ES2320111T3

ES2320111T3 - Componentes de materiales biodegradables.

Info

Publication number: ES2320111T3
Application number: ES02801415T
Authority: ES
Inventors: John S. Biocomposites Limited BRATT; John J. Biocomposites Limited COOPER; Russell D. Biocomposites Limited WATERS
Original assignee: Biocomposites Ltd
Current assignee: Biocomposites Ltd
Priority date: 2001-10-16
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2009-05-19
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: US20040247644A1; CN1604797A; WO2003033042A1; EP1436019A1; ATE424225T1; DE60231419D1; GB0124742D0; EP1436019B1; JP2005508219A; US20100172955A1; US8563024B2; CN100506296C

Abstract

Un método para la obtención de un componente implantable, para aplicaciones médicas, de un material biodegradable, el cual comprende una mezcla de un componente polímero bioabsorbible y un material de carga bioactivo con partículas de la carga, las cuales partículas de carga se encuentran incrustadas dentro de la superficie del componente, siendo el tamaño de partícula del componente polímero entre 0,5 mm y 5 mm, teniendo la carga un tamaño de partícula inferior a 100 mim, y constituyendo entre el 1% y el 50% de la mezcla en peso, comprendiendo dicho método el mezclado juntamente sin la fusión del componente polímero bioabsorbible y el material de carga bioactivo, la alimentación de la mezcla en seco a una máquina de moldeo por inyección, y el moldeo por inyección de la mezcla.

Description

Componentes de materiales biodegradables.

Esta invención se refiere a componentes producidos de materiales biodegradables, un método para producir dichos materiales, dichos materiales, y un método de producir dichos componentes.

La cirugía ortopédica, la cirugía cráneo facial y campos afines de la medicina, requieren el empleo de materiales que son adecuados como implantes y prótesis, por ejemplo, para rellenar huecos creados por la eliminación quirúrgica del hueso o tejido, o para la fabricación de tornillos, pasadores, o placas, para mantener juntas las superficies del hueso o sujetar ligamentos o tendones mientras tiene lugar la curación natural. Dichos materiales deben poseer, particularmente cuando se emplean como implantes para soportar cargas, una buena resistencia mecánica y un módulo de Young lo suficientemente alto para proporcionar una fijación segura. Los materiales protésicos empleados habitualmente incluyen por ejemplo, aleaciones de cobalto-cromo, titanio, y acero inoxidable. Muchos estudios sin embargo, han demostrado que la alta rigidez de estos materiales puede impedir una curación completa dado que muchas de las cargas que normalmente son soportadas por el hueso, se transfieren a través del sitio del defecto mediante el implante, es decir produciendo un efecto protector del esfuerzo. Además, los implantes metálicos pueden tener un número de otras desventajas incluyendo la liberación de iones de metal a largo plazo, y a menudo la necesidad de una cirugía posterior para eliminar el implante.

Los polímeros bioabsorbibles son una clase de materiales que se emplean actualmente en un amplio margen de aplicaciones médicas. Estas aplicaciones incluyen un soporte de tejido blando tales como suturas y parches para el cuidado de heridas, y la reparación y fijación de tejido duro tal como placas, tornillos y pasadores. La velocidad de curación del hueso y el establecimiento de sistemas haversianos viables es aproximadamente de seis semanas en el hombre y por ello los materiales para el soporte de fracturas deben mantener una adecuada resistencia y módulo a través de este período de tiempo.

La patente WO 00/13717 describe implantes de compósitos biocompatibles, producidos mediante la mezcla en seco de bio-cristal y polilactida, en donde los implantes tienen partículas incrustadas en la superficie. Se forman aglomeraciones de partículas de polilactida en el interior de un compósito con polilactida, el cual es a continuación extrusionado y reforzado mediante arrastre uniaxial por una tobera. La patente US 5766618 describe implantes de compósito que comprenden un polímero biocompatible, por ejemplo el poli (lactida-co-glicólido) e hidroxiapatita en partículas, fabricada por una técnica con disolventes en donde se emplea el cloruro de sodio como un porosificador. La patente EP 0795336 describe implantes de compósito que comprenden un material polímero termoplástico cristalino biodegradable y bio-absorbible, por ejemplo, ácido poliláctico y polvo bio-cerámico, en donde el polvo biocerámico se coloca sobre la superficie en el moldeado. Los compósitos se fabrican mediante mezclado en seco.

