ES2320459T3

ES2320459T3 - Formas de dosificacion adaptadas para un consumidor.

Info

Publication number: ES2320459T3
Application number: ES04814345T
Authority: ES
Inventors: Frank J. Bunick; Stephan G. Wiet; Stephen J. Saldutti; Paul D. Bisio; Jeffrey Morrill
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-16
Publication date: 2009-05-22
Anticipated expiration: 2024-12-16
Also published as: NO20063417L; US7371405B2; WO2005065659A1; EP1715851A1; CN1897921A; EP1715851B1; HK1098346A1; DE602004019307D1; ATE421876T1; CA2549041C; PL1715851T3; KR20070012335A; CA2549041A1; BRPI0417986A; US20050136119A1; MXPA06007230A

Abstract

Una forma farmacéutica de dosificación que comprende una matriz líquida que contiene un ingrediente activo, un primer agente saborizante que tiene un primer sabor y una pluralidad de partículas que comprenden un segundo agente saborizante que tiene un segundo sabor, donde las citadas partículas se suspenden en la matriz líquida y donde dichas partículas comprenden películas en copos.

Description

Formas de dosificación adaptadas para un consumidor.

La invención proporciona un método de formas de dosificación adaptadas para ser aceptadas por los consumidores.

Antecedentes de la invención

El sabor, color y textura de formas farmacéuticas de dosificación son factores importantes en la aceptación por el paciente de los regímenes de dosificación. Dado que los ingredientes farmacéuticamente activos tienen muchas veces, por ejemplo, sabores o texturas desagradables, ha ido desarrollándose en la técnica una abundante tecnología de enmascaramiento del sabor y enmascaramiento de la textura. Esta tecnología, sin embargo, se aplica típicamente durante la fabricación de formas de dosificación y por tanto no tiene suficientemente en cuenta la adaptación al consumidor. Desgraciadamente, diferentes pacientes prefieren atributos del producto diferentes, hay cansancio de ciertos atributos de un producto. Los pacientes pediátricos son especialmente delicados en cuanto al sabor y textura, resultando particularmente difícil administrarles un medicamento.

Los farmacéuticos a veces adaptan las formas de dosis con sabores a los ácientes. La práctica actual, sin embargo, sufre varias limitaciones. En primer lugar, no todos los agentes saborizantes son compatibles física y/o químicamente con todos los excipientes que se utilizan típicamente en las formas de dosificación líquidas, tales como vehículos para suspensiones. Según esto, frecuentemente es necesario ensayar la compatibilidad y estabilidad de los agentes saborizantes conocidos con las formas de dosificación líquidas con las que se intentan combinar. En segundo lugar, la adición de sistemas de sabores comercialmente disponibles a un producto líquido que tiene sabor previamente puede dar por resultado incompatibilidades de sabores. Ciertos sabores pueden dominar sobre otros, o ciertas "notas que se desprenden" de un sabor pueden incrementarse en la presencia de otro sabor. En tercer lugar, los agentes saborizantes utilizados por los farmacéuticos son típicamente composiciones muy concentradas que requieren entrenamiento profesional para su uso. Son inadecuados para ser utilizados por un consumidor.

Un método para preparar un medicamento líquido al que se ha dado sabor, en particular una preparación pediátrica, es el descrito en la Patente estadounidense número 6.428.808 B1 o en la Patente estadounidense US-A 5.620.707. El método de la Patente estadounidense 6.428.808 comprende la adición de un vehículo saborizante a un medicamento líquido sin sabor que tiene un gusto inaceptable.

Los solicitantes han descubierto ahora que formas farmacéuticas de dosificación pueden ser adaptadas directamente por el consumidor por proveerlas de agentes de adaptación que son física y químicamente compatibles con las formas de dosificación, es decir listas para su uso. Estos agentes de adaptación, específicamente agentes saborizantes, agentes edulcorantes, o agentes texturizantes, son adecuados para combinarlos con la forma de dosificación inmediatamente antes de su administración. Los agentes saborizantes en particular son ventajosamente compatibles para adición a formas de dosificación que contienen ya un primer sabor, de manera que la forma de dosificación se proporciona inicialmente con al menos algo de sabor, y puede adaptarse subsiguientemente según se desee antes de la administración.

Compendio de la invención

La invención es útil en un método de adaptación en el que se endulza una forma farmacéutica de dosificación que comprende proporcionar al consumidor a) una forma de dosificación farmacéutica líquida que tiene un índice de dulzor de menos de aproximadamente 0,6 y b) un agente de adaptación que comprende un agente edulcorante, siendo el citado agente de adaptación física y químicamente compatible con la citada forma de dosificación, de manera que el consumidor puede combinar el citado agente de adaptación con la citada forma de dosificación para obtener una forma de dosificación adaptada.

Se describe también aquí un estuche (kit) que comprende a) un primer recipiente que tiene una o más formas farmacéuticas de dosificación y b) un segundo recipiente que contiene uno o más agentes de adaptación que son física y químicamente compatibles con las citadas formas de dosificación.

La invención proporciona también una forma de dosificación farmacéutica líquida que comprende una matriz líquida que contiene un ingrediente activo, un primer agente saborizante que tiene un primer sabor, y una pluralidad de partículas que comprenden un segundo agente saborizante que tiene un segundo sabor, donde las citadas partículas se suspenden en la matriz líquida y donde las citadas partículas comprenden películas hechas copos.

Descripción detallada de la invención

Tal como aquí se utiliza, el término "forma de dosificación" se aplica a cualquier composición diseñada para contener una cantidad específica predeterminada (dosis) de un cierto ingrediente, por ejemplo un ingrediente activo como se define a continuación. La forma de dosificación de la presente invención es un producto líquido administrado por vía oral para suministrar un ingrediente farmacéutico activo al tracto gastro-intestinal de una persona. Puede ser, por ejemplo, un jarabe, una suspensión, solución o emulsión. Puede proporcionarse al consumidor en forma líquida o ser proporcionado en forma de un sólido para ser reconstituido en la forma líquida.

