ES2319968T3 - Composiciones de hierbas para el tratamiento de lesiones de la mucosa. - Google Patents
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Abstract
Una composición terapéutica que comprende extractos de las especies vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica.
Description
Composiciones de hierbas para el tratamiento de
lesiones de la mucosa.
La presente invención se refiere a composiciones
de hierbas útiles para el tratamiento de lesiones de la mucosa.
Aunque en principio tiene por objeto el uso oral, la composición
también se puede usar en las superficies de mucosa labial, genital
y otras mucosas, así como en la piel.
Históricamente, el mundo vegetal ha sido la
fuente más importante de agentes medicinales para el tratamiento de
enfermedades humanas y animales y para el uso como agentes
preventivos para mantener una buena salud. Sin embargo, durante al
menos los últimos 150 años, la medicina occidental ha estado
dominada por agentes químicos sintéticos y/o altamente
purificados.
Sin embargo, ahora se está reconociendo cada vez
más que los extractos vegetales pueden ser agentes altamente
eficaces para la prevención y tratamiento de enfermedad. Esto es
particularmente cierto cuando se considera la baja toxicidad e
incidencia en gran medida reducida de efectos adversos asociados con
medicinas basadas en plantas en comparación con muchos fármacos
sintéticos o altamente purificados. Además, ya que las plantas
poseen un gran número de agentes farmacéuticamente activos, los
extractos obtenidos de las mismas ejercen sus actividades en una
diversidad de procesos fisiológicos, aumentando el intervalo del
efecto terapéutico deseado.
Aunque las fuentes de referencia tradicionales
de fitoterapias son guías valiosas para el uso seguro y eficaz de
extractos vegetales, la selección y combinación apropiada de
material extraído todavía es un desafío principal para el
desarrollo de nuevas medicinas de hierbas altamente eficaces. La
escala de este desafío se entenderá más claramente cuando se
comprende que existen aproximadamente 750.000 especies de plantas
florecientes sobre la tierra, de las cuales solamente muy pocas se
han estudiado científicamente para su potencial valor
terapéutico.
Las enfermedades orales constituyen un grupo
diverso de afecciones que son responsables de mucho padecimiento
humano. Además de enfermedades de los tejidos duros de la cavidad
oral (por ejemplo, caries dental) existen muchas afecciones
patológicas diferentes que afectan a la mucosa oral y a los tejidos
periodontales. Este grupo incluye las afecciones encontradas
comúnmente tales gingivitis, enfermedad periodontal, ulceración
aftosa y lesiones por Herpes simplex así como las
manifestaciones orales de afecciones menos comunes
vesiculares-ampollares tales como penfigoide
ampollar, pénfigo, eritema multiforme y liquen plano, así como otras
afecciones autoinmunes.
El significado de factores relacionados con el
hospedador en la patogénesis de afecciones tales como enfermedad
periodontal se está reconociendo cada vez más. Muy lejos de ser un
destinatario pasivo de los agentes patógenos liberados por la placa
bacteriana, se sabe ahora que los propios tejidos del hospedador
(que incluyen los factores bioquímicos e inmunológicos contenidos
en los mismos) realizan una contribución activa al inicio y la
progresión de la enfermedad. Un grupo de factores de hospedador que
han recibido recientemente atención en relación a la patogénesis de
enfermedad periodontal es el grupo que consiste en diversas enzimas
destructoras de tejido y de remodelación de tejidos. Es de interés
particular el gran grupo de metaloproteinasas de matriz (Page, R.C.
(1999) J. Periodont. Res. 34: 331-339). Ahora se
piensa que ciertas metaloproteinasas, definidas, tales como las
metaloproteinasas de matriz 1-9 son de importancia
particular para el desarrollo y la progresión de enfermedad
periodontal.
Aunque se han usado muchos agentes farmacéuticos
en el tratamiento de lesiones de mucosa, muchos de los mismos han
sido relativamente ineficaces, mientras que algunos (en particular,
los programas sistémicos) están asociados a efectos adversos
inaceptables. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos modos
eficaces y seguros del tratamiento para muchas de las enfermedades
de la mucosa que se han mencionado anteriormente. Existe una
necesidad particular de un tratamiento tópico seguro, eficaz.
Es un propósito de la presente invención
responder a la necesidad que se ha mencionado anteriormente
proporcionando composiciones basadas en plantas para el tratamiento
de enfermedades de la mucosa.
Es otro propósito de la invención proporcionar
composiciones antivíricas basadas en plantas para el uso en el
tratamiento de lesiones orales y genitales.
Es un propósito adicional de la invención
proporcionar composiciones para el tratamiento de enfermedades de
la mucosa que tengan una mayor eficacia y una aparición más rápida
que las composiciones conocidas previamente en la técnica.
Es un propósito adicional más de la invención
proporcionar composiciones que tengan menor toxicidad e incidencia
de efectos adversos que las composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de enfermedades de la mucosa que se han descrito
previamente en la técnica.
Serán evidentes otros objetos y ventajas de la
presente invención a medida que avance de la descripción.
