ES2319997T3 - Lipolisis local selectiva medicamentosa. - Google Patents

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ES2319997T3 ES04765912T ES04765912T ES2319997T3 ES 2319997 T3 ES2319997 T3 ES 2319997T3 ES 04765912 T ES04765912 T ES 04765912T ES 04765912 T ES04765912 T ES 04765912T ES 2319997 T3 ES2319997 T3 ES 2319997T3
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Abstract

Utilización de sistemas fosfolípidos acuosos conteniendo a) por lo menos un fosfolípido b) por lo menos un ácido biliar y c) agua para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo.

Description

Lipolisis local selectiva medicamentosa.
La invención se refiere a sistemas fosfolípidos acuosos que contengan como mínimo un fosfolípido, como mínimo un ácido biliar y agua, que sean adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo, y que den lugar a la regresión del tejido adiposo patológicamente proliferado.
Los sistemas fosfolípidos acuosos fosfolipídicos se conocen para diversas aplicaciones. Estos sistemas se emplean por ejemplo en el sector cosmético o para la preparación de productos farmacéuticos. Estos sistemas están caracterizados por presentar vesículas esferoidales que también se denominan liposomas. Los liposomas citados están limitados hacia el exterior por una doble membrana lipídica y contienen en su interior una fase acuosa. Los sistemas fosfolípidos acuosos que contienen como mínimo un fosfolípido, como mínimo un ácido biliar y agua se describen por ejemplo en la solicitud europea de patente EP 0 615 746. En el comercio se encuentra el producto Lipostabil® N.i.V (Rote Liste, Marzo 2003), que representa un sistema fosfolípido acuoso que contiene fosfolípidos, ácido biliar, DL-alfa-tocoferol, etanol y agua y que está autorizado para la profilaxis y tratamiento de embolias grasas.
Se informa que los panículos adiposos tales como surgen en personas con sobrepeso bajo los ojos, en el vientre o en las caderas, se contraen y parece haberse llegado a mejoras estéticas en el aspecto de las personas tratadas, cuando estas personas han recibido inyecciones subcutáneas de Lipostabil® N.i.V (Patricia Guedes Rittes, The Use of Phosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging Due to Prominent Fat Pads, Dermatol Surg 2001;
27:391-392).
En el afán de encontrar compuestos eficaces para el tratamiento de enfermedades de tejido adiposo se ha encontrado ahora que el sistema de liposomas empleado conforme a la invención da lugar a la regresión de tejido adiposo patológicamente proliferado. Se produce una lipólisis del tejido adiposo y la zona de tejido adiposo patológicamente proliferada involuciona. Tal como se explica más adelante, estas enfermedades no son solamente proliferaciones de tejido adiposo que deforman estéticamente sino que dan lugar a estados dolorosos y a menoscabo de las funciones corporales.
La invención se refiere por lo tanto al empleo de sistemas fosfolípidos acuosos que contienen
a) por lo menos un fosfolípido,
b) por lo menos un ácido biliar, y
c) agua
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo.
Otro objeto de la invención es el empleo del sistema de liposomas acuoso citado para la preparación de un medicamento para la involución de tumores del tejido adiposo.
Bajo el concepto de "fosfolípidos" se entienden compuestos tales como 3-sn-fosfatildilcolina, soja (fosfolipón 90), 3-sn-fosfatidilcolina, soja reducida (fosfolipón 90H), 3-(3sn)-fosfoatidil)glicerol soja (fosfolipón G), dimiristoilfosfatidilglicerol, liso-fosfatidilcolina o dipalmitoilfosfatidilglicerol, así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Bajo el concepto de "ácido biliar" se entienden compuestos tales como ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostánico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácido glicocólico, así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Bajo el concepto "enfermedades del tejido adiposo" se entienden por ejemplo las siguientes enfermedades:
Los lipomas son tumores de tejido adiposo, es decir, son tumores mesenquimales benignos, de crecimiento lento, generalmente esféricos, eventualmente pedunculados (= L. pendulum) o incluso arborescentes (= L. arborescens, por ejemplo de las vellosidades sinoviales), a base de células de tejido adiposo aumentadas, preferentemente en el tejido celular subcutáneo, eventualmente con osificación central (= L. ossificans), conglutinantes (= L. myxomatodes) o calcificantes (= L. petrificans), también con formación multiplicada de tejido conjuntivo y de cápsulas (= L. fibrosum), neoformación de vasos sanguíneos (= L. teleangiectodes), raras veces con degeneración maligna (= L. sarcomatodes, liposarcoma). Deben clasificarse como patológicos, ya que crecen y su envoltura de tejido conjuntivo puede ser dolorosa, igual que la compresión que ejercen sobre los vasos sanguíneos, que pueden causar neuralgias.