Ingredientes activos adecuados para su uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, productos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros productos nutrientes, agentes de cuidado de la boca, saborizantes y mezclas de ellos. Entre los productos farmacéuticos adecuados se incluyen analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antiartríticos, anestésicos, anti-histaminas, antitusivos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, agentes anti-flatulencia, antifúngicos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para migrañas, productos para el mareo con el movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, ayuda para el sueño, agentes para el tracto urinario y mezclas de ellos.

Entre los agentes de cuidado de la boca se incluyen refrescantes del aliento, blanqueantes de los dientes, agentes antimicrobianos, mineralizantes de los dientes, inhibidores de la caries dental, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares.

Entre los agentes saborizantes adecuados se incluyen mentol, menta, sabores de menta, sabores de frutas, chocolate, vainilla, sabores de chicles, sabores de café, sabores de licores y sus combinaciones y similares.

Entre los ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados se incluyen antiácidos tales como carbonatos de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de dihidroxialumino sodio, laxantes estimulantes, tales como bisacodilo, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleina, áloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico y ácido deshidrocólico, y mezclas de ellos, antagonista de receptor H2, tal como famotadina, ranitidina, cimetidina, nizatidina, inhibidores de bomba de protones tales como omeprazol o lansoprazol, citoprotectores gastrointestinales, tales como sucralfato y misoprostol, procinéticos gastrointestinales, tales como prucalopride, antibióticos para H pílori, tal como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol, antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida, glicopirrolato; antieméticos tales como ondansetron, analgésicos tales como mesalamina.

En un modo de realización de la invención, se pueden seleccionar uno o más ingredientes activos entre bisacodilo, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucalopride, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros, y mezclas de ellos.

En otro modo de realización, se selecciona uno o más ingredientes activos entre analgésicos, antiinflamatorios y anti-piréticos, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), que incluyen derivados de ácido propiónico: por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetina, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo ácido mefanámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarboxílico por ejemplo diflunisal, flufenisal, y similares, y oxicams, por ejemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam y similares. En un modo de realización particularmente preferido, el ingrediente activo se selecciona entre derivado de ácido propiónico NSAID:por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, pranoprofeno, suprofeno, y sales farmacéuticamente aceptables, derivados y combinaciones de los mismos. En otro modo de realización de la invención, el ingrediente activo se puede seleccionar de acetaminofeno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ciclobenzaprine, meloxcam, rofecoxib, celecoxib, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros, y mezclas de ellos.

En otro modo de realización de la invención, al menos un ingrediente activo se puede seleccionar entre pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfenilamina, dextrometorfan, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, doxilamina, norastemizol, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de ellos. En un modo de realización particular, el ingrediente activo se puede seleccionar entre fexofenadina, loratadina, desloratadina, terfenadina, astemizol, norastemizol, cetirizina, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de ellos.

Entre los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, dimeticona y simeticona, los descritos en las Patentes estadounidenses números 4.906.478, 5.275.822 y 6.103.260. Tal como aquí se utiliza, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluye, pero sin que quede limitado solo a ellos, simeticona y dimeticona Ejemplos de otros ingredientes farmacéuticamente activos insolubles en agua que pueden utilizarse según la invención incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, los siguientes ejemplos: analgésicos tales como APAP e ibuprofeno, fármacos cardiovasculares , por ejemplo glicósidos cardíacos, clofibrato y probucol; fármacos hipoglucémicos, sedantes/hipnóticos, por ejemplo barbituratos, disulfiram y glutetimida, antiepilépticos, por ejemplo carbapazepina, mefenitoina, fenitoina y fensuximida; agentes psicofarmacológicos, por ejemplo perfenazina; agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, por ejemplo: naproxen, oxicodona, indometacina, y fenilbutazona, fármacos antineoplásicos tales como lomustina; y antimicrobianos tales como estolato de eritromicina.

La forma de dosificación se proporciona a un usuario final con un agente de adaptación. El agente de adaptación es compatible física y químicamente con la forma de dosificación. Como tal, el agente de adaptación puede ser fácilmente combinado por el consumidor con la forma de dosificación, después de comprarlo y antes de la administración. A diferencia de los agentes saborizantes conocidos utilizados por los farmacéuticos, el presente agente de adaptación no requiere ningún manejo o medición especial y está formulado para ser fácilmente utilizado por el consumidor.

Aunque la memoria descriptiva se refiere aquí a la combinación de una forma de dosificación individual con un solo agente de adaptación, se comprenderá que pueden utilizarse más de una forma de dosificación o más de un agente de adaptación. Se pueden incluir además dos o más agentes colorantes, o un agente saborizante y un agente texturizante en un solo agente de adaptación. Alternativamente, se puede añadir un solo agente de adaptación a una mezcla de dos formas de dosificación, etc.

La forma de dosificación y el agente de adaptación son combinados por el propio usuario. Esta combinación se puede realizar por adición de uno a otro, acompañada opcionalmente por mezclado, agitación, sacudida o similar. La combinación se puede llevar a cabo antes de la administración, ya sea del orden de horas o días antes o justo antes de la administración. Preferiblemente, la combinación se realiza justo antes de la administración, por ejemplo dentro de los 30 minutos anteriores, más preferiblemente inmediatamente antes, por ejemplo dentro de los 5 minutos antes, de la administración. La forma de dosificación y el agente de adaptación se pueden proporcionar al consumidor, opcionalmente, con instrucciones para la combinación. Tales instrucciones indican al consumidor preferiblemente sobre la manera de combinar la forma de dosificación y el agente de adaptación justo antes de la administración. En un modo de realización, las instrucciones pueden incluir sacudida o agitación. En otro modo de realización no se requiere mezclar. En un modo de realización particular se indica al consumidor que rocíe el agente de adaptación directamente sobre la parte de encima de una dosis medida de la forma de dosificación. Ventajosamente, la combinación de la forma de dosificación y el agente de adaptación puede realizarse directamente en el recipiente de dosis unidad desde el cual se administrará la forma de dosis, ya adaptada, al paciente.

