48 que se ilustran en la Exposición 1. Téngase en cuenta que cada uno de los anillos U puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituidos con R^{12} (dichos grupos W y R^{12} no se ilustran en la Exposición 1 ya que son sustituyentes opcionales). Téngase en cuenta que los J-1 a J-4 anteriores indican también anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros. Téngase en cuenta que U-1 a U-19 son ejemplos de J-1, U-20 a U-35 son ejemplos de J-2, U-36 a U-43 son ejemplos de J-3 y U-44 a U-48 son ejemplos de J-4. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos con H o W. Téngase en cuenta que algunos grupos U sólo pueden estar sustituidos con menos de 3 grupos W y/o un R^{12} (por ejemplo U-13, U-14, U-17 a U-20 y U-31 a U-33 y U-35 sólo puede estar sustituido con un grupo.
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Exposición 1
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6
7 
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Como se ha indicado anteriormente, cada G es independientemente (entre otros) un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=O), SO o S(O)_{2}, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2}. La expresión "opcionalmente sustituido" en relación con estos grupos G se refiere a grupos que no están sustituidos o que tienen de uno a cuatro sustituyentes que no son hidrógeno. Ejemplos de tales grupos G incluyen los ilustrados como G-1 a G-35 en la Exposición 2. Téngase en cuenta que cuando el punto de unión de estos grupos G se ilustra como flotante, el grupo G puede estar unido a la Fórmula I restante a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo G por sustitución de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales se pueden unir a cualquier carbono o nitrógeno disponible sustituyendo un átomo de hidrógeno (dichos sustituyentes no se ilustran en la Exposición 2 ya que son sustituyentes opcionales). Téngase en cuenta que cuando G comprende un anillo seleccionado de G-24 a G-31, G-34 y G-35, Q^{2} se selecciona de O, S, NH o N(alquilC_{1}-C_{2}).
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Exposición 2
8
Se pueden usar uno o más de los métodos y variaciones siguientes como se describen en los Esquemas 1-29 para preparar los compuestos de Fórmula I. Las definiciones de A, B, G, J, R^{1} a R^{7}, m, n y p en los compuestos de Fórmulas 2-67 siguientes son como se definieron anteriormente. Los compuestos de Fórmulas Ia-f, 2a-b, 4a-k, 5a-b son varios subconjuntos de los compuestos de Fórmulas 1, 2, 4 y 5. En los compuestos relevantes en los Esquemas 8-12,19-21 y 23-24, el sustituyente R^{7} está unido al anillo en la posición que corresponde a su posición en la Fórmula I. En estos esquemas, Het es el resto que se muestra a continuación:
9
en que la línea ondulada indica el enlace que conecta dicho resto al resto de la fórmula para un compuesto dado.
Un procedimiento típico para la preparación de Fórmula I se detalla en el Esquema 1 e implica el acoplamiento de una amina de Fórmula 2 con un cloruro de ácido de Fórmula 3 en presencia de un captador de ácido para proporcionar el compuesto de Fórmula Ia. Captadores de ácido típicos incluyen bases de amina tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; otros captadores incluyen hidróxidos tales como hidróxido de sodio y potasio y carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. En ciertos casos, se puede usar captadores de ácidos soportados sobre polímeros tales como diisopropiletilamina unida a polímero y dimetilaminopiridina unida a polímero. El acoplamiento se puede realizar en cualquier disolvente inerte apropiado tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o diclorometano, para dar la anilina de Fórmula Ia. En una etapa posterior, las amidas de Fórmula Ia se pueden convertir en tioamidas de Fórmula Ib usando diversos reactivos habituales de tiotransferencia que incluyen pentasulfuro de fósforo y reactivo de Lawesson.
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Esquema 1
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10 
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Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula Ia implica el acoplamiento de una amina de Fórmula 2 con un ácido de Fórmula 4 en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonilodiimidazol, cloruro bis(2'-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio. Los reactivos soportados sobre polímeros son también útiles en la presente invención, tales como la ciclohexilcarbodiimida unida a polímero. El acoplamiento se puede realizar en un disolvente inerte apropiado tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida. Los procedimientos de síntesis de los Esquemas 1 y 2 son sólo ejemplos representativos de métodos útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I ya que la bibliografía de síntesis es extensa para este tipo de reacción.
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Esquema 2
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El experto en la técnica apreciará también que los cloruros de ácido de Fórmula 3 se pueden preparar a partir de ácidos de Fórmula 4 mediante numerosos métodos muy conocidos. Por ejemplo, los cloruros de ácido de Fórmula 3 se preparan fácilmente a partir de ácidos carboxílicos de Fórmula 4 haciendo reaccionar el ácido carboxílico 4 con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como tolueno o diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.
Las aminas de Fórmula 2a están disponibles por regla general a partir de las correspondientes 2-nitrobenzamidas de Fórmula 5 mediante hidrogenación catalítica del grupo nitro (Esquema 3). Procedimientos típicos implican la reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón u óxido de platino y en disolventes hidroxílicos tales como etanol e isopropanol. También se pueden preparar por reducción con zinc en ácido acético. Estos métodos para reducir grupos nitro están muy documentados en la bibliografía química. Los sustituyentes R^{1} tales como alquilo, alquilo sustituido y similares se pueden introducir generalmente en esta etapa mediante procedimientos conocidos que incluyen o la alquilación directa o a través del método generalmente preferido de alquilación reductora de la amina. Un procedimiento empleado habitualmente es combinar la amina 2a con un aldehído en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, para producir los compuestos de Fórmula 2b en los que R^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo o derivados sustituidos de los mismos.
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Esquema 3
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12 
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El Esquema 4 muestra que se pueden alquilar compuestos de Fórmula Ic con un agente alquilante adecuado tal como un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o n-butil-litio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida para dar anilidas de Fórmula Id en la que R^{1} es distinto de hidrógeno. Este procedimiento es especialmente útil para preparar compuestos de Fórmula Id en la que R^{1} es alquilo, alquenilo o alquinilo.
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Esquema 4
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13 
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Las amidas intermedias de Fórmula 5a se preparan fácilmente a partir de ácidos 2-nitrobenzoicos disponibles comercialmente (Esquema 5). Se pueden aplicar en la presente invención métodos típicos para la formación de amidas. Estos incluyen el acoplamiento deshidratante directo de ácidos de Fórmula 6 con aminas de Fórmula 7 usando por ejemplo DCC, y la conversión de los ácidos en las formas activadas tales como los cloruros o anhídridos de ácido y posterior acoplamiento con aminas para formar las amidas de Fórmula 5a. Los cloroformiatos de alquilo, tales como cloroformiatos de etilo o cloroformiatos de isopropilo, son reactivos especialmente útiles para este tipo de reacción que implica la activación del ácido. La bibliografía química es amplia en la formación de amidas de este tipo. Las amidas de Fórmula 5a se convierten fácilmente en tioamidas de Fórmula 5b usando reactivos de tiotransferencia disponibles comercialmente tales como pentasulfuro de fósforo y reactivo de Lawesson.
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Esquema 5
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14 
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Las amidas antranílicas intermedias de Fórmulas 2c y 2d se pueden preparar también a partir de anhídridos isatoicos de Fórmulas 8 y 9 (Esquema 6). Procedimientos típicos implican la combinación de cantidades equimolares de la amina 7 con el anhídrido isatoico en disolventes polares apróticos tales como piridina y N,N-dimetilformamida a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a 100ºC. Los sustituyentes R^{1} tales como alquilo y alquilo sustituido se pueden introducir mediante la alquilación catalizada por bases del anhídrido isatoico 8 con reactivos alquilantes conocidos R^{1}-Lg (en los que Lg es un grupo saliente tal como halógeno, sulfonatos de alquilo o arilo o sulfatos de alquilo) para proporcionar los intermedios de alquilo sustituidos 9. Se pueden preparar los anhídridos isatoicos de Fórmula 8 por métodos descritos en Coppola, Synthesis 1980, 505-36.
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Esquema 6
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15 
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Como se muestra en el Esquema 7, un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos específicos de Fórmula Ic implica la reacción de una amina 7 con una benzoxazinona de Fórmula 10. Procedimientos típicos implican la combinación de la amina con la benzoxazinona en disolventes tales como tetrahidrofurano o piridina a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Las benzoxazinonas están muy documentadas en la bibliografía química y están disponibles a través de métodos conocidos que implican el acoplamiento de un ácido antranílico o de un anhídrido isatoico con un cloruro de ácido. Para referencias a la síntesis y química de las benzoxazinonas véase Jakobsen et al., Biorganic y Medicinal Chemistry, 2000, 8, 2095-2103 y referencias citadas en él. Véase también Coppola, J. Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, 563-588.
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Esquema 7
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16 
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Un conjunto preferido de compuestos de Fórmula Ic contiene un grupo oxima en el sustituyente R^{3}. Se conoce la amina de Fórmula 7 que contiene una cadena lateral de oxima (véanse, por ejemplo, la patente de los EE.UU. # 5.211.738 y la solicitud de patente europea EP 117.477). La ruta de la benzoxazinona del Esquema 7 es el método preferido para la preparación de compuestos de Fórmula Ic que contienen un grupo oxima en el sustituyente R^{3}.
La síntesis de ácidos representativos de Fórmula 4 se representa en los Esquemas 8-11. La síntesis de pirazoles de Fórmula 4a se describe en el Esquema 8. La síntesis de compuestos de Fórmula 4a en el Esquema 8 implica como etapa clave la introducción del sustituyente fenilo o piridinilo a través de arilación del pirazol con compuestos de Fórmula 12. La oxidación del grupo metilo proporciona el ácido pirazol-carboxílico. Algunos de los grupos R^{9} más preferidos incluyen haloalquilo.
Esquema 8
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17 
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La síntesis de pirazoles y pirroles de Fórmula 4b se describe en el Esquema 9. Estos ácidos se pueden preparar a través de la metalación y carboxilación de compuestos de Fórmula 15 como etapa clave. El grupo fenilo o piridinilo se introduce de una forma similar a la del Esquema 7, es decir, a través de la arilación con un compuesto de Fórmula 12. Grupos R^{9} representativos incluyen, por ejemplo, ciano, haloalquilo y halógeno.
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Esquema 9
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La síntesis de pirazoles de Fórmula 4c se describe en el Esquema 10. Se pueden preparar por reacción de una hidrazina opcionalmente sustituida de Fórmula 16 con un piruvato de Fórmula 17 para dar ésteres de pirazol de Fórmula 18. La hidrólisis de los ésteres proporciona los ácidos de pirazol de Fórmula 4c. Este procedimiento es particularmente útil para la preparación de compuestos en los que el sustituyente es fenilo opcionalmente sustituido y R^{9} es haloalquilo.
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Esquema 10
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19 
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La síntesis de ácidos de pirazol de Fórmula 4d se describe en el Esquema 11. Se pueden prepara a través de la cicloadición 3+2 de una nitrilimina apropiadamente sustituida con propiolatos sustituidos de Fórmula 20 o acrilatos de Fórmula 23. La cicloadición con acrilatos requiere una oxidación adicional de la pirazolina intermedia para dar el pirazol. La hidrólisis de los ésteres proporciona los ácidos de pirazol de Fórmula 4d. Iminohaluros preferidos para esta reacción incluyen el iminocloruro de trifluorometilo de Fórmula 25 y el iminobromuro de Fórmula 26. Los compuestos tales como el 25 son conocidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Los compuestos tales como el 26 están disponibles por métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Estos procedimientos son particularmente útiles para la preparación de compuestos en los que el sustituyente es fenilo opcionalmente sustituido (X es CR^{10}) y R^{9} es haloalquilo o bromo.
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Esquema 11
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20 
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El Esquema 12 muestra la síntesis de ácidos de pirrol de estructura 4e.
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Esquema 12
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21
Los compuestos de Fórmula 27 se pueden formilar con agentes formilantes tales como N,N-dimetilformamida combinados con un agente activante tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo para dar aldehídos de Fórmula 28. La halogenación de compuestos de Fórmula 28 con halógenos moleculares o N-halosuccinimidas da compuestos de Fórmula 29. La oxidación de la funcionalidad aldehído con diversos reactivos conocidos tales como óxido de plata, dicromatos de álcalis, o cloratos de álcalis da los ácidos de Fórmula 4e.
Como se muestra en el Esquema 13, compuestos de Fórmula If en los que o R^{1} o R^{3} son alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, o sulfenilo se pueden preparar por el tratamiento de un compuesto de Fórmula Ie con un cloruro activado de Fórmula 30 en presencia de aceptor de ácido.
Esquema 13
22
en la que R^{1} y R^{3} son ambos H
Los compuestos de Fórmula 30 en la que V es alquilcarbonilo son muy conocidos en la técnica y se pueden preparar generalmente por reacción del correspondiente ácido carboxílico con un agente clorante tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como tolueno o diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Los compuestos de Fórmula 30 en la que V es alcoxicarbonilo son muy conocidos en la técnica y se pueden preparar generalmente por reacción de alcoholes con fosgeno.
Los compuestos de Fórmula 30 en la que V es sulfenilo se pueden preparar por métodos descritos en Kuehle, Synthesis. 1970, 561. Los N-clorosulfenilcarbamatos, compuestos de Fórmula 30 en la que V es R^{13}OC(=O)NR^{13}S- se pueden preparar conforme a procedimientos descritos en la patente de los EE.UU. 3.843.689. Se han preparado otros haluros de sulfenilo de forma similar (véanse la patente de los EE.UU. 3.843.689 y la solicitud de patente europea EP395581). Estas referencias describen también la N-sulfenilación de amidas y otros análogos por reacción con haluros de sulfenilo en presencia de base.
