ES2320440T3 - Moleculas organicas pequeñas que aumentan la actividad de gelatinasa a en celulas oculares. - Google Patents

Moleculas organicas pequeñas que aumentan la actividad de gelatinasa a en celulas oculares. Download PDF

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Abstract

Moléculas orgánicas pequeñas seleccionadas del grupo: ** ver fórmula**

Description

Moléculas orgánicas pequeñas que aumentan la actividad de Gelatinasa A en células oculares.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a moléculas orgánicas pequeñas capaces de efectuar una "trabeculocanalotomía farmacológica" en un ojo mediante la reducción de trama yuxtacanalicular como una barrera para el flujo de salida de humor acuoso. Más específicamente, la presente invención se refiere a moléculas orgánicas pequeñas que aumentan la actividad de Gelatinasa A en células oculares aumentando la expresión en membrana celular de metaloproteinasas de matriz de tipo membrana (MT-MMP) para aumentar el flujo de salida de humor acuoso como un tratamiento para glaucoma primario de ángulo abierto. La presente invención incluye asimismo métodos para fabricar y usar tales moléculas orgánicas pequeñas en el tratamiento de glaucoma primario de ángulo
abierto.
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Antecedentes de la invención
La matriz extracelular (ECM) de un ojo es una asociación de proteínas especializadas, glucoproteínas y proteoglucanos, que favorecen e imparten estructura a las funciones fisiológicas de tejidos conectivos. A nivel celular, la ECM no solamente proporciona estructura, flexibilidad y soporte, sino que también actúa como una barrera de filtración, media en la adhesión celular e influye en la morfogénesis y diferenciación de tejidos. Parte del funcionamiento normal de la ECM implica la renovación altamente regulada de la ECM, que equilibra la degradación y el desecho de moléculas agotadas con la secreción e integración de los diversos elementos de ECM sintetizados recien-
temente.
Las enzimas proteolíticas extracelulares especializadas, denominadas metaloproteinasas de matriz (MMP) se producen por muchos tipos celulares. Las MMP desempeñan un papel importante en la degradación inicial de tales moléculas de ECM como colágeno, fibronectina y diversos proteoglucanos. La actividad de MMP se regula en parte mediante la secreción como proenzimas inactivas y activación por procesamiento proteolítico hasta formas de menor peso molecular. Esta actividad regulada de MMP requiere habitualmente actividad proteasa así como mecanismos autolíticos. Las MMP están inhibidas por inhibidores de tejidos endógenos de metaloproteinasas de matriz (TIMP). Para la MMP Gelatinasa A (GelA) (MMP-2; gelatinasa de 72 kD; colagenasa de tipo IV; E.C. 3.4.24.24), se sabe que el activador proteolítico específico es otro miembro de la familia de MMP, de hecho, MT-MMP. Al contrario que otras MMP, MT-MMP se expresa predominantemente como una proteína integral de membrana. Hay seis subtipos conocidos de MT-MMP, de ahí las denominaciones MT1-MMP para MMP-14, MT2-MMP para MMP-15, MT3-MMP para MMP-16, MT4-MMP para MMP-17, MT5-MMP para MMP-24 y MT6-MMP para MMP-25. Todos los subtipos de MT-MMP, excepto por MT4-MMP, realizan una escisión en proGelA de 72 kD para iniciar una "cascada" proteolítica hasta formas de 66 kD (intermedia), 59 kD (activa) y 43 kD ("mini") de GelA. La MT-MMP es capaz de activar GelA que forma complejos con una proteína inhibidora específica, TIMP-2. Esto coloca la expresión y/o actividad de MT-MMP como un punto de control principal en la regulación de la renovación de
ECM.
La trama trabecular (TM) es el tejido localizado en el ángulo irido-corneal del segmento anterior de un ojo. La TM es donde el humor acuoso secretado por el epitelio ciliar fluye al exterior del ojo. Las células de la TM residen en haces colagenosos, o trabéculas, o están incluidas en la ECM asociada con el canal de Schlemm. El canal de Schlemm es un canal revestido de endotelio al que drena el humor acuoso. La presión del fluido intraocular (IOP) se mantiene mediante un equilibrio de la secreción y el flujo de salida de humor acuoso. La IOP normal está ligeramente por encima de la presión venosa, en parte como resultado de la resistencia al flujo de salida en la TM. Se piensa que la resistencia al flujo de salida en la TM es el resultado de las propiedades hidrodinámicas de las macromoléculas de ECM de la TM y la ECM asociada a las trabéculas.
