ES2319797T3 - Derivados de pirazolopiridina. - Google Patents

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ES2319797T3 ES05757839T ES05757839T ES2319797T3 ES 2319797 T3 ES2319797 T3 ES 2319797T3 ES 05757839 T ES05757839 T ES 05757839T ES 05757839 T ES05757839 T ES 05757839T ES 2319797 T3 ES2319797 T3 ES 2319797T3
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Yoshito Astellas Pharma Inc. ABE
Kazuhiko Astellas Pharma Inc. OHNE
Kentaro Astellas Pharma Inc. SATO
Makoto Astellas Pharma Inc. INOUE
Mitsuaki Astellas Pharma Inc. OKUMURA
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Abstract

Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que R1 es (1) alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C 3-C 6), alcoxi C 1-C 6, hidroxi, alquilo C1-C6-difenilsililoxi, cicloalcoxi (C3-C6), fenoxi, hidroxiimino, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre [en el que dicho alcoxi C 1-C 6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C 3-C 6), arilo, o un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho radical está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6], (2) alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido con arilo puede tener halógeno, (3) cicloalquilo (C 3-C 6), (4) alcanoílo C1-C6, (5) ciano, (6) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6 o halógeno, o (7) un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con alquilo C 1-C 6; R 2 es ciano, alcanoílo (C1-C6), hidroxiiminoalquilo (C1-C6)o -(A 1 )p-X-A 2 -R 5 , en la que p es 0 ó 1; A 1 es alquileno (C1-C2) o -CH=CH-; X es un enlace sencillo, -CH 2- o -O-; A 2 es un grupo divalente derivado de un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o -(CH 2) n- o -(CH=CH) m- (en la que n es un número entero que puede variar de 1 a 4 y m es 1 ó 2); y R 5 es hidroxi, hidroxi protegido, carboxi, carboxi esterificado, o -CONR 6 R 7 [en la que R 6 es hidrógeno, y R 7 es -(CH2)q-Y-R 8 (en la que q es 0, 1, 2 ó 3, Y es un enlace o -O-, y R 8 es fenilo o indanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C 1-C 6]; R 3 es (1) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6 y amino, (2) un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con alquilo C 1-C 6, halógeno o alcoxi C 1-C 6, (3) tetrahidropiranilo, (4) ciclohexilo, o (5) ciclohexilmetilo o feniletilo; y R 4 es alquilo C 1-C 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea [1-etil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metanol, o 1-etil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído.

Description

Derivados de pirazolopiridina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirazolopiridina.
Los compuestos de esta invención inhiben las enzimas fosfodiesterasas de AMPc, en particular la enzima fosfodiesterasa-4 e inhiben también la producción del factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha), una glucoproteína del suero.
Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar los nuevos y útiles derivados de pirazolopiridina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que poseen una fuerte actividad inhibidora de fosfodiesterasa-4 (PDE IV) y una fuerte actividad inhibidora sobre la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
Otro objeto de esta invención es proporcionar procesos para la preparación de los derivados de pirazolopiridina y sales de los mismos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende dichos derivados de pirazolopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro objeto más de esta invención es proporcionar un uso de dichos derivados de pirazolopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por PDE-IV y TNF tales como enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes específicas, lesión de órganos inducida por sepsis y similares en seres humanos y animales.
Los presentes derivados de pirazolopiridina de la presente invención son nuevos y pueden representarse mediante la siguiente fórmula general (I):
1
en la que
R^{1} es
(1)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}-difenilsililoxi, cicloalcoxi (C_{3}-C_{6}), fenoxi, hidroxiimino, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre [en el que dicho alcoxi C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}],
(2)
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido con arilo que puede tener un halógeno,
(3)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(4)
alcanoílo C_{1}-C_{6},
(5)
ciano,
(6)
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno, o
(7)
un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es ciano, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), hidroxiiminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o -(A^{1})p-X-A^{2}-R^{5}, en la que p es 0 ó 1;
A^{1} es alquileno (C_{1}-C_{2}) o -CH=CH-;
X es un enlace sencillo, -CH_{2}- o -O-;
A^{2} es un grupo divalente derivado de un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- (en la que n es un número entero que puede variar de 1 a 4 y m es 1 ó 2); y
R^{5} es hidroxi, hidroxi protegido, carboxi, carboxi esterificado, o -CONR^{6}R^{7} [en la que R^{6} es hidrógeno, y R^{7} es -(CH_{2})_{q}-Y-R^{8} (en la que q es 0, 1, 2 ó 3, Y es un enlace o -O-, y R^{8} es fenilo o indanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}];
R^{3} es
(6)
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y amino,
(7)
un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
(8)
tetrahidropiranilo,
(9)
ciclohexilo, o
(10)
ciclohexilmetilo o feniletilo; y
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea [1-etil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol, o 1-etil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto objeto (I) son sales no tóxicas convencionales y pueden incluir una sal con una base o una sal de adición de ácidos tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo una sal de metal alcalino (por ejemplo, una sal sódica, una sal potásica, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, una sal de calcio, una sal de magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica (por ejemplo, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); una sal de adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.); un sal de adición de ácidos orgánicos carboxílico o sulfónico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, benzenesulfonato, toluenosulfonato, etc.); una sal con aminoácidos básicos o ácidos (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
El "profármaco" se refiere a los derivados del compuesto objeto (I) que tienen un grupo degradable química o metabólicamente, que se hace farmacéuticamente activo después de la quimio- o biotransformación.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. Adicionalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) que contienen el grupo alquenilo pueden existir como isómeros cis o trans. En cada caso, la invención incluye tanto mezclas como los isómeros individuales separados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en forma tautoméricas y la invención incluye tanto mezclas como los tautómeros individuales separados.
El compuesto de fórmula (I) y su sal pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato.
Dentro del alcance de la invención se incluyen también los derivados radiomarcados de compuestos de fórmula (I) que son adecuados para estudios biológicos.
Las realizaciones preferidas del compuesto objeto de la presente invención son las siguientes.
(a) El compuesto de pirazolopiridina de fórmula general (I) en la que
R^{1} es
(1)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquil C_{1}-C_{6}-difenilsililoxi, cicloalcoxi (C_{3}-C_{6}), fenoxi, hidroxiimino, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o morfolinilo, [en la que dicho alcoxi C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}],
(2)
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido con arilo que puede tener un halógeno,
(3)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(4)
alcanoílo C_{1}-C_{6},
(5)
ciano,
(6)
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno, o
(7)
oxazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es ciano, formilo, hidroxiimino metilo o -(A^{1})p-X-A^{2}-R^{5}, en la que cada uno de R^{5}, A^{1}, p y X es como se ha definido en la fórmula general (I) y
A^{2} es un grupo divalente derivado de piperidina o piperazina, o -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- [en la que n es un número entero que puede variar de 1 a 4 y m es 1 ó 2];
R^{3} es
(1)
fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6},
(2)
fenilo sustituido con dos átomos de halógeno y amino,
(3)
piridilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alquino, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
(4)
ciclohexilo, o
(5)
ciclohexilmetilo o feniletilo; y
R^{4} es etilo.
En las descripciones anteriores y posteriores de la presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados y la ilustración de las diversas definiciones que pretende incluir la presente invención dentro del alcance de la misma se explican en detalle como sigue.
Debe observarse que estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o junto con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las partes "alquilo" de "alcoxi", "alquilamino" etc.
El término "inferior" se usa para referirse a un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a uno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 2-etil-1-metilpropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, hexilo, isohexilo, y similares, y en el que el ejemplo más preferiblemente puede ser alquilo C_{1}-C_{4}.
La expresión "cicloalquilo (inferior)" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere a vinil(etenilo), 1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2- o 3-)butenilo, 1-(o 2- o 3- o 4-) pentenilo, 1-(o 2- o 3- o 4- o 5-)hexenilo, 1-metilvinilo, 1-etilvinilo, 1-(o 2-)metil-1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2-)etil-1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2- o 3-)metil-1-(o 2- o 3-)butenilo, y similares, en el que el ejemplo más preferible puede ser alquenilo C_{2}-C_{4}.
La expresión "alquileno inferior" pueden incluir uno lineal o ramificado tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, etiletileno, propileno, y similares, en el que el ejemplo más preferible puede ser "alquileno C_{1}-C_{2}" tal como metileno o etileno, y el aún más preferible es metileno.
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Los "alcoxi inferior" adecuados pueden incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 1-etilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi, 2-etil-1-metil-propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, terc-pentiloxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, y similares.
El término "halógeno" puede incluir flúor, bromo, cloro y yodo.
La expresión "carboxi protegido" se refiere a un grupo carboxi unido al grupo protector de carboxi, que puede incluir carboxi esterificado y similares.
Los ejemplos adecuados de los restos éster del carboxi esterificado pueden incluir alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo) que pueden tener el sustituyente o sustituyentes adecuados, por ejemplo, alcanoiloxi inferior alquilo (inferior) [por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, pivaloiloximetilo, hexanoiloximetilo o acetoxietilo], haloalquilo (inferior) (por ejemplo, 2-yodoetilo o 2,2,2-tricloroetilo), y alcoxi inferior-carboniloxialquilo (inferior) (por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o 2-metoxicarboniloxietilo); alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo o alilo); alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo o propinilo); aralquilo (inferior) que puede tener el sustituyente o sustituyentes adecuados tales como fenil alquilo (inferior) (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, fenetilo, tritilo, bis(metoxifenil)metilo, 3,4-dimetoxi-bencilo o 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencilo); arilo que puede tener el sustituyente o sustituyentes adecuados (por ejemplo, fenilo, 4-clorofenilo, tolilo, terc-butilfenilo, xililo, mesitilo o cumenilo); y similares.
La expresión "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi unido al grupo protector de hidroxi. Los ejemplos de dicho grupo protector de hidroxi incluyen trialquil (inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butil-dimetilsililo, etc.), diaril alquil (inferior)sililo (por ejemplo, difenil-terc-butilsililo, etc.), y similares. Otros ejemplos de grupo protector de hidroxi se conocen bien en la síntesis orgánica y se describe por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., que se incorpora a este documento como referencia.
El "acilo" y "resto acilo" adecuados pueden incluir un grupo acilo alifático, y un grupo acilo que contiene un anillo aromático, que se denomina acilo aromático, o un anillo heterocíclico, que se denomina acilo heterocíclico.
Un ejemplo adecuado de dicho acilo puede ilustrarse de la siguiente manera:
Acilo alifático tal como
Alcanoílo inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo; 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo, etc.); en el que el "alcanoílo inferior" preferible puede incluir uno lineal o ramificado tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, y similares.
Alquenoílo inferior (por ejemplo, acriloílo, 2-(o 3-)-butenoílo, 2-(o 3- o 4-)pentenoílo, 2-(o 3- o 4- o 5-)-hexenoílo, etc.);
Alcadienoílo inferior (por ejemplo, heptadienoílo, hexadienoílo, etc.);
Cicloalquilo (inferior) carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.);
Alquilglioxiloílo inferior (por ejemplo, metilglioxiloílo, etilglioxiloílo, propilglioxiloílo, etc.); alcoxiglioxiloílo inferior (por ejemplo, metoxiglioxiloílo, etoxiglioxiloílo, propoxiglioxiloílo, etc.);
o similares;
Acilo aromático tal como
aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoilo, naftoílo, etc.);
aralcanoílo (inferior) [por ejemplo, fenilalcanoílo (inferior) (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoílo, fenilbutanoílo, fenilisobutanoílo, fenilpentanoílo, fenilhexanoílo, etc.), naftilalcanoílo (inferior) (por ejemplo, naftilacetilo, naftilpropanoílo, naftilbutanoílo, etc.), etc.];
aralquenoílo (inferior) [por ejemplo, fenil alquenoílo (inferior) (por ejemplo, fenilpropenoílo, fenilbutenoílo, fenilmethacriloilo, fenilpentenoílo, fenilhexenoílo, etc.), naftil alquenoílo (inferior) (por ejemplo, naftilpropenoílo, naftilbutenoílo, etc.), etc.];
ariloxialcanoílo (inferior) (por ejemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.);
arilglioxiloílo (por ejemplo, fenilglioxiloílo, naftilglioxiloílo, etc.);
Acilo heterocíclico tal como
Carbonilo heterocíclico;
alcanoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, acetilo heterocíclico, propanoílo heterocíclico, butanoílo heterocíclico, pentanoílo heterocíclico, hexanoílo heterocíclico, etc.);
alquenoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, propenoílo heterocíclico, butenoílo heterocíclico, pentenoílo heterocíclico, hexenoílo heterocíclico, etc.);
glioxiloílo heterocíclico; oxicarbonilo heterocíclico; o similares.
El ejemplo de acilo adecuado es alcanoílo inferior (tal como, formilo, acetilo y similares) y aroílo (tal como, benzoílo, y similares).
El término "cicloalquilo (inferior)" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo (inferior) monocíclico adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo (inferior) multicíclico adecuados incluyen bicicloheptilo (por ejemplo, biciclo[2,2,1]heptil etc.), adamantilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y uno o dos anillos aromáticos. Los ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen un sistema de anillo aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, y similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado o parcialmente saturado que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia delante del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuado incluyen un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares.
La expresión "un grupo heterocíclico divalente" se refiere a un grupo divalente derivado de un sistema de anillo monocíclico no aromático saturado o parcialmente saturado que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de "un grupo heterocíclico divalente" adecuado incluyen un grupo divalente derivado de un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como piperidina, pirrolidina, piperazina, pirano, tetrahidrotiofeno, morfolina y similares.
El compuesto objeto (I) de la presente invención puede prepararse mediante los siguientes procesos.
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Proceso 1
2 
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Proceso 2
3 
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Proceso 3
4 
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Proceso 4
5 
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Proceso 5
6 
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en las que
cada uno de R^{1} R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente,
R^{2}_{a} es igual que el R^{2} anterior pero tiene un carboxi protegido,
R^{2}_{b} es igual que el R^{2} anterior pero tiene un resto carboxi,
R^{2}_{c} es igual que el R^{2} anterior pero tiene un resto CONR^{6}R^{7}, (en la que cada uno de R^{6} y R^{7} es como se ha definido anteriormente)
R^{2}_{d} es igual que el R^{2} anterior pero tiene un resto -CH=CH-, y
R^{2}_{e} es igual que R^{2}_{d} en el que el resto -CH=CH- se ha cambiado por un resto alquileno.
El compuesto partida (II) y (III) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una manera convencional o de una manera similar a la descrita en las siguientes Preparaciones y/o Ejemplos.
Los procesos anteriores pueden realizarse de acuerdo con una manera convencional tal como la descrita en las Preparaciones y/o Ejemplos, o de una manera similar a la misma.
Los compuestos de la presente invención pueden purificarse por cualquier método de purificación convencional empleado para purificar compuestos orgánicos tales como recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía líquida de alto rendimiento y similares. Los compuestos pueden identificarse por métodos convencionales tales como espectrografía RMN, espectrografía de masas, espectrografía IR, análisis elemental y medición del punto de fusión.
Los nuevos derivados de pirazolopiridina (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos apenas poseen una fuerte actividad inhibidora contra fosfodiesterasa III (PDE III), pero poseen una fuerte actividad inhibidora contra fosfodiesterasa IV (PDE IV) y una fuerte actividad inhibidora sobre el factor de necrosis tumoral (TNF).
Es decir, los derivados de pirazolopiridina (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores selectivos de fosfodiesterasa IV (PDE IV) e inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
Por consiguiente, los nuevos derivados de pirazolopiridina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede usarse para el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por PDE-IV y TNF tales como enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis alérgica, etc.), osteoporosis, rechazo de transplantes, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), eosinofilia, enfermedad fibrótica (por ejemplo, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, etc.), (hepatitis aguda y fulminante (vírica alcohólica, inducida por fármacos), esteatosis hepática (esteato-hepatitis alcohólica y no alcohólica), hepatitis crónica (vírica y no vírica), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, pancreatitis, nefritis, choque por endotoxinas, enfermedades autoinmunes específicas [por ejemplo, espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmune, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de pura de serie roja, trombocitopenia idiopática, etc.), lupus eritematoso sistémico (SLE), policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica (enfermedad de Wilson, etc.), miastenia grave, enteropatía idiopática, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), síndrome de Reiter, uveítis no infectiva, queratitis autoinmune (por ejemplo, queratoconjuntivitis seca, queraconjuntivitis vernal, etc.), fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, etc.], trastornos dermatológicos asociados con la enzima PDE-IV (tales como psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, dermatitis atópica, y urticaria), trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, caquexia por cáncer, infección vírica, caquexia por SIDA, trombosis, depresión, y similares.
Para la administración terapéutica, el compuesto (I), o su profármaco o una sal del mismo puede administrarse solo o en forma de una mezcla preferiblemente con un vehículo o excipiente farmacéutico.
El ingrediente activo de esta invención puede usarse en forma de preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma de sólido, semi-sólido o líquido que contiene el compuesto (I), como un ingrediente activo, mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas (tópicas), enterales, intravenosas, intramusculares, parenterales o intra-mucosa. El ingrediente activo puede formularse, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales para pomadas, cremas, parches, comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, solución (solución salina, por ejemplo), emulsión, suspensión (en aceite de oliva, por ejemplo), aerosoles, píldoras, polvos, jarabes, inyecciones, trociscos, cataplasmas, aguas aromáticas, lociones, comprimidos bucales, comprimidos sublinguales, gotas nasales y cualquier otra forma de uso adecuada. Los vehículos que pueden usarse son agua, cera, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, parafina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos adecuados para usar en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semi-sólida o líquida y además, puede usarse un auxiliar estabilizador espesante y agentes colorantes y perfumes. El compuesto activo se incluye en una composición farmacéutica en una cantidad eficaz suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.
