ES2320739T3 - Tetrahidro-pirazino (1,2-a)indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Tetrahidro-pirazino (1,2-a)indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de la fórmula ** ver fórmula** caracterizado porque: R 1 , R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, carboxi y heterociclilo. con la condición de que por lo menos una de las fracciones R 1 , R 2 , R 3 y R 4 no es hidrógeno; R 5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R 6 es alquilo o cicloalquilo; R 7 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio y sus sales, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéuticamente activa.
Description
Tetrahidro-pirazino[1,2-a]indoles
para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperazina, a procedimientos e intermedios para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
empleo en medicina. Los compuestos activos de la presente invención
son útiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
La invención se refiere particularmente a
compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables
en
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi,
alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono- y
di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
carboxi y
heterociclilo.
con la condición de que por lo
menos una de las fracciones R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no
es
hidrógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- R^{6}
- es alquilo o cicloalquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxi-carbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio
para uso como sustancia
terapéuticamente
activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso
de enfermedad influenciado por factores ambientales en donde los
métodos de pérdida de peso tradicionales de dieta y ejercicio
precisan ser suplementados con productos terapéuticos (S. Parker,
"Obesity: trends and Treatments", Scrip Reports, PJB
Publications Ltd, 1996).
Si alguien se clasifica como de sobrepeso u
obeso se determina generalmente en base de un índice de masa
corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso corporal (Kg) por
altura al cuadro (m^{2}). Así pues, las unidades de BMI son
Kg/m^{2} y es posible calcular la gama de BMI asociado con
mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define
como un BMI en la gama de 25-30 Kg/m^{2}, y la
obesidad como un BMI superior a 30 Kg/m^{2}. Existen problemas
con esta definición por cuanto no se tiene en cuenta la proporción
de la masa corporal o sea músculo en relación a grasa (tejido
adiposo). Teniendo esto en cuenta la obesidad puede definirse
también en base del contenido de grasa corporal; superior al 25 y
30% en varones y hembras, respectivamente.
A medida que aumenta el BMI existe un riesgo
aumentado de muerte a partir de una serie de causas que es
independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
comunes con la obesidad son enfermedad cardiovascular
(particularmente hipertensión), diabetes, particularmente diabetes
del tipo II, (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes),
enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y
enfermedad de reproducción. La investigación ha mostrado que aún
una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una
reducción significante en el riesgo de desarrollar insuficiencias
coronarias.
Compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen Orlistat (XENICAL^{R}) y
Sibutramine. El orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la
absorción de grasa directamente y tiende a producir una alta
incidencia de efectos secundarios desagradables (si bien
relativamente inofensivos) tal como diarrea. Sibutramine (un
inhibidor de reabsorción de 5-HT/noradrenalina
mixto) puede aumentar la presión sanguínea y el ritmo cardíaco en
algunos pacientes. Los inhibidores de liberación/reabsorción de
serotonina fenfluramine (pondimin^{R}) y dexfenfluramina
(Redux^{TM}) se han revelado como reductores de la admisión de
alimentos y peso corporal durante un período prolongado (superior a
6 meses). Sin embargo, ambos productos se retiraron después de
informes sobre evidencia preliminar de anormalidades de válvulas
del corazón asociado con su empleo. Por consiguiente existe una
necesidad para el desarrollo de un agente
anti-obesidad seguro.
Los agonistas receptores/agonistas parciales de
5-HT_{2C} no selectivos
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y
trifluoro-metilfenilpiperazina (TFMPP) han
demostrado reducir la ingesta de alimentos en ratas (G.A. Kennett
and G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100;
G.A. Kennett, C.T. Dourish and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987,
141, 429435) y acelerar la aparición de la secuencia de saciedad
comportacional (S. J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacol.,
1994, 113, 369-377). Recientes hallazgos a partir de
estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos
han demostrado también disminuciones en la ingesta de alimentos.