Ahora se ha observado de forma inesperada que
ciertas composiciones que comprenden combinaciones particulares de
extractos vegetales son altamente eficaces para el tratamiento de
ciertas lesiones de la mucosa, particularmente las de la mucosa
oral, anal y genital, así como para el tratamiento de ciertas
lesiones cutáneas. Debe observarse que las composiciones, los
medicamentos y los métodos de tratamiento de la presente invención
que se explicarán, describirán e ilustrarán en este documento, se
ha observado de forma inesperada que provocan una mejora
espectacular en dos parámetros químicos significativos asociados
con lesiones de la mucosa y cutáneas que se tratan de este modo. En
primer lugar, se ha observado de forma sorprendente que dichas
composiciones, medicamentos y métodos de tratamiento conducen a una
resolución inesperadamente rápida de las lesiones de la mucosa y
cutáneas que se están tratando. En segundo lugar, también se ha
observado sorprendentemente que las composiciones, los medicamentos
y los métodos de tratamiento de la presente invención causan una
reducción espectacular del dolor asociado con las lesiones de la
mucosa y cutáneas que se están tratando de este modo.
La presente invención proporciona una
composición terapéutica que comprende extractos de las especies
vegetales Echinacea purpurea y Sambucus nigra junto
con un extracto de la especie vegetal Centella asiatica.
En una realización preferida de la invención, la
composición terapéutica inmediatamente anterior tiene por objeto el
uso en el tratamiento de enfermedades de la mucosa oral. En una
realización más preferida de la invención, dicha composición
terapéutica tiene por objeto el uso en el tratamiento de una
enfermedad de la mucosa oral seleccionada del grupo que consiste en
enfermedad periodontal, gingivitis, ulceración aftosa, traumatismo
mecánico, traumatismo térmico, liquen plano, penfigoide ampollar,
pénfigo vulgar, dermatitis herpetiforme, queilitis angular y herpes
recurrente.
En una realización preferida adicional, la
anterior composición terapéutica tiene por objeto el uso en el
tratamiento de lesiones cutáneas. En una realización preferida de la
invención, dicha composición terapéutica tiene por objeto el uso en
el tratamiento del traumatismo dérmico. En otra realización
preferida, la composición terapéutica tiene por objeto el uso en el
tratamiento de picaduras de insectos y otras irritaciones locales,
superficiales.
En una realización preferida adicional más de la
invención, la anterior composición terapéutica tiene por objeto el
uso en el tratamiento de lesiones anales. En una realización más
preferida de la invención, dicha composición terapéutica tiene por
objeto el uso en el tratamiento de una lesión anal asociada con una
afección seleccionada del grupo que consiste en fisuras anales,
hemorroides e irritación no específica.
Aunque no se pretende que el mecanismo de acción
de la composición terapéutica para tratar enfermedades de la mucosa
que se ha descrito inmediatamente de forma anterior esté unido a
ningún mecanismo o mecanismos farmacológicos o fisiopatológicos
particulares, se cree que dicha composición ejerce al menos algunos
de sus efectos deseados inhibiendo una o más enzimas de
metaloproteinasa de matriz (MMP) que están presentes en la mucosa
oral y en los tejidos periodontales y/o aumentando la producción de
colágeno en o cerca del sitio de la mucosa en la que se aplica
dicha composición. En particular, se piensa que dichas composiciones
terapéuticas pueden ejercer al menos algunos de sus efectos
deseados por la inhibición específica de ciertas enzimas específicas
del grupo de MMP. Más específicamente, se piensa que las
composiciones terapéuticas de la presente invención son inhibidores
específicos de las subclases en 1-9 de MMP, aún más
específicamente, de la subclase 1, 2, 8 y 9.
Por lo tanto, la invención también se refiere a
una composición terapéutica que comprende extractos de las especies
vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella
asiatica que se han descrito anteriormente en este documento
para la inhibición de una o más metaloproteinasas de matriz.
Debe observarse que la expresión "inhibición
de una o más metaloproteinasas de matriz" como se usa en este
documento inmediatamente anteriormente y anteriormente este
documento tiene por objeto referirse al significado de la
inhibición de la actividad de estas enzimas o sus sustratos.
En una realización preferida de este aspecto de
la invención, la una o más metaloproteinasas de matriz a inhibir se
seleccionan del grupo que consiste en las metaloproteinasas de
matriz 1-9. En una realización más preferida,
dichas una o más metaloproteinasas de matriz se seleccionan del
grupo que consiste en las metaloproteinasas de matriz 1, 2, 8 y 9.
Aún más preferiblemente, la metaloproteinasa de matriz a inhibir es
la metaloproteinasa de matriz 2. En una realización preferida
adicional de este aspecto de la presente invención, las
composiciones terapéuticas que inhiben metaloproteinasa de matriz
que se han descrito en este documento inmediatamente de forma
anterior tienen por objeto el uso en el tratamiento de una
enfermedad de la mucosa oral seleccionada del grupo que consiste en
enfermedad periodontal y ulceración aftosa.
En una realización preferida adicional de la
invención, las composiciones terapéuticas que se han mencionado
anteriormente para tratar afecciones de tejidos de mucosa oral o
anal, así como las composiciones terapéuticas que se han mencionado
anteriormente para inhibir metaloproteinasas de matriz comprenden
además extractos de plantas seleccionadas del grupo que consiste en
Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix
alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum
porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia
sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum,
Camellia sinensis y Krameria triandra.
En otra realización preferida, la invención
también proporciona el uso de la anterior combinación de extractos
vegetales en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
una lesión cutánea. En una realización preferida, la lesión cutánea
a tratar es una lesión que surge de traumatismo dérmico. En una
realización preferida adicional, la lesión cutánea a tratar es una
picadura de insecto.
En otra realización preferida de la invención,
la combinación que se ha mencionado anteriormente de extractos
vegetales se usa en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad de la mucosa anal. En una realización
de la invención, dicha enfermedad de la mucosa anal se seleccionan
del grupo que consiste en fisuras anales, hemorroides e irritación
no específica.
