ES2320686T3 - Nuevos agentes para prevenir y tratar trastornos relacionados con la neurotransmision deficiente. - Google Patents
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Abstract
Una composición dietética en la forma de un alimento o bebida que contiene al menos un éter de cumarina de la fórmula I ** ver fórmula** donde R 1 es H, OH o (E)-3-metil-but-2-enil, R 2 es seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo, 7-hidroxi- 3,7-dimetil-2-octen-6-on-il y (E/Z,E/Z)-11-acetiloxi-3,7,ll,ll-tetrametil-undeca-2,7-dien-10-on-il, R 3 es H, R 1 y R 2 O juntos forman el grupo -O-C(C(=CH2)CH3)H-CH2-O- o el grupo -C(H)=C(H)-C(CH3)2-O- o R 2 O y R 3 juntos forman el grupo -O-C(H)(C(CH 3) 2(H)-O- C(O)CH 3)-CH 2-, preferiblemente el éter de cumarina donde R 1 y R 2 O juntos forman el grupo -O-C(C(C=CH 2)CH 3)H-CH 2-O-, más preferiblemente obliquina.
Description
Nuevos agentes para prevenir y tratar trastornos
relacionados con la neurotransmisión deficiente.
La presente invención se refiere a éteres de
cumarina para usar como medicamentos, especialmente para el
tratamiento de trastornos relacionados con la neurotransmisión
deficiente, así como a composiciones farmacéuticas y dietéticas y
materiales y extractos de plantas que contienen tales éteres de
cumarina y sus usos.
Es bien conocido que la neurotransmisión
deficiente, por ejemplo niveles de neurotransmisores bajos, está
relacionada con las enfermedades mentales tales como la
depresión.
Los compuestos que incrementan los niveles de
neurotransmisores en el cerebro y, de este modo, mejoran su
transmisión, exhiben por lo tanto propiedades antidepresivas, así
como efectos beneficiosos en una variedad de otros trastornos
mentales ("Neurotransmitters, drugs and brain funtion" R.A.
Webster(ed), John Wiley & Sons, New York, 2001, p.
187-211, 289-452,
477-498). Los principales neurotransmisores son
serotonina, dopamina, noradrenalina
(= norepinefrina), acetilcolina, glutamato, ácido gamma-amino-butírico, así como los neuropéptidos. El aumento en la neurotransmisión es lograda incrementando la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica haciéndola así disponible para la neurotransmisión incrementada o prolongada a través de la inhibición de la re-captación en el extremo del nervio pre-sináptico, o evitando el catabolismo del neurotransmisor mediante la inhibición de las enzimas degradadoras tales como las monoaminooxidasas A y B.
(= norepinefrina), acetilcolina, glutamato, ácido gamma-amino-butírico, así como los neuropéptidos. El aumento en la neurotransmisión es lograda incrementando la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica haciéndola así disponible para la neurotransmisión incrementada o prolongada a través de la inhibición de la re-captación en el extremo del nervio pre-sináptico, o evitando el catabolismo del neurotransmisor mediante la inhibición de las enzimas degradadoras tales como las monoaminooxidasas A y B.
Los compuestos antidepresivos tricíclicos
(TCAs), tales como imipramina, amitriptilina y clomipramina por
ejemplo inhiben la re-captación de serotonina y
noradrenalina. Ellos son ampliamente considerados como entre los
antidepresivos más efectivos disponibles, pero ellos tienen un
número de desventajas ya que interactúan con un número de
receptores del cerebro, por ejemplo con los receptores colinérgicos.
Lo más importante, los TCAs no son seguros cuando se toman en
sobredosis, mostrando frecuentemente cardiotoxicidad aguda.
Otra clase de fármacos antidepresivos son los
llamados SSRIs (inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina), incluyendo la fluoxetina, paroxetina, sertralina,
citalopram, fluvoxamina que bloquean el transportador de la
serotonina (SERT), un transportador neurotransmisor dependiente de
cloruro de sodio de alta afinidad que termina la neurotransmisión
serotoninérgica mediante la captación de serotonina. Ellos han sido
probados como efectivos en el tratamiento de la depresión y la
ansiedad, y son usualmente mejor tolerados que los TCAs. Estos
medicamentos son típicamente iniciados en bajas dosis y pueden ser
incrementados hasta que alcancen un nivel terapéutico. Un efecto
secundario común es náusea. Otros efectos secundarios posibles
incluyen disminución del apetito, boca seca, sudoración, infección,
estreñimiento, bostezo, temblor, somnolencia y disfunción
sexual.
Además, los compuestos que evitan más
ampliamente el catabolismo de los neurotransmisores mediante la
inhibición de las monoaminooxidasas (MAOs) A y B, exhiben efectos
antidepresivos. Las MAOs catalizan la oxidación del grupo amino que
contiene los neurotransmisores tales como la serotonina,
noradrenalina y dopamina.
Además, los moduladores de la neurotransmisión
ejercen efectos pleiotrópicos sobre las funciones mentales y
cognitivas.
Existe una necesidad de compuestos para el
tratamiento o prevención de enfermedades y/o trastornos mentales,
los cuales no muestran los efectos secundarios negativos de los
antidepresivos conocidos. Muchos pacientes están interesados en
terapias alternativas las cuales pudieran minimizar los efectos
secundarios asociados con las altas dosis de fármacos y que rindan
beneficios clínicos aditivos. La depresión severa es una enfermedad
recurrente y de larga duración, la cual es usualmente mal
diagnosticada. Además muchos pacientes sufren de depresión severa a
moderada o leve. Así, hay un creciente interés en el desarrollo de
compuestos así como composiciones dietéticas y/o farmacéuticas que
puedan ser utilizadas para tratar enfermedades/trastornos mentales
o evitar el desarrollo de enfermedades/trastornos mentales tales
como la depresión en personas en riesgo, y para estabilizar el
humor.