Los compuestos de Fórmula 33 (en la que R^{12} contiene un átomo de nitrógeno unido al anillo de benceno) se pueden preparar a través de compuestos nitrosustituidos de Fórmula 31 como se muestra en el Esquema 14. La reducción de nitrocompuestos es un procedimiento muy conocido y se puede realizar de diversas formas diferentes tales como, por ejemplo, a través de hidrogenación catalítica, reducción ácida con hierro-acético, reducción ácida con zinc-ácido trifluoroacético o reducción con cloruro de estaño (II) (Véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, páginas 411-415, 1989, VCH, Nueva York para diversos métodos de reducciones de grupos nitro). La reducción catalítica con un catalizador de paladio o platino en una atmósfera de hidrógeno es un método preferido para realizar esta transformación. La acilación o sulfonilación de los intermedios de Fórmula 32 en presencia de aceptores de ácido da el compuesto de Fórmula 33. Aceptores de ácido preferidos son carbonatos de álcalis, hidróxidos de álcalis, y aminas terciarias. Reactivos adecuados para acilación o sulfonilación en esta ruta incluyen anhídridos de ácido, cloruros de ácidos, haluros de sulfonilo, isocianatos, cloroformiatos, y cloruros de carbamilo. Disolventes preferidos incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, y acetato de etilo. La acilación y sulfonilación de aminas es muy conocida en la técnica.
Esquema 14
23
Como se muestra en el Esquema 15, los compuestos de Fórmula 35, 36, y 37 que contienen ésteres, amidas y cetonas respectivamente, se pueden preparar a través de la carbonilación de haluros y sulfonatos de Fórmula 34. La reacción catalizada por platino de haluros y sulfonatos aromáticos en presencia de monóxido de carbono y nucleófilos es muy conocida en la técnica. Nucleófilos adecuados incluyen alcoholes, aminas, ácidos borónicos, y organoestannosos. Para sintetizar los ésteres o amidas 35 o 36 se trata el compuesto de Fórmula 34 con un alcohol o amina en una atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio y un ligando fosfina en un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona. La reacción se puede realizar a 25-120ºC. El sistema catalizador preferido se genera a partir de acetato de paladio y difenilfosfinopropano. Referencias destacadas para la transformación se encuentran en Tetrahedron Letters, 1992, 33, 1959-1962. Se pueden usar en la reacción compuestos de organoestaño u organoboro para producir cetonas de Fórmula 37 como productos. Véanse Synthesis 1992, 803-815, Angewandte Chemie Int. Ed., 1986, 25, 508-524 y J. Org. Chem., 1998, 63, 4726 y las referencias mencionadas en ellas para procedimientos y condiciones para la transformación de haluros y sulfonatos en cetonas. Un método adicional para la transformación de haluros y sulfonatos en metilcetonas sin la necesidad de monóxido de carbono monóxido se describe en Bull. Chem. Soc. Japón 1987, 60, 767-8.
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Esquema 15
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24 
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El Esquema 16 muestra la transformación de compuestos de Fórmula 34 n compuestos de Fórmula 38 (en los que el sustituyente es o G o J dependiendo del reactivo organometálico usado). La introducción de grupos heteroaromáticos por reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición es muy conocida en la técnica. Diversos reactivos organometálicos heterocíclicos se acoplarán con haluros y sulfonatos de Fórmula 34 (tales como reactivos de zinc, boro y estaño). Las condiciones específicas adecuadas para la transformación de haluros y sulfonatos en grupos heteroaromáticos se pueden encontrar en Synthesis. 1992, 413-432 y Advances in Heterocyclic Chemistry, 1995, 62, 305-418. La síntesis de muchos reactivos heteroaromáticos adecuados para el acoplamiento se encuentra también en estas referencias. En general, la reacción requiere el uso de catalizador de paladio o níquel, un haluro o sulfonato de Fórmula 34, y el reactivo organometálico heterocíclico (G-Met o J-Met). Disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, dioxano, y otros disolventes que no reaccionen con el reactivo organometálico. En el caso de ácidos borónicos, se prefiere la presencia de una base de carbonato de un álcali y disolventes acuosos y orgánicos mezclados. Se prefieren temperaturas de reacción entre 0 y 120ºC. Catalizadores preferidos incluyen Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y Pd(PPh_{3})_{4}.
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Esquema 16
25
Las isatinas de Fórmula 40 se pueden preparar por desmetilación de compuestos sustituidos con metoxi de Fórmula 39 en el Esquema 17. Alquilación, acilación, fosforilación y sulfonilación adicionales con haluros apropiados en presencia de receptores de ácido da las isatinas de Fórmula 41 (en la que R^{5} representa aquellos sustituyentes R^{5} unidos al anillo mediante O tales como O-J; O-G; o alcoxiC_{1}-C_{4} sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en G, J, R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, NH_{2}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}). Para la desmetilación de éteres de metilo véanse Brooks et. al. J. Org. Chem, 1999, 64, 9719-9721 y referencias en él, para los diferentes reactivos y condiciones para realizar esta transformación. Muchos reactivos son útiles para esta transformación, pero un método preferido es usar tribromuro de boro en diclorometano. La transformación se puede realizar a temperaturas entre -70 y 110ºC. Para la funcionalización de productos fenólicos de Fórmula 40 por alquilación, acilación, fosforilación y sulfonilación con haluros apropiados, los aceptores de ácido preferidos son carbonatos de álcalis, hidróxidos de álcalis, y aminas terciarias. Disolventes preferidos incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, y acetato de etilo. El uso de procedimientos de desmetilación y alquilación se puede realizar también en el ácido antranílico o en etapa de síntesis del producto final.
Esquema 17
26
La sustitución nucleofílica de halonitrocarboxamidas de Fórmula 42 para dar compuestos de Fórmula 43 se muestra en el Esquema 18. La reacción del compuesto de Fórmula 42 con nucleófilos tales como alcóxidos y tiolatos conduce a compuestos de Fórmula 43. Disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, y dioxano. El desplazamiento se puede realizar a temperaturas de 0 a 160ºC. Este método es adecuado para sintetizar compuestos de Fórmula 43 en los que R^{5} representa un sustituyente R^{5} que está unido al anillo aromático mediante O o S tal como (pero no limitado a) sustituyentes seleccionados de sustituyentes OJ, OG, SJ, SG, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido.
Esquema 18
27
Como se muestra en el Esquema 18a, compuestos de sulfenilo de Fórmula 43a, compuestos en los que los sustituyentes R^{5} que están unidos al anillo aromático mediante S tales como (pero no limitados a) sustituyentes SJ, SG y feniltio opcionalmente sustituido se pueden oxidar a compuestos de Fórmula 44 (en la que R^{5} es, por ejemplo, S(O)_{p}-J; S(O)_{p}-G; S(O)_{p}-(fenilo opcionalmente sustituido) y p es 1 ó 2) por tratamiento con peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos que incluyen perácidos tales como ácido perbenzoico o ácido peracético, persulfato de potasio, persulfato de sodio, persulfato de amonio o monopersulfato de potasio (por ejemplo, Oxone®). Se usan uno (cuando p es uno) o dos (cuando p es dos) equivalentes de agente oxidante.
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Esquema 18a
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28 
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Se pueden preparar ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4f en la que R^{9} es CF_{3} mediante el método perfilado en el Esquema 19.
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Esquema 19
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29 
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La reacción de un compuesto de Fórmula 45 en la que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4} con una base adecuada en un disolvente orgánico adecuado proporciona el producto ciclado de Fórmula 46 después de neutralización con un ácido tal como ácido acético. La base adecuada puede ser, por ejemplo pero sin limitación, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, sal sódica del dimetilsulfóxido (CH_{3}S(O)CH_{2}-Na^{+}), carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio), fluoruros o hidróxidos de tetraalquil(tales como metilo, etilo o butilo)amonio, o 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosfonina. El disolvente orgánico adecuado puede ser, por ejemplo pero sin limitación, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, o N,N-dimetilformamida. La reacción de ciclación se conduce habitualmente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a 120ºC. Los efectos de disolvente, base, temperatura y tiempo de adición son todos independientes, y la elección de las condiciones de reacción es importante para minimizar la formación de productos secundarios. Una base preferida es fluoruro de tetrabutilamonio.
La deshidratación del compuesto de Fórmula 46 para dar el compuesto de Fórmula 47, seguida de conversión de la funcionalidad de éster carboxílico en ácido carboxílico, proporciona el compuesto de Fórmula 4f. La deshidratación se efectúa por tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Este ácido catalítico puede ser, por ejemplo pero sin limitación, ácido sulfúrico. La reacción se conduce en general usando un disolvente orgánico. Como apreciará un experto en la técnica, las reacciones de deshidratación se pueden conducir en una amplia variedad de disolventes en un intervalo de temperatura generalmente entre aproximadamente 0 y 200ºC, más preferentemente entre aproximadamente 0 y 100ºC). Para la deshidratación en el método del Esquema 19, se prefiere un disolvente que comprende ácido acético y temperaturas de aproximadamente 65ºC. Compuestos de éster carboxílico se pueden convertir en compuestos de ácido carboxílico por numerosos métodos que incluyen la división nucleofílica en condiciones anhidras o métodos hidrolíticos que implican el uso o de ácidos o de bases (véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, pp. 224-269 para una revisión de métodos). Para el método del Esquema 19, se prefieren métodos hidrolíticos catalizados por bases. Bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos (tales como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster 47 se puede disolver en una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol. Tras el tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster se saponifica para proporcionar la sal de sodio o de potasio del ácido carboxílico. La acidulación con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, proporciona el ácido carboxílico de Fórmula 4f. El ácido carboxílico se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cristalización, extracción y destilación.
Los compuestos de Fórmula 45 se pueden preparar por el método perfilado en el Esquema 20.
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Esquema 20
30
en la que R^{9} es CF_{3} y R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto de hidrazina de Fórmula 48 con una cetona de Fórmula 49 en un disolvente tal como agua, metanol o ácido acético da la hidrazona de Fórmula 50. El experto en la técnica reconocerá que esta reacción puede requerir catálisis por un ácido opcional y puede requerir también temperaturas elevadas dependiendo del patrón de sustitución molecular de la hidrazona de Fórmula 50. La reacción de la hidrazona de Fórmula 50 con el compuesto de Fórmula 51 en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo pero sin limitación, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de secuestrante de ácido tal como trietilamina proporciona el compuesto de Fórmula 45. La reacción se conduce usualmente a una temperatura entre aproximadamente 0 y 100ºC. Los compuestos de hidrazina de Fórmula 48 se pueden preparar por métodos habituales, tales como poner en contacto el correspondiente halocompuesto de Fórmula 12 (Esquema 9) con hidrazina.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4g en la que R^{9} es Cl o Br se pueden preparar por el método perfilado en el Esquema 21.
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Esquema 21
31
en la que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4}.
La oxidación del compuesto de Fórmula 52 opcionalmente en presencia de ácido para dar el compuesto de Fórmula 53 seguida de conversión de la funcionalidad de éster carboxílico éster en ácido carboxílico proporciona el compuesto de Fórmula 4g. El agente oxidante puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de potasio, persulfato de sodio, persulfato de amonio, monopersulfato de potasio (por ejemplo, Oxone®) o permanganato de potasio. Para obtener la conversión completa, se debería usar al menos un equivalente de agente oxidante frente al compuesto de Fórmula 52, preferentemente entre aproximadamente uno y dos equivalentes. Esta oxidación se realiza por regla general en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter, tal como tetrahidrofurano, p-dioxano y similares, un éster orgánico, tal como acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similares, o uno orgánico aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Ácidos adecuados para uso en la etapa de oxidación incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico y similares. El ácido, cuando se usa, debería usarse en cantidades mayores de 0,1 equivalentes frente al compuesto de Fórmula 52. Para obtener una conversión completa, se pueden usar de uno a cinco equivalentes de ácido. El oxidante preferido es persulfato de potasio y la oxidación se realiza preferentemente en presencia de ácido sulfúrico. La reacción se puede realizar mezclando el compuesto de Fórmula 52 en el disolvente deseado y, si se usan, el ácido. Se puede añadir entonces el oxidante, a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción se varía por regla general de tan bajo como aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente para obtener un tiempo de reacción razonable para completar la reacción, preferentemente menos de 8 horas. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 53, se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cristalización, extracción y destilación. Métodos adecuados para convertir el de Fórmula 53 en el ácido carboxílico de Fórmula 4g se han descrito ya para el Esquema 19.
Los compuestos de Fórmula 52 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de Fórmula 54 como se muestra en el Esquema 22.
