ES2320194T3 - Formulaciones en solucion farmaceutica estables para inhaladores presurizados de dosis medidas. - Google Patents

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Abstract

Una composición de aerosol que comprende como ingrediente activo fumarato de formoterol en una solución de un propelente licuado de HFA 134a y etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3,0 y 3,5.

Description

Formulaciones en solución farmacéutica estables para inhaladores presurizados de dosis medidas.
La invención se refiere a soluciones farmacéuticas estables a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados adecuados para administración de aerosoles. En particular, la invención se refiere a soluciones a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles que contienen fumarato de formoterol (un agonista \beta_{2}) y que son estables a la temperatura ambiente durante una vida útil farmacéuticamente aceptable.
Los inhaladores presurizados de dosis medidas son dispositivos bien conocidos para administración de productos farmacéuticos al tracto respiratorio por inhalación.
Fármacos suministrados comúnmente por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas \beta_{2} y anticolinérgicos; corticosteroides, anti-leucotrienos, antialérgicos y otros materiales que pueden ser administrados eficazmente por inhalación, aumentando con ello el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.
El MDI utiliza un propelente para expulsar gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio como un aerosol. Las formulaciones para administración de aerosoles por MDIs pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones en solución ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y los excipientes disueltos completamente en el vehículo propelente o su mezcla con co-disolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones en solución obvian también los problemas de estabilidad física asociados con las formulaciones en suspensión, asegurando con ello una administración más consistente de dosificación uniforme.
Durante muchos años, los propelentes preferidos utilizados en aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo de clorofluorocarbonos que se conocen comúnmente como Freones o CFCs, tales como CCl_{3}F (Freón 11 o CFC-11), CCl_{2}F_{2} (Freón 12 o CFC-12), y CClF_{2}-CClF_{2} (Freón 114 o CFC-114).
Recientemente, los propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) tales como Freón 11 y Freón 12 han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono y su producción está siendo suprimida progresivamente.
Los hidrofluoroalcanos [(HFAs), conocidos también como hidro-fluoro-carbonos (HFCs)] no contienen cantidad alguna de cloro y están considerados como menos destructivos para el ozono, habiéndose propuesto éstos como sustitutos para los CFCs.
Los HFAs y en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los candidatos óptimos para propelentes exentos de CFC y se han descrito numerosas formulaciones medicinales de aerosoles que utilizan tales sistemas propelentes de HFA.
Debido a la mayor polaridad de los propelentes de HFA, en particular del HFA 134a (constante dieléctrica D \geq 9,5), con respecto a los vehículos CFC (D \leq 2,3), las formulaciones de HFA en solución pueden experimentar en mayor grado problemas de estabilidad química con respecto a las formulaciones de CFC correspondientes.
La preparación de formulaciones estables de HFA en solución es aún más crítica cuando se trata de agonistas \beta_{2} broncodilatadores pertenecientes a la clase de los derivados de fenilalquilamino; dichos fármacos, tales como formoterol, 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2(1H)-quinolinona (al que se hace referencia en lo sucesivo como TA 2005), y salbutamol (albuterol) y otros, pueden adolecer de problemas inherentes de estabilidad química debido a su sensibilidad a las condiciones oxidantes; además, teniendo en cuenta la presencia de algunos grupos funcionales tales como formamida, una mayor polaridad del vehículo puede acelerar la tasa de reacciones de solvólisis.
Por lo que respecta al formoterol, la formulación en solución de CFC comercializada actualmente (Foradil®) exhibe una vida útil limitada, a saber 12 meses a la temperatura del frigorífico, 4 \pm 2ºC, y sólo 3 meses a la temperatura ambiente.
Considerando los problemas reseñados, sería sumamente ventajoso proporcionar una formulación en la forma de una solución en HFA a administrar por MDIs encaminada a proporcionar dosis farmacéuticas de fumarato de formoterol caracterizadas por una vida útil adecuada.
Objeto de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar una formulación en la forma de solución en HFA a administrar por MDI's para proporcionar dosis farmacéuticas de fumarato de formoterol al tracto respiratorio inferior de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como asma, caracterizada por una vida útil adecuada. En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación en la forma de solución en HFA a administrar por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de formoterol con una vida útil mayor que la de la formulación que se encuentra actualmente en el mercado.