El ingrediente activo puede formularse por ejemplo, en preparaciones para aplicación oral, preparaciones para inyección, preparaciones para aplicación externa, preparaciones para inyección y preparaciones para aplicación a las membranas de la mucosa.
Adicionalmente, el compuesto de esta invención puede usarse en combinación con otros compuestos terapéuticos. En particular, las combinaciones del compuesto inhibidor de PDE4 de esta invención pueden usarse ventajosamente en combinación con i) antagonistas del receptor de leucotrieno, ii) inhibidores de biosíntesis de leucotrieno, iii) inhibidores selectivos de COX-2, iv) estatinas, v) AINE, vi) antagonistas M2/M3, vii) corticoesteroides, viii) antagonistas del receptor de Hi (histamina), ix) antagonistas del adrenoceptor beta 2, x) interferón, xi) fármacos antivirales para el virus de la hepatitis C (HCV) tales como inhibidor de proteasa, inhibidor de helicasa, inhibidor de polimerasa, o similares, xii) fármaco antiviral para el virus de la hepatitis B tal como lamivudina, xiii) ácido ursodesoxicólico, xiv) glicerina, xv) factor de crecimiento humano (HGF), xvi) ácido aminosalicílico tal como salazosulfapiridina, mesalazina, o similares, xvii) esteroides tales como farnesilato de prednisolona, xviii) inmunosupresores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus, y similares.
Los mamíferos que pueden tratarse mediante la presente invención incluyen ganado tal como vacas, caballos, etc., animales domésticos tales como perros, gatos, ratas y seres humanos, preferiblemente seres humanos.
Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y estado de cada paciente individual, una dosis sencilla media para un paciente humano de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1000 mg del compuesto (I) puede ser eficaz para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. En general, las cantidades entre 0,01 mg/kg peso corporal y aproximadamente 1.000 mg/kg peso corporal pueden administrarse por día.
Para mostrar las utilidades de los derivados de pirazolopiridina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de la presente invención, se ilustran a continuación los datos de ensayo farmacológico del compuesto representativo de los derivados de pirazolopiridina (I).
(a) Inhibición de fosfodiesterasa IV (PDE IV) U937 1. Método de ensayo
Las células U937 cultivadas se lavaron dos veces y se cultivaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) mediante un raspador de células. Después de la centrifugación, el sedimento celular se suspendió en tampón de homogeneización (desoxicolato [DOC] al 0,5%, 2-mercaptoetanol 5 mM, leupeptina 1 \muM, PMSF 100 \muM, p-tosil-L-lisina-clorometil cetona 20 \muM [TLCK] en PBS). La suspensión celular se sonicó después durante un par de minutos y se homogeneizó mediante un homogeneizador de vidrio-teflón con veinte golpecitos. El homogeneizado se centrifugó a 200 g durante 30 minutos, y el sobrenadante se ultracentrifugó adicionalmente a 100.000 x g durante 90 minutos (4ºC). El sobrenadante final se dializó contra tampón de diálisis que era el mismo componente que el tampón de homogeneización sin DOC. El dializado de la preparación enzimática se almacenó a -20ºC hasta el ensayo.
La actividad de PDE4 se estimó con un sistema de ensayo enzimático SPA con AMP cíclico [^{3}H] de fosfodiesterasa (Amersham Pharmacia Biotech), usando una placa Opti-plate de 96 pocillos. Las reacciones se iniciaron por adición de 0,025 \muCi/pocillo de AMPc [^{3}H] a la mezcla enzimática que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, y diversas concentraciones del compuesto de ensayo o vehículo. CI-930 (10 \muM final), un inhibidor específico de PDE3, se añadió también a la mezcla de reacción. Después de la incubación a 30ºC durante 15 minutos, se añadió una suspensión de perlas de SPA de 50 \mul a cada pocillo. La placa de pocillos se agitó después durante 20 minutos mediante una mezcladora de placa. La radioactividad en cada pocillo se contó con un Top Counter.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) y se diluyeron en concentraciones respectivas con la solución final que contenía el 1% v/v de DMSO.
Los valores de CI_{50} de los compuestos de ensayo para la actividad enzimática de PDE4 se determinaron a partir del análisis de regresión para valores de conversión log-logit del porcentaje de inhibición en los tubos de compuesto tratado comparados con los de control. El porcentaje de inhibición se calculó con la siguiente ecuación: inhibición
(%) = {1-(C-B)/(A-B)} x 100; en la que A, B y C se refieren a valores medios de recuentos de radioactividad (dpm) de tubos de control, blanco y compuestos tratados, respectivamente.
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2. Resultados del ensayo
La siguiente tabla ilustra la actividad inhibidora de PDE-IV del compuesto representativo de fórmula (I):
7 
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(b) Inhibición de la producción de TNF-alfa en células mononucleares de rata 1. Método de ensayo (1) Preparación de células mononucleares de sangre periférica de rata (PBMC)
Ratas Wistar macho de 15 semanas de edad se anestesiaron con éter y la sangre (aproximadamente 15 ml) se recogió con una jeringuilla desechable de la arteria abdominal tras la celiotomía. La sangre recogida se transfirió a un tubo de polietileno que contenía heparina y se añadió a cada tubo un volumen igual de RPMI1640. La sangre diluida se llevó después hasta un volumen de 20 ml de Lympholyte® de rata (Cedarlane Laboratories, Canadá) en un tubo para centrifugación de poliestireno. Después de la centrifugación a 3.000 rpm durante 30 minutos, las células situadas en el área central del gradiente se recogieron por capilaridad y se lavaron con 40 ml de RPMI1640 centrifugando dos veces a 1.200 rpm durante 10 minutos. El precipitado se suspendió después en 10 ml de tampón de Tris-amonio-cloruro y se dejó reposar durante 10 minutos para lisar los eritrocitos restantes. Después de la centrifugación a 1.200 rpm durante 10 minutos, el precipitado se lavó dos veces con 50 ml de RPMI1640 por centrifugación. Las PBMC finalmente precipitadas se suspendieron en RPMI1640 que contenía suero bovino fetal al 1% y antibióticos. Después del recuento de células, se preparó la suspensión final a 3 x 10^{6} células/ml en el medio de cultivo.
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(2) Producción de TNF-alfa a partir de PBMC estimuladas
Las PBMC de rata preparadas por el método de gradiente de densidad usando Lympholyte® de rata se suspendieron en el medio de cultivo mencionado anteriormente con una concentración de 3 x 10^{6} células/ml y 0,5 ml de la suspensión se sembraron en cada pocillo de una placa de cultivo de 24 pocillos. Las células se incubaron en la incubadora de CO_{2} durante 24 horas con 0,25 ml de LPS además de 0,25 ml de concentraciones de fármacos o vehículo en el inicio de la incubación. La concentración final de LPS en el medio de incubación era de 1 \mug/ml. Después de 24 horas, el sobrenadante de cada pocillo por centrifugación a 1.700 rpm durante 10 minutos se almacenó a -80ºC hasta el ensayo. Los niveles de TNF-alfa en el medido se midieron por ELISA.
Los valores de CI_{50} de los fármacos sobre las producciones de citoquina en PBMC estimuladas por LPS se estimaron por análisis de regresión para los valores relativos del nivel de citoquina en los pocillos tratados con fármaco comparados con aquellos tratados con vehículo.
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2. Resultados del ensayo
La siguiente tabla ilustra la actividad inhibidora sobre la producción de TNF-alfa en ratas del compuesto representativo de fórmula (I):
8
Mejor modo para realizar la invención
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos no pretenden ser limitaciones sobre el alcance de la presente invención de ninguna manera y, por lo tanto, no deben considerarse así. Adicionalmente, no debe considerarse que los compuestos descritos en los siguientes ejemplos forman el único género considerado como la invención y cualquier combinación de los compuestos o sus restos puede ser por sí mismo un género. Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos pueden usarse para preparar estos compuestos.
Los materiales de partida e intermedios se preparan por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como los descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en las Preparaciones, Ejemplos y Fórmulas tienen los siguientes significados.
AcOH
Ácido acético
BuOH
Butanol
CHCl_{3}
Cloroformo
DCM
Diclorometano
DDQ
2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona
DMF
N,N-dimetilformamida
Et_{3}N
Trietilamina
EtOAc o AcOEt
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
HCl
Ácido clorhídrico
MeOH
Metanol
MgSO_{4}
Sulfato de magnesio
NaHCO_{3}
Hidrogenocarbonato sódico
NaOH
Hidróxido sódico
Pd/C
Paladio sobre carbono en polvo
THF
Tetrahidrofurano
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Preparación 1
Una mezcla de 3-clorobenzaldehído (2 g), acetoacetato de etilo (1,94 g), AcOH (0,23 ml), piperidina (0,23 ml) en ciclohexano (40 ml) se calentó a reflujo azeotrópicamente durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío dando 2-acetil-3-(3-clorofenil)acrilato de etilo (4,19 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (1, 2H, t, J = 7 Hz), 1,36 (1, 8H, t, J = 7 Hz), 2,36 (1, 2H, s), 2,44 (1, 8H, s), 4,33 (0, 8H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1, 2H, c, J = 7 Hz), 7,46-7,55 (2H, m), 7,61-7,74 (3H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 1.
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Preparación 2
2-(Metoxiacetil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,51 (4, 5H, s), 1,54 (4, 5H, s), 2,33 (1, 5H, s), 2,36 (1,5, s), 3,42 (1, 5H, s), 3,45 (1, 5H, s), 4,17 (1H, s), 4,39 (1H, s), 7,49-7,64 (2H, m), 8,43-8,51 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
(2Z)-2-Acetil-3-(2-cloro-4-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 4,34 (2H, c, J = 7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 77 Hz), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8,40(1 H, d, J = 7 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 254 (M+1).
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(2E)-2-Acetil-3-(2-cloro-4-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,33 (2H, c, J = 7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 7 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 254 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
(2Z)-3-(5-Bromo-3-piridil)-2-(metoxiacetil)acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5 1,55 (9H, s), 3,42 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,65(1 H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 358 (M+2), 356 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
(2E)-3-(5-Bromo-3-piridil)-2-(metoxiacetil)acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,51 (9H, s), 3,44 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,98 (1H, t, J = 1 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1 Hz), 8,69(1 H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 358 (M+2), 356 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
2-Acetil-3-(5-bromo-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,35 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 3,40 (1, 5H, s), 3,43 (1, 5H, s), 4,19 (1H, s), 4,32 (1 H, c, J = 7 Hz), 4,33 (1H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, s), 7,65 (0, 5H, s), 7,68 (0, 5H, s), 7,89 (0, 5H, t, J = 1 Hz), 7,9 4(0, 5H, t, J = 1 Hz), 8,55 (0, 5H, d, J = 1 Hz), 8,58 (0, 5H, d, J = 1 Hz), 8,67 (0, 5H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 330 (M+2), 328 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
2-Acetil-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (2H, t, J = 7 Hz), 1,35 (1H, t, J = 7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,39 (1 H, s), 2,45 (2H, s), 4,34 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,57 (0,67H, s), 7,61 (0,33H, s), 8,44 (1H, s), 8,47 (0,33H, s), 8,50 (0,67H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 234 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
3-(5-Bromo-3-piridil)-2-(metoxiacetil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,35 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 3,40 (1, 5H, s), 3,43 (1, 5H, s), 4,19 (1H, s), 4,32 (1 H, c, J = 7 Hz), 4,33 (1H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, s), 7,65 (0, 5H, s), 7,67 (0, 5H, s), 7,89 (0, 5H, t, J = 1 Hz), 7,94 (0, 5H, t, J = 1 Hz), 8,55 (0, 5H, d, J = 1 Hz), 8,58 (0, 5H, d, J = 1 Hz), 8,67 (0, 5H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 330 (M+2), 328 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
2-[(Ciclopropilmetoxi)acetil]-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,19-0,25 (2H, m), 0,50-0,59 (2H, m),1,07-1,13(1 H, m), 1,51 (4, 5H, s), 1,54 (4, 5H, s), 2,34 (1, 5H, s), 2,35 (1, 5H, s), 3,34 (1H, d, J = 7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 7 Hz), 4,24 (1H, s), 4,47 (1H, s), 7,53 (0, 5H, s), 7,63 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,45 (0, 5H, s), 8,55 (0, 5H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 331 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
3-(5-Bromo-3-piridil)-2-[(ciclopropilmetoxi)acetil]acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,15-0,30 (2H, m), 0,50-0,62 (2H, m), 1,07-1,15 (1H, m), 1,53 (9H, s), 3,28-3,40 (2H, d, J = 7 Hz), 4,30 (2H; s), 7,8-7-7,91 (2H, m), 8,53-8,60 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 398 (M+2), 396 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
2-[(Ciclohexilmetoxi)acetil]-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90-0,95 (2H, m), 1,15-1,20 (3H, m), 1,50 (4, 5H, s), 1,52 (4, 5H, s), 1,63-1,76 (6H, m), 2,34 (1,5H), 2,35 (1, 5H, s), 3,25 (1H, d, J = 7 Hz), 3,33 (1H, d, J = 7 Hz), 4,19 (1H, s), 4,41 (1H, s), 7,49-7,51 (1H, m), 7,60-7,61 (1H, m), 8,41-8,44 (1H, m), 8,49-8,51 (1H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
2-(Ciclohexilcarbonil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10-1,30 (4H, m); 1,27 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,34 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,89 (6H, m), 2,34 (1, 5H, s), 2,35 (1, 5H, s), 2,83-2,93 (1H, m), 4,3 1 (1H, c, J = 7 Hz), 4,33 (1H, c, J = 7 Hz), 7,50 (0, 5H, s), 7,53 (0, 5H, s), 7,57 (0, 5H, s), 7,69 (0, 5H, s), 8,44 (1H, s), 8,45 (0, 5H, s), 8,49 (0, 5H, s)
EM (ENI^{+}) (m/z) 302 (M+1).
\newpage
Preparación 12
2-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}acetil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (9H, s), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7 Hz), 4,35 (2H, s), 7,25-7,32 (6H, m), 7,50-7,55 (4H, m), 7,75 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 488 (M+1).
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Preparación 13
2-Acetil-3-(4-clorofenil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,38 (3H, m), 2,36 (1H, s), 2,42 (2H, s), 4,26-4,39 (2H, m), 7,32-7,44 (4H, m), 7,52 (0,67H, s), 7,61 (0,33H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
2-Acetil-3-(2-clorofenil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (1,8H, t, J = 8 Hz), 1,35 (1,2H, t, J = 8 Hz), 2,24 (1,2H, s), 2,47 (1,8H, s), 4,24 (1,2H, c, J = 8 Hz), 4,32 (0,8H, c, J = 8 Hz), 7,20-7,38 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (0,6H, s), 7,96 (0,4H, s).
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Preparación 15
Una mezcla de 5-amino-1-etilpirazol (250 mg) y 2-acetil-3-(3-clorofenil)acrilato de etilo (568 mg) se calentó a 130ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el residuo se evaporó. El residuo se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:7) dando 4-(3-clorofenil)-1-etil-6-metil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (271 mg) en forma de un aceite
amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7 Hz), 2,74 (3H, s), 3,05-3,13 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 7,37-7,50 (4H, m), 7,85 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
Una mezcla de 5-metilnicotinaldehído (400 mg), benzoilacetato de etilo (635 mg), AcOH (0,15 ml), piperidina (0,15 ml) en EtOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la evaporación, el residuo se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío dando (2Z)- 2-benzoil-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo (986 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 7,41-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7 Hz); 7,90 (2H, s), 7,93 (1H, d, J = 7 Hz), 8,32 (1H, s), 8,42 (1H, s)
EM (ENI^{+}) 296 (M+1).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 16.
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Preparación 17
(2Z)-3-(5-Metil-3-piridil)-2-(2-tienilcarbonil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s), 4,29 (2H; q, J = 7 Hz), 7,05-7,07 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,89 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,47 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 302 (M+1).
\newpage
Preparación 18
2-(4-Metoxibenzoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, s).
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Preparación 19
A una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (3,00 g) y ciclohexanocarboxaldehído (2,84 g) en MeOH (30 ml) se le añadió piperidina (0,209 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 h. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se cromatografió por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc-hexanos, un gradiente lineal de EtOAc del 0 al 15% durante 60 min) dio 3-ciclohexil-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo en forma de un aceite incoloro (3,72 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (2H, m), 1,12-1,33 (6H, m), 1,68-13,77 (5H, m), 2,08-2,24 (1H, m), 2,27-2,49 (1H, m), 3,78 y 3,84 (3H, s), 6,71 y 6,71 (1H, d, J = 10,2 y 10,6 Hz, respectivamente).
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Preparación 20
A una solución agitada de 5-bromonicotinaldehído (1 g) y etiniltrimetilsilano (792 mg) en Et_{3}N (15 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (124 mg) y yoduro de cobre (I) (51 mg). Después de 4 horas, la mezcla resultante se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con NH_{3} ac. dil., agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 5-[(trimetilsilil)etinil]nicotinaldehído en forma de un aceite ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,28 (9H, s), 8,20 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,09 (1H, s).
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Preparación 21
Una mezcla de 6-cloronicotinaldehído (1 g), 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (1,36 g), AcOH (0,04 ml), piperidina (0,028 ml) en benceno (15 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:2) dando (2Z)-2-benzoil-3-(6-cloro-3-piridil)acrilato de etilo (2,018 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 4,24 (2H, c, J = 7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7 Hz), 7,45 (2H, t, J = 7 Hz), 7,59 (2H, t, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 21.