De acuerdo con la presente invención esta
exigencia se cumple con los éteres de cumarina de la fórmula I,
donde R^{1} es H, OH o
(E)-3-metil-but-2-enilo,
R^{2} es seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo,
3-(4,5-dihidro-5,5-dimetil-4-furanon-2-il)-2-(E/Z)-butenilo,
(E/Z)-3,7-dimetilocta-2,6-dienilo,
7-hidroxi-3,7-dimetil-2-
octen-6-on-il y
(E/Z,E/Z)-11-acetiloxi-3,7,11,11-tetrametil-undeca2,7-dien-10-on-il,
R^{3} es H, R^{1} y R^{2}O juntos forman el grupo
-O-C(C(=CH_{2})CH_{3})H-CH_{2-}O-
o el grupo
-C(H)=C(H)-C(CH_{3})_{2}-O-
o R^{2}O y R^{3} juntos forman el grupo
-O-C(H)(C(CH_{3})_{2}(H)-O-C(O)CH_{3})-CH_{2}-.
Así, en un aspecto la invención se relaciona con
un éter de cumarina de la fórmula I con las definiciones de
R^{1}, R^{2} y R^{3} según lo definido anteriormente,
preferiblemente con el éter de cumarina donde R^{1} Y R^{2}O
juntos forman el grupo
-O-C(C(=CH_{2})CH_{3})H-CH_{2}-O-,
más preferiblemente con la obliquina, lo más preferiblemente con la
(S)-obliquina, para uso como medicamento,
particularmente para uso como medicamento para el tratamiento de un
trastorno relacionado con la neurotransmisión deficiente.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
el uso de un éter de cumarina de la fórmula I según lo definido
anteriormente para la fabricación de una composición para el
tratamiento de un trastorno relacionado con la neurotransmisión
deficiente, particularmente para la fabricación de un antidepresivo,
un mejorador del humor, un aliviador del estrés, un mejorador de la
condición, un reductor de la ansiedad y/o un reductor del
comportamiento obsesivo-compulsivo.
En aún otro aspecto, la invención se relaciona
con una composición dietética que contiene al menos un éter de
cumarina de la fórmula I según lo definido anteriormente, así como
una composición farmacéutica que contiene al menos un éter de
cumarina de la fórmula I según lo definido anteriormente y un
portador farmacéutico conven-
cional.
cional.
Además, la invención se relaciona con un método
para el tratamiento de un trastorno relacionado con la
neurotransmisión deficiente en animales incluyendo los humanos,
dicho método que comprende administrar una dosis efectiva de un
éter de cumarina de la fórmula I según lo definido anteriormente, a
animales incluyendo los humanos, los cuales están en necesidad de
los mismos.
Los animales en el contexto de la presente
invención incluyen los humanos y abarcan mamíferos, peces y aves.
Los "animales" preferidos son los humanos, los animales
domésticos y los animales de granja. Ejemplos de animales
domésticos son los perros, gatos, pájaros, peces ornamentales,
conejillos de indias, conejos (jack), liebres y hurones. Ejemplos
de animales de granja son los peces, cerdos, caballos, rumiantes
(vacas, ovejas y cabras) y aves de corral.
En un aspecto preferido de la presente invención
el éter de cumarina de la fórmula I es seleccionado a partir del
grupo que consiste de obliquina (compuesto de la fórmula II; ver
Fig. 1), xantiletina (compuesto de la fórmula III; ver Fig. 1),
suberosina (compuesto de la fórmula IV; ver Fig. 1),
7-geraniloxicumarina (compuesto de la fórmula V;
ver Fig. 1), 6'-dehidromarmina (compuesto de la
fórmula VI; ver Fig. 1), geiparvarina (compuesto de la fórmula de
VII; ver Fig. 1), O-acetilcolumbianetina (compuesto
de la fórmula IX; ver Fig. 1) y el compuesto de la fórmula VII (ver
Fig. 1). Más preferiblemente el éter de cumarina de la fórmula I es
obliquina, lo más preferiblemente el éter de cumarina de la fórmula
I es (S)-obliquina.
El término "éter de cumarina de la fórmula
I" también incluye cualquier material o extracto de una planta
que contiene dicho éter de cumarina de la fórmula I, especialmente
cualquier material o extracto de una planta que contiene al menos
el 90% de peso de tal éter de cumarina de la fórmula I sobre la base
del peso total del material o extracto de planta. Los términos
"material de una planta" y "material de plantas" utilizado
en el contexto de la presente invención significan cualquier parte
de una planta.
"Obliquina" significa la mezcla racémica
así como la R-obliquina pura o la
S-obliquina pura, o cualquier mezcla de ellas. La
obliquina pueden ser aislada a partir de plantas como, pero no
limitado a, Cedrelopsis grevei, Ptaeroxylon obliquum,
Leontopodium alpinum, Helichrysum ssp., Ifloga spicata, Nidorella
anomala, Cneorum tricoccum, Phaenocoma prolifera y
Cedrelopsis microfoliata (Journal of Natural Products 2002,
65, 1349-1352).
Por lo tanto, cualquier material o extracto de
estas plantas o cualquier otro material o extracto de plantas que
contenga obliquina, son también abarcados por esta expresión.
"Obliquina", significa ambas, la obliquina "natural"
(aislada) y la "sintética" (fabricada).
La síntesis de obliquina es descrita en J. Chem.
Soc. (C) 1969, 526-531, así como en Phytochemistry
1973, 12, 726-727.
La 7-geraniloxicoumarina,
también llamada "aurapteno", puede ser aislado a partir de
plantas como las siguientes, pero no limitado a Citrus ssp.,
Aegle marmelos, Poncirus trifoliata, Afraegle paniculata, Severinia
buxifolia, Atalantia monophylla, Ptelea trifoliata y
Fortunella hindsii.
Por lo tanto, cualquier material o extracto de
estas plantas o cualquier otro material o extracto de plantas que
contenga 7-geraniloxicoumarina, son también
abarcados por esta expresión.
"7-Geraniloxi-cumarina",
significa ambas, la 7-geraniloxicoumarina
"natural" (aislada) y la "sintética" (fabricada).
La 7-Geraniloxicoumarina puede
ser preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters, 28 (23),
2579-82; 1987.
La suberosina puede ser aislada a partir de
plantas como las siguientes, pero no limitado a Plumbago
zeylanica, Seseli ssp., Heracleum candicans, Citrus ssp., Prangos
lipskyi y Prangos lophoptera. Por lo tanto, cualquier material
o extracto de estas plantas o cualquier otro material o extracto de
plantas que contenga suberosina, son también abarcados por esta
expresión. "Suberosina", significa ambas, la suberosina
"natural" (aislada) y la "sintética" (fabricada).
