ES2320579T3 - Uso de tetraciclinas sub-antimicrobianas para tratar rosacea ocular. - Google Patents
Uso de tetraciclinas sub-antimicrobianas para tratar rosacea ocular. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2320579T3 ES2320579T3 ES06004523T ES06004523T ES2320579T3 ES 2320579 T3 ES2320579 T3 ES 2320579T3 ES 06004523 T ES06004523 T ES 06004523T ES 06004523 T ES06004523 T ES 06004523T ES 2320579 T3 ES2320579 T3 ES 2320579T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tetracycline
- patients
- antimicrobial
- tear
- doxycycline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 title description 10
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 80
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 78
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 49
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 206010072139 Ocular rosacea Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 37
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 32
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 12
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 10
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 8
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 4
- XCCHQGIGHCRZOS-KBKZQPOHSA-N (4as,5as,6s,12ar)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C)(O)[C@@H](C[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O XCCHQGIGHCRZOS-KBKZQPOHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical group C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 29
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 23
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 23
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 23
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 16
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 12
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 10
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 9
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 9
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4as,5ar,12ar)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 6
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 6
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 4
- IKQRPFTXKQQLJF-IAHYZSEUSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-n-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound OC([C@@]1(O)C(=O)C=2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C=2O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C1=O)N(C)C)=C1C(=O)NCN1CCCC1 IKQRPFTXKQQLJF-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 4
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 4
- -1 Tetramil Chemical compound 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PZTCVADFMACKLU-UEPZRUIBSA-N (2s)-6-[[[(4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carbonyl]amino]methylamino]-2-aminohexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(=O)NCNCCCC[C@H](N)C(O)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O PZTCVADFMACKLU-UEPZRUIBSA-N 0.000 description 2
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 2
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 2
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 2
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940063678 vibramycin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPSARQTYDZXAO-CCHMMTNSSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O VXPSARQTYDZXAO-CCHMMTNSSA-N 0.000 description 1
- SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N 0.000 description 1
- RWPPEDAJWOOTPC-DPLGGHQZSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-n-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;nitric acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.OC([C@@]1(O)C(=O)C=2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C=2O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C1=O)N(C)C)=C1C(=O)NCN1CCCC1.OC([C@@]1(O)C(=O)C=2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C=2O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C1=O)N(C)C)=C1C(=O)NCN1CCCC1 RWPPEDAJWOOTPC-DPLGGHQZSA-N 0.000 description 1
- OAPVUSSHCBRCOL-KBHRXELFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O OAPVUSSHCBRCOL-KBHRXELFSA-N 0.000 description 1
- WZNWUDKIQDIRSR-UHFFFAOYSA-N 2-[1,2-dihydroxy-1-(oxiran-2-yl)ethyl]-11-hydroxy-5-methylnaphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C=1C(=O)C=2C(C)=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C=2OC=1C(O)(CO)C1CO1 WZNWUDKIQDIRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFJMIVZYSDULZ-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyl-4-(dimethylazaniumyl)-5,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracen-1-olate Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000004173 Epithelial basement membrane dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- NPPHVVALVZAFOV-UHFFFAOYSA-N Hydramycin Natural products Cc1cc2C(=O)c3cccc(O)c3C(=O)c2c4OC(=CCc14)C(O)(CO)C5CO5 NPPHVVALVZAFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001117804 Tetrameles Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O Chemical compound [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000791 anti-collagenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940053013 bio-mycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 238000007804 gelatin zymography Methods 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- ZTKMNYDOFAYRAK-UHFFFAOYSA-N isoacronycine Natural products CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C1OC(C)(C)C=CC1=C2OC ZTKMNYDOFAYRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004196 lymecycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108010067415 progelatinase Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940063650 terramycin Drugs 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
El uso de una tetraciclina en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que tiene rosácea ocular, administrando oral o tópicamente a un ojo del paciente una cantidad eficaz de dicho medicamento, en el que dicha cantidad no tiene efecto antimicrobiano significativo in vitro o in vivo.
Description
Uso de tetraciclinas
sub-antimicrobianas para tratar rosácea ocular.
La enfermedad de la glándula meibomiana es el
trastorno más común de la película lacrimal y la superficie ocular
que provoca irritación del ojo. La incidencia de la enfermedad
aumenta con la edad, y se da en aproximadamente el 50% de los
pacientes con la enfermedad cutánea, rosácea. Una estimación
conservadora del número de pacientes afectados por esta enfermedad
es de 10 millones sólo en los Estados Unidos. Se ha informado de que
el 15% de los pacientes con rosácea ocular desarrollan erosiones
epiteliales recurrentes de la córnea, un problema potencialmente
amenazador.
Las quejas comunes de los pacientes que sufren
de enfermedad de la glándula meibomiana incluyen visión borrosa o
nublada, sensaciones de quemadura o cuerpo extraño en el ojo,
fotofobia y dolor suficientemente severo para despertar a la
persona. Aunque los pacientes con esta enfermedad normalmente tienen
una producción normal de lágrimas acuosas por sus glándulas
lacrimales, sus glándulas meibomianas pueden atrofiarse y esto está
frecuentemente acompañado por metaplasia del epitelio dúctil de
estas glándulas. La erosión anterior de la unión mucocutánea del
párpado se nota a menudo, además de la infección del párpado y el
tejido conjuntivo, la irregularidad del margen del párpado, los
cambios epiteliales de la córnea y la vascularización de la
córnea.
Los mecanismos responsables de los cambios del
párpado y la superficie ocular y los síntomas de irritación
experimentados por los pacientes con enfermedad de la glándula
meibomiana eran desconocidos hasta ahora. Por lo tanto, los
tratamientos anteriores de la enfermedad de la glándula meibomiana
se dirigían sólo al tratamiento de la presunta infección de los
párpados o glándulas meibomianas, o tenían desventajas particulares
que hicieron a dichos tratamientos de poco uso durante largos
periodos de tiempo. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de la
glándula meibomiana han sido tratados sintomáticamente con lágrimas
artificiales, aunque estos agentes proporcionan mejora limitada, si
lo hacen. Los esteroides aplicados tópicamente a los párpados o
superficie ocular son eficaces como terapias de pulso a corto
plazo. Sin embargo, los esteroides no son buenas soluciones a largo
plazo por los efectos secundarios potenciales, por ejemplo,
cataratas y glaucoma. La enfermedad de la glándula meibomiana no es
curable o reversible normalmente; por lo tanto, los pacientes con
esta enfermedad deben ser tratados de por vida.
Las tetraciclinas y análogos de tetraciclina
administradas de forma oral (por ejemplo, doxiciclina y minociclina)
que tienen actividad antibiótica, se usan de forma normal y eficaz
para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la enfermedad de
la glándula meibomiana. El mecanismo por el que las tetraciclinas
trabajan en el tratamiento de la enfermedad de la glándula
meibomiana no se conoce, aunque se ha presentado algún alivio de los
síntomas. Sin embargo, una desventaja por el uso de forma oral de
tetraciclinas o análogos de tetraciclina antimicrobióticamente
activos en el tratamiento de la enfermedad de la glándula meibomiana
es que un alto porcentaje de pacientes son incapaces de tolerar las
tetraciclinas orales durante amplios periodos de tiempo. La
intolerancia a las tetraciclinas puede manifestarse en problemas
gastrointestinales, por ejemplo, dolor epigástrico, nauseas,
vómitos y diarrea, u otros problemas relacionados con la toma a
largo plazo de antibióticos orales, tal como candidiasis de la
mucosa. En la actualidad, no hay disponibles tratamientos a largo
plazo de la enfermedad de la glándula meibomiana.