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Preparación 22
3-(5-Metil-3-piridil)-2-pentanoilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,44 (5H, m), 2,33 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7 Hz), 7,48 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,44 (2H, s).
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Preparación 23
2-[(5-Metil-3-isoxazolil)carbonil]-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo Isómero principal
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7 Hz), 6,50 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,70 (1 H, s), 8,90 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero minoritario
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,36 (2H, c, J = 7 Hz), 6,48 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,16 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24
3-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 y 1,06 (2H, m), 1,20 y 1,28 (2H, m), 2,11 y 2,23 (1H, m), 3,82 y 3,89 (3H, s), 4,79 y 4,83 (2H, s a), 7,32 y 7,34 (2H, s), 7,45 y 7,50 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25
2-Isobutiril-3-(2-metil-4-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,33 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 2,56 (1, 5H, s), 2,57 (1, 5H, s), 2,65 (0, 5H, sep, J = 7 Hz), 3,15 (0, 5H, sep, J = 7 Hz), 4,29 (1H, c, J = 7 Hz), 4,30 (1H, c, J = 7 Hz), 7,03-7,15 (2H, m), 7,48 (0, 5H, s), 7,65 (0, 5H, s), 8,50-8,55 (1H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 262 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26
2-Isobutiril-3-{5-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridil}acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,01 (9H, s), 0,83 (6H, d, J = 7 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (1H, h, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,40 (1H, s), 8,39 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 27
3-(2-Cloro-4-piridil)-2-(ciclopentilcarbonil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,34 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,52-1,77 (6H, m),1,84-1,93 (2H, m), 2,83 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 3,35 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,30 (1H, c, J = 7 Hz), 4,32 (1H, c, J = 7 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,29 (0, 5H, s), 7,35 (0, 5H, s), 7,45 (0, 5H, s), 7,57 (0, 5H, s), 8,39-8,44 (1H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 308 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 28
(2Z)-2-(4-Metoxibenzoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 29
2-Acetil-3-(5-cloro-2-tienil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (1,2H, t, J = 8 Hz), 1,40 (1,8H, t, J = 8 Hz), 2,40 (1,8H, s), 2,50 (1,2H, s), 4,31 (0,8H, c, J = 8 Hz), 4,43 (1,2H, c, J = 8 Hz), 6,95 (0,4H, d, J = 5 Hz), 7,20-7,25 (1,6H, m), 7,62 (0,6H, s), 7,71 (0,4H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 30
(2Z)-2-Benzoil-3-(5-bromo-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,25 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,42-7,50 (2H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 1,11 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 31
2-Benzoil-3-ciclohexilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35-1,48 (2H, m), 1,80-2,06 (8H, m), 3,23-3,32 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 6,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,58-7,66 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32
2-Benzoil-3-(3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 8 Hz), 4,25 (2H, c, J = 8 Hz), 7,16 (1H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 7,55-7,66 (2H, m), 7,90-7,97 (2H, m), 8,50 (1H, dd, J = 6,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 33
2-Benzoil-3-(2-cloro-4-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 8 Hz), 4,27 (2H, c, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d a, J = 5 Hz), 7,40-7,55 (3H, m), 7,62 (1H, br t, J = 7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,53-7,94 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 34
2-Benzoil-4-ciclohexil-2-butenoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,54-1,00 (5H, m), 1,07 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,19 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,60 (6H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,00-4,19 (2H, m), 4,81-4,97 (1H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 7,97-8,13 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35
2-(2-Fluorobenzoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J =6,8 Hz), 2,25 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 6,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,7, 8,0 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 8,33 (1H, s), 8,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36
2-Benzoil-3-(5-cloro-2-tienil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, t, J = 8 Hz), 4,19 (2H, c, J = 8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44-7,52 (3H, m), 7,62 (1H, t a, J = 8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,93-7,99 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 37
2-Isobutiril-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (4H, d, J = 7 Hz), 1,20 (2H, t, J = 7 Hz), 1,29 (2H, t, J = 7 Hz), 1,33 (1H, t, J = 7 Hz), 2,34 (2H, s), 2,36 (1H, s), 2,68-2,78 (2/3H, m), 3,14-3,23 (1/3H, m), 4,31 (4/3H, c, J = 7 Hz), 4,34 (2/3H, c, J = 7 Hz), 7,49-7,71 (2H, m), 8,44-8,50 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 38
(2Z)-2-Benzoil-3-(5-cloro-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7 Hz), 7,57-7,63 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 7 Hz), 8,47 (2H, dd, J = 7, 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 39
2-Benzoil-3-fenilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J = 8 Hz), 4,23 (2H, c, J = 8 Hz), 7,20-7,60 (8H, m), 7,91-7,99 (3H, m).
\newpage
Preparación 40
(2Z)-2-Benzoil-3-(5-metoxi-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 3,63 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 7 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 7,93-7,98 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 1 Hz), 8,24 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 312 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 41
2-(3-Metilbutanoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93 (3H, d, J = 7 Hz), 0,99 (3H, d, J = 7 Hz), 1,29 (1, 5H, t, J = 7 H), 1,33 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 2,18-2,30 (1H, m), 2,34 (1, 5H, s), 2,38 (1, 5H, s), 2,47 (1H, d, J = 7 Hz), 2,60 (1H, d, J = 7 Hz), 4,31 (1H, c, J = 7 Hz), 4,35 (1H, c, J = 7 Hz), 7,51-7,64 (2H, m), 8,45-8,50 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 42
2-(Ciclopropilacetil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,03-0,07 (1H, m), 0,15-0,21 (1H, m), 0,50-0,56 (1H, m), 0,58-0,64 (1H, m), 0,97-1,13 (1H, m), 1,28 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,34 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 2,34 (1, 5H, s), 2,35 (1, 5H, s), 2,50 (1H, d, J = 7 Hz), 2,66 (1H, d, J = 7 Hz), 4,30 (1H, c, J = 7 Hz), 4,33 (1H, c, J = 7 Hz), 7,53-7,65 (2H, m), 8,43-8,49 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 43
3-(5-Cloro-2-tienil)-2-isobutirilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, d, J = 7 Hz), 1,18 (3H, d, J = 7 Hz), 1,34 (1, 5H, s), 1,40 (1, 5H, s), 3,04-3,18 (1H, m), 4,29 (1H, c, J = 7 Hz), 4,42 (1H, c, J = 7 Hz), 6,90 (0, 5H, d, J = 3 Hz), 6,93 (0, 5H, d, J = 3 Hz), 7,15 (0, 5H, d, J =
3 Hz), 7,21 (0, 5H, d, J = 3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 44
3-(5-Bromo-3-piridil)-2-isobutirilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (1,8H, d, J = 8 Hz), 1,18 (1,2H, d, J = 8 Hz), 1,25-1,38 (3H, m), 2,75 (0,6H, m), 3,15 (0,4H, m), 4,21-4,40 (2H, m), 7,49 (0,4H, s), 7,65 (0,6H, s), 7,84 (0,6H, s a), 7,91 (0,4H, s a), 8,04 (0,6H, s a), 8,56 (0,4H, s a), 8,67(1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 45
3-(5-Bromo-3-piridil)-2-(ciclopentilcarbonil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,96 (8H, m), 3,00 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 2 Hz), 8,55 (1H, t, J = 2 Hz), 8,92 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 46
3-(2-Cloro-4-piridil)-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05-1,12 (4H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 3,89 (3H, s), 7,21 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 47
3-(3-Clorofenil)-2-(metoxiacetil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,40 (1,8H, s), 3,43 (1,2H, s), 3,83 (1,2H, s), 3,85 (1,6H, s), 4,16 (1,6H, s), 4,35 (1,2H, s), 7,24-7,45 (4H, m), 7,70 (0,4H, s), 7,74 (0,6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 48
2-(Ciclopropilcarbonil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,01-1,07 (2H, m), 2,22-2,29 (2H, m), 2,04-2,12 (0, 5H, m), 2,25-2,32 (0, 5H, m), 2,34 (1, 5H, s), 2,37 (1, 5H, s), 3,86 (3H, s), 7,55-7,70 (2H, m), 8,43-8,51 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 246 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 49
3-(5-Cloro-3-piridil)-2-(metoxiacetil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,40 (1, 5H, s), 3,43 (1, 5H, s), 3,84 (1, 5H, s), 3,88 (1, 5H, s), 4,20 (1H, s), 4,34 (1H, s), 7,65-7,80 (2H, m), 8,51 (1H, s a), 8,58 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 50
2-Benzoil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,14 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,49-1,68 (2H, m), 2,30-2,48 (1H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 3,86-3,94 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 6,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,47 (2H, dd, J = 7,7,7,7 Hz), 7,55-7,62 (2H, m), 7,86-7,92 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 51
2-Butiril-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67 (2H, tc, J = 7,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7 Hz), 7,49 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,44 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 52
3-(5-Cloro-3-piridil)-2-isobutirilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (3,6H, d, J = 7 Hz), 1,19 (2,4H, d, J = 7 Hz), 1,20 (1,8H, t, J = 7 Hz), 1,24 (1,2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (0,6H, sep, J = 7 Hz), 3,15 (0,4H, sep, J = 7 Hz), 4,33 (1,2H, c, J = 7 Hz), 4,35 (0,8H, c, J = 7 Hz), 7,51 (0, 5H, s), 7,65-7,78 (1, 5H, m), 8,50-8,59 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 282 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 53
2-(Ciclobutilcarbonil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,99-2,47 (6H, m), 2,34 (1, 5H, s), 2,35 (1, 5H, s), 3,70-3,79 (1H, m), 3,84 (3H, s), 7,45-7,68 (2H, m), 8,42-8,47 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 260 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 54
2-(Isopropoxiacetil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, d, J = 7 Hz), 1,51 (4, 5H, s), 1,56 (4, 5H, s), 2,34 (1, 5H, s), 2,35 (1, 5H, s), 3,55-3,71 (1H, m), 4,20 (1, 5H, s), 4,44 (1, 5H, s), 7,50-7,66 (2H, m), 8,41-8,51 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 320 (M+1).
\newpage
Preparación 55
2-(3,3-Dimetilbutanoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (4, 5H, s), 1,08 (4, 5H, s), 1,29 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 1,35 (1, 5H, t, J = 7 Hz), 2,34 (1, 5H, s), 2,35 (1, 5H, s), 2,48 (1H, s), 2,63 (1H, s), 4,30 (1H, c, J = 7 Hz), 4,33 (1H, c, J = 7 Hz), 7,47-7,60 (2H, m), 8,44-8,49 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 290 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 56
2-(Ciclopropilcarbonil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05-1,12 (2H, m),1,23-1,30 (2H, m), 2,04-2,14 (1H, m), 3,87 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,55(1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 57
3-(5-Cloro-3-piridil)-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,11 (2H, m),1,22-.1,30 (2H, m), 2,05-2,14 (1H, m), 3,86 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,55 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 58
3-(5-Cloro-2-tienil)-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo Isómero principal
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95-1,34 (4H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 4 Hz), 7,70(1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero minoritario
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95-1,34 (4H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 3,96 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 4 Hz), 7,67(1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 59
3-(2-Cloro-4-piridil)-2-isobutirilacrilato de etilo Isómero principal
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d, J = 6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 2,69 (1H, cc, J = 6, 6 Hz), 4,27-4,36 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero minoritario
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (6H, d, J = 6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (1H, cc, J = 6, 6 Hz), 4,27-4,36 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 6 Hz), 7,34 (1H, s), 7,45 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 60
3-(5-Metil-3-piridil)-2-propionilacrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,32 (2H, c, J = 7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,44 (2H, s).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación 61
2-(2-Etilbutanoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88(2H, t, J = 7 Hz), 0,91 (4H, t, J = 7 Hz), 1,29 (1H, t, J = 7 Hz), 1,34 (2H, t; J = 7 Hz), 1,40-1,57 (2H, m), 1,64-1,83 (2H, m), 2,34 (1H, s), 2,35 (2H, s), 2,85-2,94 (1H, m), 4,31 (2/3H, c, J = 7 Hz), 4,33 (4/3H, c, J = 7 Hz), 7,51-7,76 (2H, m), 8,43-8,50 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 290 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 62
2-(Etoxiacetil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (4H, t, J = 7 Hz), 1,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,34 (2H, s), 2,36 (1H, s), 3,54 (1,3H, c, J = 7 Hz), 3,56 (0, 7H, c, J = 7 Hz), 4,22 (1,3H, s), 4,32 (1,3H, c, J = 7 Hz), 4,33 (0, 7H, c, J = 7 Hz), 4,38 (0, 7H, s), 7,55-7,59 (1H, m), 7,70-7,72 (1H, m), 8,44-8,50 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 278 (M+1).
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Preparación 63
3-(5-Bromo-3-piridil)-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07 (2H, m), 1,28 (2H, m), 2,10 y 2,27 (1H, m), 3,87 (3H, s), 7,56 y 7,63 (1H, s), 7,89 y 7,92 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,66 y 8,68 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 64
(2Z)-2-(4-Fluorobenzoil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,21 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 8,5, 8,5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,95 (2H, dd, J = 8,5, 7,8 Hz), 8,33 (1H, s) 8,41 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 65
(2Z)-2-Benzoil-3-(3-quinolinil)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 6,5 Hz), 4,27 (2H, c, J = 6,5 Hz), 7,38-7,66 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,01 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 8,04-8,30 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 66
A una solución enfriada en hielo de 1-etil-6-hidroxi-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo (560 mg) y Et_{3}N (446 mg) en DCM (8,4 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (566 mg) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH 1-3%) dando 5-ciano-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il tifluorometanosulfonato (750 mg) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,53 (3H, s), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 7,90 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,77 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 115 mencionado más adelante.
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Preparación 67
Sulfato de bis(N-{[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N,N-dietiletanaminio
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37(9H, t, J = 6,7 Hz), 1,53 (3H, t, J = 6,7 Hz),1,64-1,81 (2H, m), 1,82-2,18 (6H, m), 3,17 (6H, c, J = 6,7 Hz), 3,82-3,93 (1H, m), 4,56 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,09 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,74 (1H, s).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 68
A una solución enfriada en hielo de (2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol (44 mg) y diisopropiletilamina (20 mg) en DCM (1 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (13,5 mg) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se secó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH 0-2%). Se obtuvo carbonato de (2E)-3-[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-il metilo en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,55-4,65 (4H, m), 4,69 (2H, s), 5,75 (1H, td, J = 5,4, 12,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,51 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 1
A una solución agitada de 4-(3-clorofenil)-1-etil-6-metil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (135 mg) en THF (3 ml) se le añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (97,5 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:5) dando 4-(3-clorofenil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-carboxilato de etilo (47 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (3H, s), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,35-7,50 (4H, m), 7,85(1 H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 344 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 2
Una mezcla de 2-(metoximetil)-3-(5-metil-3-piridil)acrilato de terc-butilo (1,26 g) y 5-amino-1-etilpirazol (481 mg) en terc-BuOH (14 ml) se calentó a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla se disolvió en THF (14 ml). A esto se le añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (982 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:1) dando 1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (1,23 g) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (9H, s),1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 4,8 5(2H, s), 7,6 (1H, d, J = 1 Hz), 7,83 (1H, s), 8,57 (2H, s);
EM (ENI^{+}) m/z 383 (M+1)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 2.
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Ejemplo Comparativo 3
4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (3H, s), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1 Hz), 7,82 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 7 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 345 (M+1)
pf. 109-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 4
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 3,43 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,97 (1H, t, J = 1 Hz), 8,68 (1H, t, J = 1 Hz), 8,83 (1H, t, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 449 (M+2), 447 (M).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 5
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 4,34 (2H, c, J = 7 Hz), 7,17 (1H; d, J = 7 Hz), 7,2 9(1 H, s), 7,50 (1H, s), 8,40(1 H, d, J = 7 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 391 (M+2), 389 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 6
1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s); 2,76 (3H, s), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,55 (2H, s).
EM (ENI^{+}) m/z 325 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 7
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, t, J = 7 Hz),1,56 (H, t, J = 7 Hz), 3,40 (3H, s), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c,
J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 7,87 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 1 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 421 (M+2), 419 (M).
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Ejemplo Comparativo 8
6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,18-0,23 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 1,05-1,1 (1H, m), 1,31 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,95 (2H, s), 7,61 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,55 (1 H, s), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 423 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 9
4-(5-Bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,18-0,22 (2H, m), 0,50-0,57 (2H, m), 1,13-1,16 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,95 (2H, s); 7,83 (1H, s), 7,97 (1H, t, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1 Hz), 8,81 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 489 (M+2), 487 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 10
6-[(ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87-0,94 (2H, m), 1,13-1,27 (3H, m), 1,31 (9H, s), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,80 (6H, m), 2,44 (3H, s), 3,30 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 4,88 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,57 (2H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 465 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 11
6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, t, J = 7 Hz),1,31-1,44 (4H, m),1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,99 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,87-2,97 (1H, m), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, c, J = 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 12
1,6-Dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,77 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 4,18 (3H, s), 7,53 (1H, s), 7,84(1 H, s), 8,58 (2H,s)
EM (ENI^{+}) m/z 311 (M+1).
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Ejemplo Comparativo 13
1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55(3H, t, J = 7 Hz), 2,45(3H, s), 3,94(2H, c, J = 7 Hz), 4,67(2H, c,
J = 7 Hz), 7,45-7,47(3H, m), 7,67-7,80(2H, m), 7,90(1 H, s), 8,59(2H, dd, J = 7,1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 387 (M+1).