La síntesis de suberosina es descrita en varios
artículos, es decir, en Journal of the Chemical Society, Chemical
Communications 1986, 16, 1264-1266.
El compuesto de fórmula VII (CAS
[374702-57-5]) puede ser aislado a
partir de Ferula tadshikorum y otras plantas. Por lo tanto,
cualquier material o extracto de estas plantas o cualquier otro
material o extracto de plantas que contenga el compuesto de la
fórmula VII, son también abarcados por esta expresión. El
"compuesto de fórmula VII" significa ambos, el compuesto
"natural" (aislado) y "sintético" (fabricado).
La 6'-dehidromarmina puede ser
aislada a partir de la fruta de Geijera parviflora y otras
plantas. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas
plantas o cualquier otro material o extracto de plantas que
contenga 6'-dehidromarmina, son también abarcados
por esta expresión. "6'-dehidromarmina",
significa ambas, la 6'-dehidromarmina
"natural" (aislada) y "sintética" (fabricada).
La geiparvarina puede ser aislada a partir de
las hojas de Geijera parviflora y otras plantas. Por lo
tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o cualquier
otro material o extracto de plantas que contenga geiparvarina, son
también abarcados por esta expresión. "Geiparvarina", significa
ambas, la geiparvarina "natural" (aislada) y la
"sintética" (fabricada).
La geiparvarina puede ser preparada de acuerdo
con el procedimiento descrito en Journal of Organic Chemistry 1985,
50 (21), 3997-4005 o en Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 2002, 12 (24), 3551-3555.
La
(S)-O-acetilcolumbianetina puede ser
aislada a partir de plantas como, pero no limitado a Cnidium
monnieri y Angelica ssp. Por lo tanto, cualquier
material o extracto de estas plantas es también abarcado por esta
expresión. "O-Acetilcolumbianetina", significa
ambas la O-acetilcolumbianetina "natural"
(aislada) y la "sintética" (fabricada). Además de los
compuestos puros, obliquina, xantiletina,
7-geraniloxicumarina, suberosina,
6'-dehidromarmina, geiparvarina,
O-acetilcolumbianetina y el compuesto de la fórmula
VII, especialmente preferidos son los materiales y extractos de
plantas que contengan al menos un 90% en peso de estos compuestos
sobre la base del peso total del material/extracto de la
planta.
De acuerdo con la presente invención no sólo los
éteres de cumarina de fórmula I en sí mismos, con las definiciones
de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según lo definido
anteriormente, sino también los materiales y extractos de plantas
que los contengan, así como las composiciones farmacéuticas y
dietéticas que los contienen, pueden ser utilizadas como
medicamento, especialmente para el tratamiento de un trastorno
relacionado con la neurotransmisión deficiente.
Las composiciones dietéticas de acuerdo con la
presente invención puede también contener hidrocoloides protectores
(tales como gomas, proteínas, almidones modificados), aglutinantes,
agentes formadores de película, agentes/materiales encapsuladores,
materiales de pared/recubierta, compuestos de matriz,
recubrimientos, emulsificadores, agentes activos de superficie,
agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.),
adsorbentes, portadores, rellenos, co-compuestos,
agentes dispersantes, agentes humectantes, auxiliares de
procesamiento (solventes), agentes de fluido, agentes para
enmascarar el sabor, agentes que proporcionan peso, agentes
gelatinizantes, agentes formadores de gel, antioxidantes y
antimicrobianos.
El término "composiciones dietéticas"
comprende cualquier tipo de nutrición, tales como alimentos/piensos
y bebidas (fortificados) incluyendo también nutrición clínica, y
también suplementos dietéticos.
Además de un portador farmacéuticamente
aceptable y al menos un éter de cumarina de la fórmula I, con las
definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según
lo definido anteriormente, las composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la presente invención pueden contener además los
aditivos farmacéuticos y adyuvantes convencionales, excipientes o
diluyentes, que incluyen, pero no se limitan a, agua, gelatina de
cualquier origen, gomas vegetales, ligninsulfonato, talco,
azúcares, almidón, goma árabiga, aceites vegetales, polialquilén
glicoles, agentes saborizantes , preservantes, estabilizantes,
agentes emulsionantes, soluciones tamponadas, lubricantes,
colorantes, agentes humectantes, rellenos, y similares. El material
portador puede ser material portador inerte orgánico o inorgánico
apropiado para la administración oral/parenteral/inyectable.
Las composiciones farmacéuticas y dietéticas de
acuerdo con la presente invención pueden estar en cualquier forma
galénica que sea apropiada para administrar al cuerpo animal,
incluyendo el cuerpo humano, especialmente en cualquier forma que
sea convencional para la administración oral, por ejemplo, en forma
sólida tal como (aditivos/suplementos) de alimento o pienso,
premezcla de alimento o pienso, alimento o pienso fortificado,
tabletas, píldoras, gránulos, grageas, cápsulas, y formulaciones
efervescentes, tales como polvos y tabletas, o en forma líquida
tales como soluciones, emulsiones o suspensiones tales como por
ejemplo, bebidas, pastas y suspensiones oleosas. Las pastas pueden
ser llenadas en capsulas de cubierta dura o blanda, con lo cual las
cápsulas se caracterizan, por ejemplo, por una matriz de gelatina de
(pescado, cerdo, aves, vaca), proteínas de plantas o
ligninsulfonato. Ejemplos de otras formas de aplicación son las
formas para la administración transdérmica, parenteral o
inyectables. Las composiciones farmacéuticas y dietéticas pueden
estar en la forma de formulaciones de liberación controlada
(retardada).
Ejemplos de alimento para humanos son los
productos dietéticos tales como yogures.
Ejemplos de alimento fortificado son las barras
de cereales, artículos de panadería tales como pasteles y
galletas.