En otro aspecto de la invención se proporciona
el uso de una combinación de extractos de las especies vegetales
Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica
en la preparación de un medicamento para inhibir una o más
metaloproteinasas de matriz. Preferiblemente, dichas
metaloproteinasas de matriz se seleccionan del grupo que consiste
en las metaloproteinasas de matriz 1 a 9. Mucho más preferiblemente,
la una o más metaloproteinasas de matriz a inhibir se seleccionan
del grupo que consiste en las metaloproteinasas de matriz 1, 2, 8 y
9. En una realización preferida, el medicamento que inhibe
metaloproteinasa que se ha mencionado anteriormente se usa para
tratar una enfermedad de la mucosa oral seleccionada del grupo que
consiste en enfermedad periodontal y ulceración aftosa.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere al uso de la anterior combinación de extractos
vegetales en combinación con extractos adicionales de plantas
seleccionadas del grupo que consiste en Uncaria tomentosa,
Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula
officinalis, Usnea barbata, Ligusticum
porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia
sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum,
Camellia sinensis y Krameria triandra en la preparación
de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad de los
tejidos de la mucosa oral y/o anal y en la preparación de
medicamentos para inhibir la una o más metaloproteinasas de matriz
que se han mencionado anteriormente.
La combinación de extractos se proporciona para
el uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades de
la mucosa oral. Aunque dicha combinación de extractos vegetales se
puede usar como un medicamento para el tratamiento de muchas
afecciones diferentes de la mucosa oral, en una realización
preferida, la enfermedad a tratar se seleccionan del grupo que
consiste en enfermedad periodontal, gingivitis, ulceración aftosa,
traumatismo mecánico, traumatismo térmico, liquen plano, penfigoide
ampollar, pénfigo vulgar, dermatitis herpetiforme, queilitis
angular y herpes recurrente. En otra realización preferida, la
combinación de extractos vegetales se proporciona para el uso como
un medicamento para el tratamiento de lesiones cutáneas. En una
realización preferida, las lesiones cutáneas son lesiones que
surgen del traumatismo dérmico. En otra realización preferida, las
lesiones cutáneas son picaduras de insecto. En otra realización
preferida más, la combinación que se ha mencionado anteriormente de
extractos se proporciona para el uso como un medicamento para el
tratamiento de enfermedades de la mucosa anal. Aunque dicha
combinación de extractos vegetales se puede usar como un medicamento
para el tratamiento de muchas afecciones diferentes de la mucosa
anal, en una realización preferida, la enfermedad a tratar se
seleccionan del grupo que consiste en fisuras anales, hemorroides e
irritación no específica.
En otro aspecto, la combinación que se ha
descrito anteriormente de extractos se usa como un medicamento para
inhibir una o más metaloproteinasas de matriz. Preferiblemente, la
una o más metaloproteinasas de matriz se seleccionan del grupo que
consiste en las metaloproteinasa de matriz 1 a 9. Más
preferiblemente, dichas metaloproteinasas se seleccionan del grupo
que consiste en las metaloproteinasas de matriz 1, 2, 8 y 9. En una
realización preferida, la combinación que se ha mencionado
anteriormente de extractos para inhibir metaloproteinasa que se usa
en el tratamiento de una enfermedad de la mucosa oral se selecciona
del grupo que consiste en enfermedad periodontal y ulceración
aftosa.
En otra realización más de la invención, los
extractos vegetales usados en la combinación que se ha mencionado
anteriormente de extractos se suplementa además con extractos de
plantas seleccionadas del grupo que consiste en Uncaria
tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba,
Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum
porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia
sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum,
Camellia sinensis y Krameria triandra.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a un método para inhibir una o más metaloproteinasas de
matriz en lesiones de mucosa y/o cutáneas de un sujeto que necesita
tal tratamiento, que comprende la aplicación de una cantidad
terapéuticamente eficaz de una mezcla de extractos de la especies
vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y
Centella asiatica a dichas lesiones de la mucosa y/o cutáneas
y el tejidos circundante. Preferiblemente, la una o más
metaloproteinasas de matriz se seleccionan del grupo que consiste en
la metaloproteinasas de matriz 1 a 9. Más preferiblemente, la una o
más metaloproteinasas de matriz se seleccionan del grupo que
consiste en las metaloproteinasas de matriz 1, 2, 8 y 9. En una
realización preferida de este aspecto de la invención, la
inhibición que se ha mencionado anteriormente de la una o más
metaloproteinasas de matriz se usa en el tratamiento de enfermedad
periodontal. En otra realización preferida, la inhibición de la una
o más metaloproteinasas de matriz se usan en el tratamiento de
ulceración aftosa.
En cada uno de los métodos que se han descrito
anteriormente, la mezcla de extractos vegetales usada puede
comprender además extractos de plantas seleccionadas del grupo que
consiste en Gotu kola, Uncaria tomentosa, Thymus
vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis,
Usnea barbata, Ligusticum porterii-osha, Gaultheria
procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa
officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis y Krameria
triandra.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención también
incluye un método para inhibir una o más metaloproteinasas de
matriz in vitro, que comprende poner en contacto una cantidad
eficaz de una mezcla de extractos de las especies vegetales
Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica
con dichas una o más metaloproteinasas de matriz. En una
realización de este aspecto de la invención, la una o más
metaloproteinasas de matriz a inhibir se seleccionan del grupo que
consiste en las metaloproteinasas de matriz 1 a 9. En otra
realización, la una o más metaloproteinasas de matriz a inhibir se
seleccionan del grupo que consiste en la metaloproteinasas de matriz
1, 2, 8 y 9.