Recientemente, se ha informado que la
tetraciclina y análogos de tetraciclina tienen efectos
antimicrobianos-inflamatorios (por ejemplo,
reducción de la producción de IL-1 y óxido nítrico)
e inhiben la síntesis y activación de los MMP. Se ha informado que
las tetraciclinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades
donde se ha implicado la inflamación crónica y la destrucción del
tejido debido al aumento de actividad colagenasa. Estas enfermedades
incluyen artritis reumatoide, ulceración estéril de la córnea y
periodontitis.
Ciertas modificaciones de la estructura química
de la tetraciclina dan por resultado un análogo de tetraciclina que
carece de actividad antimicrobiana. Estas tetraciclinas modificadas
químicamente, no antimicrobianas (CMT) retienen sus actividades
anti-inflamatorias y
anti-colagenolíticas. La administración tópica de
tetraciclina antimicrobiana o CMT no antimicrobianas y la
administración oral de CMT no antimicrobianas representa un avance
principal en la terapia de pacientes que tienen la enfermedad de la
glándula meibomiana, porque ambas modalidades de tratamiento
eliminan la toxicidad sistémica y permitirían la administración toda
la vida de estos agentes terapéuticos para esta enfermedad
crónica.
El uso de tetraciclinas en cantidades
antimicrobianas para tratar la rosacea ocular es conocido en la
técnica. Por ejemplo, "Ocular Rosacea", (Quaterman et
al, Arch. Dermatol., 1997, vol 133, páginas
49-54) describe el uso de 100 mg/día de
doxiciclina; "Oxytetracycline in the treatment of ocular rosacea:
a double blind trial" (Bartholomew et al; Br. J.
Ophthalmology, 1982, vol 66, páginas 386-388)
describe el uso de 500 mg/día de oxitetraciclina; "Ocular
Rosacea" (Browning et al, Survey of Ophthalmology, 1986,
Vol. 31, Nº. 3, páginas 145-158), describe el uso
de 500 a 1000 mg/día de tetraciclina; "Tetracyclines in
Ophthalmology" (Salamon; Survey of Ophthalmology, 1985, Vol. 29,
Nº. 4, páginas 265-275) describe el uso de 1000
mg/día de tetraciclina; y "Meibomian gland dysfunction and tear
film abnormalities in rosacea" (Zengin et al, Cornea,
1995, 14(2), páginas 144-146) describe el
uso de 100 mg/día de tetraciclina.
Según un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de una tetraciclina en la
fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que tiene
rosácea ocular, administrando de forma oral o tópica a un ojo de un
paciente, una cantidad eficaz de dicho medicamento, en el que dicha
cantidad no tiene un efecto antimicrobiano significativo in
vitro o in vivo.
En una realización preferida, la presente
invención concierne al uso de una cantidad eficaz de una
tetraciclina o análogo de tetraciclina antimicrobiano administrada
tópicamente, o un análogo de tetraciclina no antimicrobiano. Los
análogos de tetraciclina no antimicrobianos se refieren comúnmente a
y están aceptados en la literatura científica como "tetraciclinas
modificadas químicamente" (CMT).
La Fig. 1 muestra las concentraciones de
IL-1\alpha en el fluido lacrimoso para pacientes
de rosácea, controles ideales y grupos de sujetos de control de
igual edad.
La Fig. 2 muestra la actividad de la gelatinasa
representada frente a las concentraciones de
IL-1\alpha para los pacientes de control normales
(NL) y los pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana
(MGD).
La Fig. 3 muestra la concentración en lágrima de
fluoresceína representada frente a la concentración de
IL-1\alpha para los pacientes de control normales
(NL) y los pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana
(MGD).
La Fig. 4 muestra la concentración en lágrima de
fluoresceína representada frente a la actividad de la gelatinasa de
los pacientes de control normales (NL) y los pacientes con
enfermedad de la glándula meibomiana (MGD).
La Fig. 5 muestra la concentración (pg/ml) del
IL-1\alpha maduro en los sobrenadantes de los
cultivos de células epiteliales de la córnea humana. Media =
control negativo; LPS = cultivos tratados con lipopolisacárido
durante 24 h; LPS MP = cultivos tratados con LPS y el
corticosteroide metilprednisolona durante 24 h; LPS Doxi = cultivos
tratados con LPS y doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24 h.
La Fig. 6 muestra la relación de las formas
madura a precursor del IL-1\alpha en los
sobrenadantes de los cultivos de células epiteliales de la córnea
humana. Media = control negativo; LPS = cultivos tratados con
lipopolisacárido durante 24 h; LPS MP = cultivos tratados con LPS y
el corticosteroide metilprednisolona durante 24 h; LPS Doxi =
cultivos tratados con LPS y doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24
h.
La Fig. 7 muestra la concentración (pg/ml) de
IL-1 RA en sobrenadantes de cultivos de células
epiteliales de la córnea humana. Media = control negativo; LPS =
cultivos tratados con lipopolisacárido durante 24 h; Doxi =
cultivos tratados con doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24 h; CMT 3
= cultivos tratados con tetraciclina modificada químicamente CMT 3
(1 \mug/ml) durante 24 h; Doxi + LPS = cultivos tratados con LPS y
doxiciclina (5 \mug/ml) durante 24 h; CMT 3 + LPS = cultivos
tratados con LPS y tetraciclina modificada químicamente CMT 3 (1
\mug/ml) durante
24 h.
24 h.
La Fig. 8 es un zimograma de gelatina de
sobrenadante de células epiteliales de la córnea humana: tratamiento
con doxiciclina y activación con MMP-3. Leyenda
de la base (1) patrón de
pro-MMP-9 purificado de 92 kDa (0,1
ng); (2) Sobrenadante epitelial de la córnea + 50 \mug/ml de
doxiciclina; (3) Sobrenadante + 50 \mug/ml de doxiciclina +1,5
ng/\mul de MMP-3; (4) Sobrenadante + 100 \mug/ml
de doxiciclina + 1,5 ng/\mul de MMP-3; (5)
Sobrenadante de un cultivo celular pre-tratado con
doxiciclina; (6) Sobrenadante de un cultivo celular
pre-tratado con doxiciclina + 1,5 ng/\mul de
MMP-3.
Esta invención afecta, en una realización
preferida, al uso de tetraciclinas antimicrobianas aplicadas de
manera tópica, que incluyen tetraciclina o un análogo de
tetraciclina, o tetraciclinas modificadas químicamente (CMT)
administradas de forma tópica u oral para el tratamiento de un
paciente que tiene la enfermedad de la glándula meibomiana. El
tratamiento de un paciente que tiene la enfermedad de la glándula
meibomiana incluye reducir o revertir los síntomas de irritación,
aclaramiento retrasado de lágrima, erosión epitelial recurrente de
la córnea o deficiencia de lágrima acuosa. Los CMT carecen de
actividad antimicrobiana. Por propósitos de esta invención, la
tetraciclina y sus análogos que tienen actividad antimicrobiana se
llaman "tetraciclinas antimicrobianas" y los análogos de
tetraciclina que carecen de actividad antimicrobiana se llaman
"CMT".