Para el complejo de enfermedades oculares de ceguera potencial denominadas glaucoma primario de ángulo abierto (POAG), cuya característica es un aumento gradual, progresivo de la IOP, una teoría imperante de la etiología de la enfermedad es una disfunción en la regulación de la renovación de la ECM a nivel de la TM. Hay una lesión bioquímica localizada en la TM, que se manifiesta como un exceso general de ECM o como un desequilibrio con respecto a componentes específicos de la ECM, cualquiera de los cuales altera la capacidad del fluido de abandonar el ojo a su velocidad fisiológica normal. Se ha propuesto que la intervención farmacológica para reducir la ECM acumulada podría dar como resultado una disminución de la característica IOP elevada de estas enfermedades.
Se ha descrito una molécula orgánica pequeña terapéutica capaz de aumentar la expresión de MT-MMP por Ito et al. (Ito et al., Eur. J. Biochem. 251, 353-358 (1998)). Como se describe por Ito et al., un tratamiento con trifluoperazina de fibroblastos cervicales humanos dio como resultado activación inducida por MT1-MMP de Gelatinasa A (GelA). La trifluoperazina se ha clasificado previamente como un "antipsicótico" terapéutico. Sin embargo, Ito et al. clasificaron la trifluoperazina como un antagonista de calmodulina y realizaron una reivindicación similar para otro inhibidor de calmodulina, W-7, aunque el efecto del último compuesto no era particularmente pronunciado. Ito et al. dedujeron que la calmodulina regula negativamente la expresión de MT-MMP.
Usando inmunoquímica de transferencia de Western, se ha documentado la presencia de MT-MMP en tejidos oculares humanos diferentes de las células de TM, así como en células de TM porcinas nuevas y cultivadas. (Alexander, J. y Acott, T. S., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40 (ARVO Abstracts): S506, #2670 (1999)). (Smine, A. y Plantner, J. J., Curr. Eye Res. 16: 925 (1997)). En ningún caso se documentó activación de GelA, aunque Alexander y Acott describieron expresión aumentada de MT1-MMP con éster de forbol (12-miristato, 13-acetato de forbol). Sin embargo, el éster de forbol no tiene utilidad terapéutica ya que es un carcinógeno conocido.
Además de trifluoperazina y éster de forbol se ha demostrado que los siguientes agentes aumentan la expresión de MT-MMP y/o la activación de GelA en células diferentes de las de la TM.
Concanavalina A
Interleucina-1\alpha
Ortovanadato
Hexapéptido A obtenido de Elastina
Citocalasina D
Monensina
Factor de Necrosis Tumoral alfa
Lipopolisacárido Bacteriano
Peróxido de Hidrógeno
Lipoproteínas de Baja Densidad Oxidadas
Factor de Crecimiento de Hepatocitos/Factor de Dispersión
Péptido beta-Amiloide
Proteína C Activada
Hormona de Crecimiento
Interleucina VIII
Glicil-L-Histidil-L-Lisina-Cu^{2+}
Ácido Lisofosfatídico
Una búsqueda de patentes de Estados Unidos encontró solamente una patente, la patente de Estados Unidos número 5.260.059, que abarcaba agentes que aumentan la actividad de metaloproteinasas de matriz (MMP). La patente .059 describe un método para tratar glaucoma proporcionando células de TM con una serie de macromoléculas, que incluyen metaloproteinasa de matriz 1 (MMP-1), metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2) y metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3). La clase de MMP denominada MT-MMP no se había caracterizado en el momento en el que se presentó la patente .059. En el momento de presentación de la patente .059, se sospechaba que la activación fisiológica de GelA se provocaba solamente mediante mecanismos autocatalíticos. Otras moléculas mencionadas específicamente en la patente .059 son factor de crecimiento de unión a heparina básico, factor de crecimiento de nervios, interleucina-1, interleucina-6, éster de forbol, iones de calcio, iones de cinc, plasmina, tripsina y acetato mercúrico de aminofenilo (APMA).
La patente EP 0 035 945 describe guanidinas aciladas para el tratamiento de hipertensión arterial, enfermedades isquémicas del corazón y trastornos rítmicos del último.