Todas las anteriores características y ventajas
y otras de la presente invención se comprenderán adicionalmente a
partir de los siguientes ejemplos ilustrativos y no limitantes de
realización preferidas de los mismos.
La Figura 1 ilustra gráficamente la reducción
del dolor asociado con úlcera después del tratamiento con una
composición de hierbas de la invención.
La Figura 2 muestra zimograma de gelatina típico
que indica los efectos inhibidores de la composición de la
invención en la actividad de una mezcla de metaloproteinasas de
matriz.
La Figura 3 ilustra gráficamente la reducción
del dolor asociado con picadura de insecto e irritación después del
tratamiento con una composición de hierbas de la invención.
Las composiciones y los medicamentos de la
presente invención están basados en mezclas de extractos vegetales.
Debe observarse que el término "extracto" se usa en este
documento para incluir todos de los muchos tipos de preparaciones
que contienen algunos o todos de los ingredientes activos
encontrados en las plantas pertinentes. Por tanto, los extractos se
pueden producir por técnicas de extracción en frío mediante el uso
de una diversidad de disolventes de extracción diferentes que
incluyen, pero sin limitación, agua, disolventes grasos (tales como
aceite de oliva) y disolventes alcohólicos (por ejemplo etanol al
70%). Las técnicas de extracción en frío se aplican de forma útil a
partes más blandas de la planta tales como hojas y flores o en casos
en los que los componentes activos deseados de la planta son
termolábiles. Alternativamente, los disolventes que se han
mencionado anteriormente se pueden usar para producir extractos de
las plantas deseadas por una técnica de extracción en caliente, en
la que dichos disolventes se calientan hasta una temperatura alta,
siendo el valor preciso de dicha temperatura dependiente de las
propiedades del disolvente elegido y mantenido a esta temperatura a
lo largo del proceso de extracción. Las técnicas de extracción en
caliente se aplican más comúnmente a las partes más duras y
resistentes de la planta, tales como corteza, ramas leñosas o raíces
más largas. En algunos casos, es necesario realizar extracciones
secuenciales en más de un disolvente y a diferentes
temperaturas.
Los procedimientos convencionales para producir
extractos vegetales (que incluyen técnicas de extracción en
caliente, extracción en frío y otras) se describen en muchas
publicaciones incluyendo "Medicinal plants: a field guide to the
medicinal plants of the Land of Israel (In Hebrew) autor: N.
Krispil, Har Gilo, Israel, 1986", y "Making plant medicine,
autor: R. Cech, pub. por Horizon Herbs, 2000".
De forma similar, las composiciones de la
invención usadas para tratar enfermedades de la mucosa comprenden
preferiblemente extractos de: Centella asiatica, Echinacea
purpurea y Sambucus nigra en el siguiente intervalo de
proporciones en peso: 0,5-3: 0,5-3:
2: 15.
Más preferiblemente, estos extractos están
presentes en la proporción en peso de 1,5: 1,5: 7.
Para tratar un paciente con una composición o
medicamento terapéutico que contenga una mezcla de extractos de
hierbas, como se han descrito anteriormente, es necesario
administrar dicha composición o dicho medicamento en una cantidad
terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad que proporcionará
una concentración de los extractos de hierbas en el sitio de
tratamiento que sea capaz de ejercer el efecto terapéutico deseado.
En términos generales se ha observado que las composiciones y los
medicamentos de la presente invención se tienen que administrar en
cantidades tales que, típicamente, cada dosis tópica contenga entre
0,1 mg y 10 mg (peso en seco) de cada extracto de hierba,
dependiendo los valores precisos de la combinación particular de
extractos usada y del modo de suministro tópico. Por tanto, en el
caso de la composición terapéutica de la presente invención que se
usa en el tratamiento de lesiones de la mucosa, los pesos del
material vegetal original usado para preparar un dispositivo de
suministro de liberación controlada (como se describen en el
Ejemplo, 2 más adelante en este documento) son:
- Centella asiatica
- 1,6 mg
- Echinacea purpurea
- 1,6 mg
- Sambucus nigra
- 7,56 mg
\global\parskip1.000000\baselineskip
en el caso de composiciones y
medicamentos que tienen por objeto principalmente el uso tópico
(tales como las de la presente invención), es necesario administrar
dichas composiciones y medicamentos durante periodos de tiempo que
sean suficientes para permitir el contacto óptimo de las cantidades
terapéuticamente eficaces de los extractos de hierbas con las
lesiones a tratar. Cuando las composiciones y medicamentos se tienen
que dar por incorporación en un dispositivo intraoral de liberación
controlada (como se describe en el Ejemplo 2 más adelante en este
documento), dicho dispositivo tiene que permanecer en contacto con
la lesión a tratar durante un periodo entre 1 y 5 horas. Este
tratamiento se puede repetir hasta 5 veces cada día, si se requiere
y se determina por un médico
competente.
Los elixires bucales que contienen las
composiciones y los medicamentos de la presente invención se deben
tomar en cantidades entre 5 ml y 15 ml y dejar que permanezcan en
contacto con las lesiones a tratar durante periodos entre 30
segundos y un minuto. Este programa de tratamiento se puede repetir
hasta 5 veces por día.
Las grajeas, pastillas, caramelos y otras
formulaciones sólidas, solubles se tienen que poner en la boca, si
es posible en proximidad cercana a las lesiones a tratar y dejar que
se disuelvan a la velocidad natural determinada por los aditivos
presentes en dichas formulaciones.
Las composiciones y los medicamentos de la
presente invención, como se han descrito anteriormente en este
documento e ilustrado anteriormente en este documento se pueden
preparar y suministrar de varias formas diferentes.