Se ha descubierto recientemente que los
pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana tienen
aclaramiento de lágrima significativamente retrasado, tiempo rápido
de ruptura a llorar (a menudo instantáneo) e inestabilidad de la
película lacrimal. Además, se ha encontrado que los pacientes con
enfermedad de la glándula meibomiana tienen concentraciones
significativamente mayores de la citoquina
pro-inflamatoria, interleuquina 1 alfa
(IL-1\alpha), en su fluido lacrimoso.
\newpage
Se ha mostrado que IL-1\alpha
tiene múltiples efectos biológicos, que incluyen aumentar la
expresión de moléculas de adhesión mediante células endoteliales y
epiteliales vasculares que facilitan el enlace de células
inflamatorias, inducir la expresión de citoquinas quemotácticas
tales como interleuquina 8, estimular la producción de
prostaglandinas que aumentan la permeabilidad vascular y el dolor,
estimularla producción de óxido nítrico que provoca la
vasodilatación y rojez, y estimulación de la producción de enzimas
degradantes de matriz, llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP),
mediante varios tipos celulares distintos, que incluyen el epitelio
de la mucosa.
Se encontró que la actividad de un miembro de la
familia de MMP, MMP-9 (también llamado gelatinasa
B), está marcadamente aumentado en el fluido lacrimoso de los
pacientes con enfermedad de la glándula meibomiana asociada con
rosácea, en comparación con los pacientes normales asintomáticos.
Además, la actividad de la gelatinasa B parece estar inversamente
relacionada con el aclaramiento de lágrima.
Estos datos indican que las tetraciclinas y
análogos de tetraciclina antimicrobianos y CMT, poseen actividades
biológicas capaces de neutralizar los factores inflamatorio y
degradante de la matriz que se han encontrado que están fuertemente
relacionados con el desarrollo de la rosácea ocular en nuestros
estudios.
De manera ventajosa, las tetraciclinas o CMT
tópicamente aplicadas pueden tener mayor eficacia por las mayores
concentraciones que pueden alcanzarse en el sitio de la enfermedad.
Por su falta de efecto bacteriano-antimicrobiano y
mayor actividad terapéutica, los CMT pueden tener menos efectos
sistémicos u otros efectos secundarios que las tetraciclinas, si se
administran oral o tópicamente.
La administración tópica de un análogo de
tetraciclina en un ungüento (por ejemplo, oxitetraciclina) o en
disolución (por ejemplo, gotas oculares de doxiciclina) a pacientes
que tienen enfermedad de la glándula meibomiana asociada con
rosácea, dieron por resultado la resolución completa de síntomas en
el 73% (8 de 11) de los pacientes tratados con el ungüento de
análogo de tetraciclina y más del 90% (10 de 11) de los pacientes
tratados con la disolución de análogo de tetraciclina.
Varios pacientes que han usado previamente
tetraciclina oral afirmaron que la mejora en sus síntomas fue mejor
con la oxitetraciclina aplicada tópicamente que la tetraciclina
administrada oralmente. Tres pacientes tuvieron un alivio moderado
aunque no completo de síntomas. Otros tres pacientes experimentaron
ardor a partir de la medicación, uno de los cuales cesó en el
tratamiento.
La tetraciclina utilizada en la presente
invención puede ser cualquiera de las tetraciclinas
farmacéuticamente aceptables, disponibles de forma sencilla,
conocidas en la técnica médica. Incluidas en este grupo de
tetraciclinas son aquellas tales como clorotetraciclina, que se
comercializa bajo la marca registrada Acronize, Aureocina,
Aureomicina, Biomitsina, Biomicina y Crisomiquina; Demeclicina
comercializada como Ledermicina, Detravis, Meciclina y Mexocina,
Doxiciclina comercializada como Vibramicina, Vibramicina Hiclace,
Liomicina Vibradox, Panamicina, Titradox, Hidramicina, Tecacina;
Limeciclina que se comercializa como Armil, Mucomicina, Tetramil,
Tetralisal; Metaciclina que se comercializa como Adriamicina,
Ciclobiotic, Germicilclin, Globociclina, Megamicina, Pindex,
Londomicina, Optimicina, Rondomicina; Minociclina que se
comercializa como Minocina, Klinomicina, Vectrin; Oxitetraciclina
que se comercializa como Biostat, Oxaciclina, Oxatets, Oxidon,
Oximicina, Oxitan, Oxitetracida, Riomicina, Stezacina, Tetraject,
Terramicina, Tetramel, Tetran, Dendarcin; Rolitetraciclina
comercializada como Bristacin, Reverin, Superciclina, Sintetrex,
Sintetrin, Sinotodecina, Tetraverina, Transciclina, Velaciclina; y
Tetraciclina comercializada como Acromicina, Ambramicina,
Ciclomicina, Policiclina, Tetrabon y Tetracina.
Las sales activas que se forman mediante la
protonación del grupo dimetilamino en el átomo de carbono 4, existen
como compuestos cristalinos y son muy estables en agua. Sin
embargo, estos antibióticos anfóteros cristalizarán fuera de
disoluciones acuosas de sus sales a menos que se estabilicen
mediante un exceso de ácido. Las sales de hidrocloruro se usan
normalmente para la administración oral. Las sales solubles en agua
pueden obtenerse también a partir de bases tales como hidróxidos de
sodio o potasio, aunque no son estables en disolución acuosa,
formándose también con metales divalentes y polivalentes.
Las tetraciclinas o CMT usados según la presente
invención se administran preferiblemente de forma oral. La dosis
terapéutica normal de antibiótico significa la dosis del compuesto
particular de tetraciclina que se usa y recomienda normalmente para
el tratamiento de la infección bacteriana. Una dosis
sub-antimicrobiana significa una dosis que no tiene
efecto antimicrobiano significativo in vitro o in
vivo. La dosis terapéutica normal de antibiótico de la
tetraciclina está, por lo demás, bien estudiada y bien
documentada.
Las tetraciclinas y las tetraciclinas
modificadas químicamente para la administración tópica, pueden
añadirse a disoluciones acuosas tamponadas y en equilibrio de
electrolitos, disoluciones acuosas tamponadas y en equilibrio de
electrolitos con un polímero lubricante, aceite mineral o ungüento
basado en vaselina, otros aceites, liposomas, ciclodextrinas,
polímeros o geles de liberación sostenida. Estos preparados pueden
administrarse a la película lacrimal preocupar o en la piel del
párpado o borde del párpado 1 a 6 veces por día durante un periodo
de hasta la vida entera del paciente. Por ejemplo, una disolución
de gotas oculares que comprenden doxiciclina como un ingrediente
activo, se preparó disolviendo polvo de hidrocloruro de doxiciclina
en grado farmacéutico en una disolución salina equilibrada en
electrolitos ("BSS", Alcon, Ft. Worth, TX) a una concentración
final de 0,025%.
\newpage
En una realización preferida, los compuestos
útiles según el tema de la invención son tetraciclinas que se han
modificado químicamente para así reducir sustancialmente o eliminar
las propiedades antimicrobianas y aumentar su actividad
antimicrobiana-inflamatoria. Los métodos para
reducir las propiedades antimicrobianas de una tetraciclina se
describen en The Chemistry of the Tetracyclines, Cap. 6,
Mitscher, Ed., en la pág. 211. Como se apunta por Mitscher, la
modificación en las posiciones 1, 2, 3, 4, 10 y 12a, pueden llevar a
la pérdida de actividad antimicrobiana. Dichas tetraciclinas
modificadas químicamente ( CMT) se incluyen en la realización
preferida de la presente invención, ya que pueden usarse sin alterar
la flora microbiana normal del mamífero tratado como ocurriría con
la exposición extendida a tetraciclinas antimicrobianas.