El agente de adaptación puede comprender, por ejemplo, uno o más agentes saborizantes, modificadores del sabor, agentes edulcorantes, agentes de sensación (al paladar), agentes colorantes, o agentes texturizantes. Los agentes saborizantes adecuados incluyen aquellos compuestos y mezclas complejas de compuestos conocidos en la técnica de la química de sabores para impartir los sabores deseados a productos comestibles. Los modificadores de sabores adecuados incluyen los compuestos conocidos en la técnica de la química de sabores para modificar la percepción del sabor de otros compuestos, por ejemplo agentes que enmascaran el amargor, y similares. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa, glucosa, fructosa y similares, alcoholes polihidroxílicos tales como manita, xilita, eritrita, sorbita, maltitol y similares, y edulcorantes de alta intensidad tales como sacarina, aspártamo, acelsulfame, sucralosa, ciclamato y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de ellos. Los agentes de sensación (al paladar) adecuados incluyen aquellos compuestos y mezclas complejas de compuestos disponibles comercialmente de compañías dedicadas a agentes de sabores tales como la International Flavors and Fragances, Inc., los cuales son conocidos por impartir un efecto refrescante, un efecto caliente, de inducción de salivación, astringente, sensación de picor y hormigueo a la lengua o mucosa faríngea u oral. Los agentes colorantes adecuados incluyen tintes y lacas FD&C como se conocen en la técnica.

Los agentes de adaptación están en forma de película en copos. La película en copos se puede utilizar para suministrar agentes saborizantes, modificadores del sabor, agentes de sensación, agentes texturizantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, y similares. En ciertos modos de realización, las películas en copos pueden utilizarse ventajosamente para impartir un segundo sabor que dure bastante por prolongación de su residencia en la cavidad oral después de ingerida la forma líquida de dosificación. Adicionalmente, las películas en copos no imparten textura arenosa a la forma de dosificación líquida.

Películas en copos adecuadas son las comercializadas por Watson Food como "brillos comestibles". Estos incluyen "brillo comestible" que comprende goma arábiga y agentes colorantes aprobados por FDA, EU o Natural, agentes saborizantes, "brillo comestible insoluble" que comprende alginato de sodio. y agentes colorantes aprobados por FDA, EU o Natural o agentes saborizantes, "brillo comestible lentamente soluble WT-7474" que comprende alginato de sodio y agentes colorantes aprobados por FDA, EU o Natural o agentes saborizantes, y opcionalmente ácido cítrico y "brillo comestible soluble F290" que comprende goma arábiga y agentes colorantes aprobados por FDA, EU o Natural o agentes saborizantes. Otras películas en copos adecuadas son las comercializadas por Aquafilm LLC. Las películas en copos se pueden preparar por trituración de películas comestibles que comprenden materiales que forman películas. Cualquier formador de película conocido en la técnica farmacéutica es adecuado para preparar las películas en copos de la presente invención. Los formadores de películas adecuados incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, goma arábiga, pululano, almidón, maltodextrinas, pectina, hidroxipropilmetilcelulosa, alginatos, carragenanos, y derivados y combinaciones de ellos. La longitud o anchura de las películas en copos adecuadas puede variar de aproximadamente 4760 a aproximadamente 590 micras (aproximadamente 4 a aproximadamente 30 mallas) por ejemplo aproximadamente 2380 micras (aproximadamente 8 mallas).

Las películas de copos pueden comprender capas múltiples por ejemplo pueden estar estratificadas comprendiendo dos o más capas de película. Las capas estratificadas son particularmente útiles como elementos funcionales para controlar propiedades físicas de las películas en copos, por ejemplo bioadhesión, disolución, etc. Las capas estratificadas pueden comprender además orificios o poros. En un modo de realización particular, el agente de adaptación consiste en una película de una o varias capas que tiene un espesor de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,35 mm, por ejemplo de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,08 mm.

Las películas en copos se dispersan en las formas de dosificación al ser añadidas por el consumidor, y preferiblemente permanecen sin disolver durante un cierto período de tiempo hasta ser consumidas por el paciente. Preferiblemente, las películas en copos permanecerán substancialmente sin disolver durante al menos aproximadamente 1 minuto, por ejemplo de aproximadamente 3 minutos, a al menos aproximadamente 5 minutos. Por la expresión "sustancialmente sin disolver" se entiende que la película en copos se puede detectar visualmente como material en partículas y que éstas retienen al menos parte de su sabor.

En un modo de realización de la invención, el agente de adaptación comprende un agente edulcorante. Aquí, la forma de dosificación inicial se puede proporcionar con un índice de dulzor de menos de aproximadamente 0,6. La adición del agente de adaptación que comprende un agente edulcorante incrementa el dulzor de la forma de dosificación al menos en aproximadamente 0,9, por ejemplo al menos aproximadamente 1,0, al menos aproximadamente 1,5 o al menos aproximadamente 2,0. Tal como aquí se utiliza "indice de dulzor" es un término que describe el nivel de dulzor de la forma de dosificación respecto a la sacarosa. La sacarosa, definida como patrón, tiene un índice de dulzor de 1. Por ejemplo, los índices de dulzor de varios compuestos dulces conocidos son los enumerados a continuación:

Sorbita: 0,54-07

Dextrosa: 0,6

Manita: 0,7

Sacarosa: 1,0

Jarabe de maíz alto en fructosa 55%: 1,0

Xilita: 1,0

Fructosa: 1,2-1,7

Ciclamato: 30

Aspártamo: 180

Acelsulfame K: 200

Sacarina: 300

Sucralosa: 600

Talin: 2000-3000

En modos de realización en que el agente de adaptación comprende un agente edulcorante, la forma de dosificación puede comprender, antes de añadirle el agente de adaptación, el mismo agente edulcorante, un agente edulcorante diferente, o, en un modo de realización particular, no tener ningún agente. En ciertos modos de realización, la forma de dosificación está substancialmente libre del agente edulcorante particular que se va a suministrar. Por ejemplo, el agente edulcorante que se suministra se puede seleccionar entre edulcorantes de alta intensidad y la forma de dosificación puede estar substancialmente libre de edulcorantes de alta intensidad.Tal como aquí se utiliza "edulcorantes de alta intensidad" son aquellos que tienen un índice de dulzor superior a 1,0. Los edulcorantes de alta intensidad adecuados para ser utilizados en el agente de adaptación incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, aspártamo, sucralosa, acelsulfame, sacarina y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de ellos.

En un modo de realización de la invención, el agente de adaptación comprende un agente colorante. En este caso, la forma de dosificación puede proporcionarse como un líquido incoloro (transparente u opaco) o tener un primer color. Si la forma de dosificación tiene un primer color que ha sido proporcionado por un primer agente colorante, el agente de adaptación tiene un segundo color provisto por un segundo agente colorante que es, preferiblemente, pero no necesariamente, diferente del primer color. Después de combinar la forma de dosificación y el agente de adaptación, el producto acabado, es decir la forma de dosificación adaptada, puede tomar el color del agente de adaptación o llegar a tener otro color nuevo. Si la forma de dosificación tiene inicialmente un primer color, la forma de dosificación adaptada puede presentar colores duales, es decir un color distinto en diferentes regiones tal como una torbellino de dos colores separados o pequeñas o grandes áreas (es decir motas) de un color dentro de otro color.

En otro modo de realización de la invención el agente de adaptación comprende un agente saborizante . En este modo de realización, la forma de dosificación va provista de un primer agente saborizante que tiene un primer sabor y el agente de adaptación comprende un segundo agente saborizante que tiene un segundo sabor. Esto es ventajoso porque la forma de dosificación tiene todas las veces que está en manos del consumidor al menos algún sabor aceptable. Las formas de dosificación sin ningún agente saborizante tienen generalmente un gusto desagradable. La ingestión accidental de una forma de dosificación sin saborizar, aunque no es perjudicial, puede molestar al paciente, en particular si se trata de un paciente de pediatría y negarse a la siguiente administración. Por tanto, es deseable que la forma de dosificación tenga al menos algún sabor aceptable.

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Los sabores primero y segundo son, preferiblemente, pero no necesariamente, diferentes. Según esto, la forma de dosificación adaptada puede recoger el segundo sabor o puede quedar con uno nuevo, un tercer sabor. Alternativamente, la forma de dosificación puede tomar sabores duales, esto es que sean perceptibles simultáneamente ambos sabores primero y segundo para el paciente.

En un modo de realización, la forma de dosificación adaptada proporciona sabores secuenciales al paciente, es decir, el paciente percibe el primer sabor antes que el segundo sabor, o viceversa. En un modo de realización, por ejemplo, el paciente percibe el primer sabor substancialmente libre de segundo sabor durante un cierto período de tiempo, y luego, opcionalmente, el paciente percibe ambos sabores durante un periodo de tiempo, pero con distintos niveles de intensidad, finalmente el paciente percibe el segundo sabor substancialmente libre del primer sabor durante un período de tiempo. En otro modo de realización, el paciente percibe inicialmente tanto el primero como el segundo sabor, seguido de un período de tiempo durante el cual decrece la intensidad del primer sabor y el paciente continúa percibiendo el segundo sabor después de que la percepción del primer sabor ha disminuido o terminado.

Por ejemplo el agente saborizante puede persistir en la cavidad oral hasta después de haber ingerido toda, o substancialmente toda, la forma de dosificación líquida, de manera que el paciente continúa percibiendo el segundo sabor después de que la forma de dosificación ha sido ingerida. El agente saborizante puede ser un sólido de forma particular o tener otra propiedad física o química, tener una cierta adherencia o tensión superficial en la cavidad oral. En un modo de realización particular, el agente saborizante está en la forma de películas en copos que llegan a suspenderse en la forma de dosificación al combinarse ambas. Las películas en copos, que tienen preferiblemente un espesor de aproximadamente 0,05 mm, cubren las superficies de la cavidad oral y se mantienen en su lugar hasta después de que toda la forma de dosificación ha sido ingerida.

Agentes saborizantes adecuados son, por ejemplo, las mezclas patentadas de productos químicos comercializadas por diversas compañías de sabores, por ejemplo International Flavors and Fragances, Busch Boake Allen y Firmenich. Sabores típicos para ser impartidos por estos agentes saborizantes incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, cereza, bayas, cítricos, manzana, uva, sandía, y similares; sabores de dulces tales como sabor de chocolate, vainilla, caramelo, chicle, "algodón" de azúcar y similares, y sabor de menta tal como menta, canela, mentol y similares.

En otro modo de realización de la invención, el agente de adaptación comprende un agente texturizante. En este caso la forma de dosificación puede tener inicialmente una primera textura suave, arenosa u otra primera textura. El agente de texturización tiene una segunda textura que puede ser diferente de la primera textura o similar a ella. Después de combinar la forma de dosificación y el agente de adaptación, la forma de dosificación puede tomar la textura del agente de texturización o tener una nueva textura en conjunto. La forma de dosificación adaptada puede presentar texturas duales, es decir regiones distintas con una u otra textura tal como un remolino de dos texturas separadas, o áreas pequeñas o grandes de una textura dentro de otra textura.