Las bebidas abarcan las bebidas alcohólicas y no
alcohólicas, así como preparaciones líquidas para ser añadidas al
agua de beber y a los alimentos líquidos. Las bebidas no alcohólicas
son por ejemplo refrescos, bebidas deportivas, jugos de frutas,
limonadas, tés y bebidas a base de leche. Alimentos líquidos son
por ejemplo las sopas y productos dietéticos (por ejemplo, bebidas
de muesli).
Los éteres de cumarina de la fórmula I con las
definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según
lo definido anteriormente, pueden ser utilizados para la fabricación
de medicamentos para el tratamiento de un trastorno relacionado con
la neurotransmisión deficiente.
En el contexto de esta invención,
"tratamiento" también abarca el co-tratamiento
así como la prevención. La "prevención" puede ser la prevención
de la primera aparición (prevención primaria) o la prevención de una
reaparición (prevención secundaria).
Así, la presente invención también está dirigida
a un método para la prevención de un trastorno relacionado con la
neurotransmisión deficiente en animales, incluyendo los humanos,
dicho método que comprende administrar una dosis efectiva de un
éter de cumarina de la fórmula I con las definiciones de R^{1},
R^{2} y R^{3} y las preferencias definidas anteriormente a
animales incluyendo los humanos los cuales están en necesidad de
los mismos. En este sentido, una dosis efectiva de un éter de
cumarina de la fórmula I, con las definiciones de R^{1}, R^{2}
y R^{3} y las preferencias definidas anteriormente, pueden
especialmente ser usada para mantener la salud mental, para
mantener una función cognitiva equilibrada, para ayudar a reducir el
riesgo de cambios de humos, para ayudar a mantener un humor
positivo y para apoyar el bienestar cognitivo.
En el contexto de esta invención el término
"trastorno" también abarca las enfermedades.
Los medicamentos para el tratamiento de
trastornos relacionados con la neurotransmisión deficiente abarcan
los antidepresivos, mejoradores del humor, liberadores del estrés,
mejoradores de la condición, reductores de la ansiedad y reductores
del comportamiento obsesivo-compulsivo. Todos ellos
mejoran, aumentan y apoyan la neurotransmisión fisiológica,
especialmente en el sistema nervioso central, y, por tanto, alivian
el mal funcionamiento mental.
Los antidepresivos son medicamentos para tratar
los trastornos mentales, del comportamiento emocional/afectivo,
neuróticos, neurodegenerativos, relacionados con el estrés y la
ingestión de comida, tales como por ejemplo, depresión unipolar,
depresión bipolar, depresión aguda, depresión crónica, depresión
subcrónica, distimia, depresión posparto, disforia/síndrome
premenstrual (MPS), síntomas depresivos del climaterio, agresividad,
trastornos de déficit de atención (ADS), trastornos de ansiedad
social, trastornos afectivos estacionales, ansiedad (trastornos),
síndrome de fibromialgia, fatiga crónica, trastornos del sueño
(insomnio), trastornos de estrés postraumático, trastornos de
pánico, trastornos obsesivos compulsivo, síndrome de piernas
inquietas, nerviosismo, dolores de cabeza primarios/migraña y dolor
en general, emesis, bulimia, anorexia nerviosa, trastornos de
atracón de comida, trastornos gastrointestinales, síndrome del
quemado, irritabilidad y cansancio.
Los antidepresivos también pueden ser utilizados
para (la fabricación de composiciones para) la prevención y/o el
tratamiento de la disfunción neurocognitiva primaria y secundaria.
Además también son eficaces en el tratamiento de los síntomas
depresivos u otros síntomas relacionados con la neurotransmisión
alterada que ocurren como la comorbilidad en enfermedades crónicas
tales como las enfermedades cardiovasculares, ataques, cáncer,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y otros.
Los éteres de cumarina de la fórmula I, con las
definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según
lo definido anteriormente, así como los materiales de plantas y
extractos de plantas (esencialmente) que los contienen y
composiciones farmacéuticas/dietéticas que los contienen son así
apropiados para el tratamiento de los animales, incluyendo los
humanos.
Especialmente los animales domésticos y los
animales de granja pueden estar en condiciones de necesidad de
mejorar o incrementar la neurotransmisión. Tales condiciones, por
ejemplo, se producen después de la captura o el transporte o con el
alojamiento, cuando los animales desarrollan trastornos análogos y
están ansiosos y agresivos, o exhiben comportamiento estereotípico,
o ansiedad y comportamiento obsesivo-compulsivo.
De esta manera, los éteres de cumarina de la
fórmula I, con las definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente se puede utilizar en
general como antidepresivos para los animales, incluyendo los
humanos, preferiblemente para los humanos, animales domésticos y
animales de granja.
En una realización adicional de la presente
invención, los éteres de cumarina de la fórmula I, con las
definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según
lo definido anteriormente, encuentran uso como mejoradores del
humor en general, así como para la fabricación de composiciones para
tal uso (extractos/materiales de plantas; composiciones
farmacéuticas/dietéticas). "Mejorador del humor" o
"potenciador del bienestar emocional" significa que el humor
de una persona tratada con este es mejorado, que el autoestima es
incrementada y/o que los pensamientos negativos y/o las tensiones
negativas es/son reducidas. Esto también significa que las
emociones están equilibradas y/o que el bienestar general,
especialmente el mental, es mejorado o mantenido, así como que el
riesgo de cambios de humor es (ayudado a ser) reducido y que el
humor positivo es (ayudado a ser) retenido.
Más aún, los éteres de cumarina de la fórmula I
con las definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente, así como
composiciones que comprenden una dosis efectiva de ellos, son útiles
para el tratamiento, prevención y alivio de los síntomas
relacionados con el estrés, para el tratamiento, prevención y
alivio de los síntomas relacionados con la sobrecarga de trabajo,
agotamiento y/o quemazón, para el incremento de la resistencia o
tolerancia al estrés y/o para favorecer y facilitar la relajación en
individuos sanos normales, es decir tales composiciones tienen un
efecto como "aliviador del estrés".
Además, los éteres de cumarina de la fórmula I,
con las definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente, así como
composiciones que comprenden una dosis efectiva de ellos, son útiles
para el tratamiento, prevención y alivio de la ansiedad y el
comportamiento obsesivo compulsivo en humanos y animales.