La patente EP 1121943 describe un biomaterial que comprende fosfato de calcio y un copolímero de ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona. El compósito está fabricado mediante métodos de moldeo "heat-kneading" ("amasado en cabeza"). La patente US 5084050 describe un tornillo para implante fabricado de un compósito a base de poliglicolato e hidroxiapatita en partículas (las cuales pueden estar presentes en la superficie). Los compósitos están fabricados por mezclado en fusión. La patente US 5679723 describe un dispositivo médico de un compósito absorbible, fabricado a partir de poliésteres biodegradables y fosfatos de calcio en polvo.

La invención proporciona un método para fabricar un componente para aplicaciones médicas, a base de un material biodegradable, el cual comprende una mezcla de un componente polímero bioabsorbible y un material de carga bioactivo, con partículas de carga que se encuentran incrustadas en la superficie del componente, siendo el tamaño de partícula del componente polímero, entre 0,5 mm y 5 mm, teniendo la carga un tamaño de partícula sustancialmente inferior a 100 \mum, y constituyendo entre el 1% y el 50% de la mezcla en peso, comprendiendo el método el mezclado conjunto sin llegar a la fusión, de un componente polímero bioabsorbible, y un material de carga bioactivo, alimentando con la mezcla en seco una máquina de moldeo por inyección, y moldeando la mezcla por inyección.

El componente polímero y la carga se mezclan de preferencia juntos en forma de gránulos teniendo cada uno similares márgenes de tamaño de partícula.

El componente polímero y la carga pueden mezclarse juntos en forma de materiales secos, en partículas.

Alternativamente, el componente polímero puede ser recubierto con la carga.

El componente polímero puede humedecerse con un disolvente antes o durante el mezclado y el disolvente puede comprender cloroformo. El disolvente puede pulverizarse sobre el componente polímero.

El tamaño de partícula del componente polímero puede reducirse antes del mezclado con la carga. El componente polímero puede molerse y puede molerse criogénicamente.

El tamaño de partícula de la carga puede aumentarse antes del mezclado con el componente polímero, y el material de carga puede ser causa de un aglomerado o granulado.

El componente polímero es preferiblemente sintético, y puede comprender un poliéster.

El componente polímero comprende el preferencia uno o más polímeros o copolímeros de ácido láctico (L y/o D), ácido glicólico, ácido hidroxibutírico, ácido hidroxivalérico, polidioxanona, policaprolactona, óxido de polietileno, o tereftalato de polibutileno.

La carga puede comprender, sola o en combinación, un fosfato de calcio, sulfato de calcio o una carga de carbonato biocerámico, o un vidrio bioactivo. La carga comprende de preferencia hidroxiapatita y/o beta fosfato tricálcico.

La carga constituye de preferencia entre el 15% y el 35% de la mezcla en peso.

La carga puede comprender adicionalmente, sola o en combinación, un porosificador. El porosificador puede comprender una sal inorgánica soluble en agua y estable al calor. La sal inorgánica puede comprender cloruro de sodio. El cloruro de sodio puede estar en forma de un polvo finamente dividido. El cloruro de sodio puede constituir entre el 1% y el 50% en peso del material.

El material no comprende sustancialmente de preferencia, partículas de cargas sueltas, con un diámetro inferior a 100 \mum (micras).

Con el material se alimenta de preferencia una máquina de moldeo, con por lo menos una sustancial proporción de material en forma de gránulos con un diámetro entre 0,5 y 5 mm.

El componente puede ser recocido subsiguientemente al moldeo.

El componente puede comprender cualquier tornillo, pasador, placa, sutura, parche para el cuidado de una herida, espaciador vertebral, cuña para osteotomía, limitador de cemento, malla no tejida, u otro artículo que pueda emplearse en cirugía y campos afines de la medicina.

A continuación se describen diferentes versiones de la presente invención por medio de ejemplos, y con referencia al único dibujo anexo, el cual es una micrografía SEM de la superficie de un componente de acuerdo con la inversión.

Ejemplo 1

Una poli L-lactida (PLLA) de peso molecular 200.000 daltons y un tamaño medio de gránulo de 4 mm, se añadió a un granulador de tambor, juntamente con un beta fosfato tricálcico policristalino microporoso (TCP), en polvo, de un tamaño medio de partícula de 10 \mum (micras), no teniendo partículas mayores de 50 \mum (micras) de diámetro. El tamaño cristalino del beta TCP fue aproximadamente de 1 \mum (micras). El ratio de polímero a fosfato de calcio fue de 5:1 partes en peso. El granulador de tambor se puso en marcha y se dirigió una corriente pulverizada de cloroformo a la masa en rotación de los gránulos. El PLLA se humedeció inmediatamente con el cloroformo y el polvo de TCP se adhirió a la superficie del polímero "pegajoso". Cuando todo el TCP pareció haber recubierto los gránulos de PLLA, el proceso de granulación se interrumpió. El PLLA recubierto con el TCP resultante se pasó a un horno y se secó a 100ºC durante 4 horas para eliminar todas las trazas de cloroformo y a continuación se alimentó con el mismo una máquina de moldeo por inyección en donde se moldearon los dispositivos de implantación en el sitio óseo. Un examen microscópico de la superficie de los componentes moldeados reveló que las partículas de fosfato de calcio estaban incrustadas en el interior y expuestas en dicha superficie.