En ciertos modos de realización, el agente de adaptación se envasa en una cantidad unidad adecuada para la adaptación de una dosis unidad de la forma de dosificación líquida. Por ejemplo, la dosis de una forma de dosificación líquida puede variar típicamente de 1 a aproximadamente 4 cucharaditas de líquido a administrar al paciente dependiendo de la edad y el peso del paciente. En este caso la cantidad de la unidad de agente d adaptación será la adecuada para adaptar de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 cucharaditas de la forma de dosificación líquida. En un modo de realización como éste, en que el agente de adaptación está en forma de partículas múltiples sólidas, tales como polvo seco, gránulos, cristales, o películas trituradas en copos, el agente de adaptación se puede proporcionar en una ampolla, bolsa o paja truncada, conformada para facilitar el vertido del agente de adaptación sólido en partículas múltiples sobre la dosis unidad de la forma de dosificación líquida.

En algunos otros modos de realización, el agente de adaptación se envasa en una cantidad adecuada para adaptar el contenido de una botella de la forma de dosificación líquida. Por ejemplo, una botella de una forma de dosificación líquida puede contener una onza (28,34 gramos), 2 onzas, 3 onzas, 4 onzas o 6 onzas de la forma de dosificación líquida. En el modo de realización, en que el agente de adaptación está en la forma de un sólido en partículas múltiples, tal como un polvo seco, gránulos, cristales o películas trituradas en copos, el agente de adaptación puede proporcionarse en una ampolla, bolsa, cápsula o paja cerrada herméticamente, con una forma que facilita el vertido del agente de adaptación sólido en partículas múltiples en una botella de la forma de dosificación líquida. En estos modos de realización, el agente de adaptación es diseñado y ensayado para que sea física y químicamente compatible con la forma de dosificación líquida para la vida en uso típica de la botella completa.

También se describe aquí un estuche (kit) que comprende uno o más agentes de adaptación para combinar con una o más formas de dosificación. En un modo de realización el estuche comprende un primer recipiente que contiene una o más formas de dosificación y un segundo recipiente que contiene uno o más agentes de adaptación como se ha descrito antes. El primer recipiente puede contener dosis múltiples de la misma forma de dosificación, o una pluralidad de diferentes formas de dosificación. Asimismo, el segundo recipiente puede contener una pluralidad del mismo agente de adaptación o una pluralidad de diferentes agentes de adaptación. En otro modo de realización, el estuche comprende al menos un primer recipiente que contiene una o más dosis de una forma de dosificación y una pluralidad de recipientes que contienen dosis medidas de agente de adaptación. En un modo de realización particular, el estuche comprende agente de adaptación para usarlo con formas de dosificación que se proporcionan y/o venden por separado del estuche. El estuche puede incluir instrucciones para combinar y/o utilizar las formas de dosificación y los agentes de adaptación.

El primer recipiente o recipientes para la forma de dosificación puede ser, por ejemplo, una botella, bolsa, cápsula de dosis unidad, o recipiente voluminoso que contenga una pluralidad de recipientes de dosis unidad. El segundo recipiente o pluralidad de recipientes para el agente de adaptación, puede ser una ampolla, bolsa, cápsula, paja, botella, cuentagotas, o caja de cerillas, o un recipiente voluminoso que contiene una pluralidad de recipientes de dosis
unidad.

En ciertos modos de realización, el recipiente comprende una pluralidad de recipientes cada uno de los cuales contiene una cantidad medida del agente de adaptación, siendo la cantidad de agente de adaptación en cada recipiente una cantidad unitaria adecuada para adaptar una dosis unidad de la forma de dosificación. En estos modos de realización, el número de recipientes de agente de adaptación se selecciona preferiblemente para que correspondan aproximadamente al número de dosis de la forma de dosificación en el estuche (kit). Por ejemplo, una botella de 4 onzas de suspensión de acetaminofeno que tiene 160 mg de acetaminofeno por cucharadita contiene aproximadamente 8 a 24 dosis, dependiendo de la edad y peso corporal del paciente. Según esto, el estuche puede contener típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24, por ejemplo aproximadamente 12 a aproximadamente 20, recipientes individuales de agente de adaptación.

El estuche (kit) puede comprender cualquier número de recipientes de forma de dosificación, y cualquier número de recipientes de agente de adaptación. Por ejemplo, un estuche puede comprender dos botellas de 2 onzas de forma de dosificación líquida, y de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 recipientes de cantidad unidad de agente de adaptación. En otro ejemplo, un estuche puede contener 2 botellas de 4 onzas de forma de dosificación líquida, y de aproximadamente 24 a aproximadamente 40 recipientes de cantidad unidad de agente de adaptación. En otro ejemplo un estuche puede contener una botella de 4 onzas de forma de dosificación líquida, y de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 recipientes de cantidad unidad de agente de adaptación.

La forma de dosificación comprende una matriz líquida que contiene un ingrediente activo, un primer agente saborizante que tiene un primer sabor y una pluralidad de partículas que comprenden un segundo agente saborizante que tiene un segundo sabor donde dichas partículas se suspenden en la matriz líquida y donde las citadas partículas comprenden película en copos. La matriz líquida puede ser un líquido o semi-líquido, estando según esto la forma de dosificación en forma de un jarabe, suspensión, solución o emulsión. El ingrediente activo y primer agente saborizante puede disolverse en la matriz líquida o suspenderse en la matriz líquida, dependiendo de la naturaleza de la matriz líquida, ingrediente activo y primer agente saborizante. Las partículas que comprenden el segundo agente saborizante quedan suspendidas en la matriz líquida y comprenden películas en copos como se ha descrito antes.