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Esquema 22
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32 
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en la que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto de Fórmula 54 con un reactivo halogenante, habitualmente en presencia de un disolvente, proporciona el correspondiente halocompuesto de Fórmula 52. Los reactivos halogenantes que se pueden usar incluyen oxihaluros de fósforo; trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosforanos, dihalodifenilfosforanos, cloruro de oxalilo y fosgeno. Se prefieren los oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Para obtener la conversión completa, se deberían usar al menos 0,33 equivalentes de oxihaluro de fósforo frente al compuesto de Fórmula 54, preferentemente entre aproximadamente 0,33 y 1,2 equivalentes. Para obtener la conversión completa, se deberían usar al menos 0,20 equivalentes de pentahaluro de fósforo frente al compuesto de Fórmula 54, preferentemente entre aproximadamente 0,20 y 1,0 equivalentes. Se prefieren para esta reacción los compuestos de Fórmula 54 en la que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4}. Disolventes típicos para esta halogenación incluyen alcanos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, disolventes aromáticos, tales como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres, tales como tetrahidrofurano, p-dioxano, éter dietílico, y similares, y disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. Opcionalmente, se puede añadir una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina o similares. La adición de un catalizador, tal como N,N-dimetilformamida, es también una opción. Se prefiere el procedimiento en el que el disolvente es acetonitrilo y no está presente una base. Por regla general, no se requiere ni una base ni un catalizador cuando se usa acetonitrilo como disolvente. El procedimiento preferido se conduce mezclando el compuesto de Fórmula 54 en acetonitrilo. El reactivo halogenante se añade entonces a lo largo de un tiempo conveniente, y la mezcla se mantiene entonces a la temperatura deseada hasta que se completa la reacción. La temperatura de reacción está, por regla general, entre 20ºC y el punto de ebullición del acetonitrilo, y el tiempo de reacción es, generalmente, menor de 2 horas. Se neutraliza después la masa de reacción con una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares, o una base orgánica, tal como acetato de sodio. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 52, se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cristalización, extracción y
destilación.
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de Fórmula 52 en la que R^{9} es Br o Cl tratando los correspondientes compuestos de Fórmula 52 en la que R^{9} es un halógeno diferente (por ejemplo, Cl para hacer la Fórmula 52 en la que R^{9} es Br) o un grupo sulfonato tal como p-toluensulfonato con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Por este método el sustituyente R^{9} halógeno o sulfonato en el compuesto de partida de Fórmula 52 se sustituye por el Br o Cl del bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La reacción se conduce en un disolvente adecuado tal como dibromometano, diclorometano o acetonitrilo. La reacción se puede conducir a o cerca de la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica en un recipiente a presión. Cuando R^{9} en el compuesto de partida de Fórmula 52 es un halógeno tal como Cl, la reacción se conduce preferentemente de una forma tal que el haluro de hidrógeno generado a partir de la reacción se elimina por arrastre u otro medio adecuado. La reacción se puede conducir entre aproximadamente 0 y 100ºC, lo más convenientemente cerca de la temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 10 a 40ºC), y más preferentemente entre aproximadamente 20 y 30ºC. La adición de un ácido de Lewis como catalizador (tal como tribromuro de aluminio para preparar la Fórmula 52 en la que R^{9} es Br) puede facilitar la reacción. El producto de Fórmula 52 se aísla por los métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen extracción, destilación y cristalización.
Los compuestos de partida de Fórmula 52 en la que R^{9} es Cl o Br se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 54 como se ha descrito ya. Los compuestos de partida de Fórmula 52 en la que R^{9} es un grupo sulfonato se pueden preparar asimismo a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 54 por métodos habituales tales como tratamiento con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo) y una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4i en la que R^{9} es OCHF_{2} se puede preparar por el método perfilado en el Esquema 23. En este método, en vez de halogenarse el compuesto de Fórmula 54 como se muestra en el Esquema 22, se oxida para dar el compuesto de Fórmula 55. Las reacciones de reacción para esta oxidación son como se ha descrito ya para la conversión del compuesto de Fórmula 52 en el compuesto de Fórmula 53 en el Esquema
21.
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Esquema 23
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en la que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4}.
El compuesto de Fórmula 55 se puede alquilar para formar el compuesto de Fórmula 58 (R^{9} es OCHF_{2}) poniéndolo en contacto con difluorocarbeno, preparado a partir de CHClF_{2} en presencia de una base. La reacción se conduce generalmente en un disolvente, que puede comprender éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, y disolventes polares apróticos, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. La base se puede seleccionar de bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio. La reacción se conduce preferentemente usando carbonato de potasio con N,N-dimetilformamida como el disolvente. El producto de Fórmula 58 se puede aislar por técnicas convencionales tales como extracción. El éster se puede convertir entonces en el ácido carboxílico de Fórmula 4i por los métodos ya descritos para la conversión de la Fórmula 47 en la Fórmula 4f en el Esquema 19.
Como se ha perfilado en el Esquema 24, los compuestos de Fórmula 54 se pueden preparar a partir de los compuestos de Fórmula 48 (véase el Esquema 20).
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Esquema 24
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en la que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4}.
En este método, el compuesto de hidrazina de Fórmula 48 se pone en contacto con un compuesto de Fórmula 59 (se puede usar un éster de fumarato o éster de maleato o una mezcla de los mismos) en presencia de una base y un disolvente. La base es por regla general una sal de alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, y similares. Se deberían usar más de 0,5 equivalentes de base frente al compuesto de Fórmula 59, preferentemente entre 0,9 y 1,3 equivalentes. Se deberían usar más de 1,0 equivalentes del compuesto de Fórmula 59 con respecto al 48, preferentemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Se pueden usar disolventes orgánicos polares próticos y polares apróticos, tales como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Los disolventes preferidos son alcoholes tales como metanol y etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que el de preparación del éster de fumarato o maleato y la base de alcóxido. La reacción se conduce por regla general mezclando el compuesto de Fórmula 59 y la base en el disolvente. La mezcla se puede calentar o enfriar a una temperatura deseada y añadir el compuesto de Fórmula 48 a lo largo de un periodo de tiempo. Las temperaturas de reacción están, por regla general, entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado. La reacción se puede conducir a presiones mayores que la presión atmosférica para aumentar el punto de ebullición del disolvente. Se prefieren generalmente temperaturas entre aproximadamente 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan rápido como la transferencia de calor permita. Tiempos de adición típicos están entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción y el tiempo de adición óptimos pueden variar dependiendo de las identidades de los compuestos de Fórmula 48 y Fórmula 59. Después de la adición, la mezcla de reacción se puede mantener durante un tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo durante el que se mantiene la temperatura requerido puede ser de 0 a 2 horas. Los tiempos típicos durante los que se mantiene la temperatura son de 10 a 60 minutos. La masa de reacción se puede acidular entonces añadiendo un ácido orgánico, tal como ácido acético y similares, o un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Dependiendo de las condiciones de reacción y el medio de aislamiento, la funcionalidad-CO_{2}R^{20} en el compuesto de Fórmula 54 se puede hidrolizar a -CO_{2}H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede estimular tal hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), se puede convertir de nuevo en el -CO_{2}R^{20} en el que R^{20} es alquiloC_{1}-C_{4} usando métodos de esterificación muy conocidos en la técnica. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 54, se puede aislar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como cristalización, extracción o destilación.
Una síntesis general de ácidos de pirrol de Fórmula 4j se describe en el Esquema 25. El tratamiento de un compuesto de Fórmula 60 con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (61) da un pirrol de Fórmula 62. La formilación del pirrol 62 para proporcionar el aldehído de Fórmula 63 se puede conseguir usando las condiciones de formilación de Vilsmeier-Haack habituales, tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y oxicloruro de fósforo. La halogenación del compuesto de Fórmula 63 con N-halosuccinimidas (NXS) tales como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida se da de forma preferente en la posición 4 del anillo de pirrol. La oxidación del aldehído halogenado proporciona el ácido de pirrol de Fórmula 4j. La oxidación se puede conseguir usando diversas condiciones de oxidación habituales.
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Esquema 25
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35 
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La síntesis de ciertos ácidos de piridinilpirrol de Fórmula 4k se describe en el Esquema 26. El compuesto de Fórmula 65, 3-cloro-2-aminopiridina, es un compuesto conocido (véase J. Heterocycl. Chem. 1987, 24(5), 1313-16). Una preparación conveniente de 65 a partir de la 2-aminopiridina de Fórmula 64 implica protección, ortometalación, cloración y posterior desprotección. El resto de la síntesis se conduce conforme a la síntesis general descrita en el Esquema 25.
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Esquema 26
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Las benzoxazinonas de Fórmula 10 se pueden preparar por diversos métodos. Dos métodos que son especialmente útiles se detallan en los Esquemas 27-28. En el Esquema 27 se prepara directamente una benzoxazinona de Fórmula 10 a través del acoplamiento de un ácido carboxílico de Fórmula 4 con un ácido antranílico de Fórmula 68.
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Esquema 27
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37 
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Esto implica la adición secuencial de cloruro de metanosulfonilo en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina a un ácido carboxílico de Fórmula 4, seguida de la adición de un ácido antranílico de Fórmula 68, seguida de una segunda adición de amina terciaria y cloruro de metanosulfonilo. Este método proporciona generalmente buenos rendimientos de la benzoxazinona.
El Esquema 28 describe una preparación alternativa para benzoxazinonas de Fórmula 10 que implica el acoplamiento de un cloruro de ácido de Fórmula 3 con un anhídrido isatoico de Fórmula 8 para dar directamente la benzoxazinona de Fórmula 10.
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Esquema 28
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38 
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Disolventes tales como piridina o piridina/acetonitrilo son adecuados para esta reacción. Como se ha indicado anteriormente, los cloruros de ácido de Fórmula 3 están disponibles a partir de los correspondientes ácidos de Fórmula 4 por métodos conocidos tales como cloración con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
La preparación de los anhídridos isatoicos de Fórmula 8 se puede conseguir a partir de isatinas de Fórmula 70 con se ha perfilado en el Esquema 29.
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Esquema 29
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39
Las isatinas de Fórmula 70 están disponibles a partir de derivados de anilina de Fórmula 69 siguiendo procedimientos de la bibliografía tales como F. D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 y J. F. M. Da Silva et al., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12(3), 273-324. La oxidación de la isatina 70 con peróxido de hidrógeno proporciona generalmente buenos rendimientos del correspondiente anhídrido isatoico 8 (G. Reissenweber y D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Los anhídridos isatoicos están también disponibles a partir de los ácidos antranílicos 68 a través de muchos procedimientos conocidos que implican la reacción de 68 con fosgeno o un equivalente del fosgeno.
Se admite que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para preparar compuestos de Fórmula 1 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en las síntesis ayudará a obtener los productos deseados. El uso y elección de los grupos protectores será evidente para el experto en síntesis química (véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: Nueva York, 1991). El experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se ha descrito en cualquier Esquema individual, puede ser necesario realizar etapas sintéticas de rutina adicionales no descritas en detalle, para completar la síntesis de compuestos de Fórmula I. El experto en la técnica reconocerá también que puede ser necesario realizar una combinación de etapas ilustradas en los Esquemas anteriores en un orden distinto al que implican las secuencias particulares presentadas, para preparar los compuestos de Fórmula I.
El experto en la técnica reconocerá también que compuestos de Fórmula I y los intermedios descritos en la presente memora pueden estar sometidos a diversas reacciones electrofílilcas, nucleofílicas, radicálicas, organometálicas, de oxidación, y de reducción para añadir sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes.
Se cree que el experto en la técnica, usando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención sin elaboración adicional en su alcance más completo. Los Ejemplos siguientes se interpretan, por tanto, como meramente ilustrativos, y no limitantes de la descripción de ninguna forma en absoluto. Los porcentajes son en peso excepto para mezcla cromatográfica de disolventes o cuando se indique de otra forma. Las partes y porcentajes para mezclas cromatográficas de disolventes son en volumen a menos que se indique lo contrario. Los espectros de ^{1}H-RMN se informan en ppm a campo bajo a partir del tetrametilsilano; s significa singlete, d significa doblete, t significa triplete, q significa cuartete, m significa multiplete, dd significa doblete de dobletes, dt significa doblete de tripletes, s ancho significa singlete ancho.
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Ejemplo 1
Preparación de 1-[2-(hidroximetil)fenil]-N-(2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pi- razolo-5-carboxamida
Etapa A
Preparación de ácido 1-[2-(metoxicarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se calentó a reflujo una disolución de ácido 1-[2-(metoxicarbonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (8,0 g, documento WO 99/32545) en SOCl_{2} (100 mL) durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró para dar el cloruro de ácido bruto.
Se añadió gota a gota el cloruro de ácido bruto en 70 mL de acetona, a 0ºC, a una disolución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (4,11 g) y trietilamina (8,24 g) en 400 mL de acetona. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 1,5 horas para formar el compuesto del título de la Etapa A. La mezcla que contenía este compuesto se sometió directamente a la Etapa B.
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Etapa B
Preparación de 2-[5-[[[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]amino]carbonil]-3-(trifluorometil)-1H-pi- razol-1-il]benzoato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de iso-butilo (3,72 g) en 70 mL de acetona a la mezcla de reacción de la Etapa A. Después de 10 minutos, se concentró la mezcla de reacción para dar un aceite naranja. Se añadió isopropilamina (4,0 g) a una disolución del aceite naranja en 500 mL de acetona a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se concentró la mezcla de reacción y entonces se trituró con n-clorobutano. Se recogió el sólido blanco por filtración y se dejó secar al aire para dar el compuesto del título (7,0 g).
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Etapa C
Preparación de 1-[2-(hidroximetil)fenil]-N-(2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió a una disolución del éster de la Etapa B (240 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) una disolución de borohidruro de litio (2 mL, 2 M en tetrahidrofurano). Después de agitarse a temperatura ambiente toda la noche, se detuvo la reacción con agua. Se diluyó la mezcla de reacción con HCl acuoso 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un sólido blanco. Se lavó el sólido con éter etílico (3 x 2 mL) para dar el compuesto del título (96 mg), un producto de la presente invención.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,81 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 5,90 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,58 (s ancho, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
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Ejemplo 2
Preparación de 4-[[[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]-3-metil-5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]benzoato de metilo
Etapa A
Preparación de ácido 2-amino-5-yodo-3-metilbenzoico
Se disolvió ácido 2-amino-3-metilbenzoico (10 g, 66 mmol) en 70 mL de N,N dimetilformamida (DMF) y se trató con N-yodosuccinimida (16,4 g, 73 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 17 horas y se dejó enfriar a 25ºC. Se diluyó la mezcla con agua (150 mL) y se filtró. Se disolvió el sólido secado al aire en acetato de etilo (200 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título de la Etapa A (7,95 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,87 (1H), 7,44 (1H), 2,09 (3H).