Los CMT preferibles usados según el tema de la
invención incluyen aquellos que pierden una cadena lateral
dimetilamino en la posición 4. Por ejemplo,
4-dedimetilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina,
4-dedimetilamino-7-clorotetraciclina,
4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino12a-desoxitetraciclina,
4-dedimetilamino-11-hidroxi-12a-desoxitetraciclina,
4-dedimetilamino-7-dimetilaminotetraciclina,
11a-clorotetraciclina,
12a-desoxitetraciclina y los análogos
2-nitrilo de tetraciclina.
La dosis de tetraciclinas administrada en la
presente invención es además adicionalmente dependiente de la edad
y peso de la persona a tratar, la forma de administración y el tipo
y gravedad de la enfermedad inflamatoria o degradante de la matriz
a tratar. En el caso de una tetraciclina no antimicrobiana, por
ejemplo, la dosis parar
4-dedimetilaminotetraciclina puede ser
0,1-30 mg/kg/día.
Sin embargo, en cualquier caso, el método
preferido de tratamiento incluye composiciones de tetraciclina o
CMT administradas tópicamente al ojo en vehículos farmacéuticamente
aceptables. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar en
forma de una disolución, suspensión, ungüento, gel u otra forma
adecuada para la administración tópica de la tetraciclina o
administración tópica u oral de CMT al mamífero afectado. Para la
administración oral, los CMT utilizados según el tema de la
invención pueden formularse en forma de comprimidos, cápsulas,
elixires o similares. Adicionalmente, las tetraciclinas o CMT de la
presente invención pueden incorporarse razonablemente en un sistema
de liberación de vehículo polimérico para usar tópica, subconjuntiva
u oralmente. Además, se contemplan otros medios de administración,
tales como mediante injección, en forma o bien intramuscular
o
intravenosa.
intravenosa.
Los siguientes ejemplos describen en detalle
composiciones y métodos ilustrativos de la presente invención. Será
evidente para los expertos en la técnica que pueden practicarse
muchas modificaciones, tanto en materiales como métodos, sin
separarse del propósito y alcance de esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un estudio, las concentraciones en fluido
lacrimoso de interleuquina-1-alfa
(IL-1\alpha), Factor de Necrosis
Tumoral-\alpha (TNF-\alpha) y
Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) en pacientes que tienen
rosácea ocular se compararon con las concentraciones en pacientes
normales (controles).
Catorce (14) pacientes con enfermedad de la
glándula meibomiana severa, rosácea facial y síntomas de irritación
ocular, se examinaron por enfermedad de la superficie ocular,
producción de lágrima y velocidad de aclaramiento de lágrima (TCR).
Para la valoración de la enfermedad de la glándula meibomiana, las
glándulas meibomianas se examinaron por biomicroscopía de lámpara
de corte y se clasificaron por la presencia de metaplasia de
orificio, expresividad del meibum, y retirada acinosa de la
glándula meibomiana, como se describe anteriormente y se conoce por
la literatura científica. Doce (12) controles, igualados en
frecuencia por la edad, y quince (15) personas normales ideales se
examinaron usando los mismos parámetros.
Se sacaron muestras de lágrima mínimamente
estimuladas (20 \mul) de cada sujeto y se analizaron usando un
ELISA de intercalado para detectar IL-1\alpha,
TNF-\alpha y EGF. Los ensayos de ELISA de
intercalado para EGF, IL-1\alpha y
TNF-\alpha se realizaron usando equipos
comerciales (R&D Systems, Minneapolis, MN). Antes de cada
análisis, las lágrimas se extrajeron en una manera enmascarada por
el técnico de laboratorio a partir de las varillas saturadas
centrifugando a 3.500 g durante 5 minutos dentro de la punta de la
pipeta.
Las muestras de ambos ojos de cada paciente se
juntaron. Las varillas y puntas de pipeta se eliminaron
cuidadosamente y las lágrimas se aspiraron (2 \mul para el ensayo
de EGF y 4 \mul para los ensayos IL-1\alpha y
TNF-\alpha) y se diluyeron en el tampón ELISA
(suministrado por el fabricante) a un volumen final de 200 \mul.
Las muestras de lágrima se transfirieron a pocillos de una placa de
microlitro y el ELISA se realizó según las instrucciones
proporcionadas por el fabricante. Las concentraciones de citoquina
se determinaron a partir de la curva patrón como se describe
anteriormente en la literatura. Los resultados de los ensayos de
concentración de citoquina para cada grupo se muestran en la Tabla
1 posterior.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
La concentración de IL-1\alpha
en lágrimas fue significativamente mayor en los pacientes de rosácea
que en los controles de igual edad (p=0,003) y los normales ideales
(p<0,001) (Fig. 1). El TNF-\alpha no se
detectó en los pacientes o controles, indicando niveles de menos de
10 pg/ml. El EGF no fue significativamente mayor en los pacientes
de rosácea que en los controles igualados por edad. El aclaramiento
de lágrima LN(TCR) fue significativamente menor en los
pacientes de rosácea que en los controles, tanto igualados en edad
(p=0,048) como en los ideales (p=0,002). Los valores de Schirmer I
fueron estadísticamente menores en los pacientes de rosácea que en
los controles ideales (p=0,013), aunque no en los controles
igualados por edad. IL-1\alpha se correlacionó
inversamente con el aclaramiento de lágrima LN(TCR) (r=0,58,
p < 0,0001) y Schirmer I (r= -0,39, p=0,012).
Se concluyó que las concentraciones de
IL-1\alpha están presentes en las lágrimas
normales, aunque se elevan en la rosácea ocular, mientras que el
TNF-\alpha no. El aclaramiento reducido de lágrima
LN(TRC), su correlación inversa con
IL-1\alpha y la ausencia de
TNF-\alpha en las lágrimas de estos pacientes,
sugiere que la concentración aumentada de
IL-1\alpha observada puede ser debida
principalmente al fallo del aclaramiento de citoquina producido
normalmente en la superficie ocular.
En resumen, hay un aumento diferencial en el
nivel de la citoquina inflamatoria IL-1\alpha en
el fluido lacrimoso en los pacientes que tienen rosácea ocular. La
mayoría de esta elevación puede estar provocada por el aclaramiento
reducido de lágrima, que puede fomentar el estancamiento de las
lágrimas y perpetuar la inflamación de la superficie ocular
estimulando la producción de moléculas inflamatorias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El aclaramiento de fluoresceína en la lágrima se
correlacionó con la concentración de IL-1\alpha y
la actividad de la gelatinasa de 92 kD (MMP9) en las lágrimas de
los pacientes. Se evaluaron trece pacientes con rosácea ocular
(incluyendo 1 paciente con erosión epitelial recurrente, 2 con
infiltrados y vascularización recurrente de la córnea periférica y
2 pacientes con distrofia de la membrana de la base epitelial) y 13
sujetos normales con producción normal de lágrima acuosa y sin
síntomas de irritación. El aclaramiento de fluoresceína en la
lágrima se evaluó midiendo la fluorescencia en el fluido lacrimoso
recogido del menisco inferior 15 minutos después de la instilación
de 5 ml de Na-fluoresceína al 2% con un Cytofluor
II. La IL-1\alpha se midió por ELISA usando un
equipo de R&D Systems. La actividad de la gelatinasa se evaluó
por zimografía de gelatina, comparando la actividad de la lágrima
con gelatinasa de 92 kD purificada (MMP9).