Ejemplo 2

Una poli L-lactida de peso molecular 200.000 daltons, y un tamaño medio del gránulo de 4 mm, se molió criogénicamente, para dar copos de polímero con un margen de tamaño aproximadamente de ½ mm a 1½ mm en ausencia de material más fino.

Un polvo de beta fosfato tricálcico de un tamaño medio de partícula de 10 \mum (micras), sin ninguna partícula mayor de 50 \mum (micras) de diámetro, se dispersó en agua. Se separó el agua de la dispersión resultante, en un filtro Buchner y se secó la torta resultante en el filtro. La torta seca se trituró ligeramente y se tamizó para dar unos aglomerados sueltos de un margen de tamaño de aproximadamente ½ mm a 1½ mm. A continuación, estos aglomerados se sinterizaron ligeramente, y seguidamente se mezclaron en seco con copos de PLLA en la proporción PLLA:TCP, 3:1 en peso. La mezcla resultante se alimentó a continuación a través de una tolva dentro de la máquina de moldeo por inyección, sin problemas de desmezclado o formación de cavidades. En el interior de la máquina de moldeo, las altas condiciones de cizallamiento dentro del polímero viscoso fundido, causaron la rotura de los aglomerados del TCP ligeramente sinterizado. Se obtuvieron los dispositivos de implantación del compósito moldeado, los cuales tenían una dispersión uniforme de partículas de TCP de un diámetro sustancialmente inferior a 100 \mum (micras), tanto dentro de la masa como en la superficie de la matriz de polímero.

Ejemplo 3

Un polvo de hidroxiapatita (HA) con un tamaño máximo de partícula de aproximadamente 50 \mum (micras) se introdujo en un granulador de tambor. Mientras giraba, el polvo de HA se roció con una solución de poli L-lactida de peso molecular 150.000 daltons en cloroformo a una concentración de 2 gms de PLLA en 100 ml de cloroformo. La pulverización se interrumpió cuando los gránulos alcanzaron un tamaño máximo de aproximadamente 3 mm. El producto se secó a 100ºC durante 2 horas para eliminar el disolvente residual y cualquier polvo remanente inferior a las 500 \mum (micras) fue tamizado y separado de la mezcla. A continuación, el HA granulado se mezcló en seco con gránulos de PLLA de peso molecular 220.000 daltons y un tamaño de partícula de 2 mm a 3 mm, en un ratio en peso de PLLA:A, 2:1. Con la mezcla se alimentó una máquina de moldeo por inyección y se obtuvieron los componentes moldeados, los cuales presentaban partículas de HA incrustadas en la superficie y a través de su masa.

Ejemplo 4

Una poli L-lactida de peso molecular 200.000 daltons y un tamaño medio de gránulo de 4 mm, fue criogénicamente molida, para dar copos de polímero de un margen de tamaño aproximadamente de ½ mm a 1½ mm en ausencia de material más fino.

Un polvo de hidroxiapatita policristalina ligeramente sinterizada, con un tamaño de partícula de aproximadamente 100-250 \mum (micras), se mezcló en seco con copos de PLLA en la proporción PLLA:HA 3:1 en peso, y la mezcla se calentó a 145ºC durante 1/2 hora. Esta temperatura no es tan alta como para fundir el polímero y empezar el proceso de degradación, pero es suficiente para dar alguna "pegajosidad" y por ello una cohesión entre el polímero y la HA. La mezcla caliente se agitó juntamente y se alimentó con ella una máquina de moldeo por inyección. Se obtuvieron los componentes moldeados, los cuales presentaban partículas de HA incrustadas en su superficie.