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Etapa B
Preparación de 2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-6-yodo-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se añadieron a cloruro de metanosulfonilo (1,64 g, 14,4 mmol) en acetonitrilo (20 mL) a -5ºC, 4 g (14 mmol) de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (el compuesto del título del Ejemplo 6) y trietilamina (1,39 g, 14 mmol). Después de cinco minutos se añadió el compuesto del título de la Etapa A (3,8 g, 14 mmol). Diez minutos después se añadió trietilamina (1,39 g, 14 mmol). Después de 20 minutos de agitación continua a 0ºC, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,64 g, 14,4 mmol). Se dejó calentar la mezcla a 25ºC y se agitó durante 2 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se sometió a cromatografía con diclorometano como eluyente. La mezcla de las fracciones apropiadas y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título de la Etapa B (3,07 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,6 (1H), 8,36 (1H), 7,98 (1H), 7,56 (1H), 7,58 (1H), 7,49 (1H), 1,79 (1H).
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Etapa C
Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-yodo-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]-carbonil]fenil]-3-(trifluorome- til)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se disolvió el compuesto del título de la Etapa B (3,07 g, 5,7 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y se trató con isopropilamina (1,69 g, 28,7 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 horas y se concentró a sequedad a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (40:60) como eluyente. La mezcla de las fracciones apropiadas y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título de la Etapa C (2,4 g): p.f.: 199-200ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,3 (NH), 8,42 (1H), 7,84 (1H), 7,61 (1H), 7,44 (2H), 7,42 (1H), 6,01 (1H), 4,21 (m,1H), 2,13 (s, 3H), 1,2 (6H).
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Etapa D
Preparación de 4-[[[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]-3-metil-5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]benzoato de metilo
Se disolvió el compuesto del título de la Etapa C (2,4 g, 4 mmol) en dimetilsulfóxido (30 mL) junto con metanol (2 mL) y trietilamina (1 mL). Se añadieron acetato de paladio (0,05 g) y bis(difenilfosfinopropano) (0,10 g). Se borboteó monóxido de carbono a través de la disolución durante 5 minutos. Se calentó la mezcla, provista de un balón de monóxido de carbono, a 70ºC durante 6 horas. Se vertió en agua (50 mL) la mezcla de reacción enfriada. Se recogió el sólido resultante por filtración, se disolvió en éter y se secó sobre sulfato de magnesio. Se sometió el residuo, después de la eliminación del disolvente, a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (30:70) como eluyente. La mezcla de las fracciones apropiadas y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título de la Etapa D, un compuesto de la invención, (1,71 g), p.f. 204-206ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,8 (NH), 8,51 (1H), 7,92 (1H), 7,90 (1H), 7,41 (1H), 7,39 (1H), 6,15 (1H), 4,21 (1H), 3,92 (1H), 2,23 (1H), 1,26 (6H).
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Ejemplo 3
Preparación de N-[4-acetil-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se disolvió el compuesto del título del Ejemplo 2, Etapa C (0,7 g, 1,3 mmol) en DMF (10 mL) y se trató con tributil-(1-etoxivinil)estaño (0,47 g, 1,3 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (50 mg). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 4 horas. Se vertió la mezcla en agua (50 mL) y se extrajo con éter (3 x 50 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL). Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se filtró el residuo a través de un cartucho de gel de sílice usando diclorometano como eluyente. Se mezclaron y evaporaron las fracciones apropiadas. Se disolvió el residuo (400 mg) en acetona (20 mL) y se trató con ácido clorhídrico 1N (5 mL). Después de 1 hora a 25ºC, se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (40:60) como eluyente. La mezcla de las fracciones apropiadas y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título, un compuesto de la invención, (150 mg) como un sólido amarillo, p.f.: 135-137ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,8 (NH), 8,42 (1H), 7,89 (1H), 7,87 (2H), 7,42 (1H), 7,31 (1H), 6,15 (1H), 4,21 (1H), 2,59 (3H), 2,27 (3H), 1,28 (6H).
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Ejemplo 4
(Ejemplo de Referencia)
Preparación de N-[4-amino-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Etapa A
Preparación de anhídridos 3-metil-5-nitro-isatoicos
Se añadió, en pequeñas porciones, nitrato de potasio (1,43 g, 14,1 mmol) a < 30ºC, con enfriamiento con un baño de agua externo, a una disolución de anhídrido 3-metilisatoico (2,50 g, 14,1 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (8 mL). Se agitó la mezcla resultante a 25ºC durante 1,5 horas y después se vertió, con agitación, en aproximadamente 200 g de hielo. Después de que el hielo se hubo fundido, se aisló el producto sólido por filtración y se lavó con HCl acuoso diluido y entonces se secó al aire. Se suspendió el producto en acetonitrilo (50 mL) y se concentró a vacío para dar 2,75 de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,6 (s ancho, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 2,43 (s, 3H).
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Etapa B
Preparación de 2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-6-nitro-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se calentó una mezcla de 505 mg (1,63 mmol) del producto del título de la Etapa A, 344 mg (1,55 mmol) del cloruro de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo (que se puede preparar según el Ejemplo 7) y 2 mL de piridina a 100ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla resultante a 25ºC y se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso diluido. Se lavó tres veces la capa orgánica con HCl acuoso diluido, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar un sólido marrón que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,86 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 1,95 (s, 3H).
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Etapa C
Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-4-nitrofenil]-3-(trifluorome- til)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió isopropilamina (0,35 mL, 4,11 mmol) a una disolución de 619 mg (1,37 mmol) del producto de la Etapa B en dioxano (8 mL) a 25ºC. Después de agitarse toda la noche, se concentró la mezcla heterogénea resultante y se trituró el residuo con metanol (10 mL). La filtración dio 100 mg del producto del título. Se concentró el filtrado y el residuo resultante se trituró con éter dietílico. La filtración del sólido resultante proporcionó 320 mg más del producto del título, p.f. 170-172ºC.
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Etapa D
Preparación de N-[4-amino-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorome- til)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió zinc en polvo (90 mg, 1,4 mmol) a una disolución del producto de la Etapa C (70 mg, 0,14 mmol) y ácido trifluoroacético (2 mL) a 70ºC. Se produjo alguna espuma. Después de 10 minutos a 70ºC, se enfrió la mezcla a 25ºC, se diluyó con diclorometano, y se filtró. Se concentró el filtrado para eliminar la mayoría del ácido trifluoroacético y se disolvió el residuo resultante en acetonitrilo (3 mL) y 1,2-dicloroetano (3 mL). Se trató la disolución resultante con una resina de intercambio iónico fuertemente básica (Dowex® 550A, en forma OH^{-}, 2 g), se sacudió durante 1 hora y después se filtró. La concentración del filtrado dio el compuesto del título, un compuesto de la invención, como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,80 (s ancho, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,50 (d ancho, 2H), 6,02 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,11 (d, 6H).
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Ejemplo 5
Preparación de N-[4-benzoilamino-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluo- rometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agitó una disolución del producto del título del Ejemplo 4 (100 mg, 0,21 mmol), anhídrido benzoico (52 mg, 0,23 mmol) y DMF (2 mL) a 25ºC toda la noche. Se concentró la mezcla resultante a vacío, y se trituró el producto bruto resultante con éter dietílico y se filtró para dar 92 mg del producto del título, un compuesto de la invención, como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,3 6 (s, 1H), 10,22 (s, <1H), 8,56 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,98-7,92 (m, 3H), 7,82 (s distorsionado, 1H), 7,78 (s,1 H), 7,70-7,50 (m, 5H), 3,93 (septete, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,03 (d, 6H).
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Ejemplo 6
Etapa A
Preparación de 3-cloro-2(1H)-piridinona(2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona
Se añadió 1,1,1-trifluoroacetona (7,80 g, 69,6 mmol) a (3-cloro-6-piridin-2-il)-hidrazina (10 g, 69,7 mmol) a 20-25ºC. Después de completarse la adición, se agitó la mezcla durante aproximadamente 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se repartió la mezcla entre acetato de etilo (100 mL) y disolución saturada de carbonato de sodio (100 mL). Se secó la capa orgánica y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) dio el producto como un sólido de color hueso (11 g, 66% de rendimiento), p.f. 64-64,5ºC (después de cristalización en acetato de etilo/hexanos).
IR (nújol) v 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,12 (s, 3H). 5,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H). MS m/z 237
(M^{+}).
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Etapa B
Preparación de etil-hidrogenoetanodioato(3-cloro-2-piridinil) (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazida
Se añadió trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) a 3-cloro-2(1H)-piridinona(2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona (es decir, el producto de la Etapa A) (32,63 g, 0,137 mol) en diclorometano (68 mL) a 0ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla a 0ºC clorooxoacetato de etilo (18,75 g, 0,137 mol) en diclorometano (69 mL). Se dejó calentar la mezcla a 25ºC a lo largo de aproximadamente 2 horas. Se enfrió a 0ºC la mezcla y se añadió gota a gota una porción adicional de clorooxoacetato de etilo (3,75 g, 27,47 mmol) en diclorometano (14 mL). Después de aproximadamente 1 hora adicional, se diluyó la mezcla con diclorometano (aproximadamente 450 mL), y se lavó la mezcla con agua (2 x 150 mL). Se secó la capa orgánica y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo-hexanos 1:1) dio el producto como un sólido (42,06 g, 90% de rendimiento), p.f. 73,0-73,5ºC (después de cristalización en acetato de etilo/hexanos).
IR (nújol) v 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm^{-1}.
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 115ºC) \delta 1,19 (t, 3H), 1,72 (s ancho, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
MS m/z 337 (M^{+}).
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Etapa C
Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidroxi-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió etil-hidrogenoetanodioato(3-cloro-2-piridinil)(2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazida (es decir, el producto de la Etapa B) (5 g, 14,8 mmol) en dimetilsulfóxido (25 mL) a fluoruro de tetrabutilamonio hidratado (10 g) en dimetilsulfóxido (25 mL) a lo largo de 8 horas. Cuando se completó la adición, se vertió la mezcla en una mezcla de ácido acético (3,25 g) y agua (25 mL). Después de agitar a 25ºC toda la noche, se extrajo entonces la mezcla con tolueno (4 x 25 mL), y los extractos combinados de tolueno se lavaron con agua (50 mL), se secaron y se evaporaron para dar un sólido. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo-hexanos 1:2) dio el producto como un sólido (2,91 g, 50% de rendimiento, que contenía aproximadamente 5% de 3-cloro-2(1H)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona), p.f. 78-78,5ºC (después de recristalización en acetato de etilo/
hexanos).
IR (nújol) v 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 de patrón ABZ, J= 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 de patrón ABZ, J= 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M^{+}).
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Etapa D
Preparación de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 2 gotas) a 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidroxi-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (es decir, el producto de la Etapa C) (1 g, 2,96 mmol) en ácido acético (10 mL) y se calentó la mezcla a 65ºC durante aproximadamente 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla a 25ºC y se eliminó a presión reducida la mayoría del ácido acético. Se repartió la mezcla entre disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Se extrajo adicionalmente la capa acuosa con acetato de etilo (100 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados y se evaporaron para dar el producto como un aceite (0,66 g, 77% de rendimiento).
IR (neto) v 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J= 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M^{+}).
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Etapa E
Preparación de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se añadió hidróxido de potasio (0,5 g, 85%, 2,28 mmol) en agua (1 mL) a 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (es decir, el producto de la Etapa D) (0,66 g, 2,07 mmol) en etanol (3 mL). Después de aproximadamente 30 minutos, se eliminó el disolvente a presión reducida, y se disolvió en agua (40 mL) la mezcla. Se lavó la mezcla con acetato de etilo (20 mL). Se aciduló la capa orgánica con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados y se evaporaron para dar el producto como un sólido (0,53 g, 93% de rendimiento), p.f. 178-179ºC (después de cristalización en hexanos-acetato de etilo).
IR (nújol) v 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
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Ejemplo 7
Preparación de cloruro de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo
A una disolución de 268 mg (0,92 mmol) de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (que se puede preparar según el Ejemplo 6) en 5 mL de diclorometano, se le añadieron 160 \muL (1,84 mmol) de cloruro de oxalilo y dos gotas de DMF en secuencia, a temperatura ambiente. Se agitó entonces la mezcla a la misma temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se concentró después a vacío la mezcla bruta. El producto del título se usa, por regla general, sin purificación o caracterización adicionales.
Mediante los procedimientos descritos en la presente memoria, junto con métodos conocidos en la técnica, se pueden preparar los compuestos siguientes de las Tablas 1 a 5. En las Tablas se usan las abreviaturas siguientes: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, c significa ciclo, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, Bu significa butilo, i-Pr significa isopropilo, t-Bu significa terc-butilo, Ph significa fenilo, OMe significa metoxi, EtO u OEt significa etoxi, SMe significa metiltio, SEt significa etiltio, CN significa ciano, NO_{2} significa nitro, MeSOMe significa metilsulfinilo, y MeSO_{2}Me significa metilsulfonilo.