Así pues, una dosis simple de mCPP disminuyó la ingesta de alimentos
en voluntarios femeninos (A.E.S. Walsh et al.,
Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuyó el
apetito y peso corporal de hombres y mujeres obesos durante
tratamiento subcrónico durante un período de 14 días (P.A. Sargeant
et al., Psychopharmacol., 1997, 133,
309-312). La acción anoréctica de mCPP está ausente
en ratones mutantes narcotizados receptores de
5-HT_{2C} (L.H. Tecott et al. Nature, 1995,
374, 542-546) y se antagoniza mediante el
antagonista receptor de 5-HT_{2C}
SB-242084 en ratas (G. A. Kennett et al.,
Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece por
consiguiente que el mCPP disminuye la ingesta de alimentos vía una
acción agonista en el receptor 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como
anti-depresivos y antibióticos, por ejemplo 1, 2, 3,
4 incluyen
tetrahidropirazino[1,2-a]indoles y
etil
1-(2-aminoetil)indol-2-carboxilatos
(Rajur et al., (1989) Indian J. Chem., 28B(12),
1065-1068), análogos de pirazidol tricíclidos
(Grinev et al. (1984), Khim. Farm. Zh. 18(2),
159-163), derivados de
1-metilamino-9-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
(Andreeva et al. (1976), Khim Farm. Zh., 10(11),
46-49), y análogos de mitomicina (Yamada et
al. (1972), Agr. Biol. Chem., 36(1),
106-111) son estructuralmente diferentes. Además,
la Patente Estadounidense No. 3.317.524 describe
,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indoles
estructuralmente diferentes como agentes antiinflamatorios, como
depresivos del sistema nervioso central, como analgésicos y como
anticonvulsivos.
Constituye un objeto de esta invención el
proporcionar ligandos receptores de 5HT_{2} de acción directa
selectivos para uso en terapia y particularmente para empleo como
agentes anti-obesidad. Constituye otro objeto de
esta invención el proporcionar ligandos de acción directa selectivos
para receptores de 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}, para uso en terapia y particularmente
para uso como agentes anti-obesidad. Constituye otro
objeto de esta invención el proporcionar ligandos receptores de
5-HY_{2C} de acción directa selectivos, de
preferencia agonistas receptores de 5-HT_{2C},
para uso en terapia y particularmente para uso como agentes
antiobesidad.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles
en el tratamiento y/o prevención de trastornos que implican glucosa
en sangre de plasma elevada, particularmente diabetes mellitus
(incluyendo diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de
insulina (NIDDM); diabetes mellitus de Tipo I o dependiente de
insulina (IDDM); y diabetes tipo III o relacionada con mal
nutrición). La diabetes puede ser diabetes secundaria a enfermedad
pancreática; o diabetes relacionada con uso de esteroides. Los
compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento y/o
prevención de las secuelas de hiperglicemia; en el tratamiento y/o
prevención de complicaciones diabéticas; y en el tratamiento de
dependencia de insulina.
La invención es de particular uso en el
tratamiento o prevención de diabetes mellitus (incluyendo diabetes
mellitus de Tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM); diabetes
mellitus tipo I o dependiente de insulina (IDDM); y diabetes Tipo
III o relacionada con malnutrición), y particularmente en el
tratamiento o prevención de diabetes Tipo II.
La presente invención abarca el empleo de
compuestos de conformidad con la fórmula I para el tratamiento agudo
y/o crónico y/o prevención de trastornos que implican glucosa en
sangre de plasma elevada, particularmente el tratamiento agudo y/o
crónico de trastornos que implican glucosa en sangre de plasma
elevada, y especialmente tratamiento agudo de trastornos que
implican glucosa en sangre de plasma elevada.
La diabetes es una enfermedad en donde la
capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en la
sangre está deteriorada, debido a que se ha perdido parcialmente la
capacidad de responder apropiadamente a la acción de insulina. En
la diabetes tipo II, con frecuencia referida como diabetes mellitus
no dependiente de insulina (NIDDM), que afecta al
80-90% de todos los pacientes diabéticos en países
desarrollados, los islotes de Langerhans en el páncreas todavía
producen insulina. Son embargo, los órganos objetivo, principalmente
músculo, hígado y tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia
al estímulo de insulina, así pues el cuerpo lo compensa produciendo
niveles anormalmente altos de insulina. En las últimas etapas de la
enfermedad, no obstante, decrece la secreción de insulina debido al
agotamiento del páncreas.