Ejemplo 5

Un carbonato de calcio (CC) en polvo con un tamaño máximo de partícula de aproximadamente 50 \mum (micras), se introdujo en un granulador de tambor. Durante la rotación, el CC en polvo se pulverizó con una solución de poli L-lactida de peso molecular 150.000 daltons en cloroformo a una concentración de 2 gms de PLLA en 100 ml de cloroformo. La pulverización se interrumpió cuando los gránulos alcanzaron un tamaño máximo de aproximadamente 3 mm. El producto se secó a 100ºC durante 2 horas para eliminar el disolvente residual, y cualquier polvo remanente inferior a 500 \mum (micras) de tamaño de partícula se eliminó por tamizado de la mezcla. El CC granulado se mezcló en seco a continuación, con gránulos de PLLA de un peso molecular de 220.000 daltons y un tamaño de partícula de 2 mm a 3 mm en un ratio en peso de PLLA:CC, 2:1. Con la mezcla se alimentó una máquina de moldeo por inyección y se obtuvieron los componentes de moldeo, los cuales presentaban partículas de CC incrustadas en su
superficie.

Ejemplo 6

Se preparó el material de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos 1 a 5. Sin embargo, el componente polímero bioabsorbible fue una poli L-lactida con un peso molecular de 450.000 daltons.

Ejemplo 7

Se preparó el material de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos precedentes. En cada caso el componente carga incluyó una proporción de cloruro de sodio que oscilaba entre el 1% y el 99% del peso total de la carga.

Las micrografías SEM de las superficies de los componentes obtenidos por los métodos anteriores mostraron partículas de carga incrustadas en la superficie de los componentes, y uniformemente distribuidas en el interior de los mismos. El dibujo anexo muestra una de dichas micrografías con las partículas de carga de fosfato de calcio en la superficie, marcadas con la letra X.

Se ha descrito así un material biológicamente aceptable y los componentes moldeados por inyección o compresión fabricados con este material, juntamente con un método de fabricación del material y de los componentes. Los componentes pueden emplearse como dispositivos protésicos, los cuales tienen propiedades mecánicas más próximas al hueso natural que aquellos por ejemplo a base de metales o polímeros. Los materiales son por lo menos parcialmente bioabsorbibles como resultado de la naturaleza de los materiales. Dichos componentes no requieren por lo tanto ser eliminados del cuerpo después de la curación natural.

Los polímeros de poliéster se degradan mediante hidrólisis del enlace éster en la estructura del polímero, para producir unidades simples de ácido repetitivas, las cuales pueden ser metabolizadas fácilmente por el cuerpo. La velocidad de degradación depende de la naturaleza hidrofílica/hidrofóbica del polímero juntamente con el peso molecular (Pm), y el grado de cristalinidad. La velocidad de degradación se escoge de forma que se permita al hueso en curación, restaurar gradualmente la función fisiológica de soportar una carga.

Debe confirmarse que los materiales que tienen diferentes velocidades de resorción pueden obtenerse mediante la selección de diferentes polímeros o combinaciones de polímeros, o diferentes Pm, ó diferentes proporciones del material de carga. La presencia de partículas de carga moldeadas en la superficie de los componentes proporciona una superficie menos hidrofóbica y más apta para la pronta fijación y proliferación celular que una simple superficie de polímero. La inclusión de partículas de un porosificador protector, permite la producción de dispositivos para el implante de un componente, que contienen menos polímero y que tienen una porosidad controlada pre o post implantación.

El polvo con el que se alimenta la máquina de moldeo, no contiene ninguna partícula de carga mecánicamente libre substancialmente inferior a 100 \mum (micras) de diámetro, dado que las partículas están o bien libremente unidas entre sí, y/o bien están libremente unidas con el polímero. El componente moldeado sin embargo no contiene ninguna partícula de carga sustancialmente mayor de 100 \mum (micras) de diámetro. Partículas gruesas en el componente moldeado podrían dar como resultado flujos o centros de debilidad.

La adición de cargas puede proporcionar un número de ventajas tales como dar por resultado un módulo mayor, de forma que el emparejamiento del módulo con el hueso puede lograrse o por lo menos aproximarse. La hidroxiapatita o el beta fosfato tricálcico son osteoconductores que ayudan a proporcionar un entorno para el hueso nuevo en crecimiento a medida que el polímero se reabsorbe. Estos materiales de carga tienen una densidad radiológica similar al hueso y por lo tanto ayudan a permitir que el implante produzca una imagen empleando las técnicas estándar de rayos X. Las cargas pueden también ayudar a prevenir la disminución del pH que tiene lugar durante la degradación de los polímeros debido a los productos ácidos que se liberan, que no son capaces de difundirse con suficiente rapidez. La alimentación del polvo a la máquina de moldeo contiene partículas de carga que no han sido completamente encapsuladas por el polímero y no han sido mezcladas mediante el proceso de fusión. Dicha fusión tendería a impedir que las partículas de carga fueran colocadas en la superficie de los componentes.