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Ejemplo Comparativo 14
1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(2-tienil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,61 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 15
1-Etil-6-(4-metoxifenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,97 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,56 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 16
6-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 (9H, s), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7 Hz), 5,15 (2H, s), 7,30-7,40 (6H, m), 7,63 (1H, s), 7,67-7,72 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,56 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 579 (M+1).
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Ejemplo Comparativo 17
4-(5-Clorofenil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J = 8 Hz), 1,55 (3H, t, J = 8 Hz), 2,74 (3H, s), 4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 4,59 (2H, c, J = 8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,48 (2H, c, J = 8 Hz), 7,82 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 18
4-(2-Clorofenil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 2,81 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 4,60 (2H, q, J = 8 Hz), 7,25-7,46 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 19
A una solución agitada de 1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (100 mg) en tolueno (2,5 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 N en tolueno (0,92 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 hora. Se añadió más hidruro de diisobutilaluminio 1 N en tolueno (0,4 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas. Se añadió más hidruro de diisobutilaluminio 1 N en tolueno (0,52 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera, se filtró a través de un lecho corto de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (2:1) dando [1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (53 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,56 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,92 (2H, s), 7,81 (1 H, s), 7,84 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 313 (M+1)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 19.
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Ejemplo 20 [6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,25-0,30 (2H, m), 0,58-0,63 (2H, m), 1,13-1,17 (1H, m), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 7 Hz), 3,96 (1H, t, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,98 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,67 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 353 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 {4-(5-Bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,17-0,2 9(2H, m), 0,80-0,90 (2H, m), 1,07-1,15 (1H, m), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, d, J = 7 Hz), 4,55-4,63 (4H, c, J = 7 Hz), 4,97 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,80-8,83 (2H, m)
EM (ENI^{+}) m/z 419 (M+2), 417 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 [6-[(Ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90-1,05 (2H, m), 1,17-1,30 (3H, m), 1,57 (3H, s), 1,65-1,82 (6H, m), 2,47 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 7 Hz), 4,57-4,63 (4H, m), 4,95 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,59 (1H, t, J = 1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 395 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 (2E)-3-[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,26 (2H, a), 4,62 (2H, c, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s), 5,75 (1H, td, J = 3,13 Hz), 6,68 (1H, d, J = 13 Hz), 7,59 (1H, s), 7,75 (1H s), 8,49 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 [6-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (9H, s), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 3,77 (1H, t, J = 7 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, d, J = 7 Hz), 5,14 (2H, s), 7,37-7,47 (6H, m), 7,73-7,77 (4H, m), 7,81 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 1 Hz), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 537 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (8,8 mg) en éter dietílico (0,5 ml) se le añadió una solución de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (30 mg) en éter dietílico (1,5 ml) a -78ºC. La mezcla se calentó gradualmente a -10ºC durante 8 horas y se inactivó con agua a -10ºC. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (2:1) dando [4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (18 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,89 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 8,09 (1H, t, J = 1 Hz), 8,74 (1H, t, J = 1 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 349 (M+2), 347 (M).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 [4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,88 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, d, J = 4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1 Hz), 7,70 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 7 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 303 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 [1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 7,7 (2H, s), 8,59 (2H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 283 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 [1,6-Dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,45 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,18 (3H, s), 4,70 (2H, s), 7,70 (2H, s), 8,58 (2H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 269 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 [1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,50 (2H, s), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,49-7,53 (3H, m), 7,75-7,83 (4H, m), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 345 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 [1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5,6-diil]dimetanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,89 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7-Hz), 4,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 8,09 (1H, t, J = 1 Hz), 8,74 (1H, t, J = 1 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 299 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
A una solución agitada de 1-etil-6-(4-metoxifenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (88 mg) en DCM (3 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 N en tolueno (0,63 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió más hidruro de diisobutilaluminio 1 N en tolueno (0,31 ml) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera, se filtró a través de un lecho corto de celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con una mezcla de CHCl_{3} y MeOH(9:1) dando [1-etil-6-(4-metoxifenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (21 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,62 (2H, c), 7,05 (2H, d), 7,74-7,85 (4H, m), 8,56 (1 H, s), 8,70 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
A una mezcla de [1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (110 mg), Et_{3}N (0,29 ml) en N,N-dimetilsulfóxido (3 ml) se le añadió complejo de trióxido de azufre-piridina, (168 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (3:1) dando 1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (86 mg) en forma de un cristal
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 5,07 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,55(1 H, d, J = 1 Hz), 8,63 (1 H, s), 10,14 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 311 (M+1)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 3,00 (3H, s), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,96 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,88(1 H, s), 10,18 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 345 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 3,00 (3H, s), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,60 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, s), 10,12 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 281 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,27-0,30 (2H, m), 0,55-0,60 (2H, m), 1,13-1,20 (1H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 3,50 (2H, d, J = 7 Hz), 4,66 (2H, c, J = 7 Hz), 5,13 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,16 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 351 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 36 4-(5-Bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,20-0,29 (2H, m), 0,51-0,60 (2H, m), 1,09-1,14 (1H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, d, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,10 (2H, s), 7,87 (1H, s), 7,9,4 (1H, t, J = 1 Hz); 8,62 (1H, d, J = 1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1 Hz), 10,25 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 417 (M+2), 415 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 6-[(Ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90-1,10 (2H, m), 1,14-1,30 (3H, m), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,84 (6H, m), 2,4 5(3H, s), 3,45 (1H, d, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7 Hz), 7,59 (1H, t, J = 1 Hz), 7,87 (1H, s), 8,54 (1H, t,
J = 1 Hz), 8,61 (1H, t, J = 1 Hz), 10,17 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 393 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 1,6-Dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,48 (3H, s), 3,01 (3H, s), 4,20 (3H, s), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,65 (1H, s), 10,11 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 267 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 7,53-7,57 (3H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,5 9 (1H, d, J = 1 Hz), 9,99 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 343 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 6-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 5,49 (2H, s), 7,30-7,37 (6H, m), 7,56 (1H, s), 7,71-7,75 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,10 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 535 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 3-[1-Etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, t, J = 1 Hz), 7,70 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 10,26 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 367 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 3-[6-Acetil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,54(1 H, s), 8,441 H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz)
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM (ENI^{+}) m/z 381 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Una mezcla de [4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (30 mg), clorocromiato de piridinio (34,2 mg), acetato sódico (5,7 mg) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de un lecho corto de celite. Después de la evaporación del filtrado, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:4) dando 4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (29 mg) en forma de un cristal blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 3,00 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 7 Hz), 10,13 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 301 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
A una suspensión de hidruro sódico (20,2 mg) en THF (0,8 ml) se le añadió una solución de fosfonoacetato de trietilo (117 mg) en THF (1,6 ml) a Or y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (108 mg) en THF (4 ml) se añadió a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (3:1) y después con una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:40) dando (2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo (127 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 16 Hz), 7,56 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 16 Hz), 8,50 (1H, s), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 381 (M+1).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 15 Hz), 7,26 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 15 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 381 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 (2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 15 Hz), 7,90 (1H, t, J = 1 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 (2E)-3-[1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,79 (3H, s), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 15 Hz), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 15 Hz), 8,48 (1H, t, J = 1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 351 (M+1).
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Ejemplo 48
A una solución de fosfonoacetato de trietilo (219 mg) en THF (2 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (103 mg) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (190 mg) en THF (4 ml) se añadió a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:1) dando (2E)-3-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo (183 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,30-0,34 (2H, m), 0,57-0,61 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,37 (1H, m), 1,55, (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,09 (1H, d, J = 15 Hz), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 421 (M+1)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 48.
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Ejemplo 49 (2E)-3-{4-(5-Bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,28-0,34 (2H, m), 0,56-0,62 (2H, m), 1,14-1,20 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, d, J = 7 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,76 (2H, s), 6,07 (1H, d, J = 15 Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 15 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 487 (M+2), 485 (M).
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Ejemplo 50 (2E)-3-[6-[(ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,30-0,34 (2H, m), 0,57-0,61 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,37 (1H, m), 1,55 (3H, t,
J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,09 (1H, d, J = 15 Hz), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 421 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 (2E)-3-[1,6-Dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,80 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 15 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1 Hz), 7,75 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 15 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 337 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 (2E)-3-[1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 15 Hz), 7,45-7,50 (3H, m), 7,57-7,60 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 15 Hz), 7,80 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57(1 H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 413 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 (2E)-3-[6-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,55 (2H, c, J = 7 Hz), 4,99 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 15 Hz), 7,33-7,42 (6H, m), 7,57 (1H, s), 7,75-7,79 (5H, m), 7,89 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 605 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Una mezcla de (2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo (50 mg) en EtOH (3 ml) se hidrogenó (3 atm) sobre óxido de platino (25 mg) a temperatura ambiente durante 7 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:1) y después con una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:40) dando 3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (29 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,10 (2H, t,
J = 7 Hz), 3,52 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,78 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1-Hz), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 383 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
A una solución de (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo (47 mg) en MeOH (2 ml) se le añadió cloruro de níquel hexahidrato (7,26 mg) y borohidruro sódico (10,7 mg) a -10ºC y la mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:1,5) dando 3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (12 mg) en forma de un aceite amarillo
claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77 (3H, s), 3,00 (2H, t,
J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 1 Hz), 8,55 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 419 (M+2) 417 (M)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 55.
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Ejemplo 56 3-[1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,63 (3H, s), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, t, J = 1 Hz), 7,54 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 339 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 3-[6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,23-0,27 (2H, m), 0,54-0,59 (2H, m), 0,93-0,99 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t,
J = 7 Hz), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 423 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 3-[6-[(Ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89-1,01 (2H, m), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18-1,29 (3H, m), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,80 (6H, m), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,50 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 465 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 3-[1,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (3H, s), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 3-[1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,09 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,04 (2 Hz) t, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,44-7,59 (6H, m), 7,65 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,58 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 401 (M+1).
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Ejemplo 61 3-[6-({[terc-Butil(difenil)silil]oxi}metil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07 (9H, s), 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,04(2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7 Hz), 5,04 (2H, s), 7,34-7,44 (6H, m), 7,53 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,74-7,77 (4H, m), 8,46 (1H, s), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 607 (M+1).
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Ejemplo 62
Una mezcla de (2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol (40 mg), (trifenilfosfaniliden)-acetato de etilo (49 mg), dióxido de manganeso (103 mg) y DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH 95:5) dando (2E,4E)-5-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2,4-pentadienoato de etilo (53 mg) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s); 3,52 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,78(1 H, d, J = 11 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 11,13 Hz), 7,00 (1H, d, J = 13 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 21,13 Hz), 7,58 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,54 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
Una mezcla de (2E,4E)-5-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2,4-pentadienoato (53 mg), hidróxido de paladio sobre carbono (3,7 mg) y MeOH (2 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3 atm) a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el disolvente se retiró a presión reducida dando 5-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il]pentanoato de etilo (48 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,64 (4H, m), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (2H, t, J = 6 Hz), 2,73 (3H, s), 3,51 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, c, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,64 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 64
A una solución agitada de 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (257 mg) en una mezcla de EtOH (2,5 ml) y agua (2 ml) se le añadió hidróxido potásico (1,32 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Se añadió más hidróxido potásico (439 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3} La capa acuosa se acidificó a pH 3-4 añadiendo HCl y se extrajo con CHCl_{3} La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en EtOAc y n-hexano dando ácido 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (168 mg) en forma de un cristal amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 7,45-7,53 (3H, m), 7,84-7,89 (3H, m), 7,92 (1 H, s), 8,42 (1H, s), 8,72 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 65
A una solución agitada de ácido 1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico (18 mg) y 4-metoxibencil amina (10,3 mg) en DMF (1 ml) se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (28,6 mg) y N,N-dimetilaminopiridina (9,2 mg). Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas y a 50ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl diluido, agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo cristalino se recristalizó en EtOAc y n-hexano dando 1-etil-N-(4-metoxibencil)-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirozolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida (15,8 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,12 (2H; d, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,53 (1H, t, J = 7 Hz), 6,65 (4H, c, J = 7 Hz), 7,47-7,50(3H, m), 7,78-7,83 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,65 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 478 (M+1) pf. 203-204ºC
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 65.
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Ejemplo Comparativo 66
N-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (2H, dd, J = 15, 3, Hz), 2,47 (3H, s), 3,00 (2H, dd, J = 15, 7 Hz), 4,50-4,55 (1H, m), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 5,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,04-7,12 (4H, m), 7,47-7,51 (3H, m), 7,73-7,79 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,58-8,63 (2H,m)
EM (ENI^{+}) m/z 474 (M+1) pf. 269-270ºC.
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Ejemplo 67
[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (57 mg), tolueno (0,3 ml), solución acuosa de NaOH al 50% y sulfato de tetrabutilamonio (32 mg) se agitaron a temperatura ambiente, se añadió gota a gota bromoacetato de terc-butilo (53 mg) y la agitación se continuó durante 2 horas. Se añadió agua (3 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó dando un aceite pardo oscuro. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCl_{3} : MeOH = 50 : 1) dando {[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metoxi}acetato de terc-butilo (53 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,62 (2H, s), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,58 (2H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 67.
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Ejemplo 68 [6-[(Benciloxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,59-4,66 (3H, m), 4,89 (2H, s), 7,29-7,38 (5H, m), 7,69 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 389 (M+1).
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[5-[(Benciloxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 7 Hz), 4,57-4,64 (4H, m), 4,74 (2H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,43 (5H, m), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,67 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 389 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Se disolvió {[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metoxi}acetato de terc-butilo (50 mg) en ácido trifluoroacético al 80%-DCM (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH 95:5) dando ácido {[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metoxi}acético (25 mg) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,51 (3H, t, J = 6 Hz), 2,36 (3H, s), 3,47 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,56 (2H, c, J = 6 Hz), 4,87 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,72 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
A una solución de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (34 mg) en DMF (1 ml) se le añadió piridina (0,032 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (13,7 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío dando 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído oxima (35 mg) en forma de cristales amarillos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,84 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,49 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 362 (M+2), 360 (M)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 70.
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Ejemplo 71 1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído oxima
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,85 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,56 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 296 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 3-[1-etil-6-[(E)-(hidroxiimino)metil]-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,51 (1H, t, J = 1 Hz), 7,62 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,60 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 382 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
Una mezcla de 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído oxima (34 mg) y anhídrido acético (1 ml) se agitó a 90ºC durante 2 horas y 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:2). El residuo cristalino se recristalizó en EtOAc y n-hexano dando 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo (15,5 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,95 (3H, s), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, t, J = 1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1 Hz), 8,90(1 H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 344 (M+2), 342 (M)
pf. 165-166ºC
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 73.
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Ejemplo 74 1-Etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 2,94 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,65(1 H, s), 8,74 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 278 (M+1)
pf.160-161ºC.
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Ejemplo 75 3-[6-ciano-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz), 3,26 (2H, t,
J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,54 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,64 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 364 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
A una solución agitada de 3-[6-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (313 mg) en THF (10 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutil amonio 1 N en THF (0,52 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (3:1) y después una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:50) dando 3-[1-etil-6-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (100 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,93 (2H, t,
J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5 Hz), 4,96 (2H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H, s), 7,63 (1H, t, J = 1 Hz), 8,47 (1H, s), 8,60 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 369 (M+1).
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Ejemplo 77
A una solución agitada de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (42 mg) en THF (1 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio 0,93 M en THF (0,18 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió más bromuro de metilmagnesio 0,93 M en THF (0,18 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (3:1) dando 3-[1-etil-6-(1-hidroxietil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (34 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (3H, s), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,23-2,40 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,15-5,23 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,46 (1 H, s), 8,60 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 383 (M+1).
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Ejemplo 78
A una mezcla de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (30 mg), morfolina (36 \mul) y AcOH (0,1 ml) en EtOH (1 ml) se le añadió cianoborohidruro sódico (15 mg) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl y se agitó durante 30 minutos. La solución se neutralizó con NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc (x 3). La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH 97:3) dando 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(4-morfolinilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (35 mg) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 6 Hz), 1,56 (3H, t, J = 6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,62 (4H, s), 3,10 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6 Hz), 4,06 (2H, c, J = 6 Hz), 4,59 (2H, c, J = 6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
Una mezcla de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (30 mg), 1-[(1-isocianoetil)sulfonil]-4-metilbenceno (17,6 mg), carbonato potásico (17 mg) en MeOH (1 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó a pH 3-4 añadiendo HCl 1 N y se extrajo con CHCl_{3} La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:10). La cristalización en EtOAc-n-hexano dio ácido 3-[1-etil-6-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico (10 mg) en forma de un cristal
incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80(2H, s), 7,58 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 392 (M+1)
pf. 184-185,5ºC.
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Ejemplo 80
A una suspensión de (cianometil)fosfonato de dietilo (17,4 mg) en THF (0,5 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (11,3 mg) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 3-[1-etil-6-formil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (20 mg) en THF (0,5 ml) se añadió a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:1) dando 3-[6-[(E)-2-cianovinil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (17 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz) 2,48 (3H, s), 3,09 (2H, t,
J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60(2H, c, J = 7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 15 Hz), 7,50 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 15 Hz), 8,44 (1H, s), 8,61 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 390 (M+1).
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Ejemplo 81
A una mezcla de 3-[1-etil-6-(1-hidroxietil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (103 mg), Et_{3}N (72 \mul) y N,N-dimetilaminopiridina (2,1 mg) en DCM (1 ml) se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamilo (72 \mul) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl_{3}, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (CHCl_{3}-MeOH 97:3) dando dimetilcarbamato de [1-etil-5-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]metil (85 mg) en forma de un
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,95 (1H, a), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,61 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
A una solución agitada de (2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo (30 mg) en EtOH (2 ml) se le añadió NaOH acuoso 1 N (0,16 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidificó a pH 3-4 añadiendo HCl 1 N (0,16 ml). La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:10). El residuo se recristalizó en EtOAc - n-hexano dando ácido (2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il] acrílico (15 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz), 7,64 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,89 (1H; d, J = 15 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 353 (M+1).
pf. 195-196ºC
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 82.