La Patente de Estados Unidos Número 3.686.309 describe diclorobencilamidinohidrazinas usadas como hipotensores.
La patente FR 1.455.835 describe hidrazinas sustituidas a usar como herbicidas.
El registro de Beilstein 6881299 menciona el compuesto iodhidrato de 2,6-diclorobenciliden-S-metilisotiosemicarbazida sin indicar ningún uso.
En consecuencia, todavía existe una necesidad en la técnica para proporcionar composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades denominadas glaucoma primario de ángulo abierto.
Sumario de la invención
Las moléculas orgánicas pequeñas de acuerdo con la presente invención son terapéuticamente útiles en el tratamiento de enfermedades denominadas glaucoma primario de ángulo abierto por tener un efecto farmacológico sobre células y tejidos. Las moléculas orgánicas pequeñas sujeto aumentan la expresión o actividad enzimática de MT-MMP o una enzima similar expresada en la TM, que activa GelA. La activación de GelA conduce a degradación aumentada de ECM y un aumento posterior en el flujo de salida del humor acuoso con una disminución resultante de la
IOP.
Las moléculas orgánicas pequeñas de la presente invención también son útiles para establecer sistemas de modelo para encontrar nuevas terapias farmacológicas para enfermedades tales como glaucoma primario de ángulo abierto. Para conseguir esto, las moléculas orgánicas pequeñas sujeto se usan para modular células de TM y tejidos in vitro para efectuar expresión y/o actividad aumentada de MT-MMP. La evidencia de esto sería la producción de especies activas de GelA a partir de proGelA. La activación de GelA se puede demostrar utilizando proGelA secretada por vía endógena por células de TM o añadida exógenamente como una enzima purificada a tejido o células experimentales. A este respecto, es importante señalar que el humor acuoso tiene abundante proGelA. La mejora de los niveles de MT-MMP o la actividad en las células del sistema de flujo de salida del ojo prepararía GelA a partir de proGelA disponible localmente para remodelar proteolitícamente la ECM.
Dada la importancia de la regulación de la ECM dentro de los tejidos y órganos del cuerpo, no es sorprendente que muchas enfermedades tienen, como parte de su patología, una asociación con degradación excesiva de ECM como resultado de actividad de MMP aumentada. Los fármacos que inhiben la actividad de MMP serían útiles como terapias para enfermedades asociadas con la pérdida aparente de función y regulación normales de MMP. Por lo tanto, la presente invención incluye métodos terapéuticos para tratar enfermedades particulares mediante regulación celular de actividad y/o expresión de MT-MMP usando las moléculas orgánicas pequeñas de la presente inven-
ción.
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar moléculas orgánicas pequeñas eficaces en el tratamiento de glaucoma primario de ángulo abierto.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar moléculas orgánicas pequeñas eficaces en la regulación celular de actividad y/o expresión de MT-MMP.
Otro objeto de la presente invención es describir un método para tratar eficazmente glaucoma primario de ángulo abierto.
Otro objeto de la presente invención es describir un método para tratar eficazmente enfermedades particulares mediante regulación celular de actividad y/o expresión de MT-MMP.
Otro objeto de la presente invención es describir un método para fabricar moléculas orgánicas pequeñas eficaces en el tratamiento de enfermedades particulares mediante regulación celular de actividad y/o expresión de MT-
MMP.
Otro objeto más de la presente invención es describir un método para fabricar moléculas orgánicas pequeñas eficaces en el tratamiento de glaucoma primario de ángulo abierto.
Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invención, algunos de los cuales se describen específicamente y otros no, serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
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Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción detallada se proporciona para permitir a cualquier especialista en la técnica a la que concierne la presente invención preparar y usar la misma, e indica el mejor modo considerado por los inventores de realizar la invención sujeto.
La presente invención es el uso de moléculas orgánicas pequeñas que tienen un efecto farmacológico sobre células y tejidos para aumentar la actividad y/o expresión enzimática de una o más metaloproteinasas de matriz de tipo membrana (MT-MMP), o una enzima similar, expresada en la trama trabecular (TM) de un ojo para activar Gelatinasa A (GelA) para el tratamiento de glaucoma primario de ángulo abierto.
El uso de las moléculas orgánicas pequeñas sujeto de la presente invención para aumentar la expresión en membrana celular de MT-MMP y, como resultado, para activar GelA, aumenta la renovación y disminuye la acumulación de matriz extracelular. La activación de GelA en la TM aumenta el flujo de salida de humor acuoso y disminuye la presión intraocular, teniendo de este modo un potencial terapéutico en el tratamiento de glaucoma primario de ángulo abierto.