Una adicional realización de la presente
invención se relaciona con el uso de los éteres de cumarina de la
fórmula I, con las definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente y con el uso de
composiciones que los contienen (extractos de plantas; composiciones
farmacéuticas/dietéticas) como "mejorador de la condición", es
decir, como medio para reducir la irritabilidad y el cansancio, para
reducir o prevenir o aliviar la fatiga física y mental, para
favorecer el sueño no perturbado, que es actuar contra el insomnio
y los trastornos del sueño y mejorar el sueño, y para incrementar la
energía en términos más generales, especialmente para incrementar
la producción de energía del cerebro, en individuos sanos normales
o enfermos. Más aún para el mejoramiento de la cognición en general,
y especialmente para el mantenimiento o mejoramiento de la atención
y la concentración, de la memoria y de la capacidad para recordar,
de la capacidad de aprender, del procesamiento del lenguaje, de
resolver problemas y del funcionamiento intelectual; para el
mejoramiento de la memoria a corto plazo, para aumentar la alerta
mental; para incrementar la vigilancia mental, para reducir la
fatiga mental; para apoyar el bienestar cognitivo, para mantener la
función
cognitiva equilibrada, para la regulación del hambre y la saciedad, así como para la regulación de la actividad motora.
cognitiva equilibrada, para la regulación del hambre y la saciedad, así como para la regulación de la actividad motora.
La presente invención no solamente se refiere a
los éteres de cumarina de la fórmula I con las definiciones de
R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según lo definido
anteriormente y sus composiciones (es decir, extractos de plantas
que esencialmente los contienen; composiciones
dietéticas/farmacéuticas que los contienen) para su uso como
medicamentos, especialmente para el tratamiento de trastornos
relacionados con la neurotransmisión deficiente, pero también para
los métodos para el tratamiento de tales trastornos en sí mismos,
como ya se ha mencionado anteriormente.
En una realización especialmente preferida de
tal método, son tratados los animales domésticos o animales de
granja cuyos trastornos están asociados con el alojamiento, captura
o transporte, y los cuales pueden aparecer en forma de ansiedad o
comportamiento obsesivo-compulsivo.
Para humanos una apropiada dosificación diaria
de un éter de cumarina de la fórmula I, con la definición para
R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según lo definido
anteriormente para los propósitos de la presente invención, puede
estar dentro del rango desde 0.001 mg por kg de peso corporal hasta
aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal por día. Más
preferida es una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a
aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal, y especialmente
preferido es una dosificación diaria de aproximadamente 0.05 a 5.0
mg por kg de peso corporal. La cantidad de un material de planta o
extracto de planta que contiene tal éter de cumarina de la fórmula
I puede ser calculada en conformidad.
En preparaciones sólidas de dosificación
unitaria para humanos, el éter de cumarina de la fórmula I, con la
definición para R^{1}, R^{2} y R^{3} y las preferencias según
lo definido anteriormente, está apropiadamente presente en una
cantidad desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg,
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg
por dosificación unitaria.
En las composiciones dietéticas, especialmente
en alimentos y bebidas para humanos, el éter de cumarina de la
fórmula I, con la definición para R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente, está apropiadamente
presente en una cantidad aproximadamente desde 0.0001 (1 mg/kg)
hasta aproximadamente 5% en peso (50 g/kg), preferiblemente desde
aproximadamente 0.001% (10 mg/kg) hasta aproximadamente 1% en peso,
(10 g/kg) más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 (100 mg/kg)
hasta aproximadamente 0,5% en peso (5 g/kg), sobre la base del peso
total del alimento o la bebida.
En alimentos y bebidas en una realización
preferida de la invención, la cantidad del éter de cumarina de la
fórmula I con las definiciones de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente es de 10 a 30 mg por
porción, es decir de 120 mg por kg de alimento o bebida.
Para los animales excluyendo los humanos una
dosificación diaria apropiada de un éter de cumarina de la fórmula
I, con la definición de R^{1}, R^{2} y R^{3} y las
preferencias según lo definido anteriormente para los propósitos de
la presente invención, puede estar dentro del rango de 0.001 mg por
kg de peso corporal a aproximadamente 1000 mg por kg de peso
corporal por día. Más preferida es una dosificación diaria de
aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por kg de peso
corporal, y especialmente preferida es una dosificación diaria de
aproximadamente 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal.
La invención es ilustrada además mediante los
siguientes ejemplos.
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En el ejemplo 1 se usó una mezcla racémica de
obliquina obtenida a partir de MicroSource Discovery Systems Inc.,
21 George Washington Plaza, Gaylordsville, CT 06755 USA. Esta tenía
una pureza \geq 96%. En los ejemplos 2 y 3 se usó una mezcla
racémica de obliquina sintetizada de acuerdo con J. Chem. Soc. (C)
1969, 526-531. Las xantiletinas fueron obtenidas
también a partir de Microsource. La
7-geraniloxicumarina,
6'-dehidromarmina, geiparvarina,
(S)-O-acetilcolumbianetina y
suberosina se obtuvieron a partir de APIN Chemicals, 43d Milton
Park, Abingdon, Oxon, OX14 4RU, Reino Unido. Y el compuesto de la
fórmula VII fue obtenido a partir de InterBioScreen Ltd.,
Institutsky Prospect, 7a 142432 Chernogolovka, Rusia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las células HEK-293 que expresan
establemente el transportador de la recaptación de la serotonina
humana (hSERT) fueron obtenidas a partir de R. Blakely, Vanderbilt
University, USA. Las células fueron cultivadas rutinariamente en
Medio de Eagles Modificado por Dulbeco, comprado a partir de
Bioconcept, Allschwil, Suiza que contiene 10% de suero fetal
bovino, penicilina, estreptomicina, L-glutamina y el
antibiótico G418 y pasadas por tripsinización. 1 día anterior al
ensayo las células fueron sembradas en el medio antes mencionado.