Morbus Dercum, denominado lipomatosis dolorosa es una forma especial de la proliferación hipertrófica de tejido adiposo que se encuentra entre la fascie adiposa dermal (fascie adiposa de Kampa) y la cara inferior de la dermis. A causa de influencias hormonales estas células adiposas llegan a tener una capacidad intensificada de combinación con el agua que a su vez provocan por fenómenos de presión unas retenciones de las vías linfáticas en la zona de los vasos linfáticos iniciales helechiformes donde adicionalmente se ejercen influencias de compresión e irritación en los nervios periféricos sensibles, de modo que estos pacientes presentan una sensibilidad especialmente dolorosa al contacto. En el transcurso de varios años hasta decenios se forman unos nódulos adiposos localizados diseminados bajo la dermis que durante el proceso de envejecimiento se va haciendo más delgada, que tienen en parte carácter doloroso e intensamente antiestético.
El cuello adiposo de Madelung (síndrome de Lanois-Bensaude) es una inflamación de tejido adiposo en la que prolifera el tejido adiposo, donde además de una formación distrófica de un tumor de tejido adiposo también se produce una compresión de tejido conjuntivo a modo de cicatriz en el espacio subcutáneo. En estos casos, los procedimientos operativos a menudo solamente pueden lograr éxitos parciales, ya que en este proceso están incluidas estructuras anatómicas esenciales y la enfermedad se manifiesta esencialmente en la zona de la cabeza, cuello y hombros.
El lipoedema es una hinchazón dolorosa del tejido adiposo que aparece principalmente en las piernas de las mujeres, y que al aumentar la edad presenta un desarrollo o carácter progrediente.
Los nódulos piezogénicos son nódulos en el borde de la mano y nódulos en los talones condicionados por la presión, que aparecen en las adiposis como hernias múltiples de tejido adiposo, preferentemente en la zona medial del talón. Por lo general son defectos en la septización del tejido adiposo subcutáneo que el paciente considera molesto bajo el aspecto cosmético o funcional.
Xantelasma es una sedimentación de colesterina de color amarillo claro, ligeramente realzada en forma de placa en la zona de los párpados. Son blandas y fácilmente desplazables y generalmente aparecen simétricamente en ambos ojos. Se produce debido a alteraciones metabólicas adiposas locales. Afecta principalmente a las mujeres después de la menopausia. También en el caso de diabetes melitus y unos valores aumentados de grasa en sangre existe un mayor riesgo de desarrollarlo. Las xantelasmas pueden suponer una carga psíquica debido a su aspecto.
Diversas formas de lipodistrofia, tal como el síndrome de lipodistrofia que puede aparecer en pacientes HIV después del tratamiento con inhibidores de proteasa, distrofia adiposogenitalis, que es una alteración endocrina en muchachas adolescentes, esfingolipidosis, que generalmente tienen carácter hereditario tales como angiokeratoma corpis (síndrome de Fabry) o gangliosidosis con manifestación cutánea.
Bajo el concepto de "regresión" se entiende la lipólisis del tejido adiposo y la involución de la zona adiposa proliferada.
Las enfermedades del tejido adiposo antes citadas presentan, a diferencia de la lipohipertrofia correlacionada con adiposis de condicionamiento alimentario unos estados de tejido patológicamente claramente delimitados o identidades que se pueden representar por medio de parámetros histológicos de cicatrización e inflamación, pero también por encapsulados del tejido conjuntivo y por alteraciones en la misma morfología histológica del tejido adiposo.
La invención se refiere también a la utilización de sistemas fosfolípidos acuosos que contengan
a) por lo menos un fosfolípido,
b) por lo menos un ácido biliar, y
c) agua
para la preparación de un medicamento de la celulitis.