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TABLA 1 
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40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50 
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TABLA 3
51
52
53 
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TABLA 4
55
56
57
TABLA 5
58
59
60
61
62
63
64
65
66
Formulación/utilidad
Los compuestos de esta invención se usarán generalmente como una formulación o composición con un vehículo agrícolamente adecuado que comprende al menos uno de un diluyente líquido, un diluyentes sólido o un tensioactivo. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan para ser concordantes con las propiedades físicas del ingrediente activo, modo de aplicación y factores medioambientales tales como el tipo de terreno, humedad y temperatura. Las formulaciones útiles incluyen líquidos tales como disoluciones (que incluyen concentrados emulsionables), suspensiones, emulsiones (que incluyen microemulsiones y/o suspoemulsiones) y similares que se pueden espesar opcionalmente como geles. Las formulaciones útiles incluyen además sólidos tales como polvos, gránulos, lentejas, comprimidos, películas, y similares que pueden ser dispersables en agua ("humectables") o solubles en agua. El ingrediente activo puede estar (micro)encapsulado y formando una suspensión o formulación sólida; alternativamente, toda la formulación del ingrediente activo puede estar encapsulada (o "recubierta"). La encapsulación puede controlar o retrasar la liberación del ingrediente activo. Las formulaciones pulverizables se pueden extender en medios adecuados y se pueden usar en volúmenes de pulverización desde aproximadamente uno a varios cientos de litros por hectárea. Las composiciones de concentración elevada se usan fundamentalmente como intermedios para formulación adicional.
Las formulaciones contendrán, por regla general, cantidades eficaces de ingrediente activo, diluyente y tensioactivo dentro de los siguientes intervalos aproximados que suman hasta el 100 por ciento en peso.
67
Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents y Carriers, 2ª Ed., Dorland Books, Caldwell, Nueva Jersey. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, disolventes Guide, 2ª Ed., Interscience, Nueva York, 1950. McCutcheon's Detergents y Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, así como Sisely y Wood, Enciclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nueva York, 1964, listan los tensioactivos y usos recomendados. Todas las formulaciones pueden contener cantidades menores de aditivos para reducir la espuma, el endurecimiento, la corrosión, el crecimiento microbiológico y similares, o espesantes para aumentar la viscosidad.
Los tensioactivos incluyen, por ejemplo, alcoholes polietoxilados, alquilfenoles polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitan polietoxilado, sulfosuccinatos de dialquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilbenceno, organosiliconas, N,N-dialquiltauratos, sulfonatos de lignina, condensados de formaldehído y naftalensulfonato, policarboxilatos, y copolímeros en bloque de polioxietileno/polioxipropileno. Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como bentonita, montmorillonita, attapulgita y caolin, almidón, azúcar, sílice, talco, tierra de diatomeas, urea, carbonato de calcio, carbonato y bicarbonato de sodio, y sulfato de sodio. Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-alquilpirrolidona, etilenglicol, polipropilenglicol, parafinas, alquilbencenos, alquilnaftalenos, aceites de oliva, castor, linaza, tung, sésamo, maíz, coco, semilla de algodón, semilla de soja, semilla de colza y coco, ésteres de ácidos grasos, cetonas tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, y alcoholes tales como metanol, ciclohexanol, decanol y alcohol tetrahidrofurfurílico.
Las disoluciones, que incluyen los concentrados emulsionables, se pueden preparar por simple mezcla de los ingredientes. Los polvos se pueden preparar mezclando y, normalmente, moliendo como en un molino de martillos o un molino de energía fluida. Las suspensiones se preparan normalmente por molienda húmeda; véase, por ejemplo, el documento U.S. 3.060.084. Los gránulos y lentejas se pueden preparar pulverizando el producto activo sobre vehículos granulares preformados o por técnicas de aglomeración. Véanse Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4ª Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1963, páginas 8-57 y siguientes, y la publicación PCT (por sus siglas en inglés, conforme al Tratado de Cooperación en materia de Patentes) WO 91/13546. Las lentejas se pueden preparar como se describe en el documento U.S. 4.172.714. Los gránulos dispersables en agua y solubles en agua se pueden preparar como se enseña en los documentos U.S. 4.144.050, U.S. 3.920.442 y DE 3.246.493. Los comprimidos se pueden preparar como se enseña en los documentos U.S. 5.180.587, U.S. 5.232.701 y U.S. 5.208.030. Las películas se pueden preparar como se enseña en los documentos GB 2.095.558 y U.S. 3.299.566.
Para información adicional respecto a la técnica de la formulación, véanse T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modem Agriculture" en Pesticide Chemistry y Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Véanse también los documentos U.S. 3.235.361, de la Col. 6, línea 16 a la Col. 7, línea 19 y los Ejemplos 10-41; U.S. 3.309.192, de la Col. 5, línea 43 a la Col. 7, línea 62 y los Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; U.S. 2.891.855, de la Col. 3, línea 66 a la Col. 5, línea 17 y los Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, 1961, pp 81-96; y Hance et al., Weed Control Handbook, 8ª Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford,
1989.
En los Ejemplos siguientes, todos los porcentajes son en peso y todas las formulaciones se preparan de formas convencionales. Los números de compuesto se refieren a los compuestos en la Tabla índice A.
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Los compuestos de esta invención se caracterizan por patrones metabólicos y/o de residuos en el terreno favorables y muestran actividad en el control de un espectro de plagas agronómicas y no agronómicas de invertebrados. (En el contexto de esta descripción, "control de pagas de invertebrados" significa inhibición del desarrollo de plagas de invertebrados (que incluye la mortalidad) que causa una reducción significativa de los alimentos u otra lesión o daño causados por la plaga; las expresiones relacionadas se definen de forma análoga.) Como se ha definido en esta descripción, la expresión "plaga de invertebrados" incluye artrópodos, gasterópodos y nematodos de importancia económica como plagas. El término "artrópodo" incluye insectos, ácaros, arañas, escorpiones, ciempiés, milpiés, cochinillas y sinfílidos. El término "gasterópodo" incluye caracoles, babosas y otros estilomatóforos. El término "nematodo" incluye todos los helmintos, tales como: Ascaris lumbricoides, Dirofilaria immitis, y nematodos fitófagos (Nematoda), trematodos (Tematoda), acantocéfalos, y cestodos (Cestoda). Los expertos en la técnica reconocerán que no todos los compuestos son igualmente eficaces contra todas las plagas. Los compuestos de esta invención muestran actividad contra plagas agronómicas y no agronómicas económicamente importantes. El término "agronómico" se refiere a la producción de grandes cultivos tales como para alimentos y fibra e incluye el desarrollo de cultivos de cereales (por ejemplo, trigo, avena, cebada, centeno, arroz, maíz), soja, cultivos de vegetales (por ejemplo, lechuga, col, tomates, judías), patatas, batatas, uvas, algodón, y árboles frutales (por ejemplo, frutas de plantas angiospermas, drupas y cítricos). La expresión "no agronómico" se refiere a otros productos horticultícolas (por ejemplo, plantas de bosques, invernaderos, viveros u ornamentales, que no crecen en un campo de cultivo), de salud pública (humana) y animal, de estructura doméstica y comercial, del hogar, y plagas o aplicaciones de productos almacenados. Por razones del espectro de control de plagas de invertebrados y de la importancia económica, en la protección (del daño o lesión causados por plagas de invertebrados) de los cultivos agronómicos de algodón, maíz, sojas, arroz, cultivos de vegetales, patata, batata, uvas y árboles frutales controlando las plagas de invertebrados se prefieren las realizaciones de la invención. Las plagas agronómicas y no agronómicas incluyen larvas del orden Lepidoptera, tales como gusanos armados, gusanos cortadores, orugas, y heliothis en la familia Noctuidae (por ejemplo, gusano cogollero (Spodoptera fugiperda J. E. Smith), gusano verde cogollero (Spodoptera exigua Hübner), gusano cortador grasiento (Agrotis ipsilon Hufnagel), falso medidor (Trichoplusia ni Hübner), gusano bellotero (Heliothis virescens Fabricius)); taladradores, minadores, gusanos tejedores, gusanos cónicos, gusanos del repollo y polillas de la familia Pyralidae (por ejemplo, gusano barrenador europero (Ostrinia nubilalis Hübner), gusano de la naranja Navel (Amyelois transitella Walker), gusano de la raíz del maíz (Crambus caliginosellus Clemens), gusano peludo del césped (Herpetogramma licarsisalis Walker)); gusanos enruladores, gusanos cogolleros, gusanos de semillas, y gusanos de frutas de la familia Tortricidae (por ejemplo, gusano de la pera y la manzana (Cydia pomonella Linnaeus), gusano de la uva (Endopiza viteana Clemens), gusano del brote del duraznero (Grapholita molesta Busck)); y muchos otros lepidópteros de importancia económica (por ejemplo, palomilla de dorso diamante (Plutella xylostella Linnaeus), gusano rosado del algodonero (Pectinophora gossypiella Saunders), lagarta peluda (Lymantria dispar Linnaeus)); ninfas y adultos del orden Blattodea que incluyen cucarachas de las familias Blattellidae y Blattidae (por ejemplo, cucaracha común (Blatta orientalis Linnaeus), cucaracha asiática (Blatella asahinai Mizukubo), cucaracha germánica (Blattella germanica Linnaeus), cucaracha banda de café (Supella longipalpa Fabricius), cucaracha americana (Periplaneta americana Linnaeus), cucaracha café (Periplaneta brunnea Burmeister), cucaracha de Madeira (Leucophaea maderae Fabricius)); larvas y adultos de alimentación foliar del orden Coleoptera que incluyen gorgojos de las familias Anthribidae, Bruchidae, y Curculionidae (por ejemplo, gorgojo del algodón (Anthonomus grandis Boheman), gorgojo acuático del arroz (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), gorgojo de los cereales (Sitophilus granarius Linnaeus), gorgojo del arroz (Sitophilus oryzae Linnaeus)); escarabajos pulga, escarabajos del pepino, gusanos de raíces, escarabajos de las hojas, escarabajos de la patata, y barrenadores de hojas de la familia Chrysomelidae (por ejemplo, escarabajo de la patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineata Say), gusano de la raíz del maíz del oeste (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); abejorros y otros escarabajos de la familia Scaribaeidae (por ejemplo, escarabajo japonés (Popillia japonica Newman) y abejorro europeo (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); escarabajos de alfombra de la familia Dermestidae; gusanos alambre de la familia Elateridae; escarabajos de corteza de la familia Scolytidae y escarabajos de la harina de la familia Tenebrionidae. Además, las plagas agronómicas y no agronómicas incluyen: adultos y larvas del orden Dermaptera que incluyen tijeretas de la familia Forficulidae (por ejemplo, tijereta europea (Forficula auricularia Linnaeus), tijereta negra (Chelisoches morio Fabricius)); adultos y ninfas de los órdenes Hemiptera y Homoptera tales como, chinches de la familia Miridae, cícadas de la familia Cicadidae, grillos (por ejemplo Empoasca spp.) de la familia Cicadellidae, grillos de las familias Fulgoroidae y Delphacidae, grillos de la familia Membracidae, psílidos de la familia Psyllidae, moscas blancas de la familia Aleyrodidae, pulgones de la familia Aphididae, filoxera de la familia Phylloxeridae, piojos de la familia Pseudococcidae, cochinillas de las familias Coccidae, Diaspididae y Margarodidae, chinches de encaje de la familia Tingidae, chinches hediondas de la familia Pentatomidae, chinches comunes (por ejemplo, Blissus spp.) y otros chinches de semillas de la familia Lygaeidae, afróforas de la familia Cercopidae, chinches de la calabaza de la familia Coreidae, y chinches rojas y chinches tintóreas de la familia Pyrrhocoridae. Se incluyen también adultos y larvas del orden Acari (ácaros) tales como ácaros araña y ácaros rojos de la familia Tetranychidae (por ejemplo, ácaro rojo europeo (Panonychus ulmi Koch), ácaro araña de dos manchas (Tetranychus urticae Koch), ácaro McDaniel (Tetranychus mcdanieli McGregor)), ácaros planos de la familia Tenuipalpidae (por ejemplo, ácaro plano de los cítricos (Brevipalpus lewisi McGregor)), ácaros enroñadores y de las yemas de la familia Eriophyidae y ácaros de alimentación foliar y ácaros importantes en la salud humana y animal, es decir, ácaros del polvo de la familia Epidermoptidae, ácaros foliculares de la familia Demodicidae, ácaros de los cereales de la familia Glycyphagidae, garrapatas del orden Ixodidae (por ejemplo, garrapata del venado (Ixodes scapularis Say), garrapata paralizante australiana (Ixodes holocyclus Neumann), garrapata americana del perro (Dermacentor variabilis Say), garrapata estrella solitaria (Amblyomma americanum Linnaeus) y aradores de la sarna y ácaros que provocan prurito de las familias Psoroptidae, Pyemotidae y Sarcoptidae; adultos y ejemplares inmaduros del orden Orthoptera que incluyen saltamontes, langostas y grillos (por ejemplo, saltamontes migratorios (por ejemplo, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. (differentialis Thomas), langosta americana (por ejemplo, Schistocerca americana Drury), langosta del desierto (Schistocerca gregaria Forskal), langosta migratoria (Locusta migratoria Linnaeus), grillo común (Acheta domesticus Linnaeus), grillo-topo (Gryllotalpa spp.)); adultos y ejemplares inmaduros del orden Diptera que incluyen barrenadores de hojas, quirnómidos, moscas de la fruta (Tephritidae), moscas frit (por ejemplo, Oscinella frit Linnaeus), lombrices de tierra, moscas domésticas (por ejemplo, Musca domestica Linnaeus), moscas