En una realización preferida de la invención,
los medicamentos y las composiciones tienen por objeto la aplicación
tópica en el sitio de la lesión de la mucosa. Las formas de
dosificación adecuadas para aplicación tópica a superficies de
mucosa incluyen pomadas, pastas, lociones, cremas, elixires bucales,
grajeas, caramelos, chicles, soluciones, geles y pulverizadores.
Por tanto, además, de los ingredientes activos, las composiciones
de la presente invención también pueden contener excipientes tales
como cinc, óxido de cinc, siliconas, silicato de calcio, hidróxido
de aluminio, polietilenglicoles, grasas de origen animal o vegetal,
aceites, ceras, gomas, almidón y celulosa o derivados de
celulosa.
En otras realizaciones de la invención, las
composiciones para administración vaginal o para administración
anal se pueden preparar mezclando los componentes de origen vegetal
activos con vehículos adecuados no tóxicos, no irritantes, tales
como cera para supositorio, polietilenglicol o manteca de cacao.
En una realización preferida de la invención,
las composiciones y los medicamentos se administran mediante un
sistema de suministro localizado que permite la liberación tópica de
los constituyentes activos de dichas composiciones y medicamentos.
Se puede usar cualquier dispositivo de suministro local adecuado
para administrar las composiciones y los medicamentos a la
superficie de mucosa. Sin embargo, en una realización
particularmente preferida de la invención, el dispositivo de
suministro local es un dispositivo de liberación lenta tal como se
ilustra más adelante en este documento en el Ejemplo 2.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con
propósitos ilustrativos y para explicar y describir más
particularmente la presente invención. Sin embargo, la presente
invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en
los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
(Solamente con propósitos de
referencia)
La composición antivírica se preparó del
siguiente modo: se mezclaron 2 ml de un extracto hidroalcohólico
1:1 de Echinacea purpurea con 7,5 ml de un extracto
hidroalcohólico 1:5 de Sambucus nigra, 8 ml de un extracto
hidroalcohólico 1:4 de Commiphora molmol, 10 ml de una
preparación 1:4 de un extracto hidroalcohólico de Uncaria
tomentosa y 20 ml de un extracto hidroalcohólico 1:10 de
Hypericum perforatum. La expresión "un extracto
hidroalcohólico 1:x" como se usa en este documento indica que 1 g
de material vegetal se extrajo con x volúmenes del medio de
extracción alcohólico. En el caso de todos los extractos vegetales
usados en el presente ejemplo, el medio de extracción fue un
"hidroalcohol". Para los presentes propósitos, el término
"hidroalcohol" se define como una solución acuosa de un alcohol
inferior. Preferiblemente, el alcohol inferior usado fue etanol,
que se preparó generalmente como una solución al 50%. En algunas
preparaciones, el etanol se preparó a una dilución acuosa diferente
dentro del intervalo del 25 - 90% (v/v) con respecto al etanol. La
proporción en peso de E. purpurea:S. nigra:C. molmol:U.
tomentosa:H. perforatum en esta mezcla es 4:3:4:5:4. Los
extractos alcohólicos que se han mencionado anteriormente se
adquirieron en Herbal Apothecary, Syston, Licester, U.K. o de
Analit Extracts Ltd., M.P. Heder 38100, Israel.
Discos de papel de filtro de 3MM (Whatman Inc.)
(5 mm de diámetro) se empaparon en una solución de las composiciones
a ensayar y se pusieron sobre un medio de cultivo que contenía agar
semisólido que cubría una monocapa de células BSC-1
(riñón de mono verde) infectadas por una dosis parcialmente
confluente de virus Herpes simplex de tipo 1
(HSV-1) o virus Herpes simplex de tipo 2
(HSV-2). Después de 3-4 días de
incubación a 37ºC, las células se fijaron con formaldehído
(solución acuosa al 20%) y se tiñeron con violeta de cristal
(solución al 0,1% en ácido cítrico 0,1 M). La presencia de un color
blanco en el área central del cultivo indicó daño tóxico de las
células cultivadas debido a las composiciones antivíricas. La
inhibición de la formación de placa vírica indicó que la
composición ensayada posee actividad antivírica.
En el ensayo se incluyó aciclovir (ACG), un
fármaco conocido y usado comúnmente contra virus herpes como un
control positivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de un ensayo de placa típico se
proporcionan a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los anteriores resultados indican que la mezcla
de extracto de hierbas ensayada posee actividad antivírica tanto
para HSV1 como para HSV2 con toxicidad mínima para las células de
mamífero cultivadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demuestra la preparación de un
dispositivo de liberación lenta y la incorporación en el mismo de
una mezcla de extracto vegetal que contiene Centella,
Echinacea y Sambucus.
El dispositivo de liberación lenta consiste en
una mezcla de carbómero (carbopol), hidroxipropil celulosa y
estearato de magnesio combinado como se describe más adelante en
este documento. El estearato de magnesio se usa como un
recubrimiento protector para reducir la solubilidad y adhesividad
del dispositivo.
El dispositivo se prepara del siguiente
modo:
1. La mezcla de extracto vegetal se prepara
mezclando 6 ml de un extracto hidroalcohólico 1:4 de Centella
asiatica con 1,5 ml de un extracto hidroalcohólico 1:1 de
Echinacea purpurea y 35 ml de un extracto hidroalcohólico
1:5 de Sambucus nigra. La proporción en peso de C.
asiatica:E. purpurea:S. nigra en esta mezcla es 15:15:70. Los
extractos hidroalcohólicos de Centella asiatica y
Echinacea purpurea se adquirieron en Herbal Apothecary,
Syston, Leicester, R.U, mientras que el extracto hidroalcohólico de
Sambucus nigra se adquirió en Analit Extracts Ltd., M.P.