La celulitis es una forma especial de proliferación hipertrófica de tejido adiposo que se encuentra entre la fascie adiposa dermal (fascie adiposa de Kampa) y la cara inferior de la dermis. A causa de influencias hormonales se llega a intensificar la capacidad de combinación con agua de estas células adiposas que a su vez dan lugar a retenciones de las vías linfáticas en la zona de los vasos linfáticos helechiformes iniciales debido a fenómenos de compresión. En el transcurso de varios años hasta decenios se forman unos nódulos adiposos localizados diseminados bajo la dermis que con el proceso de envejecimiento se va haciendo más delgada, que en parte tienen carácter doloroso y fuertemente antiestético.
La invención se refiere también a la utilización de por lo menos un fosfolípido o por lo menos un ácido biliar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo o celulitis. Si se emplean únicamente fosfolípidos o ácido biliar por sí solos, entonces son aplicables las mismas condiciones y definiciones que para las mezclas de fosfolípidos y ácido biliar antes citadas.
La invención se refiere también al empleo de fosfolípidos, estando el fosfolípido presente como sal fisiológicamente combatible, por ejemplo como sal sódica, potásica y/o amónica.
El fosfolípido se puede aislar a partir de semillas oleaginosas, colza, habas de soja o pipas de girasol, y después de la correspondiente depuración se pueden emplear en el sistema de liposomas. También es adecuada la lecitina, por ejemplo procedente del huevo de gallina. Se prefieren los fosfolípidos a partir de habas de soja.
\newpage
La invención se refiere también al empleo de fosfolípidos, donde el fosfolípido es la fosfatidicolina del haba de soja y se aísla a partir de ésta. En particular cuando el fosfolípido está compuesto por lo menos por 90 partes en peso (% en peso) de fosfatidilcolina del haba de soja, en particular por un 95% en peso.
La invención se refiere también al empleo de un ácido biliar, donde el ácido biliar está presente como sal fisiológicamente compatible. En este caso se trata por ejemplo de una sal sódica, potásica o amónica del ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostánico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácido glicocólico.
La proporción de masas del fosfolípido respecto al ácido biliar expresado en % en peso es de 30 : 1 hasta 1 : 0,03, preferentemente de 1 : 0,7 a 1: 0,1, y en especial de 1 : 0,6 hasta 1 : 0,3.
La concentración de fosfolípido en el sistema de liposomas es de 0,5% en peso hasta 30% en peso, preferentemente de 5% en peso hasta 25% en peso, en particular de 10% en peso hasta 20% en peso.
Los liposomas tienen un diámetro de 30 nm hasta 180 nm, preferentemente de 30 nm hasta 130 nm, muy preferentemente de 50 nm hasta 90 nm. Estos liposomas se pueden someter sin problemas a una filtración estéril, empleándose entonces filtros con un diámetro de poros de 0,2 \mum.
El valor pH del sistema de liposomas está alrededor del punto neutro, preferentemente entre 5,0 a 8,0, en particular de 6,2 a 7,4.
La preparación del sistema de liposomas tiene lugar por ejemplo, disolviendo o dispersando entre sí en un disolvente orgánico en la proporción antes citada por lo menos un fosfolípido y por lo menos un ácido biliar.
A continuación se concentra esta solución o dispersión y después se añade agua, con lo cual se forma el sistema de liposomas. La preparación del sistema de liposomas puede fomentarse después de añadir el agua mediante extrusión, homogeneización en ranura de alta presión y/o tratamiento por ultrasonido. El tratamiento tiene lugar por debajo de 40ºC, preferentemente entre 20ºC a 30ºC. Los disolventes orgánicos adecuados son el etanol, propanol, alcohol isopropílico o alcohol bencílico, bien solos o mezclados. Los volúmenes restantes de alcohol después de la concentración deben estar entre un 0% en volumen (vol %) hasta 20% en volumen, preferentemente de 0% en volumen hasta 10% en volumen.
En las solicitudes de patente europeas EP 0 470 437 o EP 0 615 746 se describen también procedimientos para la preparación del sistema de liposomas.
La aplicación del sistema de liposomas empleado conforme a la invención tiene lugar por medio de inyección subcutánea, intra-articular, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa. Se prefiere la inyección subcutánea.
Igualmente es posible la aplicación percutánea en diversos medios portadores y mediante el empleo de diferentes coadyuvantes, en particular iontoforesis.