De acuerdo con la invención, se proporciona una composición de aerosol que comprende como ingrediente activo fumarato de formoterol en una solución de un propelente licuado de HFA 134a y etanol como co-disolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3,0 y 3,5. En una realización particular, la composición comprende ácido clorhídrico 1,0 M en una cantidad entre 3 y 3,5 \mul por 1,44 mg de fumarato de formoterol en 12 ml de la composición. La composición de la invención estará contenida en un MDI presurizado que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte.
De hecho, se ha encontrado que, en el caso de ciertos ingredientes activos tales como agonistas \beta_{2}, su estabilidad química en formulaciones de solución en HFA podría mejorarse espectacularmente por una selección apropiada y combinada de la clase de los botes así como del intervalo de pH aparente. Se utiliza el calificativo "aparente" dado que el pH es característico realmente de líquidos acuosos en los cuales el componente dominante es el agua (Fracción Molar > 0,95). En disolventes relativamente apróticos tales como los vehículos HFA-etanol utilizados en estos estudios, los protones no están hidratados; sus coeficientes de actividad difieren significativamente de los correspondientes a las soluciones acuosas. Aunque la ecuación de Nernst con respecto a la EMF es aplicable y el sistema de electrodos de vidrio para medida del pH generará una salida en milivoltios variable de acuerdo con la concentración de protones y la polaridad del vehículo, la lectura del "medidor de pH" no es un valor de pH verdadero. La lectura del medidor representa un pH o función de acidez aparente (pH').
Cuando se valoró fumarato de formoterol con un ácido fuerte en un sistema modelo de vehículo disponible comercialmente (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, DuPont), de acuerdo con un método desarrollado por la solicitante, el perfil de pH' exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH' = 5,5; después de ello, la función de acidez disminuye de manera brusca. Sorprendentemente, las formulaciones de HFA correspondientes resultaban mucho más estables por debajo de pH' 5,5.
Por otra parte, el uso de recipientes inertes permite evitar la lixiviación de los iones metálicos o alcalinos como consecuencia de la acción del ácido contenido en la formulación sobre las paredes interiores de los botes. Iones metálicos tales como Al^{3+} o álcali que se derivan respectivamente de los botes convencionales de aluminio o vidrio podrían catalizar a su vez reacciones oxidantes por radicales u otras reacciones químicas del ingrediente activo que dan lugar a la formación de productos de degradación.
En el caso de ingredientes activos tales como el formoterol, es bien sabido que la humedad podría ser perjudicial para estabilidad del ingrediente activo durante el almacenamiento. De acuerdo con una realización particular de la invención, se proporciona un MDI presurizado para administración de dosis farmacéuticas constituido por un recipiente de aluminio anodizado lleno con una composición farmacéutica constituida por una solución de fumarato de formoterol en HFA 134a como propelente que contiene a su vez 12% p/p de etanol como codisolvente y opcionalmente miristato de isopropilo como componente de volatilidad baja en una cantidad menor/igual que 1,0 p/p, habiéndose ajustado el pH aparente de dicha solución a un valor comprendido entre 3,0 y 3,5 por adición de pequeñas cantidades de ácido clorhídrico. La expresión "% p/p" significa el porcentaje en peso del componente con respecto al peso total de la composición.
El componente de volatilidad baja, además de aumentar el diámetro aerodinámico medio másico (MMAD) de las partículas de aerosol en el accionamiento del inhalador como se explica más adelante, mejora adicionalmente la estabilidad de la formulación. De hecho, la adición de un componente de volatilidad baja con una polaridad reducida con respecto al co-disolvente tal como un éster puede permitir tanto reducir la cantidad de ácido a añadir para ajustar el pH como disminuir la polaridad del medio evitando con ello la posible absorción de agua del ambiente.
Podría predecirse que la vida útil de la formulación introducida en el dispositivo de la invención sea mayor que dos años a la temperatura del frigorífico (4-10ºC) y tres meses a la temperatura ambiente.