Pueden hacerse muchas otras modificaciones sin apartarse del ámbito de la invención. Por ejemplo, pueden usarse diferentes materiales. En lugar de las cargas indicadas en los ejemplos pueden emplearse otros materiales bioactivos tales como el carbonato de calcio, el sulfato de calcio o el vidrio bioactivo. La carga puede comprender un porosificador protector distinto del cloruro de sodio, que puede además comprender y constituir un agente terapéutico para la liberación controlada. Las condiciones durante la formación del material y de los componentes pueden ajustarse si es necesario. Los componentes pueden ser recocidos para eliminar tensiones después de la formación. Pueden emplearse técnicas de moldeo distintas al moldeo por inyección, como por ejemplo el moldeo por compresión, centrifugación en fusión, o extrusión. Los componentes pueden ser estirados con el fin de alinear las cadenas de polímero después de la formación. Pueden emplearse disolventes alternativos al cloroformo.

Claims

1. Un método para la obtención de un componente implantable, para aplicaciones médicas, de un material biodegradable, el cual comprende una mezcla de un componente polímero bioabsorbible y un material de carga bioactivo con partículas de la carga, las cuales partículas de carga se encuentran incrustadas dentro de la superficie del componente, siendo el tamaño de partícula del componente polímero entre 0,5 mm y 5 mm, teniendo la carga un tamaño de partícula inferior a 100 \mum, y constituyendo entre el 1% y el 50% de la mezcla en peso, comprendiendo dicho método el mezclado juntamente sin la fusión del componente polímero bioabsorbible y el material de carga bioactivo, la alimentación de la mezcla en seco a una máquina de moldeo por inyección, y el moldeo por inyección de la mezcla.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque uno o varios entre el componente polímero y el material de carga, se secan antes del moldeo.

3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el componente polímero y la carga se mezclan juntamente en forma de gránulos teniendo cada uno similares márgenes de tamaño de partícula.

4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el componente polímero y la carga se mezclan juntamente en forma de materiales en partículas secas.

5. Un método de acuerdo con la reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el componente polímero está recubierto con la carga.

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el componente polímero se humedece con un disolvente antes o durante el mezclado.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el disolvente comprende cloroformo.

8. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el disolvente se pulveriza sobre el componente polímero.

9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tamaño de partícula del componente polímero se reduce antes del mezclado con la carga.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el componente polímero está molido.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el componente polímero está criogénicamente molido.

12. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tamaño de partícula de la carga se aumenta antes del mezclado con el componente polímero.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el material de carga se aglomera o granula.

14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el componente polímero es sintético.

15. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el componente polímero comprende un poliéster.

16. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el componente polímero comprende uno o más polímeros o copolímeros del ácido láctico (L y/o D), ácido glicólico, ácido hidroxibutírico, ácido hidroxivalérico, poli dioxanona, poli caprolactona, poli óxido de etileno, o poli butileno tereftalato.

17. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la carga comprende, solo o en combinación, un fosfato de calcio, sulfato de calcio o una carga de carbonato biocerámico, o un vidrio bioactivo.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque la carga comprende hidroxiapatita y/o beta fosfato tricálcico.

19. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la carga constituye entre el 15% y el 35% de la mezcla en peso.

20. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la carga comprende adicionalmente, solo o en combinación, un porosificador.

21. Un método de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque el porosificador comprende una sal inorgánica soluble en agua, estable al calor.

22. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque la sal inorgánica comprende cloruro de sodio.

23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el cloruro de sodio está en forma de un polvo finamente dividido.

24. Un método de acuerdo con la reivindicaciones 22 ó 23, caracterizado porque el cloruro de sodio constituye entre el 1% y el 50% en peso del material.

25. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material biodegradable no comprende sustancialmente ninguna partícula de carga suelta con un diámetro inferior a
100 \mum.

26. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque con el material biodegradable se alimenta una máquina de moldeo por inyección con por lo menos una substancial proporción del material en forma de gránulos con un diámetro entre 0,5 y 5 mm.

27. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el componente se recuece a continuación del moldeo.

28. Un componente implantable para aplicaciones médicas fabricado mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

29. Un componente de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque el componente es uno cualquiera de un, tornillo, pasador, placa, sutura, parche para el cuidado de heridas, espaciador vertebral, cuña para osteotomía, cemento reductor, malla no tejida, u otro artículo que sea utilizable en cirugía y campos afines de la medicina.