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Un uso adicional de las moléculas orgánicas pequeñas sujeto de la presente invención es para aumentar la expresión en membrana celular de una o más MT-MMP en el desarrollo de modelos in vitro, que se podrían usar para el descubrimiento de nuevos tratamientos médicos. En general, las moléculas orgánicas pequeñas de la presente invención podrían contribuir al descubrimiento de nuevos tratamientos para cualquier enfermedad ocular con una fisiopatología que implica cambios en la expresión de una o más MT-MMP y activación de GelA.
Los compuestos orgánicos pequeños de la presente invención se seleccionan del grupo representado a continuación:
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1 
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Pueden existir determinados compuestos orgánicos pequeños de la presente invención en diferentes formas isoméricas, en particular, isómeros relacionados con un enlace nitrógeno-carbono de oxima. La invención considera todos estos isómeros tanto individualmente, en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas.
Los ejemplos de moléculas orgánicas pequeñas incluyen, pero sin limitación, inhibidores de adenilil ciclasa (AC), tales como, por ejemplo, pero sin limitación, 9-(tetrahidro-2'-furil)adenina, 2',5'-didesoxiadenosina y miconazol, activadores de fosfolipasa D (PLD) tales como, pero sin limitación, roxitromicina, ión fluoruro, bradiquinina, progesterona, endotelina, vasopresina, 4-hidroxinonenal, interleucina-11, angiotensina II, N-(6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalenosulfonamida y lipoproteína de baja densidad oxidada, activadores de fosfodiesterasa de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) (CAP) tales como, por ejemplo, pero sin limitación, ácidos fosfatídicos tales como dioleoilo, dioctanoilo y 1-estearoil-2-araquidonil-sn-glicerol-3-fosfato, análogos de ácido fosfatídico tales como ácido tiofosfatídico y ácido fosfatídico (PA) que contiene éter de alquilo o enlaces de éter de vinilo en vez de enlaces éster y guanidina de pirazinoilo, inhibidores de proteína quinasa A tales como, por ejemplo, pero sin limitación, (N-[2-((p-bromocinamil)amino)etil]-5-isoquinolinosulfonamida, inhibidores de proteína fosfatasa tales como, por ejemplo, pero sin limitación, sales de vanadio tales como bisperoxo(1,10-fenantrolina)oxovanadato de potasio y bisperoxo(picolinato)oxovanadato dipotásico, oxoaniones de molibdato, oxoaniones de tungstato y desfostatinas tales como 3,4-dihidroxi-N-metil-N-nitrosoanilina y 3,6-dihidroxi-N-metil-N-nitrosoanilina, inhibidores de fosfohidrolasa de fosfatidato/anfífilos catiónicos tales como, por ejemplo, pero sin limitación, propranolol, tetracaína, mepacrina, desmetilimipramina, clopromacina y desipramina, activadores de Rho tales como, por ejemplo, pero sin limitación, esfingosina-1-fosfato, agentes hipolipidémicos o hiperlipoproteinémicos tales como, por ejemplo, pero sin limitación, ácido 2-tetradecilglicídico, ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico, ácido 3-tiadicarboxílico, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropanona, 6,7-dihidro-5H-dibenz[c,e]acepina, N-2-n-butilindazolona, 4-fenil-5,5-dicarbetoxi-2-pirrolidinona, ácido 4-(4-hidroxi-3-yodofenoxi)3,5-diyodohidrocinámico, 1-metil-4-piperidil bis(p-clorofenoxi)acetato, éster de benzoato de 2-[[1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]amino]etanol y 4-óxido de ácido 5-metilpirazinocarboxílico y ligandos de receptor de concanavalina A (Con A) tales como, por ejemplo, pero sin limitación, acetilcolinesterasa y proteína de complemento 1q.
La anterior lista incluye compuestos que no están incluidos en el alcance de las reivindicaciones.