Hefer 38100, Israel. Debe observarse que los valores de extracto
que se han mencionado anteriormente de forma 1:x indican que 1 g del
material vegetal se disolvió en x litros de disolvente. La
expresión "extracto hidroalcohólico" indica que el material
vegetal se extrajo usando etanol a concentraciones entre el 25% y el
50% en agua.
2. La mezcla de extracto vegetal se mezcla con 2
g de sacarosa y se evapora a sequedad a 40ºC. El residuo se
disuelve en 2 ml de agua, se añade un pequeño volumen adicional de
agua y la solución se liofiliza durante una noche.
3. Una mezcla del compuesto de carbómero
Carbopol® 934 P (B. F. Goodrich, Cleveland, OH, Estados Unidos) (2
g) e hidroxipropil celulosa (Klucel Type HF, Hercules BV, Rijswijk,
Holanda) (1 g) se prepara triturando los dos componentes entre
sí.
4. Una alícuota de 1 g de la mezcla de
carbómero-hidroxipropil celulosa (preparada en la
etapa 3) se mezcla con 100 mg del polvo de extracto vegetal
liofilizado (preparado en la etapa 2).
5. Estearato de magnesio (calidad farmacéutica,
obtenido en Riedel-De Haen, Alemania) (1 g) se
mezcla mecánicamente con 2 g de la mezcla de
carbómero-hidroxipropil celulosa.
6. 14 mg de la mezcla de estearato de
magnesio-polímero (etapa 5) se pone en el fondo del
émbolo (troquel de
13 mm de diámetro fabricado por Perkin-Elmer, R.U.) de una prensa mecánica (Spex Industries, Mutuchen, NJ, Estados Unidos) y se cubre con 70 mg de la mezcla de extracto vegetal-polímero (etapa 4). Se aplica presión (10 toneladas de fuerza) durante 30 segundos.
13 mm de diámetro fabricado por Perkin-Elmer, R.U.) de una prensa mecánica (Spex Industries, Mutuchen, NJ, Estados Unidos) y se cubre con 70 mg de la mezcla de extracto vegetal-polímero (etapa 4). Se aplica presión (10 toneladas de fuerza) durante 30 segundos.
Además de los ingredientes de hierbas activos se
pueden añadir diversos aromatizantes, excipientes y colorantes para
modificar el sabor, la consistencia y el color de la
preparación.
El lado del dispositivo que contiene los
ingredientes de hierbas (es decir, el lado que no contiene el
estearato de magnesio) se aplica directamente a la superficie de
mucosa que contiene la lesión a tratar. Alternativamente, la
superficie de mucosa se puede pre-humectar con agua
o solución salina antes de la aplicación del dispositivo. Después
de la aplicación, el dispositivo se mantiene en su sitio con presión
suave durante aproximadamente 10 segundos. Después de liberar la
presión suave, el dispositivo se adhiere al tejido de la mucosa
durante un periodo de hasta 5 horas.
Dependiendo de la lesión de la mucosa a tratar,
el dispositivo que contiene la mezcla de hierbas que se ha descrito
anteriormente en este documento se puede usar varias veces por día
(por ejemplo, 3 veces por día) durantes periodos entre dos días y
un mes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra conveniente, no aleatoria de 57
pacientes dentales que van a consulta a una clínica dental privada
con úlceras orales dolorosas de origen traumático o aftoso se
trataron aplicando al sitio afectado un dispositivo de liberación
lenta que contenía una composición de hierbas de la invención (como
se ha descrito anteriormente en este documento en el Ejemplo 2). El
dispositivo de dejó en su sitio durante un periodo de 24 horas. El
dolor asociado con úlcera experimentado por los pacientes se
registró y expresó en una escala análoga visual (S. Chrubasik et
al. (2000) Am. J. Med. 109: 9-14) como se
ilustra en la Figura 1. El médico correlaciona los valores de
índice del dolor usados en esta escala del siguiente modo: 0 = sin
dolor; 50 = requiere analgésico; 100 = requiere anestésico. El
índice de dolor más alto registrado descrito por un paciente
individual en este estudio fue 90.
Se puede observar a partir de estos resultados
que los pacientes experimentaron una disminución prácticamente
inmediata en el dolor (con una disminución media de más del 50%).
Esta disminución de los niveles de dolor continuó a lo largo de las
siguientes 6 horas, consiguiendo una disminución de dolor media de
más del 70%. Los síntomas dolorosos no se repitieron después de la
finalización del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Actuando como en el estudio presentado en el
Ejemplo 3, se determinó el efecto de la composición de hierbas
usada en ese caso sobre la curación de la ulceración oral
experimentada por los pacientes mediante la cuantificación del
tamaño de lesión usando un sistema de análisis Scion. En resumen,
las lesiones se fotografiaron y digitalizaron usando una cámara
digital y una tarjeta de memoria asociada. Los archivos de imágenes
obtenidos de este modo se procesaron usando el programa de software
de Photoshop (Adobe Systems Inc.) ejecutado en Microsoft Windows ME
o en un ordenador personal compatible con IBM. La periferia de cada
lesión se esbozó y copió a una nueva ventana de programa de
software de NIH (Instituto Nacional de Salud, Bethesda, MD), donde,
después del umbral, el área del lesión se calculó
automáticamente.