domésticas menores (por ejemplo, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), moscas de los establos (por ejemplo, Stomoxis calcitrans Linnaeus), moscas de la cara, mosca del cuerno, moscas azules de la carne (por ejemplo, Chrysomya spp., Phormia spp.), y otras plagas de moscas muscoides, tábanos (por ejemplo, Tabanus spp.), estros (por ejemplo, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), larvas que afectan al ganado (por ejemplo, Hypoderma spp.), tábanos (por ejemplo, Chrysops spp.), melófagos (por ejemplo, Melophagus ovinus Linnaeus) y otros Brachycera, mosquitos (por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), moscas negras (por ejemplo, Prosimulium spp., Simulium spp.), quirnómidos mordedores, moscas de la arena, sciarida, y otros Nematocera; adultos y ejemplares inmaduros del orden Thysanoptera que incluyen trips de la cebolla (Thrips tabaci Lindeman) y otros trips de alimentación foliar; plagas de insectos del orden Hymenoptera que incluyen hormigas (por ejemplo, hormiga carpintera roja (Camponotus ferrugineus Fabricius), hormiga carpintera negra (Camponotus pennsylvanicus De Geer), hormiga faraón (Monomorium pharaonis Linnaeus), hormiga de fuego pequeña (Wasmannia auropunctata Roger), hormiga de fuego (Solenopsis geminata Fabricius), hormiga de fuego roja importada (Solenopsis invicta Buren), hormiga argentina (Iridomyrmex humilis Mayr), hormiga loca (Paratrechina longicornis Latreille), hormiga del pavimento (Tetramorium caespitum Linnaeus), hormiga del maizal (Lasius alienus Förster), hormiga doméstica olorosa (Tapinoma sessile Say)), abejas (que incluyen las abejas carpinteras), avispones, véspulas y avispas; plagas de insectos del orden Isoptera que incluyen la termita subterránea oriental (Reticulitermes flavipes Kollar), termita subterránea occidental (Reticulitermes hesperus Banks), termita subterránea de Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki), termita de madera seca West Indian (Incisitermes immigrans Snyder) y otras termitas de importancia económica; plagas de insectos del orden Thysanura tales como lepisma (Lepisma saccharina Linnaeus) e insecto de fuego (Thermobia domestica Packard); plagas de insectos del orden Mallophaga y que incluyen el piojo de la cabeza (Pediculus humanus capitis De Geer), piojo del cuerpo (Pediculus humanus humanus Linnaeus), piojo del cuerpo de la gallina (Menacanthus straminaus Nitszch), piojo del perro (Trichodectes canis De Geer), piojo de la gallina (Goniocotes gallinae De Geer), piojo del cuerpo de la oveja (Bovicola ovis Schrank), piojo de nariz corta del ganado (Haematopinus eurysternus Nitzsch), piojo de nariz larga del ganado (Linognathus vituli Linnaeus) y otros piojos succionadores y mordedores parásitos que atacan a hombres y animales; plagas de insectos del orden Siphonoptera que incluyen the pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis Rothschild), pulga del gato (Ctenocephaluros felis Bouche), pulga del perro (Ctenocephaluros canis Curtis), pulga de la gallina (Ceratophyllus gallinae Schrank), pulga pegajosa (Echidnophaga gallinacea Westwood), pulga humana (Pulex irritans Linnaeus) y otras pulgas que afectan a mamíferos y aves. Plagas adicionales de artrópodos cubiertas incluyen: arañas del orden Araneae tales como la araña violinista (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) y la viuda negra (Latrodectus mactans Fabricius), y ciempiés del orden Scutigeromorpha tal como el ciempiés casero (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Los compuestos de la presente invención tienen también actividad en miembros de las clases Nematoda, Cestoda, Trematoda, y Acanthocephala que incluyen miembros económicamente importantes de los órdenes Strongylida, Ascaridida, oxiurida, Rhabditida, Spirurida, y Enoplida tales como, pero no limitados a, plagas agrícolas económicamente importantes (es decir, nematodos de los nudos de la raíz del género Meloidogyne, nematodos de los prados del género Pratylenchus, nematodos atronadores de las raíces del género Trichodorus, etc.) y plagas para la salud animal y humana (es decir, todos los trematodos, tenias, y ascárides económicamente importantes, tales como Strongylus vulgaris en caballos, Toxocara canis en perros, Haemonchus contortus en ovejas, Dirofilaria immitis Leidy en perros, Anoplocephala perfoliata en caballos, Fasciola hepatica Linnaeus en rumiantes,
etc.).
Los compuestos de la invención muestran una actividad particularmente elevada contra plagas del orden Lepidoptera (por ejemplo, Alabama argillacea Hübner (rosquilla negra), Archips argyrospila Walker (gusano barrenador de los árboles frutales), A. rosana Linnaeus (gusano enrulador europeo) y otras especies de Archips, Chilo suppressalis Walker (barrenador del arroz), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (gusano enrulador del arroz), Crambus caliginosellus Clemens (gusano de la raíz del maíz), Crambus teterrellus Zincken (gusano tejedor de la poa), Cydia pomonella Linnaeus (gusano de la pera y la manzana), Earias insulana Boisduval (taladro del algodonero), Earias vittella Fabricius (gusano moteado), Helicoverpa armigera Hübner (gusano de la mazorca de maíz), Helicoverpa zea Boddie (gusano del elote del maíz), Heliothis virescens Fabricius (gusano bellotero), Herpetogramma licarsisalis Walker (gusano peludo del césped), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (gusano de la uva), Pectinophora gossypiella Saunders (gusano rosado del algodonero), Phyllocnistis citrella Stainton (barrenadores de los cítricos), Pieris brassicae Linnaeus (mariposa blanca grande de la col). Pieris rapae Linnaeus (mariposa blanca pequeña de la col), Plutella xylostella Linnaeus (palomilla de dorso diamante), Spodoptera exigua Hübner (gusano verde cogollero), Spodoptera litura Fabricius (gusano negro, rosquilla negra), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (gusano cogollero), Trichoplusia ni Hübner (falso medidor) y Tuta absoluta Meyrick (polilla minadora del tomate)). Los compuestos de la invención tienen también actividad comercialmente significativa en miembros del orden Homoptera que incluyen: Acyrthisiphon pisum Harris (pulgón verde del guisante), Aphis craccivora Koch (áfido del caupí), Aphis fabae Scopoli (pulgón negro de la judía), Aphis gossypii Glover (áfido del algodón, mielecilla), Aphis pomi De Geer (áfido del manzano), Aphis spiraecola Patch (áfido spirea), Aulacorthum solani Kaltenbach (pulgón de la patata), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (pulgón del fresal), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (áfido ruso del trigo), Dysaphis plantaginea Paaserini (pulgón rojo del manzano), Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgón lanigero), Hyalopterus pruni Geoffroy (pulgón ceroso del ciruelo), Lipaphis erysimi Kaltenbach (áfido del nabo), Metopolophium dirrhodum Walker (áfido de los cereales), Macrosipum euphorbiae Thomas (pulgón verde de la patata), Myzus persicae Sulzer (pulgón verde del melocotonero, áfido verde), Nasonovia ribisnigri Mosley (áfido de la lechuga), Pemphigus spp. (áfidos de las raíces y áfidos productores de agallas), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgón del maíz), Rhopalosiphum padi Linnaeus (pulgón del cerezo negro americano-avena), Schizaphis graminum Rondani (pulgón verde de las gramíneas), Sitobion avenae Fabricius (pulgón de las espigas), Therioaphis maculata Buckton (pulgón manchado de la alfalfa), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (pulgón negro de los cítricos), y Toxoptera citricida Kirkaldy (pulgón pardo de los cítricos); Adelges spp. (adelgidos); Phylloxera devastatrix Pergande (filoxera del nogal americano); Bemisia tabaci Gennadius (mosca blanca del tabaco, mosca blanca de la batata), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca blanca de la hoja plateada), Dialeurodes citri Ashmead (mosca blanca de los cítricos) y Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca blanca de los invernaderos); Empoasca fabae Harris (saltahojas de la patata), Laodelphax striatellus Fallen (saltahojas pardo pequeño), Macrolestes quadrilineatus Forbes (saltahojas del aster), Nephotettix cinticeps Uhler (saltahojas verde), Nephotettix nigropictus St\ring{a}l (saltahojas del arroz), Nilaparvata lugens St\ring{a}l (saltahojas pardo), Peregrinus maidis Ashmead (saltahojas del maíz), Sogatella furcifera Horvath (saltahojas de dorso blanco), Sogatodes orizicola Muir (chicharritas del arroz), Typhlocyba pomaria McAtee (saltahojas del manzano blanco), Erythroneoura spp. (saltahojas de la vid); Magicidada septendecim Linnaeus (cicada periódica); Icerya purchasi Maskell (cochinilla algodonosa), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (piojo de San José); Planococcus citri Risso (piojo de los cítricos); Pseudococcus spp. (otros grupos de piojos); Cacopsylla pyricola Foerster (psílido del peral), Trioza diospyri Ashmead (psílido del caqui). Estos compuestos también tienen actividad en miembros del orden Hemiptera que incluyen: Acrosternum hilare Say (chinche hedionda verde), Anasa tristis De Geer (chinche de la calabaza), Blissus leucopterus leucopterus Say (chinche común), Corythuca gossypii Fabricius (chinche de encaje del algodonero), Cyrtopeltis modesta Distant (chinche del tomate), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer (chinche tintórea), Euchistus servus Say (chinche hedionda marrón), Euschistus variolarius Palisot de Beauvois (chinche hedionda de una mancha), Graptosthetus spp. (grupo de chinches de semillas), Leptoglossus corculus Say (chinche de las piñas), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (chinche manchador), Nezara viridula Linnaeus (chinche hediondo verde del sur), Oebalus pugnax Fabricius (chinche hediondo del arroz), Oncopeltus fasciatus Dallas (chinche grande de las asclepias), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (saltahojas pulguilla del algodonero). Otros órdenes de insectos controlados por compuestos de la invención incluyen Thysanoptera (por ejemplo, Frankliniella occidentalis Pergande (trip occidental de las flores), Scirthothrips citri Moulton (trip de los cítricos), Senicothrips variabilis Beach (trip de la soja), y Thrips tabaci Lindeman (trip de la cebolla); y el orden Coleoptera (por ejemplo, Leptinotarsa decemlineata Say (escarabajo de la patata de colorado), Epilachna varivestis Mulsant (escarabajo del frijol) y gusanos alambre del género Agriotes, Athous o
Limonius.
Los compuestos de esta invención se pueden mezclar también con uno o más de otros compuestos o agentes biológicamente activos que incluyen insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, reguladores del crecimiento tales como estimulantes del enraizamiento, quimioesterilizantes, productos semioquímicos, repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes del apetito, otros compuestos biológicamente activos o bacterias entomopatógenas, virus u hongos para formar un pesticida multicomponente que proporciona un espectro incluso más amplio de utilidad agrícola. De esta forma, las composiciones de la presente invención pueden comprender además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional. Ejemplos de tales compuestos o agentes biológicamente activos con los que se pueden formular los compuestos de esta invención son: insecticidas tales como abamectina, acefato, acetamiprida, avermectina, azadiractina, metilazinfos, bifentrina, binfenazato, buprofezín, carbofurano, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifós, metilclorpirifós, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiurón, diazinón, diflubenzurón, dimetoato, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flucitrinato, flufenerim, tau-fluvalinato, flufenoxurón, fonofos, halofenozida, hexaflumurón, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenurón, malation, metaldehído, metamidofos, metidatión, metomilo, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, novalurón, noviflumurón, oxamilo, paration, metilparation, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifén, rotenona, spinosad, spiromesifen, sulprofos, tebufenozida, teflubenzurón, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprida, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap sódico, tralometrina, triclorfon y triflumurón; fungicidas tales como acibenzolar, azoxistrobin, benomil, blasticidin-S, mezcla de Bordeaux (sulfato tribásico de cobre), bromuconazol, carpropamida, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamid, cimoxanilo, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, acetato de fentin, hidróxido de fentin, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-Al, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicina, metilkresoxim, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominostrobin/fenominostrobin (SSF-126), miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonato férrico), oxadixil, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, pirifenox, piraclostrobin, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, spiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, metiltiofanato, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobin, triticonazol, validamicin y vinclozolin; nematocidas tales como aldicarb, oxamilo, clotiazoben/benclotiaz y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina; acaricidas tales como amidoflumet, amitraz, chinometionato, clorobencilato, cihexatin, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquín, óxido de fenbutatín, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben y tebufenpirad; y agentes biológicos tales como Bacillus thuringiensis que incluyen las ssp. aizawai y kurstaki, la endotoxina delta del Bacillus thuringiensis, baculovirus, y bacterias entomopatógenas, virus y hongos. Los compuestos de esta invención y sus composiciones se pueden aplicar a plantas transformadas genéticamente para expresar proteínas tóxicas para plagas de invertebrados (tales como la toxina del Bacillus thuringiensis). El efecto de los compuestos de control de plagas de invertebrados de esta invención aplicados de forma exógena puede ser sinérgico con las proteínas expresadas de toxinas.
Una referencia general para estos protectores agrícolas es The Pesticide Manual, 12ª edición, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2000.