Las moléculas orgánicas pequeñas de la presente invención se describen con más detalle en los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1
Moléculas pequeñas que aumentan expresión o actividad de un componente asociado a células con actividad gelatinasa, detectadas usando un ensayo de exploración basado en células que mide hidrólisis de un sustrato de tiopeptólido 
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A. Ensayo de tiopeptólido usado para detectar actividad gelatinasa asociada a células atribuida a MT-MMP
Se cultivan células de TM de monos Rhesus y se mantienen durante al menos dos semanas en placas de microtitulación de 96 pocillos en un medio de cultivo tal como medio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) más el 15 por ciento (v/v) de suero fetal bovino (FBS) que contiene suero bovino de ternero al 1% o un medio más adecuado para células endoteliales debido a su menor contenido de suero tal como MCDB 131 suplementado con suplemento de cultivo de células endoteliales, FBS o suero bovino de ternero al 1% o menos y suplementos definidos como se describe por Knedler y Ham, In Vitro Cellular and Dev. Biol. 23: 481 (1987). Dos días antes del ensayo de las moléculas, el medio se sustituye por un medio definido sin suero tal como Medio Esencial Mínimo (MEM) que contiene suplementos definidos como se describe por Schachtschabel y Binninger, Z. f. Gerontol. 26: 243 (1993), pero usando preferiblemente un medio basal tal como MCDB 131 que contiene suplementos definidos, debido a la ausencia de sustancias interferentes que se podrían unir o competir con compuestos de ensayo y debido a su capacidad de mantener células de tipo endotelial tales como células de TM como una monocapa estable, no proliferativa mientras que optimiza la expresión de atributos estructurales y funcionales nativos. A menos que se indique específicamente, todas las moléculas ensayadas se prepararon como soluciones madre en dimetilsulfóxido (DMSO) con una concentración final de 10 mg/ml. Las soluciones madre se almacenaron en una desecadora -20 grados Celsius. Al ensayar las moléculas, las moléculas se diluyeron hasta concentraciones finales de 0,3 \mug/ml y 15 \mug/ml en un medio de cultivo simplificado basado en el medio de Ames, denominado medio de acondicionamiento de Concanavalina A (Con A) (CACM). Las células de TM de mono se incubaron con las moléculas de ensayo durante 48 horas. Se procesaron en paralelo medio de control de CACM más DMSO y un control positivo con 5 \mug/ml de Con A más DMSO. Al final del periodo de incubación, los medios experimentales se sustituyeron con 100 \mul del tampón que es parte de la mezcla de ensayo de tiopeptólido (50 mmol/l de HEPES, 5 mmol/l de CaCl_{2}, 3,5 mmol/l de KCl, 106 mmol/l de NaCl, Brij 35 al 0,02% (v/v), pH 7,5). A continuación se añadieron 100 \mul de una mezcla doblemente concentrada (2X) del sustrato tiopeptólido (de una solución madre de DMSO concentrada cuarenta veces (40X) para dar una concentración final de 1 mmol/l) combinados de forma reciente con el reactivo tiol (ácido 5,5'ditiobis(2-nitrobenzoico (DTNB)) a partir de una solución madre de DMSO concentrada veinte veces (20X) para dar 1 mmol/l) a cada pocillo y se incubaron a 37 grados Celsius durante dos horas con agitación suave.
Al final del periodo de incubación, mediante un lector de placa espectrofotométrico se determinó la densidad óptica (DO) a 410 nm para cada pocillo después de la sustracción automática de un valor de blanco para un pocillo que contenía mezcla de reacción pero sin células. Se calculó la DO promedio en el punto final de dos horas para cada molécula a todas las concentraciones por triplicado. Se interpretó que este cálculo era una medida del nivel de MT-MMP asociado a células, que se define de forma equivalente como su actividad (una propiedad catalítica de la enzima) o expresión (número de moléculas funcionales). El porcentaje de diferencia en la DO para cada muestra en comparación con el control de CACM refleja la eficacia de cada molécula de ensayo o combinación de moléculas para suscitar aumentos en niveles de MT-MMP. Como una alternativa a la lectura DO de punto final, se puede usar la velocidad media de aparición del producto de reacción (V media), calculada a partir del mejor ajuste lineal de los datos a absorbancia frente a tiempo. Procediendo de este modo se toman mediciones cada cinco minutos eliminando de forma rutinaria el primer y posiblemente el último punto de tiempo que no contribuye a un buen ajuste
lineal.
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B. Ensayo de moléculas orgánicas pequeñas para actividad de MT-MMP asociada
Se expusieron células de TM a moléculas y combinaciones de moléculas mediante adición simultánea, desde soluciones madre separadas, a medio de incubación.