Los resultados de un estudio secuencial de 45
pacientes con ulceración oral demuestran que el tratamiento con la
composición de hierbas causó una disminución media del 60% en el
tamaño de la lesión a lo largo de un periodo de
24-36 horas.
Se evaluó la actividad de proteasa en zimogramas
de gelatina. Se moldearon geles de poliacrilamida del doce por
ciento (0,75 mm de espesor) que contenían gelatina al 10% como un
sustrato para las enzimas colagenasa, que se aplicaron a los geles
en condiciones no reductoras sin calentamiento. Los geles se
procesaron, se empaparon en
200 ml de Triton X-100 al 2% en agua destilada en un agitador giratorio (0,5 horas, 20ºC) y se incubaron en tapón de revelado (Tris 50 mM [pH 8,0], CaCl_{2} 1 mM), a menos que se indique de otro modo, durante 15 horas a 37ºC. Los geles se examinaron después de la tinción con azul de Coumassie. La actividad de proteasa se muestra como bandas claras (indicativas de escisión del sustrato de gelatina), sobre un fondo azul. Para estudios de inhibición se añadieron inhibidores de proteasa específicos (DFP (1 mM), EDTA (5 mM), BBI (1,0 mg/ml), fluoruro de fenilmetil sulfonilo (PMFS) (50 mM) o tetraciclinas (0,1 y 0,25 mM)) o una composición que comprende una mezcla de Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica (preparada como se ha descrito anteriormente en este documento en el Ejemplo 2), al tampón de revelado después del procesamiento pero antes de que se incubara el gel en dicho tampón de revelado. En el último caso, la composición de hierbas se añadió al tampón a una concentración de un volumen de composición a 50 volúmenes de tampón. Para determinar la actividad de proteasa como una función del pH, las muestras se procesaron en zimogramas y se incubaron posteriormente en el tampón apropiado (tampón citrato-fosfato 50 mM [pH 5], tampón ADA 50 mM [pH 6 y 7], Tris 50 mM [pH 8 y 9] o CAPS 50 mM [pH 10]), que contenía CaCl_{2} 1 mM.
200 ml de Triton X-100 al 2% en agua destilada en un agitador giratorio (0,5 horas, 20ºC) y se incubaron en tapón de revelado (Tris 50 mM [pH 8,0], CaCl_{2} 1 mM), a menos que se indique de otro modo, durante 15 horas a 37ºC. Los geles se examinaron después de la tinción con azul de Coumassie. La actividad de proteasa se muestra como bandas claras (indicativas de escisión del sustrato de gelatina), sobre un fondo azul. Para estudios de inhibición se añadieron inhibidores de proteasa específicos (DFP (1 mM), EDTA (5 mM), BBI (1,0 mg/ml), fluoruro de fenilmetil sulfonilo (PMFS) (50 mM) o tetraciclinas (0,1 y 0,25 mM)) o una composición que comprende una mezcla de Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica (preparada como se ha descrito anteriormente en este documento en el Ejemplo 2), al tampón de revelado después del procesamiento pero antes de que se incubara el gel en dicho tampón de revelado. En el último caso, la composición de hierbas se añadió al tampón a una concentración de un volumen de composición a 50 volúmenes de tampón. Para determinar la actividad de proteasa como una función del pH, las muestras se procesaron en zimogramas y se incubaron posteriormente en el tampón apropiado (tampón citrato-fosfato 50 mM [pH 5], tampón ADA 50 mM [pH 6 y 7], Tris 50 mM [pH 8 y 9] o CAPS 50 mM [pH 10]), que contenía CaCl_{2} 1 mM.
Las observaciones preliminares han demostrado
efectos inhibidores fuertes de bajas concentraciones de los
extractos de hierbas sobre una combinación de proteasas (que
contiene altas concentraciones de las metaloproteinasas de matriz
2, 3, 8 y 9). Estos resultados demuestran un efecto inhibidor
directo de dosis bajas de extractos de hierbas sobre
metaloproteinasas comunes.
Los resultados representativos se muestran en el
zimograma de gelatina ilustrado en la Figura 2, en el que las
proteasas activas se indican como bandas blancas sobre un fondo
oscuro. Línea 1: 50 ng de metaloproteasas activas se pueden
detectar claramente. Línea 2: demuestra inhibición definitiva
de algunas metaloproteasas de la combinación presente en la línea 1
por una dilución 1/50 de la composición de hierbas que se han
mencionado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio forma parte de un experimento
clínico controlado de doble ciego con muestras emparejadas
(dieciséis pacientes), de tres partes, del uso de una composición
de hierbas de la invención para controlar la inflamación gingival
1, 4 y 7 días después de la colocación de un parche adhesivo
transmucosa que contiene una composición que contiene Echinacea
purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica
(preparada como se ha descrito anteriormente en este documento en
el Ejemplo 2). En los sujetos de control se usó un tratamiento de
placebo que comprendía un parche adhesivo transmucosa que contenía
colorante alimentario.
El tejido gingival retirado durante cirugía
periodontal se puso inmediatamente en hielo y se congeló
posteriormente y almacenó a -80º grados C, antes de realizar el
análisis de actividad de metaloproteinasa de matriz (MMP) en el
mismo, como se ha descrito anteriormente en este documento en el
Ejemplo 5. Las muestras gingivales se preparan para este análisis
homogeneizando el tejido descongelado PBS y centrifugando [10000 g x
10 min].