En comparación con los controles normales, los
pacientes con rosácea ocular tenían mayor retraso de aclaramiento
de fluoresceína (p<0,001), mayor concentración de
IL-1\alpha en lágrima (p<0,001) y mayor
actividad de gelatinasa de 92 kD (p<0,001). La concentración de
IL-1\alpha en lágrima se correlacionó con la
actividad de la gelatinasa (rho=0,58, p<0,002) (Fig. 2); el
aclaramiento retrasado de lágrima se correlacionó con la elevada
concentración de IL-1\alpha en lágrima (rho=0,84,
p<... \rho<,001) (Fig. 3) y la actividad de la gelatinasa
aumentada (rho=0,84, p<0,001) (Fig. 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El aclaramiento reducido de lágrima se encuentra
normalmente en la mayoría de los pacientes con irritación ocular
sin tener en cuenta la producción de lágrima del paciente. Se usaron
cuarenta (40) pacientes anormales que se presentaban con una queja
principal de irritación ocular y cuarenta (40) controles
asintomáticos de distribución de edad similar para correlacionar y
comparar un nuevo método de medida de aclaramiento de fluoresceína
en la lágrima y la prueba de Schirmer 1, con una gravedad de
síntomas de irritación ocular, presencia de enfermedad de la
glándula meibomiana, valores de coloración de fluoresceína en la
córnea y sensibilidad de la córnea y la conjuntiva. Todos los
sujetos completaron un cuestionario de síntomas, un examen ocular de
la línea base, una prueba de aclaramiento de fluoresceína (FCT) y
la prueba de Schirmer.
Métodos. La prueba de aclaramiento de
fluoresceína (FCT) se realizó midiendo la concentración de
fluoresceína en muestras de lágrima mínimamente estimuladas
recogidas del menisco inferior de la lágrima 15 minutos después de
la instilación de 5 \mul de fluoresceína sódica al 2% con un
fluorofotómetro Cytofluor II. La gravedad de la irritación ocular
se valoró con un cuestionario de síntomas.
La prueba de Schirmer 1, evaluación
biomicroscópica de la glándula meibomiana, el valor de coloración de
fluoresceína de la córnea y los valores de sensación de la córnea y
la conjuntiva se valoró con el anestesiómetro
Cachet-Bonnet en todos los sujetos.
Resultados. Los síntomas de irritación
correlacionados con el mayor apunte de concentración de fluoresceína
en la lágrima (sintomático 3,08 +/- 0,62 unidades/\mul, control
normal 1,89 +/- 0,7 unidades/\mul, p<0,005) y los menores
valores de la prueba de Schirmer 1 (sintomático 12,6 mm, control
normal 22,3 mm, p<0,005). La prueba de aclaramiento de
fluoresceína mostró un mayor valor predictivo para identificar la
irritación ocular que la prueba de Schirmer 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
4
Se trataron seis pacientes con 50 mg de
doxiciclina oral de forma oral dos veces al día durante 3 semanas.
Se observó una mejora en los síntomas de irritación en 5 de 6
pacientes. Adicionalmente, se observó disminución en la hiperemia
conjuntiva y la coloración de fluoresceína de la córnea en todos los
pacientes. Se anotó una mejora en el aclaramiento de la
fluoresceína en 5 de 6 pacientes y además se observó reducción de la
concentración de IL-1 en el fluido lacrimoso en 5
de 6 pacientes. Estos descubrimientos indican que las tetraciclinas
reducen dos de los factores de riesgo significativos para la
irritación ocular en pacientes con enfermedad de la glándula
meibomiana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se trataron once (11) pacientes con síntomas de
irritación ocular debido a enfermedad de la glándula meibomiana
asociada con rosácea y aclaramiento retrasado de lágrima, con un
ungüento de oxitetraciclina disponible comercialmente (Terak, Akorn
Pharmaceuticals) como una administración tópica a la superficie
ocular de los párpados. El setenta y tres por ciento (73%) de estos
pacientes tuvieron una resolución completa de los síntomas de
irritación. Véase la Tabla 2 posterior.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Varios pacientes que habían usado anteriormente
tetraciclina oral afirmaron que sus síntomas fueron mejores con
oxitetraciclina aplicada tópicamente que con tetraciclina
administrada oralmente. Tres pacientes tuvieron alivio moderado
aunque no completo de los síntomas. Otros tres pacientes
experimentaron quemado por la medicación, uno de los cuales cesó el
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
También se observó moderación hasta el alivio
completo de los síntomas de irritación ocular en 10 de 11 pacientes
que experimentaron la irritación ocular debido a la enfermedad de la
glándula meibomiana y aclaramiento retrasado de lágrima, que se
trató con administración tópica de una disolución acuosa al 0,025%
de doxiciclina en sus ojos 3 o 4 veces al día durante 2 semanas.
Véase la Tabla 3. La disolución se preparó como se describe en este
documento. Se observó una reducción de coloración de fluoresceína en
la córnea en varios de estos pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe entender que los ejemplos y
realizaciones descritas en esta memoria son solamente con fines
ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a
su vista, por personas expertas en la técnica y han de incluirse
dentro del espíritu y ámbito de esta solicitud y del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El efecto de la doxiciclina se evaluó en las
concentraciones de IL-1\beta precursor y maduro en
los sobrenadantes de cultivos de células epiteliales de la córnea
humana que se estimularon con lipopolisacárido (LPS). La doxiciclina
disminuyó significativamente el nivel de la forma madura
biológicamente activa de IL-1\beta en comparación
con los cultivos estimulados por LPS que no se estimularon con
doxiciclina (Figura 5). Además, la doxiciclina disminuyó
marcadamente la relación de IL-1\beta maduro a
precursor (Figura 6). Se observó también una disminución en el
nivel de mRNA de IL-1\beta en cultivos tratados
con doxiciclina. Estos descubrimientos demuestran que la
doxiciclina inhibe esa síntesis y activación de la citoquina
inflamatoria IL-1\beta.
\newpage
Ejemplo
8
El antagonista del receptor e-1
(IL-1RA) es una molécula producida por células
epiteliales e inflamatorias que enlaza al receptor
IL-1 tipo 1, aunque no inicia la señal de
transducción.
El IL-1RA tiene un efecto
anti-inflamatorio por competencia con las formas
pro-inflamatorias de IL-1
(IL-1\alpha e IL-1\beta) para
el receptor tipo 1. La adición de doxiciclina o la tetraciclina
modificada químicamente CMT-3 a cultivos de células
epiteliales de la córnea humana, aumentó significativamente la
liberación de IL-1RA en la media comparado con
cultivos nos tratados. Además, la concentración de
IL-1RA en cultivos epiteliales de la córnea
estimulados con LPS y tratados con o bien doxiciclina o
CMT-3, fue mayor que en cultivos expuestos solo a
LPS (Figura 7). Estos descubrimientos indican que las tetraciclinas
son anti-inflamatorias debido a su capacidad para
estimular la liberación de IL-1RA por el epitelio de
la córnea humana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La exposición de cultivos epiteliales de córnea
humana a doxiciclina (5 g/ml) durante 24 horas, disminuyó el nivel
de actividad pro-MMP9 en el sobrenadante un 70% en
comparación con cultivos no tratados (Figura 8). La
MMP-9 es la metaloproteinasa responsable del inicio
de la ulceración estéril de la córnea y también es capaz de dividir
el IL-1\beta precursor a su forma madura.