De acuerdo con otra realización particular de la invención, se proporciona un MDI presurizado constituido por un recipiente recubierto lleno con una composición farmacéutica constituida por una solución de una combinación de fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona (en lo sucesivo BDP) en HFA 134a como propelente que contiene a su vez 12% p/p de etanol como codisolvente con o sin miristato de isopropilo como componente de volatilidad baja, habiéndose ajustado el pH aparente de dicha solución a un valor comprendido entre 3,0 y 3,5 por adición de pequeñas cantidades de ácido clorhídrico.
Sin embargo, una persona suficientemente experta en la técnica puede aplicar fácilmente la doctrina de la presente invención a la preparación de formulaciones en solución de HFA que contienen otros ingredientes activos que llevan grupos funcionales sensibles a reacciones hidrolíticas y/u oxidantes, tales como formamida y catecol respectivamente.
WO 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO
96/19198, WO 96/19968, WO 98/05302, WO 98/34595 y WO 00/07567 describen formulaciones de HFA en forma de suspensiones en las cuales se ilustran y/o reivindican agonistas \beta_{2} tales como formoterol y salbutamol.
WO 99/65464 se refiere a formulaciones de HFA que contienen dos o más ingredientes activos en los cuales al menos uno se encuentra en suspensión. Las formulaciones preferidas comprenden sulfato de salbutamol en suspensión.
En WO 98/34596, la Solicitante describía composiciones en solución para uso en un inhalador de aerosoles, que comprenden un material activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente y que comprenden adicionalmente un componente de volatilidad baja para aumentar el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de aerosol en el accionamiento del inhalador. Dicha solicitud no aborda el problema técnico de la estabilidad química del ingrediente activo, sino que se refiere más bien al suministro del fármaco a los pulmones.
En la solicitud internacional nº PCT/EP99/09002, presentada el 23 de noviembre de 1999 y publicada en fecha 2 de junio de 2000 como WO 00/30608, la Solicitante ha descrito MDI's presurizados para dispensación de solución de un ingrediente activo en un propelente de hidrofluorocarbono, un co-disolvente y opcionalmente un componente de volatilidad baja caracterizado porque parte o la totalidad de las superficies internas de dichos inhaladores están constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado, o están recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte. Los ejemplos se refieren únicamente a esteroides y agentes anticolinérgicos. Como se demuestra en el ejemplo 1 de la presente solicitud, el uso de recipientes recubiertos, incluso en presencia de un ácido orgánico, no es suficiente para proporcionar formulaciones estables en solución de un derivado de fenilalquilamino tal como salbutamol.
EP 673240 propone el uso de ácidos como estabilizadores que previenen la degradación química del ingrediente activo en formulaciones de aerosoles en solución que comprenden HFAs. La mayoría de los ejemplos se refieren a bromuro de ipratropio, un fármaco anticolinérgico, presentándose únicamente un ejemplo para un agonista \beta_{2}, a saber, fenoterol. Aunque se reivindica salbutamol, no se proporciona formulación ilustrativa alguna. Además, los datos de estabilidad se consignan únicamente para ipratropio, y el propietario de la patente no establece diferencia alguna entre el uso de ácidos orgánicos e inorgánicos. De hecho es evidente por los datos consignados en el ejemplo 1 de la presente solicitud, que el salbutamol no puede estabilizarse en absoluto por adición de ácidos orgánicos aun cuando se guarde en botes recubiertos. Adicionalmente, aparte de bromuro de ipratropio, en EP 673240 no se da orientación alguna con respecto a la cantidad de ácido que debe añadirse a fin de estabilizar los medicamentos sin poner en compromiso la estabilidad de la composición total contenida en el bote. El único indicio puede encontrarse en la página 5, líneas 15 a 16, donde se dice que debería añadirse cierta cantidad de ácido inorgánico para obtener un valor de pH de 1 a 7, es decir un intervalo muy amplio y genérico.
WO 98/34596 se refiere a formulaciones en solución que contienen un propelente y un polímero fisiológicamente aceptable que podía ayudar a la solubilización y estabilidad asimismo de los ingredientes activos.