En ciertos modos de realización preferidos, la forma de dosificación es una suspensión farmacéutica líquida oral que comprende al menos un ingrediente activo y un vehículo de suspensión adecuado. En una suspensión farmacéutica, típicamente está presente al menos un ingrediente activo sustancialmente en la forma de partículas sólidas sin disolver. En ciertos modos de realización de la invención, las partículas suspendidas contienen ingrediente activo. Estas se citan aquí como "partículas activas" o "partículas de ingrediente activo". En un modo de realización, las partículas suspendidas son substancialmente cristales puros del ingrediente activo que tienen un tamaño medio de partícula (d 50%) de aproximadamente 5 a aproximadamente 11 micras. En otro modo de realización, las partículas suspendidas son aglomerados, por ejemplo gránulos, que comprenden ingrediente activo. En otro modo de realización, las partículas suspendidas comprenden además un recubrimiento en su superficie, por ejemplo, un recubrimiento de polímero que tiene el propósito de enmascarar el sabor o modificar la liberación. Sistemas adecuados de recubrimiento de partículas para enmascarar el sabor son conocidos en la técnica.

El ingrediente o ingredientes activos están presentes "en un volumen de dosis unidad" de suspensión oral en una cantidad terapéuticamente eficaz. que es una cantidad que produce la deseada respuesta terapéutica al ser administrados por vía oral y puede determinarse fácilmente por cualquier especialista. Para determinar tales cantidades, deben ser tenidos en cuenta el ingrediente activo particular que se administra, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y el peso corporal del paciente y otros factores, tal como es sabido en la especialidad. Tal como aquí se emplea "un volumen de dosis unidad" de la suspensión oral es un volumen conveniente para administrar el producto como dosis a un paciente. Las direcciones de dosificación instruyen al paciente para tomar cantidades que son múltiplos del volumen de dosis unidad que dependiendo, por ejemplo, de la edad o peso corporal del paciente Típicamente, el volumen de dosis unidad de la suspensión contendrá una cantidad de ingrediente activo que es terapéuticamente eficaz para el paciente más pequeño. Por ejemplo volúmenes de dosis unidad adecuados pueden ser una cucharadita (aproximadamente 5 ml), una cucharada (aproximadamente 15 ml), gotas del cuentagotas o un mililitro.

En un modo de realización, una composición farmacéutica oral de suspensión de acuerdo con la presente invención es una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 40%, por ejemplo aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2%, o aproximadamente 1,6 a aproximadamente 10%, o aproximadamente 15 a aproximadamente 40% en peso por volumen (p/v) de al menos un ingrediente activo.. Es posible incluir en la composición más de un 40% de un ingrediente activo insoluble en agua. También son posibles suspensiones que contienen menos del 0,05% de ingrediente activo.

En un modo de realización en el que el ingrediente activo es loratadine, el nivel de ingrediente activo en la suspensión es preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5 miligramos por cucharadita, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2% peso/volumen. En otro modo de realización, en el que el ingrediente activo es acetaminofeno, el nivel de ingrediente activo en la suspensión es de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg por cucharadita o aproximadamente 1,6 a aproximadamente 3,2% peso/volumen. En otro modo de realización, en que el ingrediente activo es acetaminofeno, el nivel de ingrediente activo en la suspensión es, preferiblemente, de aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg por 1,6 ml, o aproximadamente 5 a aproximadamente 10% peso/volumen. En otro modo de realización en que el ingrediente activo es ibuprofeno, el nivel de ingrediente activo en la suspensión es de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg por cucharadita, o aproximadamente 40 mg por 1 ml, o aproximadamente 1 a aproximadamente 4% peso/volumen.

En otro modo de realización, en el que el ingrediente activo es ibuprofeno, el nivel de ingrediente activo en la suspensión es preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/ml, o aproximadamente 2% a aproximadamente 4% peso/volumen o aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg por cucharadita.

La suspensión de la presente invención puede emplear los sistemas de suspensión conocidos en la técnica. El sistema de suspensión comprende típicamente uno o más agentes estructurantes que se pueden seleccionar entre polímeros hidrófilos tales como hidrocoloides, polímeros de hinchamiento o gelificación, y similares. En un modo de realización preferido, el sistema de suspensión comprende adicionalmente un agente de hinchamiento.

Un agente estructurante, cuando se introduce en un entorno acuoso apropiado, forma una estructura ordenada, estabilizada por enlaces de hidrógeno y red molecular. Los hidrocoloides constituyen una clase particularmente buena de agentes estructurantes. Los hidrocoloides son dispersiones de partículas alrededor de las cuales las moléculas de agua e iones solvatados forman una estructura tipo cáscara, teniendo lugar la absorción de fluidos principalmente por hinchamiento y agrandamiento de la estructura.

Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen alginatos, agar, goma guar, garrofín, carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, caraja, whelan, ramsan, zooglan, metilano quitina, ciclodextrina, quitosano y combinaciones de ellos. En ciertos modos de realización de la presente invención, la goma de xantano es un hidrocoloide preferido para utilizarlo como agente estructurante.

La goma de xantano es un hidrato de carbono natural de alto peso molecular, específicamente un polisacárido. La goma de xantano adecuada para su utilización en la presente invención es un polisacárido de alto peso molecular producido por Xantomonas campestris. Las técnicas y las cepas para producción de este polisacárido están descritas en las Patentes estadounidenses números 4.752.580 y 3.485.719 (cuyas descripciones se incorporaron aquí como referencia). La goma de xantano utilizada en la presente invención deberá tener una viscosidad, en una solución de sal al uno por ciento, de aproximadamente 1000 a aproximadamente 1700 cP (mPa-segundo). La viscosidad de las soluciones al uno por ciento deberá medirse a 25ºC con un viscosímetro de Brookfield Synchro-Lectric modelo LV a 60 rpm , huso no. 3. La goma de xantano se puede adquirir en diversos suministradores comerciales tales como RT Vanderbilt Company, y CP Kelco. Ejemplos de goma de xantano adecuadas son Keltrol, Keltrol F, Keltrol T, Keltrol TF y Keltrol 1000 Keltrol. Las gomas Keltrol TF y Keltrol 1000 son las gomas de xantano que se utilizan en suspensiones farmacéuticas.