Los resultados preliminares obtenidos (datos no
mostrados) demuestran que se encontraron bandas en las áreas
consistentes con MMP 2,9 que se habían identificado como proteasas
asociadas con enfermedad periodontal. Las muestras tisulares
tomadas de los sitios de experimentación no mostraron actividad de
proteasa, indicando la inhibición completa por la composición de
hierbas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Un sujeto que tenía una picadura de insecto
dolorosa en la piel que cubre el brazo superior se trató durante un
periodo de 24 horas con un parche adhesivo que comprendía una
composición que contenía Echinacea purpurea, Sambucus nigra
y Centella asiatica (preparada como se ha descrito
anteriormente en este documento en el Ejemplo 2). El dolor asociado
con una picadura de insecto experimentado por el paciente se
registró y expresó en una escala análoga visual, como se ilustra en
la Figura 3. El médico correlaciona los valores de índice del dolor
usados en esta escala del siguiente modo 0 = asintomático; 50 =
requiere medicación; 100 = incomodidad localizada extrema. El
índice de dolor máximo registrado descrito en este estudio fue
38.
Se puede observar a partir de estos resultados
que se obtuvo un alivio prácticamente instantáneo de la irritación
localizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes formulaciones que comprenden
composiciones de hierbas de la invención se proporcionan solamente
con propósitos de ilustración y ejemplificación y no tienen por
objeto limitar el alcance de la invención de ningún modo. Por
tanto, la concentración de ingrediente activo dentro de cada
formulación se puede cambiar sin eliminar dicha formulación del
alcance de la invención. De forma similar, otras formulaciones que
comprenden las composiciones de hierbas reivindicadas en este
documento que contienen diferentes vehículos, diluyentes,
excipientes, colorantes, aromatizantes y otros aditivos todavía se
tienen que considerar dentro del alcance de la presente
invención.
La expresión "ingrediente activo" usada en
las siguientes tablas de formulación se refiere a cualquier
combinación de extractos de hierbas que esté dentro del alcance de
la invención. El porcentaje en peso del ingrediente activo se
calcula en términos de peso en seco de la composición de hierbas.
Son ejemplos representativos de tales combinaciones:
A) una composición que comprende: Echinacea
purpurea, Hypericum perforatum, Commiphora molmol, Uncaria
tomentosa y Sambucus nigra en una proporción de peso de
4:4:4:5:3 (para referencia).
B) una composición que comprende: Echinacea
purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica en una
proporción en peso de 15:70:15.
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
Aunque se han descrito realizaciones específicas
de la invención con propósito de ilustración, se entenderá que la
invención se puede realizar en la práctica por especialistas con
muchas modificaciones, variaciones y adaptaciones.
Claims (17)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Una composición terapéutica que comprende extractos de las especies vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica. - 2. Una composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de enfermedades de la mucosa oral o enfermedades de la mucosa anal.
- 3. Una composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además extractos de plantas seleccionadas del grupo que consiste en Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis y Krameria triandra.
- 4. Una composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la enfermedad de la mucosa oral a tratar se selecciona del grupo que consiste en enfermedad periodontal, gingivitis, ulceración aftosa, traumatismo mecánico, traumatismo térmico, liquen plano, penfigoide ampollar, pénfigo vulgar, dermatitis herpetiforme, queilitis angular y herpes recurrente o en la que la enfermedad de la mucosa anal a tratar se selecciona del grupo que consiste en fisuras anales, hemorroides e irritación no específica.
- 5. Una composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la inhibición de una o más metaloproteinasas de matriz.
- 6. Una composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la una o más metaloproteinasas de matriz a inhibir se seleccionan del grupo que consiste en las metaloproteinasas de matriz 1-9.
- 7. Una composición terapéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6 para el uso en el tratamiento de una enfermedad de la mucosa oral seleccionada del grupo que consiste en enfermedad periodontal y ulceración aftosa.
- 8. Uso de una combinación de extractos de las especies vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica en la preparación de un medicamento.
- 9. Uso de una combinación de extractos vegetales de acuerdo con la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la mucosa oral o para el tratamiento de enfermedades de la mucosa anal.
- 10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad de la mucosa oral a tratar se selecciona del grupo que consiste en enfermedad periodontal, gingivitis, ulceración aftosa, traumatismo mecánico, traumatismo térmico, liquen plano, penfigoide ampollar, pénfigo vulgar, dermatitis herpetiforme, queilitis angular y herpes recurrente o en la que la enfermedad de la mucosa anal a tratar se selecciona del grupo que consiste en fisuras anales, hemorroides e irritación no específica.
- 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la preparación de un medicamento para la inhibición de una o más metaloproteinasas de matriz.
- 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la una o más metaloproteinasas de matriz a inhibir se seleccionan del grupo que consiste en las metaloproteinasas de matriz 1 a 9.
- 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12 en la preparación de un medicamento, en el que la inhibición de una o más metaloproteinasas se usa para tratar una enfermedad de la mucosa oral seleccionada del grupo que consiste en enfermedad periodontal y ulceración aftosa.
- 14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la combinación de extractos vegetales se suplementa además con extractos de plantas seleccionadas del grupo que consiste en Gotu kola, Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis y Krameria triandra.
- 15. Uso de una mezcla de extractos de las especies vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesiones de la mucosa que tiene que aplicarse a las lesiones de la mucosa y al tejido circundante de un sujeto que necesite tal tratamiento.
- 16. Un método para inhibir una o más metaloproteinasas de matriz in vitro, que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de una mezcla de extractos de las especies vegetales Echinacea purpurea, Sambucus nigra y Centella asiatica con dicha una o más metaloproteinasas de matriz.
- 17. Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la una o más metaloproteinasas de matriz a inhibir se seleccionan del grupo que consiste en las metaloproteinasas de matriz 1 a 9.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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