WO 00/06121 se refiere a mezclas propelentes para un aerosol de monóxido de dinitrógeno y un hidrofluoroalcano en la preparación de aerosoles en suspensión y solución. El uso de monóxido de dinitrógeno puede mejorar la estabilidad al almacenamiento de los ingredientes activos sensibles a la oxidación. Por lo que respecta a agonistas \beta_{2} tales como sulfato de levosalbutamol, fumarato de formoterol y xinafoato de salmeterol, se consignan únicamente ejemplos referidos a suspensiones.
WO 99/65460 reivindica MDI's presurizados que contienen formulaciones estables de un fármaco agonista \beta en suspensión o solución. Los ejemplos se refieren a soluciones de fumarato de formoterol que contienen un propelente de HFA y etanol como co-disolvente, envasadas en botes convencionales de aluminio o vidrio revestido con plástico.
Las muestras almacenadas en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de humedad relativa) durante un periodo de tiempo muy corto, un mes, exhibían aproximadamente 10% de pérdida de fármaco. De acuerdo con las directrices farmacéuticas referentes a estabilidad, la pérdida de 10% de ingrediente activo no satisface los criterios de aceptación. Además, resulta evidente por los datos consignados en el Ejemplo 2 de la presente solicitud, de acuerdo con la doctrina de WO 99/65460, no pueden proporcionarse formulaciones estables de formoterol en solución. La Solicitante ha demostrado de hecho que la presencia de componentes de volatilidad baja no afecta sustancialmente a la estabilidad química de las composiciones. En algunos casos, aquéllos podrían incluso mejorarla.
El método de llenado de un inhalador de aerosoles con una composición de la invención comprende:
(a)
preparación de una solución de fumarato de formoterol, y opcionalmente uno o más ingredientes activos en etanol, y opcionalmente uno o más co-disolventes que contienen opcionalmente una cantidad apropiada de un componente de volatilidad baja
(b)
llenado del dispositivo con dicha solución
(c)
adición de una cantidad predeterminada de un ácido mineral fuerte
(d)
adición de un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA)
(e)
engarce de válvulas y eliminación de gases
El ingrediente activo que se utiliza en las composiciones de aerosol de la invención es fumarato de formoterol, que puede utilizarse en combinaciones con esteroides tales como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida y su epímero 22R o con derivados anticolinérgicos afines a atropina tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio.
El ingrediente activo es un agonista \beta_{2} de acción prolongada perteneciente a la fórmula esquematizada a continuación
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es 1-formilamino-2-hidroxi-fen-5-ilo (formoterol).
Aunque las formulaciones preferidas de la invención se encuentran en la forma de soluciones, en el caso de las combinaciones podría estar presente en suspensión uno de los dos ingredientes activos.
Se prefiere que la formulación sea adecuada para suministrar una cantidad terapéutica del ingrediente activo en uno o dos accionamientos. Preferiblemente, la formulación será adecuada para suministrar 6-12 \mug/dosis de fumarato de formoterol, sea solo o en combinación.
Por "dosis" se entiende la cantidad de ingrediente activo suministrada por un solo accionamiento del inhalador.
Las formulaciones de la invención estarán contenidas en botes que tienen parte o la totalidad de las superficies internas hechas de aluminio anodizado, acero inoxidable o revestidas con un recubrimiento orgánico inerte. Ejemplos de recubrimientos preferidos son resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoretileno, etileno-propileno fluorado, poliéter-sulfonas y un copolímero etileno fluorado-propileno-poliéter-sulfona. Otros recubrimientos adecuados podían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, poli(sulfuro de fenileno) o sus combinaciones.
Para mejorar adicionalmente la estabilidad, se utilizan botes que tienen un reborde plegado y preferiblemente un reborde dado la vuelta parcial o totalmente.
La formulación se acciona por una válvula dosificadora capaz de suministrar un volumen comprendido entre 50 \mul y 100 \mul.
Válvulas dosificadoras provistas de empaquetaduras hechas de cauchos basados en cloropreno pueden utilizarse preferiblemente para reducir la entrada de humedad que, como se ha mencionado previamente pueden afectar de modo adverso a la estabilidad del fármaco durante el almacenamiento. Opcionalmente, puede conseguirse una protección adicional por empaquetamiento del producto en una bolsa de aluminio sellada.