El primer tratamiento corriente para la diabetes
generalmente implica la adopción de una dieta baja en grasa y
glucosa y la realización de ejercicio regular. Sin embargo, el
cumplimiento puede moderarse y a medida que progresa la enfermedad
el tratamiento con fármacos hipoglicémicos, por ejemplo
sulfonilureas o metformin resulta necesario. Una nueva clase
prometedora de fármacos se ha introducido recientemente que
resensitiza pacientes a su propia insulina (resensitizadores de
insulina), con lo que revierten los niveles de glucosa en sangre y
triglicéridos a normales, y por lo tanto suprimen, o al menos
reducen, la exigencia de insulina exógena. La troglitazona
(Resulin^{TM}) y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la
clase de las tiazolidindionas (TZD) de agonistas de PPAR\gamma y
fueron los primeros representativos de la clase aprobada para
tratamiento de NIDDM en varios países. Sin embargo, estos
compuestos sufren de efectos secundarios incluyendo rara pero
severa toxicidad de hígado (como se aprecia con triglitazona), y
aumento de peso corporal en humanos. Por consiguiente, se precisa
urgentemente de nuevos fármacos mejores y más eficaces para el
tratamiento de condiciones que implican hiperglicemia,
particularmente NIDDM. Estudios recientes proporcionan evidencia de
que coagonismo de PPAR\alpha y PPAR\gamma resultarían en
compuestos con potencial terapéutico mejorado, o sea con un efecto
de perfil de lípidos mejorado sobre la cima de la normalización de
niveles de glucosa e insulina (Keller and Wahli: Trends Endocrin.
Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current
Biology Vol. 5 pags. 618-621 (1995)). Los nuevos
compuestos de la presente invención pueden utilizarse como fármacos
eficaces para el tratamiento y prevención de diabetes,
particularmente de diabetes mellitus no dependiente de insulina.
En la presente descripción el término
"alquilo" solo o en combinación, significa un grupo de alquilo
de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de
carbono, de preferencia un grupo de alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de
grupos de alquilo de C_{1}-C_{8} de cadena
lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, butilo terciario, pentilos isoméricos, hexilos
isoméricos, heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, de
preferencia metilo, etilo propilo e isopropilo. Se prefiere
particularmente metilo y etilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en
combinación, significa un anillo cicloalquil con 3 a 8 átomos de
carbono y de preferencia un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}
son ciclopropilo, metil-ciclopropilo,
dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo,
ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo,
metilciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, ciclopentilo
y ciclo-octilo de preferencia ciclopropilo y
particularmente ciclopentilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en donde
el término "alquilo" tiene el significado antes indicado, tal
como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario y butoxi
terciario, de preferencia metoxi y etoxi.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a
un grupo de la fórmula alcoxi-C(O)-, en donde
el término "alcoxi" es como se ha definido antes.
El término "alcoxicarbonilalquilo" se
refiere a un grupo de la fórmula
alcoxi-C(O)-alquilo, en donde
el término "alcoxi" y "alquilo" son como se ha definido
antes.
El término "ariloxi", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
arilo-O- en donde el término "arilo" tiene el
significado antes indicado. Feniloxilo es un ejemplo de un grupo
ariloxi de esta índole.
El término "ariloxicarbonilo", solo o en
combinación, se refiere a un grupo de la fórmula
ariloxi-C(O)-, en donde el término
"ariloxi" es como se ha definido antes.
El término "haloalquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido
previamente, en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de
preferencia uno, dos o tres átomo(s) de hidrógeno se
ha(n) sustituido por halógeno. Ejemplos de grupos de
haloalquilo son trifluormetilo, pentafluormetilo y triclorometilo.
Ejemplos preferidos son trifluormetilo y difluormetilo.
El término "haloalcoxi", solo o en
combinación, significa un grupo alcoxi como se ha definido
previamente, en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de
preferencia uno, dos o tres átomo(s) de hidrógeno se
ha(n) sustituido por halógeno. Ejemplos de grupos de
haloalcoxi son trifluormetoxi, pentafluormetoxi y
triclorometoxi.
El término "hidroxialquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido antes,
en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno, se
ha(n) sustituido por hidroxi. Se prefiere
hidroxi-metilo.