Todas las referencias citadas se incorporan a
esta memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mathers WD, Lane JA,
Sutphin JE, Zimmerman MB. Model for ocular tear film
function. Cornea. 1996; 15:110-9.
2. Browning DJ, Proia A. Ocular
rosacea. Surv Ophthalmol. 1986;
31:145-58.
3. Jenkins MS, Brown SI,
Lempert SL, Weinberg RJ. Ocular Rosacea. Am. J.
Ophthalmol. 1979; 88:618.
4. Pflugfelder SC, Tseng SCG,
Sanabria O, et al. Evaluation of subjective
assessments and objective diagnostic tests for diagnosing
tear-film disorders known to cause ocular
irritation. Cornea. 1998; 17:38
5. Driver PJ, Lemp MA. Meibomian
gland dysfunction. Surv Ophthalmol. 1996;
40:343-67.
6. Bartholomew RS, Reid BJ,
Cheesebrough MJ, Macdonald M, Galoway NR.
Oxytetracycline in the treatment of ocular rosacea. Br. J.
Ophthalmol. 1982; 66:386-8.
7. Akpek EK, Merchard A,
Pinar V, Foster CS. Ocular rosacea. Patient
characteristics and follow-up. Ophthalmology.
1997; 104:1863-7.
8. Frucht-Pery J,
Sagi E, Hemo I, Ever-Hadani P.
Efficacy of doxycycline and tetracycline in ocular rosacea. Am.
J. Ophthalmol. 1993; 116:8-92.
9. Milano S, Arcoleo F,
D'Agostino P, Cillari E. Intraperitoneal injection of
tetracyclines protects mice from lethal endotoxemia downregulating
inducible nitric oxide synthase in various organs and cytokine and
nitrate secretion in blood. Antimicrob. Agents Chemother.
1997; 41:117-21.
10. Amin AR, Attur MG,
Thakker GD, et al. A novel mechanism of action of
tetracyclines: Effects on nitric oxide synthases. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 1996; 93:14014-9.
11. Golub LM, Ramamurthy NS,
McNamara TD. Tetracyclines inhibit connective tissue
breakdown, new therapeutic indications form an old family of drugs.
Crit Rev Oral Biol Med. 1991;
2:297-322.
12. Tilley BC, Alarcon GS,
Heyse SP, et al. Minocycline in rheumatoid arthritis.
A 48 week double-blind
placebo-controlled trial. Ann. Int. Med.
1995; 122:81-9.
13. Seedor JA, Perry HD,
McNamara TD, Golub LM, Buxton DF,
Guthrie DS. Systemic tetracycline treatment of
alkali-induced corneal ulceration in rabbits.
Arch. Ophthalmol. 1987;
105:268-71.
\newpage
14. Lindhe J, Liljenberg B,
Adielsson B. Effect of long-term tetracycline
therapy on human periodontal disease. J. Clin. Periodontol.
1983; 10:590-7.
15. Afonso A, Monroy D,
Tseng SCG, Stem M, Pflugfelder SC. Diagnostic
sensitivity and specificity of Schrimer test and fluorescein
clearance test for ocular irritation. Ophthalmology.
1999; 106:803-810.
16. Barton K, Monroy D,
Nava A, Pflugfelder SC. Inflammatory cytokines in
tears of patients with ocular rosacea. Ophthalmology.
1997; 104:1868-74.
17. Dinarello CA, Wolff SM. The
role of interleukin-1 in disease. N Engl J
Med 1993; 328:106-113.
18. Chouros GP. The
hypothalamic-pituitary-adrenal axis
and immune-mediated inflammation. N Engl J
Med 1995; 332:1351-1362.
19. Yucel-Lindberg T,
Nilsson S, Modeer T. Signal transduction pathways
involved in the synergistic stimulation of prostaglandin production
by interleukin-1 beta and tumour necrosis factor
alfa in human gingival fibroblasts. J. Dent. Res.
1999; 78:61-68.
20. Woessner JJ. Matrix
metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue
remodelling. FASEB J 1991;
5:2145-2155.
21. Afonso A, Sobrin L,
Monroy D, Selzer M, Lokeshwar B,
Pflugfelder SC. Tear fluid pro gelatinase B activity
correlates with IL-1\alpha concentration and tear
clearance in patients with ocular rosacea. Invest. Ophthalmol
Vis. Sci. 1999; (en imprenta).
Claims (7)
1. El uso de una tetraciclina en la fabricación
de un medicamento para tratar a un paciente que tiene rosácea
ocular, administrando oral o tópicamente a un ojo del paciente una
cantidad eficaz de dicho medicamento, en el que dicha cantidad no
tiene efecto antimicrobiano significativo in vitro o in
vivo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha tetraciclina es una tetraciclina antimicrobiana.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha tetraciclina es oxitetraciclina, doxiciclina o
minociclina.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha rosácea ocular se asocia con la enfermedad de la glándula
meibomiana.
5. El uso según las reivindicaciones 1 ó 4, en
el que la tetraciclina es una tetraciclina no antimicrobiana.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicha tetraciclina no antimicrobiana es una tetraciclina que pierde
una cadena lateral dimetilamino en la posición 4.
7. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicha tetraciclina no antimicrobiana es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en
4-dedi-metilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina,
4-dedimetilamino-7-clorotetraciclina,
4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
4-dedimetilamino-12a-desoxi-tetraciclina,
4-dedimetilamino-11-hidroxi-12a-desoxi-tetraciclina,
4-dedimetilamino-7-dimetilaminotetraciclina,
6-dimetil-6-desoxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
6-o-desoxi-5-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
11a-clorotetraciclina,
12a-desoxitetraciclina y análogos
2-nitrilo de la tetraciclina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8487398P | 1998-05-08 | 1998-05-08 | |
| US84873P | 1998-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2320579T3 true ES2320579T3 (es) | 2009-05-25 |
Family
ID=22187748
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06004523T Expired - Lifetime ES2320579T3 (es) | 1998-05-08 | 1999-05-07 | Uso de tetraciclinas sub-antimicrobianas para tratar rosacea ocular. |
| ES99921754T Expired - Lifetime ES2260912T3 (es) | 1998-05-08 | 1999-05-07 | Uso de tetraciclinas para tratar la enfermedad de la glandula meibomiana. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99921754T Expired - Lifetime ES2260912T3 (es) | 1998-05-08 | 1999-05-07 | Uso de tetraciclinas para tratar la enfermedad de la glandula meibomiana. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6455583B1 (es) |
| EP (2) | EP1676579B1 (es) |
| JP (1) | JP4860038B2 (es) |
| AT (2) | ATE418989T1 (es) |
| AU (1) | AU763164B2 (es) |
| CA (1) | CA2331257C (es) |
| DE (2) | DE69930252T2 (es) |
| DK (2) | DK1676579T3 (es) |
| ES (2) | ES2320579T3 (es) |
| PT (2) | PT1676579E (es) |
| TW (2) | TWI255714B (es) |
| WO (1) | WO1999058131A1 (es) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1676579T3 (da) * | 1998-05-08 | 2009-03-16 | Univ Miami | Anvendelse af sub-antimikrobielle tetracykliner til behandling af okulær rosacea |
| US6432934B1 (en) | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
| US6506740B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
| WO2000064479A1 (en) * | 1999-04-27 | 2000-11-02 | Antibody Systems, Inc. | Compositions containing tetracyclines for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| CA2447008A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-24 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives |
| US7211267B2 (en) | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
| EP1408987B1 (en) * | 2001-07-13 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
| US20030073068A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-17 | Campbell Robert Edward | Methods for application of tear-based biomarkers to ophthalmic product evaluation and clinical study management |
| WO2003088906A2 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of simultaneously treating ocular rosacea and acne rosacea |
| US8192749B2 (en) * | 2003-04-16 | 2012-06-05 | Galderma Laboratories Inc. | Methods of simultaneously treating ocular rosacea and acne rosacea |
| WO2003092629A2 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection |