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Ejemplo 83 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,79 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 15 Hz), 7,27 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz),
EM (ENI^{+}) m/z 341 (M+1) pf. 180ºC.
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Ejemplo 84 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metiI-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,80 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 15 Hz), 7,77 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 7,94 (1H, t, J = 1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,79 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 389 (M+2), 387 (M).
pf. 189-190ºC.
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Ejemplo 85 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,80 (3H, s), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70 (1H, s), 7,77(1 H, s), 7,82 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 323 (M+1)
pf. 239-241ºC.
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Ejemplo Comparativo 86
Ácido 4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,52 (2H, s), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,77 (2H, s)
EM (ENI^{+} m/z 393 (M+2), 391 (M)
pf. 162-163ºC.
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Ejemplo 87 Ácido (2E)-3-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,24-0,33 (2H, m), 0,55-0,60 (2H, m), 1,17-1,23 (1H, m), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 3,50 (2H, d, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 6,10 (1H, d, J =15 Hz), 7,67 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 7 Hz), 8,53 (1H, s), 8,56 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 393 (M+1)
pf. 187-189ºC.
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Ejemplo 88 Ácido (2E)-3-{4-(5-bromo-3-piridil)-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,28-0,34 (2H, m), 0,55-0,61 (2H, m), 1,12-1,20 (1H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, d, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,78 (2H, s), 6,08 (1H, d, J = 15 Hz), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 7,85 (1H, t, J = 1 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 459 (M+2), 457 (M)
pf. 183-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Ácido (2E)-3-[6-[(ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95-1,05 (2H, m),1,15-1,29 (3H, m), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,85 (6H, m), 2,45 (3H, s), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz), 7,64 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 15 Hz), 8,51 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 435 (M+1)
pf. 172-173ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Ácido (2E)-3-[1,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 4,17 (3H, s), 5,78 (1H, d, J = 15 Hz), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 15 Hz), 8,43 (1H, s), 8,50 (1H, s),
EM (ENI^{+}) m/z 309 (M+1) pf. 269-272ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 15 Hz), 7,43-7,48 (3H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 7,67 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 385 (M+1)
pf. 254-255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Ácido 3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,52 (3H, s), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 1 Hz), 8:46 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 355 (M+1)
pf. 154-155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Ácido 3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7 Hz), 2,76 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,80 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 391 (M+2), 389 (M)
pf. 178-179,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Ácido 3-[1-etil-6-metil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 325 (M+1)
pf. 179-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Ácido 3-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,24-0,29 (2H, m), 0,55-0,60 (2H, m), 1,1-1,17 (1H, m),1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, d, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 393 (M+1)
pf. 179-180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Ácido 3-[6-[(ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,91-1,01 (2H, m),1,15-1,27 (3H, m), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61-1,82 (6H, m), 2,45 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,47(1 H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 437 (M+1)
pf. 183-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Ácido 3-[1,6-dimetil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,45 (3H, s); 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,79 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (3H, s), 5,80 (1H, d, J = 15 Hz), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,54 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 311 (M+1)
pf. 205-207ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c,
J = 7 Hz), 7,48-7,58 (6H, m), 7,63 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,54 (1H; s)
EM (ENI^{+}) m/z 387 (M+1)
pf. 235-237ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Ácido 5-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41-1,64 (4H, m), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,67-2,80 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,76 (2H, s), 7,55 (2H, s), 8,45 (1H, s), 8,56 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ácido 3-[6-ciano-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 336 (M+1) pf. 209-210ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Ácido 3-[6-acetil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 7 Hz), 2,86 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 336 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Ácido 3-[6-[(E)-2-cianovinil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 15 Hz), 7,53 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,44 (1H, s) 8,57 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 362 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(4-morfolinilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 8 Hz), 2,68 (4H, t, J = 5 Hz), 3,13 (2H, t,
J = 8 Hz), 3,70 (4H, t, J = 5 Hz), 3,90 (2H, s), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,72 (2H, s), 8,45 (1H, s), 8,55 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
Una mezcla de benzoilacetonitrilo (365 mg), tetrahidropiran-4-carbaldehído (287 mg), 5-amino-1-metilpirazol (289 mg) en piridina (7,3 ml) se agitó durante 2 días a 110ºC. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo puro (359 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,94 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,25-2,42 (2H, m), 3,62-3,79 (3H, m), 4,16-4,24 (2H, m), 4,62 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,85-7,93 (2H, m), 8,35 (1H, s)
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 104.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 105
1-Etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,60 (6H, d, J =6,6 Hz), 3,81 (1H, h, J = 6,6 Hz), 4,61 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,51-7,56 (3H, m), 7,88-7,92 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 4-Ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38-1,62 (4H, m), 1,52 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,84-2,10 (6H, m), 3,38-3,50 (1H, m), 4,59 (2H, c, J = 6,5 Hz), 7,50-7,56 (3H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,29 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 1-Etil-6-fenil-4-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,60 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,19-7,33 (5H, m), 7,52 (3H, m), 7,88-7,94 (2H, m), 7,95 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 108
Una mezcla de 3-ciclohexil-2-(ciclopropilcarbonil)acrilato de metilo (6,01 g) y 1-etil-1H-pirazol-5-amina (2,97 mg) en terc-BuOH (60 ml) se calentó a reflujo durante 22 horas. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se disolvió en dioxano (60 ml). A la mezcla se le añadió 4,5-dicloro-3,6-dioxo-1,4-ciclohexadien-1,2-dicarbonitrilo (5,77 g). La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se retiró por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), y a la solución se le añadió gel de sílice, seguido de hexanos (100 ml). La mezcla se filtró, y la torta de filtrado se lavó con EtOAc - hexanos (1-5). El filtrado se separó por evaporación. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc-hexanos, un gradiente lineal de EtOAc del 0 al 15%) dio 4-ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro, que cristalizó después de un periodo de reposo (4,36 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,37-1,44 (3H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,81-2,05 (8H, m), 2,66 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,46 (2H, c, J = 7,3 Hz), 8,08 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de los Ejemplos 108.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 109
4-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (2H, m), 1,28 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,19 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,50 (2H, c,
J = 7,3 Hz), 4,67 (2H, s a), 7,39 (2H, s), 7,85 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 110
4-(5-Bromo-3-piridil)-6-cicloprop-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09(2H, m), 1,31 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,27 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,53 (2H, c,
J = 7,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,98 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 25.
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Ejemplo 111 [6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41-1,50 (4H, m),1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,87-1,95 (6H, m), 2,46 (3H, s), 3,22-3,33 (1H, m), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,69 (1 H, s), 8,56-8,60 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 [4-(Ciclohexilmetil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10-1,22 (5H, m), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (6H, m), 3,09 (2H, d, J = 7 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5 Hz), 7,48-752 (3H, m), 7,65-7,69 (2H, m), 8,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 [4-(6-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (1H, t, J = 7 Hz), 4,47 (2H, d, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50-7,57 (4H, m), 7,74-7,77 (2H, m), 7,82 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 [1-Etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,63 (2H, s), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 32.
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Ejemplo 115 6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,54 (4H, m), 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,97 (6H, m), 2,46 (3H, s), 3,22-3,31 (1H, m), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 7,58 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1 Hz), 10,12 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (1H, m), 4,53 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, m), 8,63 (1H, m), 8,85 (1H, m), 10,26 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 1-Etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (6H, d, J = 7 Hz),1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,69 (3H, s), 4,09-4,19 (1H, m), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,1 Hz), 7,24 (1H, d, J =1 Hz), 7,79 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 4 Hz), 10,12 (1H, s) EM(ENI)^{+} m/z 309 (M+1).
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Ejemplo 118 1-Etil-6-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, 2), 3,86 (1H; sep, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,08 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1 Hz), 10,19 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 339 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 4,09 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 7,79 (1H, t, J = 1 Hz), 7,80 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 1, Hz), 10,21 (1H, s).
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Ejemplo 120 4-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (2H, m),1,31 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,41 (1H, m), 4,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,77 (2H, s a), 7,34 (2H, s), 7:85(1 H, s), 10,15 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 6-(Ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,34-0,38 (2H, m), 0,48-0,54 (2H, m), 1,28-1,39 (1H, m), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,58 (1H, d, J =1 Hz), 8,65 (1H, d, J =1 Hz). 10,14(1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 321 (M+1).
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Ejemplo 122 6-(Etoximetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t, J = 7 Hz),1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,74 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,09 (2H, s), 7,61 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, d, J =1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1 Hz), 10,16 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 325 (M+1).
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Ejemplo 123 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 6,6 Hz), 4,66 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,53-7,58 (3H, m), 7,62-7,68 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,61 (1H, s); 8,81 (1H, s),10,14 (1H, s).
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Ejemplo 124
Una mezcla de [4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (730 mg), 4-metilmorfolina N-óxido (352 mg) en DCM (20 ml) se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (70,3 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:10) dando 4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (660 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7 Hz), 7,54-5,79 (3H, m), 7,64-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,89 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 9,98 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 124.
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Ejemplo 125 4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09-1,16 (2H, m), 1,25-1,35 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 3,26-3,37 (1H, m), 4,50 (2H, c, J = 7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 4 Hz), 8,09 (1H, s), 10,30 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 6-Ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,84 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,03-2,18 (4H, m), 2,46 (3H, s), 4,21 (1H, tt, J = 7, 7,Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,81 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 10,14 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 127 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 4,67 (2H, c, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54-7,69 (5H, m), 7,83 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz), 9,99 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 1-Etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,60 (3H, t, J = 8 Hz), 4,67 (2H, c, J = 8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 7,51-7,60 (3H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,85 (1H, dt, J = 8, 1 Hz), 7,98 (1H, s), 8,70-8,80 (2H, m), 9,99 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 4-(Ciclohexilmetil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,14-1,21 (5H, m), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,76 (6H, m), 3,25 (2H, d, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,51-7,55 (3H, m), 7,59-7,63 (2H, m), 8,10 (1H, s), 10,00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 4,65 (2H, c, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,49-7,65 (5H, m), 8,18 (1H, s), 10,06 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 1-Etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,14 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1 Hz), 10,12 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 1-Etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4,b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 4,65 (2H, c, J = 8 Hz), 7,46-7,65 (9H, m), 7,91 (1H, s), 10,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 4,69 (2H, c, J = 7 Hz), 7,55-7,58 (3H, m), 7,64-7,68 (2H, m), 7,83 (1H, t, J 1 Hz), 7,88 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 1 Hz), 8,73 (1H, d, J = 1 Hz), 9,97 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40-(6H, d, J = 7 Hz), 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 4,09 (1H, cc, J = 6 - Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 6 Hz), 10,20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 6-Ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo(3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,14-1,20 (2H, m),1,34-1,39 (2H, m),1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 3,33-3,38 (1H, m), 4,54 (2H, c, J = 7,Hz), 7,64 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 1 Hz), 8,63 (1H, d, J = Hz), 12,00 (1H, s)
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM (ENI^{+}) m/z 307 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 136
1-Etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo(3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,53 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,70 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,52-7,78 (6H, m), 7,82 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,89-8,00 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,30 (1H, s), 9,00 (1H, s),10,03 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 1-Etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,24 (1H, sep, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 3,23 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,62 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,14 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 4,09 (1H, m), 4,63 (2H, c, J = 8 Hz), 7,81 (1H, s), 7,94 (1H, s a), 8,62(1 H, d, J = 1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1 Hz), 10,21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 4-(3-Clorofenil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 3,59 (3H, s), 4,66 (2H, c, J = 8 Hz), 5,07 (2H, s), 7,36 (1H, dt, J = 7,1, Hz), 7,46-7,58 (3H, m), 7,89 (1H, s), 10,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 8 Hz), 3,57 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 8 Hz), 5,05 (2H, s), 7,81 (1H, t, J = Hz), 7,88 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 1 Hz), 10,21 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 4-Ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08(2H, m), 1,29 (2H, m), 1,40-151 (3H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,83-1,93 (7H, m), 2,68 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,47 (2H, c, J = 7,3 Hz), 8,20 (1H, s), 10,87 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 1-Etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,60 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 6,65 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,40 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 48.
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Ejemplo 143 (2E)-3-[6-Ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,46 (4H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75-1,93 (6H, m), 2,41 (3H, s), 2,99-3,10 (1H, m), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 15 Hz), 7,54 (1H, s), 7,73(1 H, s), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,47(1 H, d, J = 1 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 (2E)-3-(1-Etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 4,63 (2H, c, J = 9 Hz), 5,40 (1H, d, J = 15 Hz), 7,40-7,69 (10H, m), 7,81 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 (2E)-3-[6-(Etoximetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,73 (2H, c, J = 7 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,03 (1H, d, J =15 Hz), 7,57 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 395 (M+1).
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Ejemplo 146 (2E)-3-[1,6-dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,70 (1H, d, J =13 Hz), 7,52 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 13 Hz), 8,46 (1H, s), 8,52 (1H, s).
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Ejemplo 147 (2E)-3-[1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz),1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 5,54 (1H, d, J = 17 Hz), 6,50 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 17 Hz), 8,51 (1H, s), 8,56 (1H, s).
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Ejemplo 148 (2E)-3-[4-(4-amino-3,5-diclorofenil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,39 (1H, m), 4,24 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,67 (2H, s a), 6,12 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,28 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 16,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,36 (1H, m), 4,21 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,96 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,70 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,91 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,78 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 1,97-2,08 (4H, m), 3,53 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 15 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7,38(1 H, d, J = 1 Hz), 7,69 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 15 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4 Hz).
\newpage
Ejemplo Comparativo 151
(2E)-3-[1-Etil-4-(5-etinil-3-piridil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 6,7 Hz),1,36 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,56 (3H, t, J = 6,5 Hz), 3,30 (1H, s), 3,45 (1H, h, J = 6,5 Hz), 4,18 (2H, c, J = 6,7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 6,5 Hz), 5,62 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J =12,3 Hz), 8,56 (1H, s a), 8,77 (1H, s a).
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Ejemplo 152 (2E)-3-[1-Etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,77 (2H, d, J = 12,3 Hz), 2,28-2,50 (2H, m), 3,43-3,64 (3H, m), 4:10-4,26 (4H, m), 4,60 (2H, c, J =6,7 Hz), 5,75 (1H, d, J =13,4 Hz), 7,38-7,48 (3H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 7,83 (1H, d, J =13,4 Hz), 8,30 (1H, s).
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Ejemplo 153 (2E)-3-[1-Etil-6-(1-etilpropil)4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,82 (6H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 1,87-2,00 (2H, m), 2,41 (3H; s), 3,02-3,12 (1H, m), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,58 (1H, d, J = 15 Hz), 7,54 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,48 (1H, d, J =1 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 154 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 8 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, c, J = 8 Hz), 5,47 (1H, d) J = 15 Hz), 7,30 (1H, d a, J = 5 Hz), 7,44-7,64 (6H, m), 7,78 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 155 (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J = 8 Hz), 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 4,07 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, c, J = 8 Hz), 7,44-7,52 (4H, m), 7,55-7,67 (3H, m), 7,75-7,84 (2H, mm), 8,70-8,78 (2H, m).
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Ejemplo 156 (2E)-3-[4-(3-Clorofenil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 8 Hz),1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,54 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 8 Hz), 4,63 (2H, c, J = 8 Hz), 4,71 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 15 Hz), 7,30 (1H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,76-7,84 (2H, m).
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Ejemplo 157 (2E)-3-[4-(Ciclohexilmetil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10-1,18 (5H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50-1,54 (3H, m), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,73 (3H, m), 2,97 (2H, d, J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 15 Hz), 7,40-7,45 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 15 Hz), 8,07 (1H, s).
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Ejemplo 158 (2E)-3-[4-(6-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,45-7,50 (4H, m), 7,56-7,59(2H, m), 7,60 (1H, d, J = 15 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 7,80 (1H, s), 8,52(1 H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 159 (2E)-3-[4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 4,61 (2H, c, J =8 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35-7,58 (5H, m), 7,81 (1H, d, J =15 Hz), 8,09 (1H, s).
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Ejemplo 160 (2E)-3-[1-Etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,47 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,65 (1H, d, J = 15 Hz), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,47(1 H, s), 8,52(1H, s).
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Ejemplo 161 (2E)-3-[4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15 Hz), 7,45-7,49 (3H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15 Hz), 7,79 (1H, t, J = 1 Hz), 7,81 (1H, s), 8,59 (1H, d, J =1 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 433 (M+1).
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Ejemplo 162 (2E)-3-[6-Ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07-1,13 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,36 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34-2,41 (1H, m), 2,44 (3H, s), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,53 (2H, c, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz), 7,57 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 15 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1 Hz), 8,54 (1H, d, J = Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 377 (M+1).
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Ejemplo 163 (2E)-3-[1-Etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (1H, sep, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,90 (2H, d, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 15 Hz), 7,57 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,84 (1 H, d, J = 15 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 393 (M+1).
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Ejemplo 164 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il] acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (6H, d, J = 6 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,45 (1H, cc, J = 6,6 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,65 (1H, d, J = 17 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 17 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5 Hz).
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Ejemplo 165 (2E)-3-[6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (2H, tc, J = 7,7 Hz), 1,75-1,87 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,66 (1H, d, J =13 Hz), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 13 Hz), 8,46 (1H, s), 8,53 (1H, s).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 166 (2E)-3-[1-Etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,30 (1H, s), 7,45-7,48 (3H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 15 Hz), 7,84 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 167 (2E)-3-[1-Etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 4,53 (2H, c, J = 7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 12 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 7,7 Hz), 7,56-7,66 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,54 (2H, a).