El término "alcoxialquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido antes,
en donde uno o varios átomos de hidrógeno, de preferencia uno, se
ha(n) sustituido por un grupo alcoxi como se ha definido
previamente.
El término "carbonilo", solo o en
combinación, se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)-.
Los términos "alquilcarbonilo" o
"alcanoilo", solo o en combinación, se refieren a un grupo de
la fórmula alquilo-C(O)- siendo alquilo como
se ha definido antes.
El término "alquiltio", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
alquilo-S- en donde el término "alquilo" tiene
el significado antes indicado, tal como metilito, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio. Se prefiere metilito y
etiltio.
El término "ariltio", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
arilo-S- en donde el término "arilo" tiene el
significado antes indicado. Feniltio es un ejemplo de un grupo
ariltio de esta índole.
El término "sulfonilo", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
-S(O)_{2}-.
El término "sulfoxilo", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula -S(O)-.
El término "arilo", solo o en combinación,
significa un grupo de fenilo que comporta opcionalmente de uno a
tres sustituyentes elegido cada uno, independientemente, entre
alquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, hidroxi, amino, nitro y similares, tal como fenilo,
p-tolilo, 4-metoxifenilo,
4-ter.butoxifenilo, 4-fluorfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo,
1-naftilo y 2-naftilo. Se prefiere
fenilo.
El término "heterociclilo", solo o en
combinación, significa un heterociclo de 5 a 10 miembros saturado,
parcialmente insaturado o aromático, de preferencia un anillo de 5
ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos elegido entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea, puede sustituirse es uno a
tres átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc. y/o
en un átomo de nitrógeno secundario (o sea -NH-) por alquilo,
cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o fenilalquilo o
en un átomo de nitrógeno terciario (o sea =N-) por óxido,
prefiriéndose halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Ejemplos de
estos grupos de heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo,
piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazoilo
(por ejemplo imidazol-4-ilo y
1-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo),
pirazoilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo,
hexahidro-pirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, indolilo (por ejemplo 2-indolilo),
quinolilo (por ejemplo 2-quinolilo,
3-quinolilo y
1-óxido-2-quinolilo), isoquinolilo
(por ejemplo 1-isoquinolilo y
3-isoquinolilo), tetrahidroquinolilo (por ejemplo
1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo),
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo (por
ejemplo
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo)
y quinoxalinilo.
El término "amino", solo o en combinación,
se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "halógeno" o "halo"
significa flúor, cloro, bromo o yodo y de preferencia flúor, cloro o
bromo y particularmente flúor y cloro.
El término "carboxi", solo o en
combinación, significa un grupo -COOH.
El término "carboxialquilo" solo o en
combinación, significa un grupo de alquilo como se ha descrito
previamente en donde un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un
grupo carboxi. Se refiere el grupo de carboximetilo y
particularmente carboxietilo.
El término "carbamoilo" se refiere a un
grupo de la fórmula NH_{2}-C(O)-.
El término "carbamoilalquilo" se refiere al
grupo NH_{2}-C(O)-alquilo,
en donde el término "alquilo" escomo se ha definido antes.
El término "formilo" se refiere al grupo
-CH=O.
El término "ciano", solo o en combinación,
significa un grupo de la fórmula -CN.
Ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula I son sales con ácidos minerales
fisiológicamente compatibles tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tal como ácido
metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico,
ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico o
ácido salicílico. Los compuestos de fórmula I pueden formar con los
grupos carboxi libres sales con base fisiológicamente compatibles.
Ejemplos de estas sales son sales de metal alcalino, metal
alcalinotérreo, amonio y alquilamonio, tal como la sal de Na, KI, Ca
o tetrametilamonio. El compuesto de fórmula I puede estar presente
también en forma de anfóteros. Ejemplos preferidos de sales
farmacéuticamente aceptables son sales clorhidrato y sales
oxalato.
La invención incluye expresamente derivados
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I,
particularmente ésteres farmacéuticamente aceptables de la fórmula
I. Por ejemplo los grupos COOH pueden esterificarse en R^{1} a
R^{4} o R^{6}. Los ésteres de alquilo o aralquilo son ejemplos
de ésteres aceptables. Ésteres preferidos son los ésteres de
metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. Se prefiere especialmente
los ésteres de metilo y etilo.