| KR20050092429A (ko) * | 2003-01-22 | 2005-09-21 | 니찌방 가부시기가이샤 | 안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법 |
| CA2521885C (en) | 2003-04-07 | 2013-06-25 | Shire Laboratories, Inc. | Once daily formulations of tetracyclines |
| US6984628B2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-01-10 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising trefoil factor family peptides |
| NZ544826A (en) * | 2003-07-25 | 2008-07-31 | Warner Chilcott Co Inc | A doxycycline metal complex in a solid dosage form |
| WO2007024972A2 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Quick-Med Technologies, Inc. | Non-leaching absorbent wound dressing |
| CN100340241C (zh) * | 2004-06-28 | 2007-10-03 | 中山大学中山眼科中心 | 一种滴眼液及其制备方法与用途 |
| AU2006206359B2 (en) * | 2005-01-21 | 2011-03-31 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | A tetracycline metal complex in a solid dosage form |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| US7541347B2 (en) | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| WO2013003594A2 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Tearscience, Inc. | Methods and systems for treating meibomian gland dysfunction using radio-frequency energy |
| US20090043365A1 (en) * | 2005-07-18 | 2009-02-12 | Kolis Scientific, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for reducing intraocular pressure as a means of preventing or treating open-angle glaucoma |
| WO2008024100A2 (en) | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Tearscience, Inc. | Method and apparatus for treating gland dysfunction |
| US8083787B2 (en) * | 2005-07-18 | 2011-12-27 | Tearscience, Inc. | Method and apparatus for treating meibomian gland dysfunction |
| US7981146B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-07-19 | Tearscience Inc. | Inner eyelid treatment for treating meibomian gland dysfunction |
| US8950405B2 (en) | 2006-05-15 | 2015-02-10 | Tearscience, Inc. | Treatment of obstructive disorders of the eye or eyelid |
| US7981145B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-07-19 | Tearscience Inc. | Treatment of meibomian glands |
| US7981095B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-07-19 | Tearscience, Inc. | Methods for treating meibomian gland dysfunction employing fluid jet |
| US20080114423A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-05-15 | Grenon Stephen M | Apparatus for inner eyelid treatment of meibomian gland dysfunction |
| US8255039B2 (en) * | 2006-09-29 | 2012-08-28 | Tearscience, Inc. | Meibomian gland illuminating and imaging |
| US20070060988A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-03-15 | Grenon Stephen M | Melting meibomian gland obstructions |
| US7976573B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-07-12 | Tearscience, Inc. | Inner eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
| US8128674B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-06 | Tearscience, Inc. | System for outer eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
| US8128673B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-06 | Tearscience, Inc. | System for inner eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
| US8137390B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-20 | Tearscience, Inc. | System for providing heat treatment and heat loss reduction for treating meibomian gland dysfunction |
| US8007524B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-08-30 | Tearscience, Inc. | Heat treatment and heat loss reduction for treating meibomian gland dysfunction |
| US9314369B2 (en) * | 2006-05-15 | 2016-04-19 | Tearscience, Inc. | System for inner eyelid treatment of meibomian gland dysfunction |
| US7981147B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-07-19 | Tearscience, Inc. | Outer eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
| WO2008027069A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-03-06 | Tearscience, Inc. | Method and apparatus for treating meibomian gland dysfunction employing fluid |
| US8249695B2 (en) * | 2006-09-29 | 2012-08-21 | Tearscience, Inc. | Meibomian gland imaging |
| BRPI0806635A2 (pt) | 2007-01-17 | 2011-09-06 | Tearscience Inc | métodos, sistemas e aparelhos para tratamento de disfunção das glándulas meibonianas pelo calor |
| US20080188445A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Warner Chilcott Company Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
| US20080188446A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Warner Chilcott Company Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
| US20080312194A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-12-18 | Ousler Iii George W | Methods and compositions for normalizing meibomian gland secretions |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| EP2187900B1 (en) * | 2007-08-16 | 2016-11-09 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues |
| US20090131303A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Bor-Shyue Hong | Methods and compositions for treating dry eye |
| USD613408S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-04-06 | Tearscience, Inc. | Eye treatment head gear |
| USD614303S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-04-20 | Tearscience, Inc. | Eye treatment apparatus |
| USD617443S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-06-08 | Tearscience, Inc. | Eye treatment goggles |
| US20110059925A1 (en) * | 2008-03-26 | 2011-03-10 | Eric Donnenfeld | Methods for improving lid margin and tear film function and treatment of lid margin disease using tetracycline family antibiotics |
| MX2011000247A (es) * | 2008-07-10 | 2011-03-30 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica para el tratamiento de blefaritis. |
| WO2010085572A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with azithromycin |
| CN103251375B (zh) | 2009-04-01 | 2016-09-28 | 眼泪科学公司 | 用于成像和测量泪液膜层一个或多个厚度的仪器 |
| USD638128S1 (en) | 2009-10-06 | 2011-05-17 | Tearscience, Inc. | Ocular device design |
| US8721572B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-05-13 | Eyedetec Medical, Inc. | Systems, devices, kits and methods for therapy of the eye |
| US20120190653A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Therapeutic eye drop comprising doxycycline and a stabilizer |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| US9636355B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-05-02 | Theo Holdings, Llc | Hypertonic dextran solution and methods of treating and preventing recurrent corneal erosion |
| UA109359C2 (xx) * | 2011-11-10 | 2015-08-10 | Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном | |
| WO2013126599A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Meibomian gland dysfunction |
| US9110030B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-08-18 | Daniel A. Kerschensteiner | Colorimetric gelatinase assay |
| US10842670B2 (en) | 2012-08-22 | 2020-11-24 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Apparatuses and methods for diagnosing and/or treating lipid transport deficiency in ocular tear films, and related components and devices |
| PT106679B (pt) * | 2012-11-27 | 2015-03-25 | Hovione Farmaciencia Sa | Formulações tópicas de tetraciclinas, sua preparação e usos |
| US9763827B2 (en) | 2013-04-30 | 2017-09-19 | Tear Film Innovations, Inc. | Systems and methods for the treatment of eye conditions |
| WO2014179356A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Tear Film Innovations Llc | Systems and methods for the treatment of eye conditions |
| WO2014179795A2 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Tearscience, Inc. | Eyelid illumination systems and methods for imaging meibomian glands for meibomian gland analysis |