1. Moléculas de piperidil carbonil nitrilo oxima
Se sintetizan moléculas de piperidil carbonil nitrilo oxima como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.453.974. Se indican los resultados de las moléculas ensayadas en la siguiente Tabla 1.
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TABLA 1 
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2 
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2. Moléculas de ariloxidialquilurea
Se sintetizan moléculas de ariloxidialquilurea como se describe en la Patente de Estados Unidos Número 5.021.429. Los resultados de las moléculas ensayadas se indican a continuación en la Tabla 2.
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TABLA 2 
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3
4 
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3. Moléculas de guanabenz
Las moléculas de guanabenz están disponibles en el mercado en Sigma Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri. Los resultados de las moléculas ensayadas se indican a continuación en la Tabla 3.
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TABLA 3 
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5
6 
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4. Moléculas tricíclicas
Las moléculas tricíclicas están disponibles en el mercado en Sigma Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri. Los resultados de las moléculas ensayadas se indican a continuación en la Tabla 4.
TABLA 4 
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7 
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Con respecto a las lecturas de DO negativas en el ensayo de exploración para MT-MMP, ya que tiene lugar cierto desarrollo de color en los controles, las lecturas de DO de control están por encima de cero reflejando un nivel constitutivo de expresión de MT-MMP. Los valores negativos pueden producirse de forma similar a partir de una interferencia de aberración en la lectura de la DO a 410 nm, debido en parte a propiedades de absorbancia del compuesto de ensayo o por una pérdida de células en el pocillo. Asimismo también es posible que como resultado de incubación con un compuesto de ensayo a una concentración particular durante 48 horas, haya una pérdida neta de moléculas de proteína MT-MMP o actividad reducida de esta MMP en comparación con el control.
Como se ilustra mediante los resultados que se han indicado anteriormente, determinadas características estructurales son aparentemente cruciales para la actividad: 1) el anillo de piperidina; 2) la cadena principal de carbonilo-oxima; 3) la función nitrilo; y 4) un anillo aromático unido al mismo carbono de oxima que el nitrilo. Así mismo, determinados grupos funcionales unidos al anillo aromático aumentan la actividad del compuesto.
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Ejemplo 2
Moléculas pequeñas que tienen un efecto sinérgico cuando se usan en combinación, entre sí o con la lectina Concanavalina A, sobre la expresión o actividad aumentada de un componente asociado a células con actividad gelatinasa, detectada usando un ensayo de exploración basado en células que mide la hidrólisis de un sustrato tiopeptólido
La Concanavalina A (Con A) se une a grupos manosa sobre glucoproteínas de membrana celular. Debido a su naturaleza tetravalente, la unión de Con A conduce a la oligomerización de estos "receptores", posiblemente en forma de agregados heterogéneos. La estimulación con Con A suscita expresión aumentada de MT-MMP con capacidad concomitante de activar proGelA. La respuesta, como se mide por la magnitud de bandas zimográficas y por ensayo de tiopeptólido, depende de la dosis. Por tanto, los efectos de co-activación usando una dosis submáxima de Con A más el tratamiento con una molécula pequeña que puede o no ser activa por sí misma, se miden en el ensayo de activación sujeto.
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A. Ensayo de co-activación usado para detectar actividad gelatinasa asociada a células atribuida a MT-MMP:
Para los ensayos de coactivación, siguiendo las etapas preliminares que se han indicado anteriormente que preceden a la incubación con compuestos de ensayo en el Ejemplo 1, las células se someten posteriormente a uno de los siguientes protocolos.
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Protocolo 1
Las células se incuban con un compuesto de ensayo particular durante veinticuatro horas. Este periodo de incubación está seguido de un segundo periodo de incubación de veinticuatro horas, en el que el medio de cultivo que contiene el primer compuesto de ensayo se sustituye completamente por medio que contiene 5 \mug/ml de Con
A.
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Protocolo 2
Las células se incuban con un primer compuesto de ensayo particular durante veinticuatro horas, seguido de una segunda incubación de cuarenta y ocho horas en el que el medio que contiene el primer compuesto de ensayo se sustituye completamente por medio que contiene Con A, como se ha descrito anteriormente, o un segundo compuesto de ensayo.
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Protocolo 3
Las células se incuban con una combinación de un compuesto de ensayo junto con 5 \mug/ml de Con A durante cuarenta y ocho horas.