Los compuestos de fórmula I pueden también
solvatarse, por ejemplo hidratarse. La solvatación puede efectuarse
en el curso del proceso de preparación o puede tener lugar, por
ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un
compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación).
El término "inhibidor de lipasa" se refiere
a compuestos que son aptos para inhibir la acción de lipasas, por
ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y
lipstatin, como se describe en la patente Estadounidense Nº
4.598.089, son inhibidores potentes de lipasas, Lipstatin es un
producto natural de origen microbiano, y orlistat y es el resultado
de una hidrogenación de lipstatin. Otros inhibidores de lipasa
incluyen una clase de compuesto comúnmente referido como
panclicins. Panclicins son análogos de orlistat (Mutoh et
al., 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere
también a inhibidores de lipasa unida por polímero por ejemplo
descrito en la Patente Internacional WO99/34786 (Geltex
Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque se
han sustituido con uno o más grupos que inhiben lipasas. El término
"inhibidor de lipasa" también comprende sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de lipasa" se refiere de preferencia a orlistat.
\newpage
Orlistat es un compuesto conocido útil para el
control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Véase la Patente
estadounidense Nº 4.598.089, concedida el 1º de julio de 1986, que
también describe procedimientos para obtención de orlistat y la
Patente Estadounidense Nº 6.004.996, que describe composiciones
farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas
apropiadas se describen, por ejemplo, en las Patentes
Internacionales WO 00/09122 y Wo 00/09123. Procedimientos
adicionales para la preparación de orlistat se describen en las
Patentes Europeas N^{os} 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos
diastereo-isoméricos o mezclas de racematos
diastereoisoméricos.
Las formas ópticamente activas pueden obtenerse,
por ejemplo, mediante resolución de los racematos, mediante síntesis
asimétrica o cromatografía asimé5trica (cromatografía con
absorbentes o eluentes quirales).
El término "átomos de carbono asimétrico
(C*)" significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes
diferentes. De conformidad con la
Cahn-Ingold-Prelog-Convention
el átomo de carbono asimétrico puede ser de la configuración
"R" o "S".
Se prefieren los compuestos quirales de la
fórmula (I),
en donde R^{1} a R^{7} son como
se ha definido antes. La fórmula (I) significa que el átomo de
carbono asimétrico
C*
es de la configuración R o S. Se
prefieren particularmente compuestos quirales de la fórmula (I), en
donde C* es de la configuración R y en donde R^{6} significa
hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y R^{1} a R^{5} y R^{7} son
como se definió
anteriormente.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I),
en donde R^{1} a R^{7} son como se definió anteriormente y sus
sales y esteres farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren los compuestos de conformidad con
la fórmula I
en
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi,
alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo,
alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo,
alquil-sulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro,
ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono y
di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
carboxi y heterociclilo; con la condición de que por lo menos una de
las fracciones R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no es
hidrógeno,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- R^{6}
- es alquilo o cicloalquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio;
y sus sales, solvatos y ésteres
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Una modalidad preferida de la presente invención
se refiere a los compuestos antes citados, en donde R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre
hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o haloalquilo.
En otra modalidad, los compuestos anteriores se
caracterizan porque R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo,
por ejemplo metilo y etilo, alcoxi, por ejemplo metoxi, halometilo
y halometoxi, más preferentemente entre hidrógeno, cloro, flúor,
bromo, trifluormetilo, metilo, etilo, metoxi y trifluormetoxi.
Se prefieren compuestos de conformidad con la
fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo,
haloalquilo y ciano. Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula I son aquellos en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno,
alquilo, trifluorometilo y ciano. Compuestos particularmente
preferidos de fórmula I son aquellos en donde R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} se eligen independientemente entre hidrógeno,
metilo, etilo, flúor, cloro, ciano y trifluormetilo.
Se prefieren también compuestos de fórmula I, en
donde R^{4} es metilo o etilo y R^{1}, R^{2}, R^{3} son
hidrógeno.
Otros compuestos particularmente preferidos de
conformidad con la fórmula I, en donde R^{4} es flúor, ciano o
trifluormetilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno o metilo.