| US10130507B2 (en) | 2013-08-03 | 2018-11-20 | Michael C. Whitehurst | Dry eye treatment device |
| US20170232024A1 (en) | 2014-08-04 | 2017-08-17 | Jerry Tan Eye Surgery Pte Ltd | Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting |
| EP3220899A1 (en) | 2014-11-19 | 2017-09-27 | Nestlé Skin Health SA | Modified release doxycycline composition |
| AU2016235237B2 (en) | 2015-03-23 | 2021-03-11 | BioPharmX, Inc. | Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use |
| EP3178462A1 (de) | 2015-12-07 | 2017-06-14 | WDT-Wolz-Dental-Technik GmbH | Verfahren zur herstellung eines polychrom und/oder räumlich polychrom oder eines monochrom gefärbten keramischen körpers und vorrichtung hierfür |
| US10974063B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-04-13 | Alcon Inc. | Light therapy for eyelash growth |
| KR102433437B1 (ko) | 2016-08-29 | 2022-08-17 | 니콜 경난 리노드 | 안대 |
| FR3064482B1 (fr) * | 2017-04-03 | 2020-11-13 | Horus Pharma | Composition topique de doxycycline |
| CN119157876A (zh) | 2017-12-15 | 2024-12-20 | 塔苏斯制药有限公司 | 用于治疗睑炎的异恶唑啉驱虫剂制剂和方法 |
| US12502377B2 (en) | 2019-04-04 | 2025-12-23 | Tarsus Pharmaceuticals, Inc. | Method of eradicating ticks that attach to humans using lotilaner formulations |
| WO2024008951A1 (en) * | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Tetracycline derivatives |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788479A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Medimpex Gyogyszerkulkereskede | Complexes du tris(hydroxymethyl)aminomethane avec les tetracyclines formant des solutions neutres, stables, tres actives etnon toxiques |
| CA1263606A (en) * | 1985-05-29 | 1989-12-05 | Jeffrey P. Gilbard | Non-toxic opthalmic preparations |
| IE74244B1 (en) * | 1985-10-01 | 1997-07-16 | Bimeda Res Dev Ltd | A process for preparing an antibiotic composition |
| US4866049A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-12 | Spectra Pharmaceutical Services, Inc. | Ophthalmic compositionn and method of using same |
| US5360611A (en) * | 1988-10-03 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation |
| FR2660193B1 (fr) * | 1990-04-03 | 1994-11-04 | Philippe Maincent | Produit opthalmique comportant des nanocapsules, son procede de preparation et utilisation des nanocapsules. |
| US5340572A (en) * | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
| US5523297A (en) * | 1993-03-02 | 1996-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US5422116A (en) * | 1994-02-18 | 1995-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Liquid ophthalmic sustained release delivery system |
| US5789395A (en) * | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
| US6015803A (en) * | 1998-05-04 | 2000-01-18 | Wirostko; Emil | Antibiotic treatment of age-related macular degeneration |
| DK1676579T3 (da) * | 1998-05-08 | 2009-03-16 | Univ Miami | Anvendelse af sub-antimikrobielle tetracykliner til behandling af okulær rosacea |
| US6432934B1 (en) * | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
-
1999
- 1999-05-07 DK DK06004523T patent/DK1676579T3/da active
- 1999-05-07 PT PT06004523T patent/PT1676579E/pt unknown
- 1999-05-07 PT PT99921754T patent/PT1075265E/pt unknown
- 1999-05-07 ES ES06004523T patent/ES2320579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 WO PCT/US1999/009965 patent/WO1999058131A1/en not_active Ceased
- 1999-05-07 ES ES99921754T patent/ES2260912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 AU AU38879/99A patent/AU763164B2/en not_active Ceased
- 1999-05-07 CA CA2331257A patent/CA2331257C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 DK DK99921754T patent/DK1075265T3/da active
- 1999-05-07 JP JP2000547982A patent/JP4860038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 DE DE69930252T patent/DE69930252T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 EP EP06004523A patent/EP1676579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 DE DE69940227T patent/DE69940227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 EP EP99921754A patent/EP1075265B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 US US09/307,182 patent/US6455583B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 AT AT06004523T patent/ATE418989T1/de active
- 1999-05-07 AT AT99921754T patent/ATE319456T1/de active
- 1999-05-25 TW TW094111310A patent/TWI255714B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 TW TW088107469A patent/TWI255713B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-22 US US10/225,341 patent/US20030114426A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-07 US US11/297,780 patent/US20060154901A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-11 US US11/974,435 patent/US20080214510A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-21 US US12/841,058 patent/US20110039805A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-12-01 US US13/309,145 patent/US20120088739A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110039805A1 (en) | 2011-02-17 |
| EP1676579B1 (en) | 2008-12-31 |
| TWI255714B (en) | 2006-06-01 |
| ATE418989T1 (de) | 2009-01-15 |
| EP1676579A3 (en) | 2006-07-12 |
| JP2002514602A (ja) | 2002-05-21 |
| US20080214510A1 (en) | 2008-09-04 |
| US20060154901A1 (en) | 2006-07-13 |
| WO1999058131A1 (en) | 1999-11-18 |
| US20030114426A1 (en) | 2003-06-19 |
| PT1676579E (pt) | 2009-03-24 |
| AU763164B2 (en) | 2003-07-17 |
| DE69940227D1 (de) | 2009-02-12 |
| US20120088739A1 (en) | 2012-04-12 |
| ATE319456T1 (de) | 2006-03-15 |
| DE69930252D1 (de) | 2006-05-04 |
| EP1075265B1 (en) | 2006-03-08 |
| JP4860038B2 (ja) | 2012-01-25 |
| DK1075265T3 (da) | 2006-06-26 |
| EP1075265A1 (en) | 2001-02-14 |
| CA2331257A1 (en) | 1999-11-18 |
| US6455583B1 (en) | 2002-09-24 |
| TW200526232A (en) | 2005-08-16 |
| EP1676579A2 (en) | 2006-07-05 |
| PT1075265E (pt) | 2006-07-31 |
| HK1034899A1 (en) | 2001-11-09 |
| DE69930252T2 (de) | 2006-12-14 |
| CA2331257C (en) | 2012-01-03 |
| DK1676579T3 (da) | 2009-03-16 |
| HK1089696A1 (en) | 2006-12-08 |
| TWI255713B (en) | 2006-06-01 |
| ES2260912T3 (es) | 2006-11-01 |
| AU3887999A (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260912T3 (es) | Uso de tetraciclinas para tratar la enfermedad de la glandula meibomiana. | |
| US10213392B2 (en) | Pharmaceutical composition for use in medical and veterinary ophthalmology | |
| Shah et al. | Low-dose methotrexate therapy for ocular inflammatory disease | |
| CA2031368C (en) | Composition comprising non-steroidal non-inflammatory agent and effectively non-antibacterial tetracycline | |
| US20110059925A1 (en) | Methods for improving lid margin and tear film function and treatment of lid margin disease using tetracycline family antibiotics | |
| US6914057B1 (en) | Inhibitor of cataract formation | |
| EP0979652B1 (en) | Remedial composition for intraocular hypertension or glaucoma | |
| van der Laan et al. | Lack of effect of doxycycline on disease activity and joint damage in patients with rheumatoid arthritis. A double blind, placebo controlled trial. | |
| HK1089696B (en) | Use of sub-antimicrobial tetracyclines for treating ocular rosacea | |
| HK1034899B (en) | Use of tetracyclines for treating meibomian gland disease | |
| EP1535617A1 (en) | Remedy or preventive for keratoconjunctival epithelial cell injury | |
| US20050124699A1 (en) | Drugs for treating or preventing disorders of corneal and/or conjunctival epithelial cells | |
| ES2263785T3 (es) | Uso de inhibidores de nf-kappa-b para tratar trastornos del ojo seco. | |
| WO2005089259A2 (en) | Method for treating aortic stenosis with non-antibacterial tetracycline formulations | |
| Plummer | Ophthalmic pharmacology-the best and the rest. |