El propelente de hidrofluorocarbono es HFA 134a.
El co-disolvente es etanol.
El componente de volatilidad baja, cuando está presente, tiene una presión de vapor a 25ºC inferior a 0,1 kPa, con preferencia inferior a 0,05 kPa. Ventajosamente, el mismo podría seleccionarse del grupo de los glicoles, particularmente propilen-glicol, polietilen-glicol y glicerol o sus ésteres, por ejemplo palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo y ésteres de tocoferol.
Las composiciones de la invención pueden contener desde 0,1 a 10% p/p de dicho componente de volatilidad baja, con preferencia entre 0,3 y 5% p/p, más preferiblemente entre 0,4 y 2,0% p/p.
Propilenglicol, polietilenglicol, glicerol con menos de 0,1% p/p de agua residual y ésteres de ácidos grasos de cadena larga son los componentes de baja volatilidad preferidos. Son más preferidos aquéllos que tienen un momento dipolar inferior a 2,0 o con una constante dieléctrica estática menor que 20, preferiblemente menor que 10. Se prefiere particularmente el miristato de isopropilo.
La función del componente de volatilidad baja es modular el MMAD de las partículas de aerosol y opcionalmente mejorar además la estabilidad de la formulación. Con respecto al último aspecto, es particularmente preferido el uso de miristato de isopropilo.
El intervalo de pH aparente está comprendido entre 3,0 y 3,5.
Para ajustar el pH aparente se utiliza el ácido mineral fuerte ácido clorhídrico.
La cantidad de ácido a añadir para alcanzar el pH aparente deseado se pre-determinará en el vehículo modelo consignado anteriormente, y dependerá del tipo y la concentración del ingrediente activo. En el caso de las formulaciones de fumarato de formoterol y su combinación con dipropionato de beclometasona, debería añadirse una cantidad comprendida entre 3 y 3,5 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención.
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Ejemplo de Referencia 1
Estabilidad de la solución salbutamol (100 \mug/dosis)-HFA 134a como tal y en presencia de diferentes ácidos orgánicos
Composiciones que contenían 24 mg de salbutamol (100 \mug/dosis), 10-20% (p/p) de etanol en HFA 134a introducidas en botes laqueados de resina epoxi-fenólica de 12 ml, con o sin adición de diferentes ácidos orgánicos, se guardaron a 40-50ºC.
Los resultados en términos de estabilidad expresada como porcentaje del fármaco remanente determinado por HPLC, se consignan en la Tabla 1.
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TABLA 1
2 
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Los resultados demuestran que la adición de ácidos orgánicos no mejora la estabilidad del salbutamol incluso cuando se utilizan botes revestidos.
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Ejemplo 2
Estabilidad de composiciones formoterol (12 \mug/100 ml)-HFA 134a en botes lacados con resina epoxi-fenólica
Se prepararon formulaciones en solución disolviendo 1,44 mg de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía a su vez 15% p/p de etanol y 1,3% p/p de glicerol. Se guardaron los pMDIs derechos a lo largo del intervalo de 4-50ºC durante hasta 28 días. Se determinó el contenido de formoterol por HPLC y se calcularon las concentraciones residuales en porcentaje con relación a la dosis nominal de 12 \mug/dosis. La concentración residual de formoterol en porcentaje se consigna en la Tabla 2. Se utilizaron los parámetros derivados de Arrhenius para estimar las constantes de velocidad a la temperatura ambiente (18-25º) y las soluciones se guardaron en un frigorífico doméstico (4-10º); estas constantes de velocidad se utilizaron para calcular la vida útil predicha para degradación de 5% y 10% del formoterol (Tabla 3).
Los datos de vida útil calculados en la Tabla 3 indican que el formoterol no es estable en este vehículo de HFA 134a-etanol-glicerol.
TABLA 2 Datos de velocidad de degradación para soluciones pMDI de formoterol-HFA 134a (12 \mug/100 \mul)
Vehículo: HFA 134a con 1,3% p/p de glicerol, 15,0% p/p de etanol
Los botes lacados con epoxi-fenol se almacenaron derechos
3
TABLA 3 Datos de vida útil predicha para las soluciones formoterol-HFA 134a pMDI (12 \mug/100 \mul)
Vehículo: HFA 134a con 1,3% p/p de glicerol, 15,0% p/p de etanol.