De preferencia R^{5} en los compuestos
anteriores es hidrógeno o alquilo, más preferentemente hidrógeno o
metilo, y más preferentemente hidrógeno.
En una modalidad preferida adicional, los
compuestos antes citados se caracterizan porque R^{6} es alquilo
o cicloalquilo, de preferencia alquilo, más preferentemente metilo o
etilo. Se prefieren también compuestos de fórmula I, en donde
R^{6} es alquilo. Se prefieren particularmente compuestos de
fórmula I en donde R^{6} es metilo.
En otra modalidad preferida, los compuestos
antes citados se caracterizan porque R^{7} es hidrógeno, alquilo o
alcoxi, más preferentemente hidrógeno, metilo o metoxi, aún más
preferentemente hidrógeno o metilo y más preferentemente R^{7} es
hidrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) pueden
elegirse del grupo constituido por:
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]indol;
(R)-6,9-diflúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-6-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-9-flúor-1,2,3-4tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-10-metoxi-4_metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-4,6-10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino-[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4-metil-6-trifluormetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol;
(R)-4-metil-6-trifluorometoxi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-7,9-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4.6.9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,8-dimetil-1,m2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-1-metil-7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-flúor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-etil-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4,10-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-10-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-10-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)4,7,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
(R)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-flúor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-10-metil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoreno;
(R)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-6-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-bromo-7-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(S)-(7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol;
y
(S)-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-4-il)-metanol.
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El compuesto más preferido puede elegirse del
grupo constituido por:
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-etil-8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol;
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-6-carbonitrilo;
y
(R)-4,6-10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
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Adicionalmente, constituyen un objeto de la
presente invención procedimientos para la preparación de los
compuestos de conformidad con la fórmula I. Los sustituyentes e
índices utilizados en los Esquemas de reacción siguientes tienen el
significado antes indicado a menos que se indique lo contrario.
Esquema de reacción
1
Pueden prepararse indoles de fórmula A con
métodos conocidos en el arte, (por ejemplo T.L. Gilchrist,
"Heterocyclic Chemistry", 1997 o "The Chemistry of
Heterocyclic Compounds" Vol. 25, 1972 o Joule, J.A. "Indoles,
isoindoles, their reduced derivates, and carbazoles". Rodd's
Chem. Carbon Compd. 1997 o G.W. Gribble, J. Chem. Soc. Perkin I
2000, 1045).
Pueden prepararse
indol-2-carboxilatos de la fórmula B
con métodos conocidos en el arte (véase antes) o alternativamente a
partir de indoles de fórmula A protegiendo primero el indol
nitrógeno con un grupo protector apropiado (PG; por ejemplo
ter-butoxicarbonilo (Boc)), tratando el derivado de
indol protegido con una base apropiada bajo condiciones anhidras
(por ejemplo con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina lítica
en THF), haciendo reaccionar el anión intermedio con un
cloroformato (por ejemplo etil cloroformato) y separando el grupo
protector (por ejemplo mediante tratamiento con ácido para el grupo
protector Boc). R^{a} en el Esquema de reacción 1 es un grupo de
alquilo, de preferencia un grupo de alquilo inferior, de preferencia
metilo o etilo.
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Esquema de reacción
2
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Los tetrahidro-pirazinoindoles
de fórmula IA pueden prepararse con un procedimiento en donde el
indol-2-carboxilato de fórmula B se
hace reaccionar primero con un alfa halo alcaninitrilo (por ejemplo
2-bromo propionitrilo) en un disolvente apropiado
(por ejemplo DMF) con una base apropiada (por ejemplo NaH). El
intermedio C se reduce y cicliza al
tetrahidro-pirazino-indol IA
mediante reacción con un agente reductor apropiado en un disolvente
apropiado (por ejemplo LiAlH_{4} en THF o dietiléter). R^{b} en
el Esquema de reacción 2 es un grupo alquilo, de preferencia un
grupo de alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
3
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Los tetrahidro-pirazinoindoles
de fórmula IA pueden prepararse también con un procedimiento en
donde el indol-2-carboxilato de
fórmula B se hace reaccionar primero con el
Boc-sulfamidato (III) hasta ahora desconocido en un
disolvente apropiado (por ejemplo DMF) con una base apropiada (por
ejemplo ter-butilato potásico o hidruro sódico)
seguido de separación del grupo protector Boc y cierre de anillo en
presencia de base (por ejemplo carbonato potásico). La
estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{6} es
Boc-sulfamidato III se invierte (>90% e.e.) en
esta secuencia reaccional. Se reduce la amida intermedia (D) con un
agente reductor apropiado en un disolvente apropiado (por ejemplo
LiAlH_{4} en éter dietílico o complejo de
borano-dimetilsulfuro en THF). R^{a} en el
Esquema de reacción 3 es un grupo de alquilo, de preferencia un
grupo de alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo.