Inmediatamente antes del ensayo el medio fue reemplazado por la
solución tamponada de bicarbonato Ringers Krebs, comprada a partir
de Sigma Chemicals Ltd., complementada con 35 \muM de pargilina,
2.2 mM de CaCl_{2}, 1 mM de ácido ascórbico y 5 mM de ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico
(solución tamponada llamado "Hepes"). La captación de
serotonina en las células fue determinada mediante la adición de
serotonina radio-marcada (3H) (Amersham Biosciences
GE Healthcare, Slough, Reino Unido) a una concentración de 20 nM, e
incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras la
remoción del marcador no incorporado mediante lavado suave tres
veces con la solución tamponada antes mencionada, la serotonina
incorporada fue cuantificada mediante conteo por centelleo
líquido.
líquido.
Las membranas que contienen hSERT fueron
preparadas a partir de la línea celular anterior de acuerdo con
Galli y otros, Journal of Experimental Biology 1995, 198,
2197-2212. 3 \mug de la proteína de membrana y 0.8
mg de gránulos de aglutinina de germen de trigo recubiertos con
SPA® (ensayo de proximidad de centelleo) (Amersham Biosciences GE
Healthcare, Slough, Reino Unido) por punto de datos fueron mezcladas
con citalopram radio-marcado (3H) (Amersham
Biosciences GE Healthcare, Slough, Reino Unido) hasta una
concentración final de 3.3 nM en 50 mM de Tris-HCl,
300 mM de NaCl (pH 7.4). Después de la incubación durante 18 horas a
temperatura ambiente, el citalopram unido fue cuantificado mediante
conteo por centelleo líquido.
El efecto de los éteres de cumarina de la
fórmula I en la captación de serotonina y la unión del citalopram
fue determinado mediante su inclusión en el ensayo en un rango de
concentraciones entre 0.03 y 100 \muM durante 10 minutos antes y
durante la adición de serotonina/citalopram (3H). La captación de
serotonina a través del transportador y la unión del citalopram
fueron ambos inhibidos por los éteres de cumarina de la fórmula I en
un modo dependiente de la dosis. Las constantes de inhibición
K_{i} calculadas, derivadas a partir de la IC_{50} medida usando
la ecuación de Cheng - Prusoff (YC Cheng, W.H. Prusoff, Biochem.
Pharmacol. 1973, 22, p. 3099 - 3108), para la inhibición de la
captación de serotonina y la unión de citalopram mediante los éteres
de cumarina de la fórmula I son mostradas en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Si un experimento fue llevado a cabo dos o
varias veces, el valor promedio fue tomado.
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Ejemplo
2
A partir de una solución stock de 0.0405 g de
obliquina racémica (92.5%, igual a 37.5 mg del compuesto puro) en
750 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO), las soluciones de trabajo
fueron preparadas con una concentración de obliquina de 4 x
10^{-4} M en solución tamponada de reacción (0.05 M fosfato de
sodio, pH 7.4, 0.2% de DMSO). Las concentraciones finales de
obliquina en el sistema de prueba fueron de 10^{-4} M, 10^{-5}
M, 10^{-6} M, 10^{-7} M.
Para determinar la inhibición de la actividad de
las monoaminooxidasas, el Amplex Red Monoamine Oxidase Assay Kit
(Molecular Probes Nr._A-12214, versión
colorimétrica) fue conducido de acuerdo con las instrucciones de
los fabricantes.
Se utilizaron como sustratos para la enzima
MAO-A (Sigma Nr. M7316) la
p-tiramina y como sustrato para la enzima
MAO-B (Sigma Nr. M7441) la bencilamina. La
concentración de la enzima MAO-A fue de 8
Unidades/ml, y de la MAO-B 4 Unidades/ml en la
solución de trabajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo, fueron utilizados 50 \mul de
cada solución de trabajo (véase más arriba). Como solución de
control, la solución de trabajo que contiene obliquina fue
reemplazada por 50 \mul de solución tamponada de reacción. Se
añadieron 50 \mul de MAO-A diluida con una
concentración final de 2 Unidades/ml y 50 \mul de
MAO-B diluida con una concentración final de 1
Unidad/ml, respectivamente. Se añadieron 100 \mul de la solución
de Amplex que contiene peroxidasa de rábano picante (2U/ml) y el
sustrato tiramina (para la MAO-A) o el sustrato
bencilamina (para la MAO-B). Para permitir una
sustracción de la absorción de fondo, una mezcla de 100 \mul de
la solución de Amplex y 100 \mul de la solución tamponada de
reacción fue medida como un "blanco".
Las muestras fueron incubadas a temperatura
ambiente en la oscuridad durante 1 hora, y luego determinada la
extinción a 535 nm en un fotómetro Softmax Microplate (Molecular
Device).
\newpage
Los resultados son presentados en las Tablas 2 y
3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De esta manera la obliquina mostró inhibición de
MAO con una mayor especificidad para la MAO-B que
para la MAO-A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La "Prueba de Desesperación Conductual" o
"Prueba de Natación Forzada de Porsolt" es un modelo animal
validado para la depresión (ver T. Nagatsu, NeuroToxicology 2004,
25, 11-20, especialmente p. 16, columna derecha en
el centro, en combinación con Porsolt y otros., Arch. Int.
Pharmacodyn. 1977, 229, 327-336). Esta responde al
mejoramiento de la transmisión de varios neurotransmisores
incluyendo la serotonina, dopamina y noradrenalina.
La prueba, la cual detecta la actividad
antidepresiva, fue llevada a cabo según lo descrito por Porsolt y
otros en Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229, 327-336.
Los ratones los cuales son forzados a nadar en una situación a
partir de la que ellos no pueden escapar rápidamente se vuelven
inmóviles. Los antidepresivos disminuyen la duración de la
inmovilidad.
Los ratones fueron colocados individualmente en
un cilindro (Altura = 24 cm, Diámetro = 13 cm) que contiene 10 cm
de agua (22ºC) a partir del cual no podían escapar. Los ratones
fueron colocados en el agua durante 6 minutos y la duración de la
inmovilidad durante los últimos 4 minutos fue medida.
10 ratones fueron estudiados por cada uno de los
cuatro grupos. La prueba se realizó a ciegas, es decir, la persona
que lleva a cabo el experimento fue diferente de la persona que
inyecta a los ratones y por lo tanto, no se sabe a cuál de los
cuatro grupos pertenecía cada ratón.