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Ejemplo 168 (2E)-3-[4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz),1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 3,49 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,99 (1H, d, J = 15 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 15 Hz), 7,99(1 H, s).
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Ejemplo Comparativo 169
(2E)-3-[1-Etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,60 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 6,7 Hz), 4,66 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,45-7,54 (3H, m), 7,59-7,71 (5H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,33 (1 H, s), 8,94 (1H, s).
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Ejemplo 170 (2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 8 Hz), 1,36 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,45 (1H, m), 4,19 (2H, c, J = 8 Hz), 4,61 (2H, c, J = 8 Hz), 5,65 (1H, d, J = 15 Hz), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 15 Hz), 7,89 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 171 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,15 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,28-1,36 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 4,20 (2H, c, J = 6,5 Hz), 4,53 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,4 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 12,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,8 Hz).
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Ejemplo 172 (2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,66-1,80 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 2,00-2,09 (4H, m), 3,54 (1H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 4,19 (2H, c, J = 6,7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,65 (1H, d, J =13,2 Hz), 7,72 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,75 (1H, s).
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Ejemplo 173 (2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,54 (3H, s), 4,22 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,02 (1H, d, J = 15 Hz), 7,81 (1H, d, J = 15 Hz), 7,82 (1H, s), 7,93 (1H, t, J = 1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1 Hz), 8,80(1 H, d, J = 1 Hz)
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM (ENI^{+}) m/z 447 (M+2).
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Ejemplo 174 (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, t, J = 7 Hz),1,26 (3H, t, J = 7 Hz),1,56 (3H, t, J = 6 Hz), 1,86 (2H, tc, J = 7,7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 13 Hz), 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 13 Hz), 8,45 (1H, s); 8,52 (1H, s).
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Ejemplo 175 (2E)-3-[4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,45 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 15 Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, t, J = 1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 176 (2E)-3-[6-Ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92-1,97 (1H, m), 2,06-2,14 (1H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 3,99 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, c, J = 7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 15 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 15 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 391 (M+1).
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Ejemplo 177 (2E)-3-[4-(5-Cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07-1,14 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,35 (2H, m),1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33-2,42 (1H, m), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 13 Hz), 7,70 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J =13 Hz), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, s).
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Ejemplo 178 (2E)-3-[4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (3H, t, J = 8 Hz), 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 3,54 (3H, s), 4,21 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, c, J = 8 Hz), 4,72 (2H, s), 6,00 (1H, d, J =15 Hz), 7,79-7,85 (3H, m), 8,56 (1H, d, J =1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo Comparativo 179
(2E)-3-(1-Etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 6,5 Hz),1,53 (3H, t, J = 6,7 Hz),1,58 (6H, d, J = 6,7 Hz), 3,60 (1H, h, J = 6,7 Hz), 4,18 (2H, c, J =.6,5 Hz), 4:58 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,38-7,45 (3H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8,30 (1H, s).
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Ejemplo 180 (2E)-3-[6-(Ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,30-0,35 (2H, m), 0,50-0,57 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,97 (2H, d, J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,68 (1H, d, J = 15 Hz), 7,56 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 181 (2E)-3-(4-Ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,35-1,51 (3H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz),1,48 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,81-1,91 (7H, m), 2,20 (1H, m), 3,04 (1H, m), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,08 (1H, d,
J = 16,1 Hz), 8,08(1 H, s), 8,09(1 H, d, J = 16,1 Hz).
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Ejemplo 182 (2E)-3-[6-(2,2-Dimetilpropil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,97 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,54 (1H, d, J =15 Hz), 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 15 Hz), 8,46 (1H, s), 8,53(1H, s).
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Ejemplo 183 (2E)-3-[6-Ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,78-1,79 (2H, m), 1,86-2,04 (2H, m), 2,05-2,10 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,56 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,65 (1H, d, J = 17 Hz), 7,54 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 17 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 (2E)-3-[1-Etil-6-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,85 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 15 Hz), 7,57 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 (2E)-3-[1-Etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56, (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 3,45 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,65 (1H, d, J =15 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1 Hz), 7,69 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,63 (1H, d, J = 4 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 379 (M+1).
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Ejemplo 186 (2E)-3-(4-Ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,38-1,52 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,82-2,09 (8H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 4,19 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,57 (2H, c, J = 6,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,37-7,45 (3H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,81 (1H, d, J =12,1 Hz), 8,24 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 (2E)-3-[4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,10 (2H, m), 1,25-1,34 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,46 (1H, m), 4,26 (2H, c, J = 7 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 17 Hz), 7,03 (1H, d, J = 4 Hz), 7,07 (1H, d,
J = 4 Hz), 8,00 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 17 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 (2E)-3-[1-Etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 6,7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,48 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,42-7,64 (4H, m), 7,74 (1H, s), 8,46-8,70 (2H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 (2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,58 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, c, J = 6,5 Hz), 4,63 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 12,6 Hz), 7,42-7,54 (3H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,80(1 H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 82.
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Ejemplo 190 Ácido (2E)-3-[6-ciclohexil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26-1,48 (4H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,90 (6H, m), 2,46 (3H, s), 3,02-3,13 (1H, m), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70 (1H, s), 7,77(1 H, s), 7,93(1 H, d, J = 15 Hz), 8,50(1 H, d, J = 1 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 255-257ºC.
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Ejemplo 191 Ácido (2E)-3-[4-(3-clorofenil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,54 (2H, s), 4,63 (2H, c, J = 8 Hz), 4,72 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 15 Hz), 7,28 (1H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 15 Hz)
p.f. 234-235ºC.
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Ejemplo 192 Ácido (2E)-3-(4-ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37-1,54 (4H, m), 1,55 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,80-2,09 (6H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 4,57 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,36-7,55 (5H, m), 7,92 (2H, d, J =12,2 Hz), 8,25 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 Ácido (2E)-3-[6-ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,79 (2H, m), 1,86-2,04 (2H, m), 2,05-2,12 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,56 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4,59 (2H,q, J = 7 Hz), 5,69 (1H, d, J = 17 Hz), 7,72 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 17 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 194 Ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s); 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,59 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 353 (M+1)
pf. 203-205ºC.
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Ejemplo 195 Ácido (2E)-3-[4-(4-amino-3,5-diclorofenil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (2H, m), 1,18 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,36 (1H, m), 4,42 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,91 (2H, s a), 5,96 (1H, d, J =16,1 Hz), 7,35 (2H, s), 7,78 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,85 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (2H, m),1,34 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,37 (1H, m), 4,53 (2H, c, J =.7,2 Hz), 6,00 (1H, d, J = 16,2 Hz),7,73 (1H, s), 7,96 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,61 (1H, m), 8,79 (1H, m).
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Ejemplo Comparativo 197
Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-etinil-3-piridil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (6H, d, J = 7,1 Hz),1,59 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (1H, s), 3,45 (1H, h, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,65 (1H, d, J =11 Hz), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,95 (1H, d, J =11 Hz), 8,61 (1H, s a), 8,78 (1H, s a).
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Ejemplo 198 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,7 Hz),1,77 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,32-2,51 (2H, m), 3,42-3,54 (3H, m), 4,14-4,22 (2H, m), 4,59 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,94 (1H, d,
J = 13,0 Hz), 8,31 (1H, s).
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Ejemplo 199 Ácido (2E)-3-[1,6-dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J = 7 Hz),1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,16 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 5,72 (1H, d, J =14 Hz), 7,72 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 14 Hz), 8,50 (1H, s), 8,53 (1H, s).
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Ejemplo 200 Ácido (2E)-3-(4-ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (2H, m), 1,24 (2H, m), 1,37-1,51 (3H, m), 1,49 (3H, t, J =. 7,3 Hz),1,81-1,93 (7H, m), 2,21 (1H, m), 3,04 (1H, m), 4,47 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,14 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 16,1 Hz).
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Ejemplo 201 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,83 (6H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,83 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,07-3,18 (1H, m), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 5,63 (1H, d, J =15 Hz), 7,74 (1H, s), 111 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 15 Hz), 8,51 (1H, d, J = Hz), 8,52 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 379 (M+1)
pf.197-199ºC.
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Ejemplo 202 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,00-1,07 (2H, m), 1,13-1,20 (2H, m),1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35 (1H, cc, J = 4, 4 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7 Hz), 6,15 (1H, d, J = 17 Hz), 7,30 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 17 Hz), 8,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 Ácido 1-{(2E)-3-[1-etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-il}-4-piperidincarboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,75-1,92 (2H, m), 1,92-2,38 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,86-2,97 (2H, a), 3,33 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,49 (3H, s), 4,62 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,70 (2H, s), 5,70 (1H, td, J = 12,0,6,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,51 (1H, s).
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Ejemplo 204 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 4,65 (2H, c, J = 8 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,41-7,60 (5H, m), 7,65-(1 H, d, J =15 Hz), 7,79 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 5 Hz)
p.f. >250ºC.
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Ejemplo 205 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 8 Hz), 4,65 (2H, c, J = 8 Hz), 7,43-7,53 (4H, m), 7,55-7,87 (5H, m), 8,70-8,78 (2H, m).
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Ejemplo 206 Ácido (2E)-3-[4-(ciclohexilmetil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10-1,19 (5H, m), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,72 (6H, m), 2,97 (2H, d, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 15 Hz), 7,42-7,45 (3H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 15 Hz), 8,06 (1H, s)
pf. 201-202ºC.
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Ejemplo 207 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 4,62 (2H, c, J = 8 Hz), 5,58 (1H, d, J = 15 Hz), 7,05 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43-7,56 (5H, m), 7,90 (1H, d, J = 15 Hz), 8,10 (1H, s)
pf. 187-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 Ácido (2E)-3-[4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,46-7,50 (3H, m), 7,53-7,59 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 15 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,83 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 255-258ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09-1,15 (2H, m), 1,32-1,37 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 6,6 Hz), 2,31-2,41 (1H, m), 4,53 (2H, c, J = 6,6 Hz), 5,99 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 12,9 Hz), 8,56 (1H, s), 8,69 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 Ácido 3-[1-etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 8 Hz), 2,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 8 Hz), 4,59 (2H, c, J = 8 Hz), 7,43-7,64 (7H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,64-8,74 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 Ácido (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 4,62 (2H, c, J = 8 Hz), 5,37 (1H, d, J =15 Hz), 7,38-7,62 (9H, m), 7,71 (1H, d, J = 15 Hz), 7,81 (1H, s)
p.f. >250ºC.
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Ejemplo 212 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (6H, d, =7 Hz), 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 3,48 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,62 (2H, d, J = 7 Hz), 5,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,74 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 15 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 351 (M+1) pf. 247-248ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,48-7,50 (3H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,72 (1H, s)
pf. 242-244ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 Ácido (2E)-3-[6-ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,14 (2H, m),1,32-1,38 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,43 (1H, m), 2,50 (3H, s), 4,54 (2H, c, J = 7 Hz), 6,00 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70 (1H, s), 111 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 15 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 349 (M+1) pf. 221-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,53 (3H, s), 2,91 (2H, d, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 15 Hz), 7,72 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 212-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5 il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 13 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,7 Hz), 7,41-7,66 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,54 (2H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (6H, d, J = 6 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,45 (1H, cc, J = 6, 6 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,69 (1H, d, J = 17 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 17 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,40 (1H, t, J =1 Hz), 7,45-7,50 (3H, m), 7,57-7,60 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,84 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 253-254ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Ácido (2E)-3-[6-butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (2H, tc, J = 7,7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75-1,86 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,70 (1H, d, J =12 Hz), 7,73 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, d,
J = 12 Hz), 8,51 (2H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,62 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,44 (1 H, d, J =13,1 Hz); 7,15 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,53-7,66 (3H, m), 7,71 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,55 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 221
Ácido (2E)-3-[1-etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 6,6 Hz), 4,65 (2H, c, J = 6,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,41-7,51 (3H, m), 7,56-7,72 (3H, m), 7,69-7,83 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,45 (1H, s), 8,96 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,15 (2H, m), 1,229-1,36 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 4,54 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,94(1 H, d, J = 12,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,88 (1H, d, J =12,6 Hz), 8,52(1 H, d, J = 4,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-2,09 (8H, m), 3,54 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 5,68 (1H, d, J = 12 Hz), 7,75 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 12 Hz), 8,60 (1H, s), 5,75 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il] acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 3,49 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 6,02 (1H, d, J = 15 Hz), 7,02 (1H, d, J = 5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 15 Hz), 8,04 (1H, s)
pf. 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,45 (1H, m), 4,61 (2H, c, J = 8 Hz), 5,66 (1H, d, J = 15 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91-8,00 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 234-235ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 3,54 (3H, s), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 6,04 (1H, d, J =15 Hz), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, d, J =15 Hz), 7,96 (1H, t, J = 1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1 Hz), 8,82(1 H, d, J = 1 Hz)
pf. 180-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,78-1,92 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,68 (1H, d, J = 13 Hz), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 13 Hz), 8,47 (1H, s), 8,53 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37- (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,47 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 5,68 (1H, d, J = 15 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 15 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 218-220,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 Ácido (2E)-3-[6-ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,60 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93-2,17 (2H, m), 2,34-2,43 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 4,01 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,67 (1H, d, J = 15 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 15 Hz), 8,49 (1H, s), 8,53 (1H, s)
pf. 222-223ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 230 Ácido 3-[6-ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93-2,04 (1H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,33-2,45 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,59-2,70 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,99 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,45(1 H, s), 8,54 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 365 (M+1)
pf. 212-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,53 (3H, s), 4,655,(2H, c, J = 8 Hz), 4,73 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 15 Hz), 7,79-7,85 (2H, m), 7,90 (1H, d, J =15 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 187-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,46 (3H, s), 4,63 (2H, c, J = 6,8 Hz), 5,44 (1H, d, J = 13,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,7,7,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 7,.7,7,7 Hz), 7,40-7,55 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,45-8,70 (2H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 233
Ácido (2E)-3-(1-etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,57 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,60 (1H, h, J = 6,6 Hz), 4,59 (2H, c, J = 6,6 Hz), 5,76 (1H, d, J =12,2 Hz), 7,40-7,55 (5H, m), 7,92 (1H, d, J =12,2 Hz), 8,22 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234 Ácido (2E)-3-[6-(etoximetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,72 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 6,07 (1H, d, J = 15 Hz), 7,68 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, d, J =15 Hz), 8,54 (1H, d, J =1 Hz), 8,57(1 H, d, J = 1 Hz)
pf. 187-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 Ácido (2E)-3-[6-(ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,30-0,35 (2H, m), 0,50-0,58 (2H, m),1,20-1,30 (1H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,98 (2H, d, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 5,71 (1H, d, J = 15 Hz), 7,71 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 204-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 Ácido (2E)-3-[6-(2,2-dimetilpropil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (9H, s), 1,47 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,00 (2H, s), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 5,58 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 15 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1 Hz)
\global\parskip1.000000\baselineskip
pf. 216-217,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,65 (2H, c, J 7 Hz), 5,54 (1H, d, J = 17 Hz), 6,52 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 17 Hz), 8,51 (1H, s), 8,56 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,78 (2H, m),1,88-1,97 (2H, m), 2,00-2,10 (4H, m), 3,54 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,69 (1H, d, J = 15 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 4,1 Hz), 7,40 (1H, t, J = 1 Hz), 7,71 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 15 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4 Hz)
pf. 206-208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 Ácido 3-[6-butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,58 (5H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95-3,07 (4H, m), 4,56 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,54 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,85 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 15 Hz), 7,64 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 15 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 381 (M+1)
pf. 198-199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 Ácido 3-[6-(ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,33-0,38 (2H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 1,28-1,38 (1H, m), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94 (1H, d, J = 7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 7,52 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 1 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 365 (M+1)
pf.184-185ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,65 (3H, s), 3,49 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 5,74 (1H, d, J = 15 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 4,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = Hz), 7,70 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 15 Hz), 8,70(1 H, d, J = 4 Hz)
pf. 260-262,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 243 Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 6,7 Hz), 5,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,40-7,52 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244
A una solución de sulfato de bis(N-{[4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N,N-dietiletanaminio) (102 mg) en MeOH (0,51 ml) se le añadió solución de metóxido sódico MeOH (2 M, 0,14 ml) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 4-(5-bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-5-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,66-1,83 (2H, m), 1,88-2,17 (6H, m), 3,39 (3H, s), 3,59-3,71 (1H, m), 4,31 (2H, s), 4,57 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,70 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,72 (1H, s a), 8,80 (1H, s a)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 65.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 245
1-Etil-N-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,40 (6H, t, J = 7 Hz), 0,97-1,19 (2H, m), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,51-3,58 (1H, m), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 7 Hz), 7,43-7,48 (3H, m), 7,80-7,84 (2H, m), 7,87 (1H, t, J = 1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 428 (M+1)
pf. 170-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 246
1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-N-(2-fenoxietil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,33 (3H, s), 3,45 (2H, c, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86-5,93 (1H, m), 6,65 (2H, d, J = 7 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7 Hz), 7,23-7,27 (2H, m), 7,29-7,34 (3H, m), 7,73-7,77 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 478 (M+1)
pf. 175-176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 247
N-(Ciclohexilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97-1,20 (6H, m), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,41 (1H, t, J = 7 Hz), 7,44-7,48 (3H, m), 7,79-7,84 (3H, m), 7,90,(1 H, s), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1 Hz)
pf. 197-199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 248
Una mezcla de (2Z)-2-benzoil-3-(6-cloro-3-piridil)acrilato de etilo (2,018 g) y 5-amino-1-etilpirazol (710 mg) en N-metilpirrolidona (15 ml) se calentó a 140ºC durante 35 horas. Se añadió más 5-amino-1-etilpirazol (200 mg) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,45 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (x 4), salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:7) dando 4-(6-cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo (2,024 g) en forma de un aceite pardo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (3H, t, J = 7 Hz),1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 7,45-7,53 (4H, m), 7:67-7,70 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 248.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 249
1-Etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (6H, d, J = 7 Hz),1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 3,29-3,40 (1H, m), 4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,22-7,26 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 353 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 250
6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (2H, ct, J = 7,7 Hz),1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,78-1,88 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,55 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 251
1-Etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84(3H, t, J = 6,8 Hz), 1,58 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,91 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,64 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,9 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,92(1 H, s),8,58,(2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 252
1-Etil-6-(4-metoxifenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,97 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, c, J = 7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,56 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 253
1-Etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,71 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,60 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,91 (2H, c, J = 6,7 Hz); 4,69 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,46-755 (4H, m), 7,58-7,75 (3H, m), 7,78-7,95 (3H, m), 8,40 (1H, s), 9,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 254
4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,54, (3H, t, J = 8 Hz), 2,70 (3H, s), 4,30 (2H, c, J = 8 Hz), 4,58 (2H, c, J = 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 5 Hz), 8,08 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 255
4-Ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo(3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,03 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,38-1,48 (2H, m), 1,54,(31-1, t, J = 6,6 Hz), 1,82-2,06 (8H, m), 2,89-3,01 (1H, m), 4,10 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,59 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,41-7,45 (3H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 8,23 (1H, s).