Dos controles, con o sin 5 \mug/ml de Con A, se procesan en paralelo como se describe en el Ejemplo 1. Después de la incubación con estos agentes, las células se procesan de forma equivalente a las del Ejemplo 1. En vez de la comparación de los valores de DO con un control de CACM, los resultados se comparan con muestras usando Con A sola, o con un único compuesto de ensayo como se describe en el anterior Protocolo 2, como se indica en la siguiente Tabla 5.
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TABLA 5 
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8 
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Una forma conveniente para administrar una o más moléculas orgánicas pequeñas de la presente invención para aumentar actividad Gelatinasa A en células oculares es mediante una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más de lo siguiente:
una o más moléculas orgánicas pequeñas o uno o más hidratos de las moléculas;
una o más moléculas orgánicas pequeñas o una o más sales de adición de ácidos de las moléculas donde ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, ácidos minerales tales como ácidos hidrohálicos, ácidos orgánicos tales como ácido acético o ácidos que son escasamente solubles e imparten propiedades de liberación lenta a sus sales, tales como ácido pamoico; y
una o más moléculas orgánicas pequeñas o una o más sales de adición de bases de las moléculas donde sales adecuadas incluyen las formadas a partir de base inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos o alcóxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, bases orgánicas tales como mono-, di-, y trialquilaminas, alcanolaminas, diaminas de alqueno, fenilalquilaminas, bases saturadas cíclicas, bases insaturadas cíclicas o alquilaminas que forman sales cuaternarias.
Las bases orgánicas que forman tales sales son de un tamaño molecular adecuado para ser terapéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos y bases de acuerdo con la presente invención se preparan mediante medios convencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
Si tales composiciones farmacéuticamente aceptables se formulan como una solución o una suspensión estéril en agua u otro medio acuoso, la anterior formulación incluiría también soluciones salinas fisiológicas por lo que el pH se ajusta y/o se tampona de forma adecuada y la tonicidad se ajusta de forma adecuada para absorción, distribución, liberación y/o eficacia óptimas en el sitio de acción sobre o dentro del ojo.
Si tales composiciones farmacéuticamente aceptables se formulan como una solución o suspensión no acuosa, la anterior formulación incluiría también un aceite, un disolvente orgánico o metilsulfóxido. Además, las formulaciones de la presente invención incluirían también ciclodextrina, un detergente u otros excipientes farmacéuticos no tóxicos combinados covalentemente o no covalentemente con una sustancia de encapsulación biodegradable o no degradable tal como un polímero, como se conoce por los especialistas en la técnica.
Los compuestos orgánicos pequeños de la presente invención se administran para tratar glaucoma mediante un método de suministro a los tejidos de la trama trabecular del ojo. Los métodos para tal suministro de una o más de las moléculas orgánicas pequeñas de la presente invención incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, aplicación de gotas oculares aplicadas por vía externa, pomadas o implantes, inyección o inserción de una solución, suspensión o implante de liberación sostenida en la cámara anterior o la esclerótica de un ojo, aplicación externa sobre la superficie de la esclerótica de un ojo y/o administración como un tratamiento farmacéutico adjunto en el momento del tratamiento quirúrgico de glaucoma, como con cirugía de filtración. Diversas formas de suministro incluyen dosificaciones únicas o múltiples de tal forma que podría ser útil un programa de terapia agudo, a corto plazo realizado una vez o de forma intermitente a lo largo de un marco temporal especificado como una alternativa a terapia sostenida. De este modo, los compuestos podrían ser útiles para realizar grados variables de amplificación de flujo de salida de humor acuoso a través de la trama trabecular y estructuras adjuntas.

Claims (7)

1. Moléculas orgánicas pequeñas seleccionadas del grupo:
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9 
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2. Una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una molécula orgánica pequeña seleccionada del grupo que comprende:
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10 
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para el uso como un medicamento.
3. Uso de una composición que comprende una molécula orgánica pequeña seleccionada del grupo que comprende
11
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma primario de ángulo abierto.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la composición comprende uno o más hidratos de las moléculas orgánicas pequeñas.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la composición comprende una o más sales de adición de ácidos de las moléculas orgánicas pequeñas.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la composición comprende una o más sales de adición de bases de las moléculas orgánicas pequeñas.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la composición se formula como una composición estéril acuosa o no acuosa.
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