La obliquina fue evaluada en 3 dosis cada vez: a
10, 30 y 80 mg/kg de peso corporal, administrada
intraperitonealmente 30 minutos antes de la prueba, y comparada con
un grupo de control. La así administrada obliquina, fue disuelta en
una solución salina que contiene 3% en peso de DMSO y 3% en peso de
Tween® 80 (también llamado "vehículo"). Para el grupo control
el vehículo que consiste de la solución salina que contiene 3% en
peso de DMSO y 3% en peso de Tween® 80 se administró
intraperitonealmente.
Los datos fueron analizados mediante la
comparación de los grupos de tratamiento con el grupo usando pruebas
de T de Student no apareadas y Análisis de Varianza (ANOVA). Estos
son presentados en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
- * significativamente diferente (p <0.01, Prueba T de Student) comparado con el grupo control
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, con la obliquina el tiempo de
inmovilidad se redujo significativamente en un 25% en el grupo de
la dosis más alta. En general, hubo un efecto significativo
dependiente de la dosis de obliquina (ANOVA p <0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El comportamiento de "enterramiento
defensivo" fue demostrado por las ratas enterrando objetos
nocivos, tales como el bebedero llenado con un líquido de sabor
desagradable (Wilkie y otros, Journal of the Experimental Analysis
of Behavior 1979, 31, p. 299-306) o por pulso
eléctrico (Pinel y Treit, Journal of Comparative y Physiological
Psychology 1978, 92, página 708-712). La prueba de
enterramiento de esferas se concibió como una modificación de dicha
prueba. Poling y otros (Journal of the Experimental Analysis of
Behavior 1981, 35, página 31-44) expusieron ratas
en jaulas individuales cada una con 25 esferas, diariamente durante
10 ó 21 días consecutivos. El número de esferas enterradas, en cada
día del período de 10 d, o 24 h después de los 21 d de exposición,
fueron contadas. Los autores reportaron que el enterramiento de las
esferas no estuvo determinado por novedad, o debido a cualquier
estímulo nocivo.
El comportamiento de enterramiento de esferas de
los ratones es reportado ser sensible a un rango de tranquilizantes
menores (por ejemplo, diazepam) y mayores (por ejemplo, haloperidol)
(Broekkamp y otros, Eur J Pharmacol. 1986, 126, página
223-229), además a SSRIs (por ejemplo, fluvoxamina,
fluoxetina, citalopram), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo,
imipramina, desipramina) e inhibidores selectivos de la captación de
noradrenalina (por ejemplo, reboxetina), a dosis las cuales no
induzcan sedación. El modelo puede reflejar ya sea el comportamiento
obsesivo-compulsivo o el similar la ansiedad (véase
De Boer and Koolhaas, European Journal of Pharmacology 2003, 463,
página 145-161).
El método aplicado aquí sigue lo descrito por
Broekkamp y otros (1986). Los ratones (n = 15 por grupo de
tratamiento) fueron colocadas individualmente en jaulas de plástico
transparentes (33 x 21 x 18 cm) con 5 cm de aserrín en el piso y 25
esferas (diámetro de 1 cm) agrupadas en el centro de la jaula. Una
segunda, jaula volteada sirvió como una tapa. El número de esferas
cubiertas de aserrín (de al menos dos tercios) se contó al final de
los 30 minutos del período de prueba. Las pruebas fueron
desempeñadas por investigadores ciegos para el protocolo de
tratamiento del fármaco.
Antes de la prueba, todas las jaulas de prueba y
las esferas fueron "impregnadas" dejando 10 ratones naive (sin
tratamiento) en cada jaula durante 15 minutos.
La
7-Geranil-oxicumarina fue evaluada a
los 3, 10 y 30 mg/kg, administrada i.p. 30 minutos antes de la
prueba, y comparada con un grupo control del vehículo. La
7-geranil-oxicumarina se disolvió en
una solución salina que contiene 3% en peso de DMSO y 3% en peso de
Tween® 80 (también llamado "vehículo"). Al grupo control, el
vehículo que consiste de la solución salina que contiene 3% en peso
de DMSO y 3% en peso de Tween® 80 se le administró
intraperitonealmente. La fluoxetina (32 mg/kg), administrada en las
mismas condiciones experimentales, fue usada como sustancia de
referencia.
Los datos fueron analizados mediante la
comparación de los grupos tratados con el control del vehículo
usando pruebas T de Student no apareadas.
\hskip2cmn = 15; prueba t de Student; *=p<0.05; ***=p<0.001.
\vskip1.000000\baselineskip
La
7-geranil-oxicumarina (3, 10 y 30
mg/kg), administrada intraperitonealmente ("i.p.") 30 minutos
antes de la prueba, disminuyó dependientemente de la dosis el
número de esferas cubiertas, en comparación con el control del
vehículo (-27%, p<0.05, -39%, p<0.05 y -74%, p<0.001,
respectivamente).
La fluoxetina (32 mg/kg i.p,), administrada bajo
las mismas condiciones experimentales, casi abolió el enterramiento
de las esferas, en comparación con el control del vehículo (-98%,
p<0.001).
Estos resultados muestran que la
7-geranil-oxicumarina tiene una
actividad similar para la reducción de comportamiento
obsesivo-compulsivo/ansiedad al igual que los SSRI
como la fluoxetina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una cápsula de gelatina blanda (500 mg) puede
ser preparada que comprenda los siguientes ingredientes:
Dos cápsulas al día durante 3 meses se pueden
administrar a un humano adulto para el tratamiento de la distimia
crónica leve.
\newpage
Ejemplo
6
Una cápsula de gelatina blanda (600 mg) puede
ser preparada que comprenda los siguientes ingredientes:
Una cápsula por día, preferiblemente en la
segunda mitad del ciclo menstrual puede ser tomada durante 14 días
para el tratamiento del síndrome premenstrual y el trastorno
disfórico premenstrual.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una tableta de 400 mg puede ser preparada que
comprenda los siguientes ingredientes:
Para el bienestar general, energizar y aliviar
el estrés, una tableta puede ser tomada dos veces al día durante 3
meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Todos los ingredientes son mezclados y tamizados
a través de un tamiz de 500 \mum. El polvo resultante es colocado
en un recipiente apropiado y mezclado en una mezcladora tubular
durante al menos 20 minutos. Para preparar la bebida, 125 g del
polvo mezclado obtenido son tomados y llenados con agua para un
litro de bebida.