\newpage
Ejemplo Comparativo 256
4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,91 (3H, t, J = 8 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 4,07 (2H, c, J = 8 Hz), 4,67 (2H, c, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d a, J = 6 Hz), 7,49-7,53 (3H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 257
1-Etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (3H, t, J =8 Hz), 1,58 (3H, t, J = 8 Hz), 3,93 (2H, c, J = 8 Hz), 7,42-7,52 (4H, m), 7,65-7,73 (2H, m), 7,87-7,94 (2H, m), 8,75 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 258
4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 4,04 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, c, J = 8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41-7,51 (3H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 8,16 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 259
4-(Ciclohexilmetil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04-1,21 (5H, m), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,74 (6H, m), 2,95 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,42-7,47 (3H, m), 7,64-7,67 (2H, m); 8,08 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 260
4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 3,35 (1H, cc, J = 6, 6 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J. = 7 Hz), 7,35 (1H, dd, J.= 5, 1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 11 Hz), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 261
1-Etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,33 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 262
1-Etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84 (3H, t, J = 8 Hz), 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (2H, c, J = 8 Hz), 7,44-7,59 (8H, m), 7,67-7,73 (2H, m), 7,92 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 263
4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 158 (6H, d, J = 7 Hz), 3,96 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, c, J = 7 Hz), 7,45-7,49 (3H, m), 7,65-7,68 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,6,7 (1H, d, J = 1 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1 Hz).
\newpage
Ejemplo Comparativo 264
1-Etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,95 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, c, J = 7 Hz), 7,42-7,44 (1H, m), 7,46-7,49 (3H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z. 402(M).
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Ejemplo Comparativo 265
1-Etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo(3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (6H, d, J = 7 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (1H; sep, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,88 (2H, d, J = 7 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,57 (2H, s).
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Ejemplo Comparativo 266
1-Etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,95 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 9 Hz), 7,64-7,73 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,59 (2H, s).
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Ejemplo Comparativo 267
4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (6H, d, J = 7 Hz), 1,54 (3H, d, J = 7 Hz), 3,23 (1H, sep, J = 7, Hz), 4,29 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1 Hz), 8,06 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 268
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 3,33 (1H, m), 4,19 (2H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, c, J = 8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,99 (1H, s a), 8,67 (1H, s a), 8,78 (1H, s a).
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Ejemplo Comparativo 269
4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-2,10 (8H, m), 3,44 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7 Hz), 4,51 (2H, c, J = 7 Hz), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,80 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 270
4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,15 (2H; m), 1,28-1,34 (2H, m), 2,28-2,34 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,57 (2H, c, J = 6,7 Hz), 1,53 (3H, t, J = 6,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz).
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Ejemplo Comparativo 271
4-(3-Clorofenil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 3,40 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,61 (2H, c, J = 8 Hz), 4,83 (2H, s), 7,35-7,52 (4H, m), 7,89 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 272
6-Ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05-1,12 (2H, m), 1,28-1,34 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,22-2,30 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,52 (2H, q; J = 7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,56 (2H; s).
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Ejemplo Comparativo 273
4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 3,40 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,63 (2H, c, J = 8 Hz), 4,84 (2H, s), 7,83 (1H, t, J = Hz), 7,87 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70 (1H, d; J =1 Hz).
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Ejemplo Comparativo 274
4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 3,32 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 7,81 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 1 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo Comparativo 275
1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J = 3 Hz), 1,07 (3H, t, 3 = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz),1,87 (2H, tc, J = 7,7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,56 (2H, s).
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Ejemplo Comparativo 276
6-Ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz),1,90-2,14 (2H, m), 2,26-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,54-2,68 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,96 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,66 (2H, c, J = 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,59 (2H, s).
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Ejemplo Comparativo 277
6-(2,2-Dimetilpropil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,01 (9H, s), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,01 (2H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,61 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,56 (2H, s).
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Ejemplo Comparativo 278
4-(5-Cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,13 (2H, m), 1,30-1,35 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,23-2,32 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,52 (2H, c, J = 7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,69 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 279
4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02-1,10 (2H, m), 1,24-1,32 (2H, m),1,49 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07-2,18 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,50 (2H, c, J = 7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4 Hz), 8,05 (1H, s).
\newpage
Ejemplo Comparativo 280
1-Etil-6-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 1,31 (9H, s), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,73 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, 3 = 7 Hz), 4,91 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8:57 (2H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 411 (M+1).
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Ejemplo Comparativo 281
1,6-Dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,1,5 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,24 (2H, c, J =7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,53 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,55 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 282
1-Etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, c, J = 7 Hz), 6,67 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,61 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 283
1-Etil-6-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,83 (6H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,80 (2H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,81-2,88 (1H, m), 4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,67 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo Comparativo 284
6-(Ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,30-0,35 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,31 (1H, m), 1,56 (3H, t,
J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,91 (2H, d, J = 7 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,55 (1H, d, J =1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo Comparativo 285
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,58 (3H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,67 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,45-7,50 (3H, m), 7,63-7,72 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,70 (1H, s); 8,81 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 286
4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-1,78 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,02-2,10 (4H, m), 3,45 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz); 7,37 (1H, dd, J = 4,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4 Hz).
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Ejemplo Comparativo 287
6-(Etoximetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J =7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,55 (2H, c,
J = 7 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,89 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,57 (2H, t, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 369 (M+1).
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Ejemplo Comparativo 288
1-Etil-6-isopropil-4-{5-[(trimetilsilil]etinil]-3-piridil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,26 (9H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,32 (1H, h, J = 6,8 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,75 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 289
6-Ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,45 (1H, tt, J = 7, 7 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,55 (1 H, s), 8,57 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 290
1-Etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,58 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,95 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,65 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,65-7,71 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 19.
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Ejemplo 291 [1-Etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (6H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,69 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,58 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 311 (M+1).
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Ejemplo 292 [4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (2H, m), 1,33 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,2 Hz) 1,83 (1H, t, J = 4,6 Hz), 2,57 (1H, m), 4,53 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,67 (1H, s), 8,09 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,0 Hz).
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Ejemplo 293 [6-(Etoximetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,76 (2H, c, J = 7 Hz), 3,84 (1H, t, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s), 7,82 (1H, s), 7,87 (1H, d, J =1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 327 (M+1).
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Ejemplo 294 [6-Ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m),1,91-2,04 (2H, m), 2,05-2,15 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,77 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,59 (1H, s).
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Ejemplo 295 [6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
1,01 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50-1,59 (5H, m), 1,84-1,93 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,53 (2H, s a).
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Ejemplo 296 [1-Etil-6-(4-metoxifenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,62 (2H, c), 7,05 (2H, d), 7,74-7,85 (4H, m), 8,56 (1H, s), 8,70 (1H, s).
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Ejemplo 297 (2E)-3-[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,26 (2H, a), 4,62(2H, c, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s), 5,75 (1H, td, J = 3,13 Hz), 6,68 (1H, d, J = 13 Hz), 7,59 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,49 (2H, s).
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Ejemplo 298 (2E)-3-[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 3 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 5,76 (1H, td, J =11,3 Hz), 6,69 (1H, d, J =11 Hz), 7,60 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,49 (2H, s).
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Ejemplo 299 [4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 1,75 (1H, t, J = 5 Hz), 4,48 (2H, d, J = 5 Hz), 4,64 (2H, c, J = 8 Hz), 7,48-7,58 (3H, m), 7,69 (1H, s a), 7,71-7,78 (2H, m), 7,80(1 H, s),8,59(1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 300 [1-Etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 4,50 (2H, s a), 4,64 (2H, c, J = 8 Hz), 7,43-7,59 (4H, m), 7,74-7,83 (2H, m), 8,06 (1H, m), 8,87 (1H, dd, J = 7,1 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 301 [4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 8 Hz), 1,81 (1H, t, J = 5 Hz), 4,55-4,65 (4H, m), 7,09 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45-7,56 (4H, m), 7,70-7,77 (2H, m), 8,11 (1H, s).
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Ejemplo 302 [4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz),1,73 (1H, t, J = 5 Hz), 4,48 (2H, d, J = 5 Hz), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50-7,54 (3H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,12 (1H, t, J = 1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 303 (1-Etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,52-1,61 (4H, m), 4,54 (1H, d, J = 5 Hz), 4,62 (2H, c, J = 8 Hz), 7,45-7,66 (8H, m), 7,72-7,80 (3H, m).
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Ejemplo Comparativo 304
[1-Etil-6-fenil-4-(3-quinolinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 6,6 Hz),1,91 (1H, t, J = 3,4 Hz), 4,55 (2H, d, J = 3,4 Hz), 4,65 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,46-7,60 (3H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,77-7,89 (4H, m), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55(1 H, s), 9,21 (1H, s).
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Ejemplo 305 [4-(2-cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (6H, d, J = 6 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (1H, t, J = 5 Hz), 3,65 (1H, cc, J = 6 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz).
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Ejemplo 306 [1-Etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05(6H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,22-2,32 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,05 (2H, d, J = 7 Hz), 4,55 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 307 [1-Etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,50 (2H, s), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50-7,54(3H, m), 7,65 (1H, t, J = 1 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70(1 H, a, J = 1 HZ).
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Ejemplo 308 (2E)-3-[1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t), 2,45 (3H, s), 3,93 (2H, d, J = 4 Hz), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 5,32 (1H, td, J = 11,4 Hz), 6,44 (1H, d, J =11 Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,56-7,67 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,50 (2H, s).
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Ejemplo 309 [1-Etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,20 (2H, dd, J = 8,8 Hz), 7,77-7,98 (4H, m), 8,58 (1H, a), 8,71 (1H, a).
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Ejemplo 310 [4-(5-Cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (6H, d, J = 7 Hz.), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 3,64 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 4 Hz), 7,95(1 H, s).
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Ejemplo 311 [4-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-2,13 (8H, m), 3,77 (1H, tt, J = 7,7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 7,67 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 [4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 1,72 (1H, ta, J = 5 Hz), 3,65 (1H, m), 4,60 (2H, c, J = 8 Hz), 4,68 (2H, d a, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 8,09 (1H, s a), 8,73 (1H, s a), 8,80 (1H, s a).
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Ejemplo 313 [6-Ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09,1,15 (2H, m), 1,30-1,34 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,59 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 [4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08-1,15 (2H, m), 1,28-1,35 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,61 (1H, m), 4,51 (2H, c, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,09 (2H, m), 1,25-1,31 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,35-2,44 (1H, m), 4,20 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,51 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 13,2, 5,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 5,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316 [4-(3-Clorofenil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,56 (3H, t, J = 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,61 (1H, t, J = 8 Hz), 4,56-4,66 (4H, m), 4,91 (2H, s), 7,47-7,58 (3H, m), 7,64 (1H, s a), 7,81 (1H, s).
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Ejemplo 317 [4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H=RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 3,56 (3H, s), 3,59 (1H, t, J = 7 Hz), 4,59 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 4,92 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 1 Hz), 8,83 (1H, d, J =1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1 Hz).
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Ejemplo 318 [1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 1,94 (2H, tc, J = 7,7 Hz), 2,41 (2H, s), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,54 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 [4-(5-cloro-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 8 Hz), 3,54-3,61 (4H, m), 4,55-4,68 (4H, m), 4,92 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,07 (1H, t, J = 1 Hz); 8,73 (1H, d, J = 1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320 [4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (1H, t, J = 7 Hz), 3,67 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, d, J = 7 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,95 (1H, t, J = 1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321 [6-Ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (6H, d, J = 7 Hz) 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,69 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,58 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 311 (M+1).
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Ejemplo 322 [4-(5-Cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09-1,15 (2H, m),1,30-1,35 (2H, m),1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,63 (1H, m), 4,51 (2H, c,
J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,69 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 [4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06-1,15 (2H, m),1,26-1,35 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 1,76 (1H, t, J = 6 Hz), 2,50-2,60 (1H, m), 4,50 (2H, c, J = 7 Hz), 5,00 (2H, d, J = 6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 4 Hz), 7,94 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 [1-Etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (6H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 3,67 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7,32 (1H, d, J =1 Hz), 7,64 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 4 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 311 (M+1).
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Ejemplo 325 [4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,81 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,05-2,14 (4H, m), 3,75 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, d, J = 4 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 4,1 Hz), 7,56 (1H, s), 7,66 (1H s), 8,56 (1H, d, J = 4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326 [4-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10(2H, m), 130 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,71 (1H, t, J = 5,0 Hz), 2,56 (1H, m), 4,50 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,66 (2H, s a), 4,86 (2H, d, J = 5:1 Hz), 7,43 (2H, s), 7,71 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 327
(1-Etil-6-isopropil-4-{5-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,26 (9H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,54 (3H, t, J = 6,5 Hz), 3,67 (1H, h, J = 6,7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 6,5 Hz), 4,65 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,77 (1H, s).
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Ejemplo 328 [6-(2,2-Dimetilpropil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,09 (2H, s), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,57 (2H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 339 (M+1).
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Ejemplo 329 [4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,90 (1H, s), 4,48 (2H, s), 4,55 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,45-7,58 (3H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,34 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330 [1-Etil-6-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (6H, t, J = 7 Hz), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz),1,75-1,89 (2H, m), 1,91-2,05 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,18-3,2 7 (1H, m), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,57 (1H, d, J =1 Hz), 8,61 (1H, d, J =1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331 [6-(Ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,36-0,41 (2H, m), 0,55-0,61 (2H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 7,70 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,60 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 323 (M+1).
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Ejemplo 332 [1,6-Dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,20 (2H, c, J = 7 Hz), 4,59 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,53 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 (4-Ciclohexil-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04(2H, m), 1,22 (2H, m), 1,45-1,55 (3H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,84-1,97 (7H, m), 2,47 (1H, m), 3,25 (1H, m), 4,46 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), 8,09 (1H, s).
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Ejemplo 334 [1-Etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,62 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,20-7,35 (3H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,70 (1H, s).
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Ejemplo 335
A una solución de 1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo (354 mg) en tolueno (7 ml) se le añadió solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,5 M, 1,0 ml) gota a gota a -78ºC. La mezcla se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. La reacción se interrumpió con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se obtuvo 1-etil-6-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (229 mg) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,89 (2H, d, J =13,2 Hz), 2,26-2,52 (2H, m), 3,65 (2H, dd, J = 13,2,13,2 Hz), 4,12-4,21 (2H, m), 4,30-4,41 (1H, m), 4,62 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,50-7,61 (5H, m), 8,45 (1H, s), 10,02 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 335.
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Ejemplo 336 4-Ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,63 (4H, m),1,57 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,81-2,05 (6H, m), 3,96-4,06 (1H, m), 4,60 (2H, c, J = 6,6 Hz), 7,48-7,61 (5H, m), 8,39 (1H, s), 10,01 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 337
1-Etil-4-isopropil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,59 (6H, d, J = 6,7 Hz), 4,37 (1H, h, J = 6,7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,49-7,60 (5H, m), 8,35 (1H, s), 10,00 (1H, s).
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Ejemplo 338
Una solución de (2E)-3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo
(268 mg) en MeOH-AcOH (90:10,10 ml) se hidrogenó (3 atm) sobre hidróxido de paladio (38 mg) a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre anhidro MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:2) dando 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo (123 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz),1,39 (6H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 338.
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Ejemplo 339 3-[6-(Ciclopropilmetil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,34-0,38 (2H, m), 0,55-0,60 (2H, m),1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,35 (1H, m), 1,55 (3H, t,
J = 7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,94 (2H, d, J = 7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, t, J =1 Hz), 7,53 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = Hz), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 393 (M+1).
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Ejemplo 340 3-[1-Etil-6-fenil-4-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (3H, t, J = 8 Hz), 1,55 (3H, t, J = 8 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,89 (2H, c, J = 8 Hz), 4,60 (2H, c, J = 8 Hz), 7,43-7,59 (7H, m), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, m), 8,71-8,79 (2H, m).
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Ejemplo 341 Ácido 3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 8 Hz), 2,09 (2H, c a, J = 8 Hz), 3,04 (2H, c a, J = 8 Hz), 4,59 (2H, c, J = 8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,39-7,60 (8H; m), 7,67 (1H, s).