La introducción uniforme del sistema de liposomas empleado conforme a la invención debería efectuarse a través de un sistema de tumescencia, que se sirve de la presión hidrostática para asegurar una distribución uniforme.
Son formas adecuadas de preparación por ejemplo las suspensiones, emulsiones o soluciones inyectables, así como preparados con liberación diferida de la sustancia activa, en cuya preparación se emplean los medios auxiliares usuales.
Los preparados farmacéuticos se preparan y administran preferentemente en unidades de dosificación, donde cada unidad contiene como componente activo una determinada dosis del sistema de liposomas. En las soluciones inyectables en forma de ampolla esta dosis puede ser desde aproximadamente 10 mg hasta unos 2.000 mg, preferentemente desde aproximadamente 50 mg a 2000 mg, en particular desde aproximadamente 250 mg hasta 500 mg, referidos al fosfolípido.
Para el tratamiento de un paciente adulto y según la extensión del tejido adiposo tratado se precisan para la aplicación de soluciones inyectables unas dosis diarias de 5 mg a 500 mg, preferentemente de 250 mg a 500 mg por inyección referidos al fosfolípido. Las soluciones inyectables se pueden diluir antes de la aplicación, preferentemente con una solución de sal común. En determinadas circunstancias pueden ser procedentes también unas dosis diarias mayores o menores. La dosis depende también del tamaño del lipoma, donde en el caso de lipomas pequeños bastan perfectamente cantidades de 1 mg a 50 mg, preferentemente 2 mg a 20 mg por inyección referidos al fosfolípido. La administración de la dosis diaria puede efectuarse bien mediante la administración única en forma de una unidad de dosificación individual o también de varias unidades de dosificación menores o también por administración múltiple de dosis subdivididas, en determinados intervalos.
A continuación se explica la invención con mayor detalle sirviéndose de ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del sistema de liposomas
250 g de fosfatidilcolina de habas de soja de alta pureza que contiene más del 90% en peso de fosfatidilcolina y 126,5 g de ácido de desoxicólico se disolvieron en 1 litro de etanol. A continuación se concentró la solución obtenida a presión reducida hasta la sequedad. El residuo obtenido se dispersó en 5 litros de agua y a continuación se llevó a un diámetro medio de liposomas de 30 nm a 100 nm mediante homogeneización en ranura de alta presión. A continuación el sistema de liposomas formado se filtro en condiciones estériles a través de un filtro de 0,2 \mum y se envasó en condiciones estériles en ampollas de 5 ml del sistema de liposomas cada una.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Regresión de liposomas
a) La paciente se presentó con el deseo de que le realizaran una liposucción del abdomen y dentro del marco de este tratamiento se efectuó la siguiente anamnesis:
En la juventud y en los primeros años adultos había sido acróbata y había realizado movimientos corporales de gimnasia de aparatos. Se llegó a producir entonces un trauma embotado con fuerte hematoma bajo el omóplato izquierdo. Posteriormente se llegó a producir un levantamiento más fuerte del omóplato debido a un tumor del tejido, especialmente en el caso de determinados movimientos, el cual se mantuvo constante a lo largo de muchos años.
Dentro del marco del tratamiento se discutió la cuestión de la posibilidad terapéutica de eliminación, y a la paciente se le recomendó una extirpación del lipoma mediante anestesia local por tumescencia. La extirpación parcial realizada después transcurrió sin problemas, pero fue incompleta. La mejora que surgió de forma aguda se fue debilitando y se llegó a producir una involución parcial del proceso debajo del omóplato, que se investigó entonces por tomografía computarizada (TAC).
En el examen radiológico se deduce la siguiente evaluación: no hay alteraciones óseas en la escápula, en el TAC existe la sospecha de un claro tejido residual en el borde inferior medial de la escápula, en el alojamiento del musculus trapezius. Este músculo está hinchado y atravesado por lipomatosis, que en el diagnóstico diferencial resulta ser un resto tumoral. Se recomendó una tomografía complementaria por resonancia magnética conforme a lo antes expuesto, especialmente si hay intención de una nueva operación.