El refresco listo para beber contiene aprox. 30
mg de obliquina por ración (250 ml).
Como fortificante y para el bienestar general 2
porciones por día (240 ml) pueden ser bebidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La obliquina es premezclada con leche descremada
en polvo y colocada en un mezclador de tazón planetario. Las
hojuelas de maíz y el arroz crocante son añadidos y el total es
mezclado suavemente. A continuación, las manzanas secas y cortadas
son añadidas. En una primera olla, el azúcar, agua y sal son
mezcladas en las cantidades dadas anteriormente (solución 1). En
una segunda olla la glucosa, el jarabe de sorbitol e invertido son
mezclados en las cantidades dadas anteriormente (solución 2). Una
mezcla de grasa para hornear, grasa de nuez de palma, lecitina y
emulsificante es la fase grasa. La solución 1 es calentada a 110ºC.
La solución 2 es calentada a 113ºC y luego es enfriada en un baño
de agua fría. Más tarde las soluciones 1 y 2 son combinadas. La fase
grasa es derretida a 75ºC en un baño de agua. La fase grasa, es
añadida a la mezcla combinada de las soluciones 1 y 2. El sabor de
manzana y el ácido cítrico se añaden a la mezcla líquida de
grasa-azúcar. La masa líquida es añadida a los
ingredientes secos y mezclados bien en el mezclador de tazón
planetario. La masa es colocada sobre una placa de mármol y
enrollada para el espesor deseado. La masa es enfriada a temperatura
ambiente y cortada en trozos. La barra de cereal no horneada
contiene aprox. 25 mg de obliquina por porción (30g). Para el
bienestar general y para energizar pueden comerse
1-2 barras de cereal por día.
Claims (9)
1. Una composición dietética en la forma de un
alimento o bebida que contiene al menos un éter de cumarina de la
fórmula I
donde R^{1} es H, OH o
(E)-3-metil-but-2-enil,
R^{2} es seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo,
7-hidroxi-3,7-dimetil-2-octen-6-on-il
y
(E/Z,E/Z)-11-acetiloxi-3,7,ll,ll-tetrametil-undeca-2,7-dien-10-on-il,
R^{3} es H, R^{1} y R^{2}O juntos forman el grupo
-O-C(C(=CH_{2})CH_{3})H-CH_{2}-O-
o el grupo
-C(H)=C(H)-C(CH_{3})_{2}-O-
o R^{2}O y R^{3} juntos forman el grupo
-O-C(H)(C(CH_{3})_{2}(H)-O-
C(O)CH_{3})-CH_{2}-,
preferiblemente el éter de cumarina donde R^{1} y R^{2}O juntos
forman el grupo
-O-C(C(C=CH_{2})CH_{3})H-CH_{2}-O-,
más preferiblemente
obliquina.
2. La composición dietética de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el éter de cumarina de la fórmula I es
seleccionado a partir del grupo que consiste de obliquina,
xantiletina, 6'-dehidromarmina,
O-acetilcolumbianetina y el compuesto de la fórmula
VII.
3. La composición dietética de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 que está en forma de alimento tal como
productos lácteos (yogures), en forma de alimentos fortificados,
tales como barras de cereales y artículos de panadería tales como
pasteles y galletas, en forma de suplementos dietéticos tales como
tabletas, píldoras, gránulos, grageas, cápsulas y formulaciones
efervescentes, en forma de bebidas no alcohólicas tales como
refrescos, bebidas deportivas, jugos de frutas, limonadas, tes y
bebidas a base de leche, en forma de alimentos líquidos, tales como
sopas y productos lácteos (bebidas de muesli).
4. Uso de la composición dietética de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de
un medicamento para usar como antidepresivo, mejorador del humor,
aliviador del estrés, mejorador de la condición, reductor de
ansiedad y/o reductor del comportamiento
obsesivo-compulsivo.
5. Uso de la composición dietética de acuerdo
con la reivindicación 4 para usar en animales, incluyendo los
humanos, los animales domésticos y los animales de granja.
6. Uso de un éter de cumarina de la fórmula
I,
\newpage
donde R^{1} es H, OH o
(E)-3-metil-but-2-enil,
R^{2} es seleccionado a partir del grupo que consiste de metilo,
3-(4,5-dihidro-5,5-dimetil-4-furan-2-il)-2-(E/Z)-butenilo,
(E/Z)-3,7-dimetilocta-2,6-dienilo,
7-hidroxi-3,7-dimetil-2-octen-6-on-il
y
(E/Z,E/Z)-11-acetiloxi-3,7,11,11-tetrametil-undeca-2
,7-dien-10-on-il,
R^{3} es H, R^{1} y R^{2}O juntos forman el grupo
-O-C(C(=CH_{2})CH_{3})H-CH_{2}-O-
o el grupo
-C(H)=C(H)-C(CH_{3})_{2}-O-
o R^{2}O y R^{3} juntos forman el grupo
-O-C(H)(C(CH_{3})_{2}(H)-O-C(O)CH_{3})-CH_{2}-,
preferiblemente el éter de cumarina donde R^{1} y R^{2}O juntos
forman el grupo
-O-C(C(C=CH_{2})CH_{3})H-CH_{2}-O-,
más preferiblemente obliquina, para la fabricación de una
composición para el tratamiento de un trastorno relacionado con la
neurotransmisión
deficiente.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6
donde la composición es un antidepresivo, un mejorador del humor,
un aliviador del estrés, un mejorador de condición, un reductor de
la ansiedad y/o reductor del comportamiento
obsesivo-compulsivo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7
donde la composición esta en la forma de aditivos/suplementos para
alimento o pienso, premezclas de alimento o pienso, alimento o
pienso fortificados, tabletas, píldoras, gránulos, grageas,
capsulas, y formulaciones efervescentes, en forma de bebidas no
alcohólicas tales como refrescos, bebidas deportivas, jugos de
frutas, limonadas, tes, y bebidas a base de leche, en forma de
alimentos líquidos tales como sopas y productos lácteos (bebidas de
muesli).
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8 en animales, incluyendo los humanos, los
animales domésticos y los animales de granja.
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