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Ejemplo 342 Ácido 3-[1-etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,15-7,35 (2H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,64 (2H, s), 8,48 (1H, s), 8,53 (1H, s).
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Ejemplo 343 Ácido 3-[6-ciclopropil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07-1,13 (2H, m),1,29-1,35 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26-2,34 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7 Hz), 7,48 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,53 (1H, s)
pf. 205-207ºC.
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Ejemplo 344 Ácido 3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (6H, d, J = 7 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39-2,47 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,85 (2H, d, J = 7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 367 (M+1)
pf. 190-191ºC.
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Ejemplo 345 Ácido 3-[1-etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,13 (3H, t, J = 6,4 Hz), 2,45 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,58 (2H, c, J = 6,8 Hz), 7,17-7,35 (2H, m), 7,40-7,55 (2H, m), 7,64 (2H, s), 8,47 (1H, s), 8,53 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 Ácido 3-[1-etil-6-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridin)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (6H, t, J = 7 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,84 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94-3,05 (3H, m), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 381 (M+1)
pf. 144-145ºC.
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Ejemplo 347 Ácido 3-(4-ciclohexil-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38-1,57 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,80-2,10 (8H, m), 2,38 (2H, t, J = 9,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 9,5 Hz), 3,06-3,14 (1H, m), 4,56 (2H, c, J = 6,5 Hz), 7,34-7,51 (5H, m), 8,20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 Ácido 3-[1-etil-6-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,58 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 8 Hz), 2,56 (3H, s), 3,32-3,48 (2H, m), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 6,76 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,62 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,57 (1H, s).
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Ejemplo 349 Ácido 3-[6-(2,2-dimetilpropil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (9H, s), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,93 (2H, s), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 381 (M+1)
pf. 221-223ºC.
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Ejemplo 350 3-[6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,01 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,54 (2H, m), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 1,78-1,91 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 2,94-3,02 (4H, m), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz).
7,52 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,59 (1H, s).
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Ejemplo 351 Ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,37-3,46 (1H, m), 4,58 (2H, c, J = 7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 4 Hz), 7,18 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 4 Hz)
EM (ENI^{+}) m/z 353 (M+1)
pf. 187-189ºC.
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Ejemplo 352 Ácido 3-[6-ciclopentil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J = 7 Hz),1,69-1,79 (2H, m),1,86-2,04 (2H, m), 2,05-2,12 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 8 Hz), 3,05 (2H, t, J = 8 Hz), 3,52 (1H, tt, J = 6 Hz), 4,56 (2H, c, J = 7 Hz), 7,49 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 353
Una mezcla de [4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (2,526 g), dióxido de manganeso activado (13,1 g) en tetraclorometano (50 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas. Se añadió más dióxido de manganeso activado (26,1 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y n-hexano (1:20) dando 4-(5-cloro-2-tienil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (1,4 g) en forma de cristales amarillos.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 4,05 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1 Hz), 8,10(1 H, s), 10,25 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 353.
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Ejemplo 354 4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,83 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 4,14 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 7,43 (1H, t, J = 1 Hz), 7,76 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 4 Hz), 10,24 (1H, s).
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Ejemplo Comparativo 355
1-Etil-6-isopropil-4-{5-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,29 (9H, s),1,40 (6H, d, J = 6,6 Hz),1,58 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (1H, h, J = 6,6 Hz), 4,62 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,82 (1H, s),10,14 (1H, s).
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Ejemplo 356 1-Etil-4-(5-metoxi-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59(3H, t, J = 7 Hz), 3,94(3H, s), 4,68(2H, c, J = 7 Hz), 7,36(1 H, t, J = 1 Hz), 7,53-7,57 (3H, m), 7,64-7,68(2H, m), 7,90 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,45 (1H, s), 10,00 (1H, s)
EM(ENI^{+})(m/z) 359 (M+1).
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Ejemplo 357 1-Etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,60 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 7,12-7,30 (2H, m), 7,60-7,69 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,54 (1H, s a), 8,60 (1H, s a), 10,11 (1H, s).
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Ejemplo 358 4-(2-Cloro-4-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13-1,21 (2H, m), 1,34-1,40 (2H, m), 1,53 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,24-3,32 (1H, m), 4,52 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 4 Hz), 7,43 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 4 Hz), 10,23 (1H, s).
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Ejemplo 359 1-(5-Bromo-3-piridil)-6-ciclopentil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,72-1,83 (2H, m), 1,83-1,98 (2H, m), 1,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,00-2,18 (4H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,24 (1H, s).
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Ejemplo 360 1-Etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-propil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 6,7 Hz),1,78-1:90 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,30 (2H, t,
J = 6,7 Hz), 4,62 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,60 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,63 (1H, s).
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Ejemplo 361 4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-(metoximetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 3,57 (3H, s), 4,67 (2H, c, J = 7 Hz), 5,05 (2H, s), 7,88 (1H, s), 7,97 (1H, t, J = 1 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz), 10,22 (1H, s).
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Ejemplo 362 6-Ciclobutil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61 (3H, t, J = 7 Hz), 1,87-1,99 (1H, m), 2,06-2,16 (1H, m), 2,38-2,45 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,54-2,62 (2H, m), 4,50 (1H, quintuplete, J = 7 Hz); 4,66 (2H, c, J = 7 Hz), 7,58 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1 Hz), 10,09 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 321 (M+1).
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Ejemplo 363 4-(5-Cloro-3-piridil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15-1,20 (2H, m), 1,35-1,40 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 3,25-3,34 (1H, m), -4,52 (2H, c, J = 7 Hz), 7,76 (1H, s); 7,80 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,75 (1H, s), 10,24 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364 6-(2,2-Dimetilpropil)-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,03 (9H, s), 1,57 (3H; t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,39 (2H, s), 4,62 (2H, c, J = 7 Hz), 7,57 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1 Hz), 10,13 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 337 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365 1-Etil-6-(1-etilpropil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (6H, t, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71-1,84 (2H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,80-3,87 (2H, m), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, s), 10,15 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366 1,6-Dietil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,25 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, c, J = 7 Hz), 7,60 (1H, s), 111 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,10 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367 6-Butil-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,61 (5H, m),1,74-1,84 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 7 Hz), 4,62 (2H, c, J =.7 Hz), 7,60 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,62 (1H, s), 10,10 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368 1-Etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (3H, t, J = 6,7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,65 (2H, c, J = 6,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,43-7,55 (1H, m), 7,55-7,71 (2H, m), 7,94 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,00 (1H, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 70.
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Ejemplo 369 4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído oxima
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,01-1,10 (2H, m), 1,25-1,30 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 2,66-2,77 (1H, m), 4,50 (2H, c, J = 7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 4 Hz), 7,46 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído oxima
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, t, J = 7 Hz), 3,54 (1H, cc, J = 7, 7 Hz), 4,60 (2H, c, J = 7 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 6 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 73.
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Ejemplo 371 4-(5-Cloro-2-tienil)-6-ciclopropil-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19-1,36 (4H, m), 1,50 (3H; t, J = 7 Hz), 2,68-2,76 (1H, m), 4,50, (2H, c, J = 7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4 Hz), 8,20 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 4-(2-Cloro-4-piridil)-1-etil-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (6H, d, J = 6 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 3,76 (1H, cc, J = 6, 6 Hz), 4,63 (2H, c, J = 7 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,52-7,53 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J = 6,1 Hz).
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Ejemplo Comparativo 373
A una solución de ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico (40 mg) en DCM (1,5 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (28,3 mg), metilamina (solución 1 N en THF, 0,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (1,7 mg) a esta mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y CHCl_{3} (1:20). El residuo se trató con n-hexano dando un sólido que se lavó con IPE dando 3-[1-etil-6-isopropil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilpropanamida (24 mg) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (6H, d, J = 7 Hz),1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,94-3,06 (2H, m), 3,46 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7 Hz), 5,27-5,36 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,55 (1H, s)
EM (ENI^{+}) m/z 366 (M+1).
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Ejemplo 374
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 5-ciano-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilo (253 mg), ácido 4-fluorobencenobórico (129 mg), fosfonato potásico en polvo (195 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (18 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (x 2) y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1-etil-6-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo (175 mg) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61 (3H, t, J = 6,5 Hz), 2,51 (3H, s), 4,68 (2H, c, J = 6,5 Hz) 7,21-7,31 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,78 (1H, s).

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula:
9
en la que:
R^{1} es
(1)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}-difenilsililoxi, cicloalcoxi (C_{3}-C_{6}), fenoxi, hidroxiimino, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre [en el que dicho alcoxi C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho radical está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}],
(2)
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido con arilo puede tener halógeno,
(3)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(4)
alcanoílo C_{1}-C_{6},
(5)
ciano,
(6)
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno, o
(7)
un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es ciano, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), hidroxiiminoalquilo (C_{1}-C_{6})o -(A^{1})p-X-A^{2}-R^{5}, en la que p es 0 ó 1; A^{1} es alquileno (C_{1}-C_{2}) o -CH=CH-;
X es un enlace sencillo, -CH_{2}- o -O-;
A^{2} es un grupo divalente derivado de un radical de un sistema de anillo monocíclico saturado que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- (en la que n es un número entero que puede variar de 1 a 4 y m es 1 ó 2); y
R^{5} es hidroxi, hidroxi protegido, carboxi, carboxi esterificado, o -CONR^{6}R^{7} [en la que R^{6} es hidrógeno, y R^{7} es -(CH_{2})_{q}-Y-R^{8} (en la que q es 0, 1, 2 ó 3, Y es un enlace o -O-, y R^{8} es fenilo o indanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}];
R^{3} es
(1)
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y amino,
(2)
un radical de un sistema de anillo monocíclico aromático que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
(3)
tetrahidropiranilo,
(4)
ciclohexilo, o
(5)
ciclohexilmetilo o feniletilo; y
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea [1-etil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metanol, o 1-etil-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es
(1)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquil C_{1}-C_{6}-difenilsililoxi, cicloalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, hidroxiimino, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o morfolinilo, [en la que dicho alcoxi C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}].
(2)
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con ciano o carbamoílo opcionalmente sustituido con arilo que puede tener un halógeno,
(3)
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(4)
alcanoílo C_{1}-C_{6},
(5)
ciano,
(6)
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno, o
(7)
oxazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es ciano, formilo, hidroxiimino metilo o =(A^{1})p-X-A^{2}-R^{5}, en la que R^{5}, A^{1}, p y X son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, y
A^{2} es un grupo divalente derivado de piperidina o piperazina, o -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- [en la que n es un número entero que puede variar de 1 a 4 y m es 1 ó 2];
R^{3} es
(1)
fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6},
(2)
fenilo sustituido con dos átomos de halógeno y amino,
(3)
piridilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alquino, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},
(4)
ciclohexilo, o
(5)
ciclohexilmetilo o feniletilo; y
R^{4} es etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es
(1)
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, cicloalcoxi (C_{3}-C_{6}), fenoxi, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, o morfolinilo, [en la que dicho alcoxi C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo].
(2)
alcanoílo C_{1}-C_{6}, o
(3)
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno; y
R^{3} es
(1)
fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}, o
(2)
piridilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alquino, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 que es
(1)
[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol,
(2)
(2E)-3-[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol,
(3)
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo,
(4)
Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(5)
Ácido (2E)-3-[6-[ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(6)
Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(7)
Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico,
(8)
Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-(4-morfolinilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico,
(9)
[4-(6-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol,
(10)
(2E)-3-(1-Etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrilato de etilo,
(11)
(2E)-3-[1-Etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrilato de etilo,
(12)
Ácido (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(13)
Ácido (2E)-3-[1-etil-6-isobutil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(14)
[4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol,
(15)
Ácido 3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)propanoico,
(16)
Ácido 3-[1-etil-6-(2-fluorofenil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico, o
(17)
Ácido 3-[1-etil-6-isopropil-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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5. Un compuesto de la reivindicación 4 que es
(1)
[1-Etil-6-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol,
(2)
(2E)-3-[1-Etil-6-(metoximetil)4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-propen-1-ol,
(3)
4-(5-Bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo,
(4)
Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridil)-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(5)
Ácido (2E)-3-[6-[(ciclohexilmetoxi)metil]-1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(6)
Ácido (2E)-3-[1-etil-4-(5-metil-3-piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acrílico,
(7)
Ácido 3-[1-etil-4-(5-metil-3 -piridil)-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]propanoico,
(8)
[4-(6-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol,
(9)
(2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrilato de etilo,
(10)
Ácido (2E)-3-(1-etil-4,6-difenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)acrílico, o
(11)
[4-(5-Cloro-3-piridil)-1-etil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un proceso para preparar el compuesto de pirazolopiridina de la siguiente fórmula (I):
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10 
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en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo; que comprende
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(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
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11 
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en la que R^{4} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III)
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12 
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en la que cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, para dar un compuesto (I) anterior,
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(2) someter un compuesto de fórmula (I-1):
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13 
\newpage
en la que cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, a reacción de Wittig para dar un compuesto (I-2):
14
en la que cada uno de R^{1} R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo,
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(3) someter un compuesto de fórmula (I-3):
15
en la que cada uno de R^{1}; R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente, y
R^{2}_{a} es igual que el R^{2} anterior que tiene un carboxi protegido, o una sal del mismo,
a hidrólisis dando un compuesto de fórmula (I-4):
16
en la que cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} se define como en el caso anterior, y
R^{2}_{b} es igual que el R^{2} anterior que tiene un resto carboxi,
o una sal del mismo.
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(4) amidar un compuesto (I-4) anterior o una sal del mismo para dar un compuesto de fórmula (I-5):
17
en la que cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} se definen como en el caso anterior, y
R^{2}_{c} es igual que el R^{2} anterior que tiene un resto -CONR^{6}R^{7}, (en la que cada uno de R^{6} y R^{7} se define como en la reivindicación 1),
o una sal del mismo,
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(5) reducir un compuesto del compuesto de fórmula (I-6):
18
en la que cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente, y
R^{2}_{d} es igual que el R^{2} anterior que tiene un resto -CH=CH-, o una sal del mismo, dando un compuesto de fórmula (1-7):
19
en la que cada uno de R^{1} R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente, y
R^{2}_{e} es igual que el R^{2}_{d} anterior en el que el resto -CH=CH- se ha cambiado por un resto alquileno, o una sal del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, para inhibir la actividad de la enzima fosfodiesterasa IV (PDR-IV) y/o para inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, para la prevención o tratamiento de enfermedades para las que es pertinente una terapia con un inhibidor de PDE-IV o un inhibidor de la producción de TNF.
10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, para la prevención o tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica (vírica o no vírica), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune, dermatitis atópica, enfermedades de Alzheimer, infección vírica y depresión.
11. Un uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades para las que es pertinente una terapia con un inhibidor de PDE-IV o un inhibidor de la síntesis de TNF.
12. El uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica (vírica o no vírica), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune, dermatitis atópica, enfermedades de Alzheimer, infección vírica o depresión, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009514969A (ja) 2005-11-09 2009-04-09 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
RU2008152776A (ru) * 2006-06-06 2010-07-20 Эвиджен Инк. (Us) СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
NZ579645A (en) 2007-03-14 2012-01-12 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US7536799B2 (en) * 2007-06-07 2009-05-26 Keson Industries Chalk line apparatus with strategically located chalk fill opening
ES2463720T3 (es) 2007-11-16 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease
US20110105510A1 (en) * 2008-06-17 2011-05-05 Hiroshi Ishikawa Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
WO2010016846A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101774035B1 (ko) * 2009-10-30 2017-09-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조［１，２―ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도
EP3354635A1 (en) * 2010-05-14 2018-08-01 Agency For Science, Technology And Research Novel antimicrobial compounds and uses thereof
WO2012009510A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazole compounds
WO2012019954A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Evotec (Uk) Ltd. Pyrazolopyridine compounds as pde10a inhibitors
WO2012064815A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindazole compounds
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
ES2659763T3 (es) 2011-02-14 2018-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones y procedimientos para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados
US8969586B2 (en) 2011-09-27 2015-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
EP2991647B1 (en) 2013-05-02 2019-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox with improved metabolic stability
EP3125884B1 (en) 2014-04-04 2019-11-06 The Regents of the University of Michigan Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
CN104230811B (zh) * 2014-07-30 2016-09-28 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种吡唑吡啶化合物及其制备方法
RU2724345C2 (ru) * 2015-10-09 2020-06-23 Галапагос Нв N-СУЛЬФОНИЛИРОВАННЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-6-КАРБОКСАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP3407974A4 (en) 2016-01-29 2019-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox Analogs
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
JOP20190126A1 (ar) * 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
US20210095182A1 (en) * 2017-03-28 2021-04-01 Cargill, Incorporated Readily water-miscible beta-glucan suspensions
EP3723807B1 (en) 2017-12-14 2021-10-20 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
WO2019121840A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-b]pyridines and imidazo[1,5-b]pyridazines as pde1 inhibitors
CN108558876B (zh) * 2018-05-28 2020-08-04 中南大学 吡唑[3,4-b]并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
US12486269B2 (en) 2024-02-08 2025-12-02 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
WO2025171341A2 (en) * 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
US5024999A (en) * 1988-04-26 1991-06-18 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals
JP3130342B2 (ja) * 1991-10-04 2001-01-31 日産化学工業株式会社 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2002020386A (ja) * 2000-07-07 2002-01-23 Ono Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体
EP1385848A2 (en) * 2001-04-25 2004-02-04 ALTANA Pharma AG Phtalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors
JP2006503108A (ja) * 2002-09-16 2006-01-26 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用
DK1581535T5 (da) * 2003-01-09 2009-12-21 Astellas Pharma Inc Pyrrolopyridazinderivater

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Publication number Publication date
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