A continuación y durante el nuevo reconocimiento de la paciente, unos cuatro meses después de la operación, se procedió a una infiltración con 5 ml de Lipostabil® N.i.V (Rote Liste, Marzo 2003) con una cánula de 10 cm de longitud, y se distribuyó en la zona hallada. La paciente informó haber tenido a lo largo de un día unas sensaciones ligeramente apurentes, pero que después desaparecieron. Se produjo de forma relativamente rápida una involución del lipoma, hasta quedar totalmente exenta de molestias.
Después de esto la paciente no tuvo más molestias.
b) El paciente tenía un lipoma del tamaño aproximado de una nuez en el brazo derecho. El paciente no tenía alteraciones de metabolismo adiposo, y los serolípidos se encontraban dentro del campo normal.
Al paciente se le inyectó una cantidad de 0,2 ml de Lipostabil® diluidos con 0,2 ml de NaCl ad inj. Después de los 10 primeros días se produjo una clara regresión del lipoma.
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Ejemplo 3 Regresión de celulitis marcada
Las dos pacientes no tenían alteraciones del metabolismo adiposo y los serolípidos se encontraban dentro del campo normal. A las dos pacientes se les administró en una sesión 0,4 ml de Lipostabil® diluidos con 0,6 ml de NaCl en solución inyectable (cantidad total de la inyección 1,0 ml). Por cada "monte de celulitis" se inyectaron 0,1 ml de la solución, y con la cantidad total se trató una zona del tamaño aproximado de la palma de la mano en las caras exteriores de los muslos, por ambos lados (esquema de inyecciones semejante al esquema de botox en el caso de hiperhidrosis). Con un dolor de compresión moderado y escasa sensibilidad al tacto y eritema moderado, se produjo ya en las dos primeras semanas una regresión de las zonas levantadas. También se llevó a cabo un control sonográfico.

Claims (13)

1. Utilización de sistemas fosfolípidos acuosos conteniendo
a)
por lo menos un fosfolípido
b)
por lo menos un ácido biliar y
c)
agua
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque como fosfolípido se emplea uno de los compuestos siguientes: 3-sn-fosfatildilcolina, soja (fosfolipón 90), 3-sn-fosfatidilcolina, soja reducida (fosfolipón 90H), 3-(3sn)-fosfatidil)glicerol soja (fosfolipón G), dimiristoilfosfatidilglicerol, liso-fosfatidilcolina o dipalmitoilfosfatidilglicerol, así como sus sales fisiológicamente compatibles o una mezcla de estos compuestos.
3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible del fosfolípido se emplea su sal sódica, potásica y/o amónica.
4. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque como fosfolípido se emplea la fosfatidilcolina del haba de soja.
5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el fosfolípido se compone por lo menos en un 90% en peso (% peso) de fosfatidilcolina del haba de soja, especialmente en un 95% en peso.
6. Utilización conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como ácido biliar se emplea uno de los siguientes compuestos: ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostánico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácito glicocólico, así como sus sales fisiológicamente compatibles o una mezcla de estos compuestos.
7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible del ácido biliar se emplea su sal sódica, potásica y/o amónica.
8. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la proporción en masa entre el fosfolípido y el ácido biliar expresado en % en peso va de 30:1 a 1:0,03, preferentemente de 1:0,7 a 1:0,1, en particular de 1:0,6 a 1:0,3.
9. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la concentración de fosfolípido es de 0,5% en peso al 30% en peso, preferentemente del 5% en peso al 25% en peso, especialmente del 10% en peso al 20% en peso en el sistema de liposomas.
10. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la enfermedad de tejido adiposo representa un lipoma, morbus dercum, cuello graso de Madelung, lipoedema, xantelasma o nódulos piezogénicos.
11. Utilización según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el sistema acuoso de liposomas se emplea para la regresión de tumores del tejido adiposo.
12. Utilización de sistemas acuosos de fosfolípidos conteniendo
a)
por lo menos un fosfolípido
b)
por lo menos un ácido biliar y
c)
agua
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la celulitis.
13. Utilización de por lo menos un fosfolípido o por lo menos un ácido biliar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo o de la celulitis.
ES04765912T 2003-10-24 2004-10-09 Lipolisis local selectiva medicamentosa. Expired - Lifetime ES2319997T3 (es)

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DE10349979A DE10349979B4 (de) 2003-10-24 2003-10-24 Medikamentöse gezielte lokale Lipolyse

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