Un agente de hinchamiento, cuando se expone a un entorno acuoso apropiado, se expande sin formar un sistema reticular. El almidón pre- gelatinizado es en particular un buen agente de hinchamiento. El almidón pregelatinizado, conocido también como almidón "instantáneo", está precocido, de manera que se hincha y comienza a espesarse instantáneamente cuando se echa en agua fría. Un almidón pregelatinizado particularmente adecuado se prepara a partir de almidón alimenticio de maíz, modificado, estabilizado, ceroso, y que está comercializado por National Starch Company como INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M. La celulosa microcristalina es otro agente de hinchamiento útil.

En ciertos modos de realización preferidos de la presente invención, el uso combinado de un agente estructurante y un agente de hinchamiento como componente espesante mezclado es una característica importante para alcanzar la suspensión líquida deseada. Se ha encontrado que el empleo de la goma de xantano con un almidón pregelatinizado es una combinación particularmente ventajosa.

Adicionalmente, las suspensiones de la presente invención pueden comprender varias sustancias auxiliares y excipientes tales como agentes emulsionantes, composiciones modificadoras del sabor, conservantes y similares. Agentes emulsionantes y agentes de suspensión, adecuados, incluyen materiales de calidad alimento, tales como mono- y di-glicéridos, TWEENS y SPANS, lecitina, ésteres de poliglicerina, ésteres de propilen glicol y similares, polisorbatos, mono- y di-glicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido graso y sacarosa, y derivados de polioxietileno de ésteres de ácido graso y sornitano. Las composiciones modificadoras del sabor según la presente invención incluyen, pero sin que quede limitado a ellos, azúcares, polihidroxialcoholes dulces, glicerina, edulcorante artificial, agentes saborizantes y mezclas de ellos. Ejemplos de azúcares incluyen sacarosa, fructosa, dextrosa y glucosa. Entre los ejemplos de alcoholes polihidroxilicos dulces se incluyen sorbita y manita. Ejemplos de edulcorantes de alta intensidad son aspártamo, sucralosa, ciclamatos, asulfame K, sacarina y mezclas de ellos. Conservantes útiles en la presente invención incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, ácido benzoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo benzoato de sodio, ácido sórbico y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sorbato de potasio; y parabenos (tales como ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo de ácido p-hidroxibenzoico). Conservantes, para los propósitos de esta solicitud, significa un agente antimicrobiano.

Ejemplo 1

Se proporciona un estuche (kit) al consumidor. El estuche contiene una botella de 4 onzas de suspensión de acetaminofeno por contador y 20 bolsas individuales que representan 4 sabores de un agente de adaptación junto con instrucciones para su uso. Las bolsas individuales está dentro de una bolsa que puede volverse a cerrar y que es resistente al agua, para transporte y almacenamiento fácil. La bolsa que se puede volver a cerrar incluye, por separado, un juego de instrucciones separado para asegurar un uso apropiado cada vez. Las instrucciones hacen óptima la dosificación para el consumidor y la experiencia del sabor al dirigir directamente a los consumidores para llenar la cápsula de dosificación con la primera suspensión y añadir después el agente de adaptación.

La suspensión de acetaminofeno se prepara siguiendo el método descrito en la Patente estadounidense No.
5.409.907. La dosis apropiada de este producto particular es 1 a 3 cucharaditas cada 4-6 horas, dependiendo de la edad y peso del paciente. La botella de 4 onzas contiene por tanto de 8 a 24 dosis, dependiendo de la edad y peso corporal del paciente. La suspensión de acetaminofeno comprende uno o más agentes saborizantes que imparten al producto sabor de cereza.

El agente de adaptación es una película en copos comercializada por Watson Foods Co. Inc. como "brillo comestible insoluble". El agente de adaptación se proporciona como 0,2 gramos de material en cada envase. Los envases tienen la forma de una barrita delgada. De las 20 barritas individuales de agente de adaptación proporcionadas por cada estuche (kit), una primera porción comprende agente saborizante que imparte un tipo de sabor, y porciones adicionales que comprenden agentes saborizantes que imparten diferentes sabores, que incluyen opcionalmente agentes de sensación (al paladar) y agentes colorantes. En este ejemplo, una opción del consumidor puede ser seleccionar un agente de adaptación que comprenda uno o más agentes saborizantes para impartir un sabor de cola, junto con un agente de sensación para impartir una sensación picante, y uno o más agentes colorantes que imparten color rojo a la película en copos.

Las instrucciones muestran, al padre, madre, o cuidador, la forma de dispensar una dosis medida de la suspensión de acetaminofeno a la cápsula de dosificación, añadir entonces un envase del agente de adaptación a la suspensión de la cápsula de dosificación, sin agitar, y administrar luego la forma de dosificación adaptada al paciente de pediatría dentro de aproximadamente los 5 minutos desde la combinación de los ingredientes.

Ejemplo 2

Se llevó a cabo un ensayo de consumidor para comprobar la reacción de los niños a Children's Tylenol® Oral Suspensión Pain Relieve adaptada con película en copos con sabor. Se les dio a ciento seis niños (niños y niñas, de edades de 6-10 años, usuarios de Tylenol®) una dosis apropiada al peso de Tilenol® para Niños con sabor de cereza o de uva y se les pidió que seleccionaran una película en copos con una serie de sabores (chicle, fresa, chocolate, manzana agria, cola). Se aplicó 0,3 g de película en copos (1/16 cucharadita) a la parte de encima de la dosis por el experimentador para adaptar el Tylenol® Niños. Se les pidió a los niños que consumieran la cantidad entera como hacían normalmente y después se les hizo una serie de preguntas relacionadas con el sabor. Se experimentó asimismo con un grupo control de 30 niños. A estos niños se les dio una dosis apropiada a su peso de Tylenol®-Niños sin los copos de la película y se les pidió que tomaran el producto como normal. Se les preguntó entonces una serie similar de cuestiones sobre el sabor.