Los botes lacados con epoxi-fenol se almacenaron derechos
4
Ejemplo 3
Efecto del ácido clorhídrico sobre el pH' de la solución (función de acidez)
(a) Se añadió por incrementos ácido clorhídrico 1,0 M a 50 ml de HFA 43-10MEE (Vertrel XF) que contenía 20% p/p de etanol y se midió el pH' después de cada adición alícuota de ácido. La Figura 1 muestra la curva de titulación resultante normalizada para el volumen de llenado usual de un bote pMDI (12 l). El perfil de pH' exhibe una pendiente ligeramente negativa hasta aproximadamente pH' = 5,5; después de ello la función de acidez desciende
bruscamente.
(b) Se repitió el experimento (a) con formulaciones de formoterol que contenían una concentración menor de etanol (12% p/p) y con la adición de 1,0% de miristato de isopropilo. El perfil de pH resultante, para soluciones a granel repetidas, que se muestra en la Figura 2, exhibirán el perfil a la caída brusca en pH' por incremento unitario de ácido, comenzando de nuevo a aproximadamente pH' = 5,5. Sin embargo, se requiere sólo aproximadamente la mitad del ácido para alcanzar la misma reducción en pH'. Esto es debido en gran parte a la reducción del contenido de etanol; la Figura 2 muestra también la similitud en los perfiles obtenidos con y sin miristato de
isopropilo.
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Ejemplo 4
Efecto del pH' sobre la estabilidad de las soluciones de formoterol en HFA 43-10 MEE que contienen 20% p/p de etanol
Se añadieron partes alícuotas de ácido clorhídrico 1,0 M a 12 ml de solución de formoterol en viales de vidrio. Después de medida del pH, se engarzaron válvulas y los viales se guardaron derechos a 50ºC. Se ensayaron muestras de viales que contenían concentraciones diferentes de ácido respecto a formoterol residual después de 10 y 20 días de almacenamiento. Se determinó el pH' de un tercer vial después de 40 días de almacenamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 4. La Tabla 4 muestra los cambios de pH a lo largo del almacenamiento, que están asociados probablemente en gran parte a la lixiviación de álcali del vidrio blando de los viales. Sin embargo, la consideración global de los datos de pH' y el contenido de formoterol implica que la estabilidad de una formulación en solución del fármaco en HFA puede mejorarse por la adición de ácido mineral a fin de proporcionar una formulación con pH' comprendido entre 2,5 y 5,0.
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TABLA 4 pH' y contenido de formoterol de soluciones formoterol-Vertrel XF/HFA (12 \mug/100 \mul)
Vehículo: Vertrel XF-HFA con 20% etanol y ácido clorhídrico
Viales de vidrio St. Gobain guardados verticalmente
5 
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Ejemplo 5
Estabilidad de soluciones acidificadas formoterol-HFA 134a en botes anodizados
Se prepararon formulaciones de formoterol (12 \mug/100 \mul) por disolución de 1,44 mg de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol con y sin 1,0% p/p de miristato de isopropilo. El último se incluyó como excipiente no volátil con potencial para aumentar el MMAD en caso deseado. El mismo mejora también la solubilidad del formoterol en el vehículo y reduce la polaridad del vehículo comparada con la adición de glicerol.
Botes pMDI que contenían 3,1-3,4 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M se almacenaron derechos e invertidos, a 4ºC hasta 50ºC y se tomaron muestras para análisis del contenido de formoterol a intervalos apropiados.
Datos de estabilidad obtenidos después de 70 días de almacenamiento se dan en la Tabla 5.
Se preparó una matriz de formulaciones que contenían 1,44 mg (12 \mug/100 \mul) de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía 12,0% p/p de etanol con o sin 1,0% p/p de miristato de isopropilo como excipiente no volátil. Partes alícuotas de concentrado de fármaco se transfirieron a botes anodizados y se añadieron 3,15-3,35 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M antes del engarzado con válvulas de 50 \mul y desgasificación entre 22 y 28 muestras repetidas para cada concentración de ácido se prepararon (sic).