Insecticidas y acaricidas preferidos para mezclar con compuestos de esta invención incluyen piretroides tales como cipermetrina, cihalotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato y tralometrina; carbamatos tales como fenoticarb, metomilo, oxamilo y tiodicarb; neonicotinoides tales como clotianidina, imidacloprida y tiacloprida; bloqueantes neuronales de los canales del sodio tales como indoxacarb; lactonas macrocíclicas insecticidas tales como spinosad, abamectina, avermectina y emamectina; antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés) tales como endosulfano, etiprol y fipronil; ureas insecticidas tales como flufenoxurón y triflumurón; imitadores de la hormona juvenil tales como diofenolano y piriproxifeno; pometrozina; y amitraz. Agentes biológicos preferidos para mezclar con compuestos de esta invención incluyen Bacillus thuringiensis y la endotoxina delta del Bacillus thuringiensis así como insecticidas víricos que se dan de forma natural y modificados genéticamente que incluyen miembros de la familia Baculoviridae así como hongos entomófa-
gos.
Las mezclas más preferidas incluyen una mezcla de un compuesto de esta invención con cihalotrina; una mezcla de un compuesto de esta invención con beta-ciflutrina; una mezcla de un compuesto de esta invención con esfenvalerato; una mezcla de un compuesto de esta invención con metomilo; una mezcla de un compuesto de esta invención con imidacloprida; una mezcla de un compuesto de esta invención con tiacloprida; una mezcla de un compuesto de esta invención con indoxacarb; una mezcla de un compuesto de esta invención con abamectina; una mezcla de un compuesto de esta invención con endosulfano; una mezcla de un compuesto de esta invención con etiprol; una mezcla de un compuesto de esta invención con fipronil; una mezcla de un compuesto de esta invención con flufenoxurón; una mezcla de un compuesto de esta invención con piriproxifeno; una mezcla de un compuesto de esta invención con pimetrozina; una mezcla de un compuesto de esta invención con amitraz; una mezcla de un compuesto de esta invención con Bacillus thuringiensis y una mezcla de un compuesto de esta invención con la endotoxina delta del Bacillus thuringiensis.
Dignas de mención son las composiciones de esta invención que comprenden, además del componente de Fórmula I (y cualquier tensioactivo y/o diluyente) al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados. En ciertos casos, las combinaciones con otros compuestos o agentes de control de plagas de invertebrados que tengan un espectro de control similar pero un modo de actuación diferente serán especialmente ventajosas para el manejo de la resistencia. De esta forma, las composiciones de la presente invención pueden comprender además una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente de control de plagas adicional que tiene un espectro de control similar pero un modo de actuación diferente. Poner en contacto una planta modificada genéticamente para expresar un compuesto de protección de plantas (por ejemplo, proteína) o el locus de la planta con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la invención puede proporcionar también un espectro más amplio de protección de plantas y ser ventajoso para el manejo de la resisten-
cia.
Las plagas de invertebrados se controlan en aplicaciones agronómicas y no agronómicas aplicando uno o más de los compuestos de esta invención, en una cantidad eficaz, en el entorno de las plagas que incluye el locus agronómico o no agronómico de infestación, en el área a proteger, o directamente en las plagas a controlar. Así, la presente invención comprende además un método para el control de una plaga de invertebrados en aplicaciones agronómicas y no agronómicas, que comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de uno o más de los compuestos de la invención, o con una composición que comprende al menos uno de tales compuestos y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo. Ejemplos de composiciones adecuadas comprenden un compuesto de la invención y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional incluyen composiciones granulares en las que el compuesto o agente biológicamente activo adicional está presente en el mismo gránulo que el compuesto de la invención o en gránulos separados de los del compuesto activo de esta invención.
Un método preferido de contacto es por pulverización. Alternativamente, se puede aplicar una composición granular que comprende un compuesto de la invención al follaje de la planta o al terreno. Los compuestos de esta invención se suministran también de forma eficaz a través de la captación de la planta, poniendo en contacto la planta con una composición que comprende un compuesto de esta invención aplicado como un rociado de una formulación líquida en el terreno, de una formulación granular en el terreno, un tratamiento en una caja de vivero o una inmersión de los trasplantes. Los compuestos son también eficaces por aplicación tópica de una composición que comprende un compuesto de esta invención en el locus de infestación. Otros métodos de contacto incluyen la aplicación de un compuesto o una composición de la invención mediante pulverizaciones directas y residuales, pulverizaciones aéreas, geles, recubrimientos de semillas, microencapsulaciones, captaciones sistémicas, cebos, marcadores, píldoras gruesas, nebulizadores térmicos, fumigadores, aerosoles, pulverizaciones y muchos otros. Los compuestos de esta invención pueden también impregnar materiales para fabricar dispositivos de control de invertebrados (por ejemplo redes antiinsectos).
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Los compuestos de esta invención se pueden incorporar en cebos que son consumidos por los invertebrados o dentro de dispositivos tales como trampas y similares. Los gránulos o cebos que comprenden entre 0,01-5% de ingrediente activo, 0,05-10% de agente(s) de retención de humedad y 40-99% de harina vegetal son eficaces en el control de insectos del suelo en relaciones de aplicación muy bajas, particularmente a dosis de ingrediente activo que son letales por ingestión en vez de por contacto directo.
Los compuestos de esta invención se pueden aplicar en su estado puro, pero la aplicación más frecuente será la de una formulación que comprende uno o más compuestos con vehículos, diluyentes y tensioactivos adecuados y posiblemente en combinación con un alimento dependiendo del uso final contemplado. Un método preferido de aplicación implica pulverizar una dispersión en agua o en una disolución en aceite refinado de los compuestos. Las combinaciones con aceites de pulverización, concentraciones de aceites de pulverización, adhesivos distribuidores, adyuvantes, otros disolventes, y sinérgicos tales como butóxido de piperonilo con frecuencia aumentan la eficacia del compuesto.
La relación de aplicación requerida para un control eficaz (es decir, la "cantidad biológicamente eficaz") dependerá de factores tales como las especies de invertebrados a controlar, el ciclo de vida de la plaga, el estadio vital, su tamaño, localización, momento del año, cultivo o animal anfitrión, costumbres alimentarias, costumbres de apareamiento, humedad ambiente, temperatura, y similares. En circunstancias normales son suficientes relaciones de aplicación de aproximadamente 0,01 a 2 kg de ingrediente activo por hectárea para controlar plagas en ecosistemas agronómicos, pero puede ser suficiente tan solo 0,0001 kg/hectárea o se puede requerir tanto como 8 kg/hectárea. Para aplicaciones no agronómicas, relaciones de uso eficaz estarán en el intervalo de aproximadamente 1,0 a 50 mg/metro cuadrado, pero puede ser suficiente tan solo 0,1 mg/metro cuadrado o se puede requerir tanto como 150 mg/metro cuadrado. El experto en la técnica podrá determinar fácilmente la cantidad biológicamente eficaz necesaria para el nivel de control deseado de la plaga de invertebrados.
Las pruebas siguientes demuestran la eficacia de control de los compuestos de esta invención en plagas específicas. La "eficacia del control" representa la inhibición del desarrollo de la plaga de invertebrados (que incluye la mortalidad) que causa una alimentación reducida de forma significativa. La protección proporcionada por los compuestos en el control de plagas no está limitada, sin embargo, a estas especies. Véanse las Tablas índice A a D para descripciones de los compuestos. Las abreviaturas siguientes se usan en las Tablas índice a continuación: Me significa metilo, Et significa etilo, i-Pr significa isopropilo, c-Pr significa ciclopropilo, t-Bu significa butilo terciario y Ph significa fenilo. La abreviatura "Ej." representa "Ejemplo" y va seguida de un número que indica en qué Ejemplo se prepara el compuesto. La abreviatura "dec." representa "descompuesto."
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TABLA ÍNDICE A 
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TABLA ÍNDICE B 
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TABLA ÍNDICE C
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TABLA ÍNDICE D
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Ejemplos biológicos de la invención
Prueba A
Para evaluar el control de la palomilla de dorso diamante (Plutella xylostella) la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de rábano de 12-14 días en el interior. Esta se preinfestó con 10-15 larvas neonatas en un trozo de alimento de insectos mediante el uso de un muestreador de núcleo para retirar un taco de una lámina de alimento de insectos endurecido que tenía muchas larvas creciendo en él y se transfirió el taco que contenía larvas y alimento a la unidad de prueba. Las larvas se movieron a las plantas de prueba cuando el tapón de alimento se secó.
Los compuestos de prueba se formularon usando una disolución que contenía 10% de acetona, 90% de agua y 300 ppm de Fórmula Spreader Lo-Foam X-77®, tensioactivo no iónico que contenía alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que se indique otra cosa. Se aplicó 1 mL de los compuestos líquidos formulados a través de una boquilla atomizadora SUJ2 con un cuerpo a la medida de 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) posicionado 1,27 cm (0,5 pulgadas) por encima de la parte superior de cada unidad de prueba. Se pulverizaron 50 ppm de todos los compuestos experimentales de este estudio y se repitió la aplicación tres veces. Después de la pulverización de los compuestos de prueba formulados, se dejó secar cada unidad de prueba durante 1 hora y entonces se colocó en la parte superior una tapa negra de vigilancia. Las unidades de prueba se mantuvieron durante 6 días en una cámara de crecimiento a 25ºC y 70% de humedad relativa. El daño por alimentación en las plantas se valoró entonces de forma visual.
De los compuestos probados, los siguientes mostraron niveles excelentes de protección de la planta (20% o menos de daño por alimentación): 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 34, 35.
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Prueba B
Para evaluar el control del gusano cogollero (Spodoptera frugiperda) la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de maíz de 4-5 días en el interior. Esta se preinfestó con 10-15 larvas de 1 día en un trozo de alimento de insectos mediante el uso de un muestreador de núcleo como se describió para la Prueba A.
Se formularon los compuestos de prueba y se pulverizaron 50 ppm como se describió para la Prueba A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y entonces se estimó visualmente como se describió para la Prueba A.
De los compuestos probados, los siguientes mostraron niveles excelentes de protección de la planta (20% o menos de daño por alimentación): 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 34, 35.
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Prueba C
Para evaluar el control del gusano bellotero (Heliothis virescens) la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de algodón de 6-7 días en el interior. Esta se preinfestó con 8 larvas de 2 días en un trozo de alimento de insectos mediante el uso de un muestreador de núcleo como se describió para la Prueba A.
Se formularon los compuestos de prueba y se pulverizaron 50 ppm como se describió para la Prueba A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y entonces se estimó visualmente como se describió para la Prueba A.
De los compuestos probados, los siguientes mostraron niveles excelentes de protección de la planta (20% o menos de daño por alimentación): 6, 7, 8, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 34, 35.
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Prueba D
Para evaluar el control del gusano verde cogollero (Spodoptera exigua) la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de maíz de 4-5 días en el interior. Esta se preinfestó con 10-15 larvas de 1 día en un trozo de alimento de insectos mediante el uso de un muestreador de núcleo como se describió para la Prueba
A.
Se formularon los compuestos de prueba y se pulverizaron 50 ppm como se describió para la Prueba A. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y entonces se estimó visualmente como se describió para la Prueba A.
De los compuestos probados, los siguientes mostraron niveles excelentes de protección de la planta (20% o menos de daño por alimentación): 6, 7, 8, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 34.
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Prueba E
Para evaluar el control del pulgón verde del melocotonero (Myzus persicae) por de medios de contacto y/o sistémicos, la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de rábano de 12-15 días en el interior. Esta se preinfestó colocando en una hoja de la planta de prueba 30-40 pulgones en un trozo de hoja extirpada de una planta de cultivo (método del corte de hoja). Las larvas se movieron al resto de la planta cuando el trozo de hoja se secó. Después de la preinfestación, se cubrió el suelo de la unidad de prueba con una capa de
arena.
Los compuestos de prueba se formularon usando una disolución que contenía 10% de acetona, 90% de agua y 300 ppm de Fórmula Spreader Lo-Foam X-77®, tensioactivo no iónico que contenía alquilarilpolioxietileno, ácidos grasos libres, glicoles e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que se indique otra cosa. Se aplicó 1 mL de los compuestos líquidos formulados a través de una boquilla atomizadora SUJ2 con un cuerpo a la medida de 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) posicionado 1,27 cm (0,5 pulgadas) por encima de la parte superior de cada unidad de prueba. Se pulverizaron 250 ppm de todos los compuestos experimentales de este estudio y se repitió la aplicación tres veces. Después de la pulverización de los compuestos de prueba formulados, se dejó secar cada unidad de prueba durante 1 hora y entonces se colocó en la parte superior una tapa negra de vigilancia. Se mantuvieron las unidades de prueba durante 6 días en una cámara de crecimiento a 19-21ºC y 50-70% de humedad relativa. Se valoró entonces visualmente la mortalidad de insectos en cada unidad de prueba.
De los compuestos probados, los siguientes dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 6, 7, 14, 16, 19, 20, 22, 23.
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Prueba F
Para evaluar el control del pulgón del algodón (Aphis gossypii) por de medios de contacto y/o sistémicos, la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de algodón de 6-7 días en el interior. Esta se preinfestó con 30-40 pulgones en un trozo de hoja conforme al método del corte de hoja descrito para la Prueba E, y se cubrió el suelo de la unidad de prueba con una capa de arena.
Se formularon los compuestos de prueba y se pulverizaron 250 ppm como se describió para la Prueba E. Las aplicaciones se repitieron tres veces. Después de la pulverización, las unidades de prueba se mantuvieron en una cámara de crecimiento y entonces se estimó visualmente como se describió para la Prueba E.
De los compuestos probados, los siguientes dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 19, 20.