Se obtuvieron los siguientes resultados:

1. Las formas de dosificación adaptadas que contenían películas en copos reducían significativamente el regusto del Tilenol® para Niños. Después de consumir la dosis de Tylenol®-Niños se les hizo a los niños la siguiente pregunta "Ahora que se ha ido ya la medicina ¿os queda un mal sabor en la boca?". Un porcentaje significativamente mayor de niños que habían consumido el Tylenol®- Niños adaptado (85,5%) contestó que no les quedaba ningún mal sabor comparado con los niños que habían recibido el Tylenol- Niños regular (63,6%).

1

2. El Tylenol® para Niños adaptado proporcionaba una experiencia de sabor más prolongada. Todos los niños que consumieron el Tylenol®-Niños adaptado con películas en copos con sabor fueron preguntados por lo siguiente "¿Dura más el sabor que la medicina que habéis tomado sin los brillos?". Un porcentaje significativamente mayor de niños (69,2%) indicó que el Tylenol®-Niños adaptado tenía un sabor más prolongado que la medicina que tomaban sin las película en copos:

% de declaraciones de que el sabor dura más: 69,2%

% de declaraciones de que el sabor no dura más: 20,8% (n=94; p<0,5)

3. Los niños eran capaces de distinguir dos sabores distintos secuencialmente en el Tylenol® para Niños adaptado. A todos los niños que consumieron el Tylenol® -Niños adaptado se les preguntó: "¿Habéis sido capaces de notar dos sabores diferentes?". Un porcentaje significativamente mayor de niños (80,2%) respondió que eran capaces de notar ambos sabores poco o mucho, comparando con los niños que decían no poder reconocer dos sabores.

% de declaraciones de capacidad para notar 2 sabores:: 80,2%

% de declaraciones de no ser capaces de notar 2 sabores:: 19,8% (n=94,p<0,05)

Al seguir examinando, una mayor proporción de niños indicó que notaban el sabor de la medicina líquida (Tylenol® para Niños) primero (51,4%) frente al sabor de la película en copos (44,8%) . Después de esperar aproximadamente un minuto, se encontró una tendencia inversa. Por todos ellos fue percibido un sabor, un gran porcentaje de niños indicó que notaban el sabor de la película en copos (39%) frente a los que indicaron que ellos notaban el sabor de la medicina (30%).

4. Las películas en copos potenciaban la palatabilidad global de la suspensión Tylenol® para Niños, dejando un gusto más agradable. A todos los niños que consumieron el Tylenol® -Niños adaptado se les preguntó: "¿Cuánto os gusta el tipo de estos sabores?" Un porcentaje significativamente mayor (84%) calificó la muestra positivamente (un sabor estupendo/bueno) frente a los que calificaron la muestra neutral o negativamente (no está mal, no es bueno, es horrible) (16%):

% de calificación del sabor como bueno/estupendo: 84%

% de calificación del sabor como "puede pasar"/no es bueno/es horrible 18%: (n=108; p<0,01)

Ejemplo 3

Se proporciona un estuche (kit) a los consumidores. El estuche contiene una botella de 4 onzas de suspensión de ibuprofeno con contador y 15 bolsas individuales que representan 5 sabores de un agente de adaptación, junto con instrucciones para su uso. La suspensión de ibuprofeno se prepara según el método descrito en la Patente estadounidense 5.374.659. La suspensión de ibuprofeno contiene uno o más agentes saborizantes que imparten al producto sabor de uva. El agente de adaptación es una película en copos comercializada por Watson Foods Co, Inc. como "brillo comestible lentamente soluble WT-7474 A". El agente de adaptación comprende uno o más agentes saborizantes para impartir sabor de manzana, junto con un agente de sensación (al paladar) para impartir una sensación refrescante y uno o más agentes colorantes que imparten un color verde a la película en copos. Las 15 bolsas individuales del agente de adaptación están envasadas juntas en una bolsa que puede volver a cerrarse y es resistente al agua para transporte y almacenamiento fáciles. La bolsa que se puede volver a cerrar incluye un juego separado de instrucciones para asegurar un uso apropiado cada vez. Las instrucciones hacen óptima la dosificación y experiencia de sabor al consumidor, dirigiendo directamente a los consumidores para llenar la cápsula de dosificación con la suspensión primero y la adición después del agente de adaptación.

Claims

1. Una forma farmacéutica de dosificación que comprende una matriz líquida que contiene un ingrediente activo, un primer agente saborizante que tiene un primer sabor y una pluralidad de partículas que comprenden un segundo agente saborizante que tiene un segundo sabor, donde las citadas partículas se suspenden en la matriz líquida y donde dichas partículas comprenden películas en copos.

2. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, donde la citada forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste en jarabes, suspensiones, soluciones y emulsiones.

3. La forma de dosificación según la reivindicación 1, donde las películas en copos tienen un espesor de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,25 mm.

4. La forma de dosificación según la reivindicación 1, donde las películas en copos comprenden un formador de película seleccionado del grupo que consiste en goma arábiga, pululano, almidón, maltodextrinas, pectina, hidroxipropilmetilcelulosa, alginatos, carragenanos, y derivados y combinaciones de ellos.

5. La forma de dosificación según la reivindicación 1, donde las películas en copos comprenden capas múltiples.

6. La forma de dosificación según la reivindicación 1, donde las películas en copos comprenden orificios.

7. La forma de dosificación según la reivindicación 1 que, al ser ingerida, suministra los sabores primero y segundo secuencialmente en cualquier orden.

8. La forma de dosificación según la reivindicación 7 que, al ser ingerida, suministra el primer sabor seguido de una combinación de los sabores primero y segundo.

9. La forma de dosificación según la reivindicación 7 que, al ser ingerida, suministra una combinación de los sabores primero y segundo seguido del segundo sabor sustancialmente solo.