Para determinar el formoterol residual, se descargaron 30 dosis de 50 \mul en tubos DUSA. El intervalo de acidez seleccionado se anticipó para dar valores de pH' de 3,0-3,5 y para determinar la sensibilidad de la formulación a pequeños cambios en la concentración de ácido. Se colocaron los botes en posición vertical e invertida (con la válvula hacia arriba y hacia abajo respectivamente) a 25-50ºC.
La Tabla 5 muestra los resultados obtenidos a 40º y 50º después de 11-40 días de almacenamiento. Cada valor (expresado como porcentaje de la concentración nominal de fármaco) se obtiene de un bote diferente.
Se obtuvieron los valores iniciales para dos botes de cada concentración de ácido. El examen de los datos muestra que todos los valores de ensayo están dentro de la reproducibilidad del ensayo HPLC y son independientes de la concentración de ácido. Se llegó a una conclusión similar para las réplicas de los tiempos de almacenamiento, es decir, independientemente de la concentración de ácido (3,2-3,3 \mul) o de si los botes se almacenaban derechos o invertidos. Como consecuencia, para el cálculo de la cinética se utilizó el valor medio para los momentos inicial (n = 10) y subsiguiente (n = 6).
En la Tabla 6 se consignan los parámetros de Arrhenius junto con las vidas útiles estimadas a 4, 10 y 25ºC. Se prevé que el valor t_{5%} será mayor que 3 meses a la temperatura ambiente y aproximadamente 2 años a 4ºC.
TABLA 5 Datos de estabilidad para soluciones de fumarato de formoterol (12 \mug/100 \mul) en HFA 134a que contienen 12,0% etanol \pm 1,0% miristato de isopropilo (los valores se expresan como porcentaje nominal)
Botes anodizados provistos de válvulas de 50 \mul/30 dosis recogidas por bote
Se evaluaron botes diferentes para cada condición
Los botes se mantuvieron derechos (* invertidos)
6
7 
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TABLA 6 Predicción de vida útil para solución acidificada de fumarato de formoterol (12 \mug/100 \mul) en HFA 134a que contiene 12% p/p de etanol \pm 1,0% p/p miristato de isopropilo (IPM)
Botes de aluminio anodizado
8
Ejemplo 6
Estabilidad de las soluciones acidificadas de formoterol/BDP-HFA 134a en botes recubiertos con un polímero de fluorocarbono (DuPont 3200-200)
Se prepararon formulaciones de combinación de formoterol y BDP equivalentes a dosis de 6 \mug/50 \mul y 100 \mug/50 \mul respectivamente, por disolución de 1,44 mg de fumarato de formoterol y 24 mg de BDP en HFA 134a que contenía 2% p/p de etanol y 0,4% p/p de miristato de isopropilo. Botes pMDI recubiertos que contenían 3,25 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M se almacenaron invertidos, a 4ºC y se tomaron muestras para análisis de los contenidos de formoterol y BDP a intervalos apropiados.
Los datos de estabilidad obtenidos se dan en la Tabla 7.
Cada valor se expresa como porcentaje de concentración nominal de fármaco.
Los resultados indican que la formulación es estable durante al menos 4 meses a 4ºC.
TABLA 7 Formulaciones de la combinación formoterol/BDP del Ejemplo 6 - Datos de estabilidad a 4ºC
9

Claims (4)

1. Una composición de aerosol que comprende como ingrediente activo fumarato de formoterol en una solución de un propelente licuado de HFA 134a y etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3,0 y 3,5.
2. Una composición de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende como ingrediente activo fumarato de formoterol en una solución de un propelente HFA 134a licuado y etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico 1,0 M en una cantidad comprendida entre 3 y 3,5 \mul por 1,44 mg de fumarato de formoterol en 12 ml de la composición.
3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que está envasada en un recipiente que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas con un recubrimiento orgánico inerte.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual dicho recipiente está revestido con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado de resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoretileno, etileno-propileno fluorado, polieter-sulfona y un copolímero de etileno-propileno fluorado-polietersulfona.
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