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Prueba G
Para evaluar el control del saltahojas (Peregrinus maidis) por de medios de contacto y/o sistémicos, la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de maíz de 3-4 días (semilla) en el interior. Se añadió arena blanca en la parte de arriba del suelo antes de la aplicación. Se formularon los compuestos de prueba y se pulverizaron 250 ppm, y se repitió tres veces la aplicación como se describió para la Prueba E. Después de la pulverización, se dejaron secar las unidades de prueba durante 1 hora antes de post-infestarlas con 10-20 saltahojas (ninfas de de 18 a 20 días) dispersándolas sobre la arena con un salero A negro, se colocó una tapa de vigilancia en la parte superior del cilindro. Se mantuvieron las unidades de prueba durante 6 días en una cámara de crecimiento a 19-21ºC y 50-70% de humedad relativa. Se valoró entonces visualmente la mortalidad de insectos en cada unidad de prueba.
De los compuestos probados, los siguientes dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 14.
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Prueba H
Para evaluar el control del saltahojas de la patata (Empoasca fabae Harris) por medios de contacto y/o sistémicos, la unidad de prueba consistió en un pequeño recipiente abierto con una planta de judías Longio de 5-6 días (con las hojas primarias brotadas) en el interior. Se añadió arena blanca en la parte de arriba del suelo y extirpó una de las hojas primarias antes de la aplicación. Se formularon los compuestos de prueba y se pulverizaron 250 ppm, y se repitió tres veces la aplicación como se describió para la Prueba E. Después de la pulverización, se dejaron secar las unidades de prueba durante 1 hora antes de post-infestarlas con 5 saltahojas de la patata (adultos de 18 a 21 días). Se colocó una tapa negra, de vigilancia en la parte superior del cilindro. Se mantuvieron las unidades de prueba durante 6 días en una cámara de crecimiento a 19-21ºC y 50-70% de humedad relativa. Se valoró entonces visualmente la mortalidad de insectos en cada unidad de prueba.
De los compuestos probados, los siguientes dieron como resultado al menos 80% de mortalidad: 17, 19, 35.

Claims (18)

1. Un compuesto de Fórmula I, y sus N-óxidos y sales,
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en la que
A y B son independientemente O o S;
X es N o CR^{10};
Y es N o CH;
R^{1} es H; R^{11}; o alquiloC_{1}-C_{6}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6} o cicloalquiloC_{3}-C_{6} cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi; alcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, y R^{11};
R^{2} es H, alquiloC_{1}-C_{6}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo o alquilC_{2}-C_{6}carbonilo,
R^{3} es H; R^{11}; alcoxiC_{1}-C_{4}; alquilC_{1}-C_{4}amino; dialquilC_{2}-C_{8}amino; cicloalquilC_{3}-C_{6}amino; alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo; alquilC_{2}-C_{6}carbonilo; o alquiloC_{1}-C_{6}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, trialquilC_{3}-C_{6}sililo, R^{11}, fenilo, fenoxi y anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros, cada fenilo, fenoxi y anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12}; o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar K;
R^{4} es alquiloC_{1}-C_{4}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, CN, halógeno, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo;
R^{5} y R^{8} son cada uno independientemente H; R^{12}; G; J; O-J; O-G; S(O)_{p}-J; S(O)_{p}-G; S(O)_{p}-fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12}; alquiloC_{1}-C_{10}, alqueniloC_{2}-C_{6}, alquiniloC_{2}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{4} o alquilC_{1}-C_{4}tio, sustituido cada uno con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en G, J, R^{6}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, trialquilC_{3}-C_{6}sililo, un anillo de fenilo y un anillo de fenoxi, cada anillo de fenilo y fenoxi está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12};
cada G es independientemente un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente uno o dos miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=O), SO o S(O)_{2} y está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2}; o
cada G es independientemente cicloalquiloC_{3}-C_{7}, halocicloalquiloC_{3}-C_{7}, cianocicloalquiloC_{3}-C_{7}, alquilC_{3}-C_{7}cicloalquilo, cicloalquilC_{4}-C_{8}alquilo, halocicloalquilC_{4}-C_{8}alquilo;
cada J es independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R^{12};
cada R^{6} es independientemente R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; (R^{14})LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR^{14})_{2}; -SO_{2}LR^{13}; o R^{14}SO_{2}L-;
cada E es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O, N-CN o N-NO_{2};
R^{7} es H, alquiloC_{1}-C_{4}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, halógeno; alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}
sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo;
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
R^{10} es H, alquiloC_{1}-C_{4}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxiC_{1}-C_{4};
cada R^{11} es independientemente alquilC_{1}-C_{6}tio; haloalquilC_{1}-C_{6}tio; feniltio; SN(R^{16})_{2}; R^{13}C(=O)-; R^{14}C(=O)L-; R^{13}LC(=O)-; o R^{13}LC(=O)NR^{13}S-;
cada L es independientemente O, NR^{13} o S;
cada R^{12} es independientemente B(OR^{17})_{2}; SH; tiocianato; trialquilC_{3}-C_{8}sililoxi; alquilC_{1}-C_{4}disulfuro; SF_{5}; R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; (R^{13})LC(=E)L-; -OP(=Q)(OR^{14})_{2}; -SO_{2}LR^{13}; R^{14}SO_{2}L-;
Q es O o S;
cada R^{13} es independientemente hidrógeno; alquiloC_{1}-C_{6}, o haloalquiloC_{1}-C_{6};
cada R^{14} es alquiloC_{1}-C_{6}, haloalquiloC_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituidos con R^{12};
cada R^{15} es independientemente H; haloalquiloC_{1}-C_{6}; alquiloC_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, NO_{2}, R^{6}, hidroxi, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, trialquilC_{3}-C_{6}sililo, y un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con un R^{12}; o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituido con R^{12}; o
N(R^{13})_{2} se puede tomar en conjunto para formar K;
R^{16} es alquiloC_{1}-C_{4} o haloalquiloC_{1}-C_{4}; o
N(R^{16})_{2} se puede tomar en conjunto para formar K;
cada R^{17} es independientemente H o alquiloC_{1}-C_{4}; o
B(OR^{17})_{2} puede formar un anillo en el que los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos a tres carbonos opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo o alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo;
cada K es un anillo que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidas las parejas de sustituyentes (R^{13})_{2}, (R^{15})_{2} o (R^{16})_{2}, de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2};
cada W es independientemente alquiloC_{1}-C_{4}, alqueniloC_{2}-C_{4}, alquiniloC_{2}-C_{4}, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, haloalquiloC_{1}-C_{4}, haloalqueniloC_{2}-C_{4}, haloalquiniloC_{2}-C_{4}, halocicloalquiloC_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, alquilC_{1}-C_{4}amino, dialquilC_{2}-C_{8}amino, cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, (alquil)cicloalquilC_{3}-C_{6}amino, alquilC_{2}-C_{4}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo, dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo o trialquilC_{3}-C_{6}sililo; y
cada p es independientemente 0, 1 ó 2;
a condición de que cuando ambos (a) R^{5} es H, haloalquiloC_{1}-C_{6}, haloalqueniloC_{2}-C_{6}, haloalquiniloC_{2}-C_{6}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, cicloalquiloC_{3}-C_{6}, halocicloalquiloC_{3}-C_{6} o bencilo opcionalmente sustituido; y (b) R^{8} es H, haloalquiloC_{1}-C_{6}, haloalqueniloC_{2}-C_{6}, haloalquiniloC_{2}-C_{6}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{2}-C_{4}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo; entonces ambos (c) está presente al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R^{6}, R^{11} y R^{12}; y (d) y al menos un R^{6} es distinto de alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo; y/o al menos un R^{11} es distinto de alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo; y/o al menos un R^{12}, si está presente, es distinto de alquilC_{2}-C_{6}carbonilo, alcoxiC_{2}-C_{6}carbonilo, alquilC_{2}-C_{6}aminocarbonilo o dialquilC_{3}-C_{8}aminocarbonilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
A y B son ambos O;
J es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en J-1, J-2, J-3 y J-4, cada anillo J opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W y opcionalmente sustituidos con R^{12};
78
Q^{1} es O, S o N-W; y
W^{1}, X^{1}, Y^{1} y Z^{1} son independientemente N o C-W, a condición de que en J-3 y J-4 al menos uno de W^{1}, X^{1}, Y^{1} o Z^{1} sea N.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que está presente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R^{6}, R^{11} y R^{12}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, con la Fórmula Is
79
en la que
X es N o CR^{10};
Y es N o CH;
R^{1} es H; o R^{11};
R^{2} es alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es H; o R^{11};
R^{4} es alquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H o haloalquiloC_{1}-C_{4};
R^{7} es haloalquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{8} es H;
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
cada R^{11} es independientemente alquilC_{1}-C_{6}tio; haloalquilC_{1}-C_{6}tio; feniltio; SN(R^{16})_{2}; o R^{14}C(=O)L-;
L es NR^{13} o S;
cada R^{13} es independientemente hidrógeno; alquiloC_{1}-C_{6}, o haloalquiloC_{1}-C_{6};
cada R^{14} es alquiloC_{1}-C_{6}, haloalquiloC_{1}-C_{6}, o fenilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de W; y
R^{16} es alquiloC_{1}-C_{4} o haloalquiloC_{1}-C_{4}; o
N(R^{16})_{2} se puede tomar en conjunto para formar un anillo que contiene un átomo de nitrógeno y de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloC_{1}-C_{2}, halógeno, CN, NO_{2} y alcoxiC_{1}-C_{2};
a condición de que esté presente un R^{11}.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
X es N;
Y es N;
R^{4} es CH_{3}, F, Cl o Br;
R^{5} es H, o CF_{3};
R^{7} es Cl o Br, y
R^{9} es CF_{3}, OCHF_{2}, Cl o Br.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{1} es H;
R^{2} es H o alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6};
R^{5} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, NO_{2}, hidroxi y R^{6}; o R^{12};
R^{6} es R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; o (R^{14})LC(=E)L-;
R^{12} es R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; o (R^{13})LC(=E)L-;
cada E es independientemente O o NOR^{15};
cada L es independientemente O o NR^{13}; y
cada R^{15} es independientemente H o alquiloC_{1}-C_{4}.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
R^{5} es R^{12};
R^{12} es R^{14}C(=O)L- o (R^{13})LC(=O)L-; y
cada L es independientemente NR^{13}.
8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
R^{5} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con hidroxi; o R^{12};
R^{12} es R^{13}C(=E)- o R^{13}LC(=O)-;
E es O o NOR^{15};
L es O o NR^{13}; y
R^{15} es H o alquiloC_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{1} es H;
R^{2} es H o alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6};
R^{5} es H, o haloalquiloC_{1}-C_{4};
R^{8} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, NO_{2}, hidroxi y R^{6}; o R^{12};
R^{6} es R^{13}C(=E)-; R^{14}C(=E)L-; R^{13}LC(=E)-; o (R^{14})LC(=E)L-;
R^{12} es R^{13}C(=E^{1})-; R^{14}C(=E^{2})L-; R^{13}LC(=E^{1})- o (R^{13})LC(=E^{2})L-;
cada E es independientemente O o NOR^{15};
cada E^{1} es NOR^{15};
cada E^{2} es independientemente O o NOR^{15};
cada L es independientemente O o NR^{13}; y
cada R^{15} es independientemente H o alquiloC_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que
R^{8} es alquiloC_{1}-C_{10} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y R^{6}; o R^{12};
R^{6} es R^{13}C(=O)L-;
R^{12} es R^{13}LC(=O)-; y
cada L es independientemente NR^{13}.
11. El compuesto de la reivindicación 10, es decir 1-[2-(hidroximetil)fenil]-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
12. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{1} es H;
R^{2} es H o alquiloC_{1}-C_{6};
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6} sustituido con un R^{6};
R^{4} es alquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, o haloalquiloC_{1}-C_{4};
R^{6} es R^{13}C(=E^{1})-; R^{14}C(=E^{2})L-; R^{13}LC(=E^{1})- o (R^{14})LC(=E^{2})L-;
cada E^{1} es independientemente S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2};
cada E^{2} es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2};
cada L es independientemente O o NR^{13};
R^{7} es haloalquiloC_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{8} es H;
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
cada R^{15} es independientemente H; haloalquiloC_{1}-C_{6}; alquiloC_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, alcoxiC_{1}-C_{4}, haloalcoxiC_{1}-C_{4}, alquilC_{1}-C_{4}tio, alquilC_{1}-C_{4}sulfinilo, alquilC_{1}-C_{4}sulfonilo, haloalquilC_{1}-C_{4}tio, haloalquilC_{1}-C_{4}sulfinilo y haloalquilC_{1}-C_{4}sulfonilo;
y
cada p es independientemente 0, 1 ó 2.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que
R^{3} es alquiloC_{1}-C_{6} sustituido con un R^{6};
R^{6} es R^{13}C(=E^{1})-; y
E^{1} es NOR^{15}.
14. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 4-[[[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]-3-metil-5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-benzoato de metilo, N-[4-acetil-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida, y N-[4-benzoilamino-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
15. Un método para controlar una plaga de invertebrados, que comprende:
poner en contacto la plaga de invertebrados o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, un N-óxido del mismo o una sal adecuada del mismo, con la condición de que el entorno no sea ninguna parte de un cuerpo humano o animal.
16. El método de la reivindicación 15, que comprende aplicar una composición que comprende dicho compuesto y una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados.
17. Una composición para controlar una plaga de invertebrados, que comprende:
una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; y
al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos.
18. La composición de la reivindicación 17, que comprende además al menos un compuesto o agente adicional para controlar una plaga de invertebrados.
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