Si en este procedimiento se utiliza
Boc-sulfamidato III racémico pueden obtenerse los
enantiómeros de D intermedio, por ejemplo mediante HPLC quiral
preparativa como se expone en el Esquema de reacción 4.
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Esquema de reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
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Los enantiómeros de
tetrahidro-pirazinoindoles IA pueden obtenerse
utilizando un sulfamidato quiral (III) o mediante separación de los
enantiómeros mediante HPLC quiral preparativa o mediante
cristalización con ácidos quirales apropiados, separación de las
sales diastereoméricas y aislamiento de los enantiómeros de estas
sales. Un acceso alternativo a los enantiómeros de pirazinoindoles
IA implica la separación de los enantiómeros del precursor C, por
ejemplo mediante HPLC quiral preparativa.
\newpage
Esquema de reacción
5
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Los derivados de indol F pueden prepararse de
conformidad con el Esquema de reacción 6, a partir de
o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector
apropiado, PG^{1}, es, por ejemplo
N-metoxicarbonilo mediante reacción de acoplamiento
cruzado con carbinoles apropiadamente sustituidos y opcionalmente
protegidos (grupos protectores preferidos son silil éteres,
especialmente preferido es el
ter-butil-dimetilsililo). La
reacción se desarrolla en presencia de un catalizador apropiado
(por ejemplo dicloruro de paladio de
bis-trifenilfosfina y yoduro de cobre (I) como
co-catalizador) en un disolvente apropiado (por
ejemplo trietilamina). El intermedio se trata con una base (por
ejemplo LiOH en THF/agua) para dar el derivado de indol E.
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Esquema de reacción
6
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\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación de E con
Boc-sulfamidato (III) hasta ahora desconocido en un
disolvente apropiado (por ejemplo DMF) en presencia de una base
apropiada (por ejemplo NaH o ter-butilato potásico),
seguido de desprotección del alcohol (por ejemplo con fluoruro de
tetrabutilamonio) en un disolvente (por ejemplo THF) y oxidación
del alcohol (por ejemplo con dióxido de manganeso en diclorometano)
conduce al intermedio F. La estereoquímica del átomo decarbono
unido a R^{6} en Boc-sulfamidato III se invierte
(>90% e.e.) en esta secuencia de reacción.
\newpage
Esquema de reacción
7
Los derivados de indol F pueden prepararse
también de conformidad con el Esquema de reacción 7bis, a partir de
o-yodoanilinas protegidas (un grupo protector
apropiado, PG^{1}, es, N-metoxicarbonilo mediante
reacción de acoplamiento cruzado con derivados de alcohol
propargílico en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo
dicloruro de paladio de bis-trifenilfosfina y yoduro
de cobre (I) como co-catalizador) en un disolvente
apropiado (por ejemplo trietilamina), seguido de tratamientos con
una base (por ejemplo LiOH en THF/agua). El intermedio alcohólico
se oxida, por ejemplo, con dióxido de manganeso para dar el derivado
de indol Z. La alquilación de Z con Boc-sulfamidato
(III) en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF) con una base
apropiada (por ejemplo ter-butilato potásico o NaH)
conduce al intermedio F. La estereoquímica del átomo de carbono
unido a R^{6} en Boc-sulfamidato III se invierte
(>90% e.e.) en esta reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción 7
bis
\newpage
Estos intermedios de fórmula F pueden procesarse
adicionalmente a compuestos de fórmula IB mediante
- -
- separación del grupo protector Boc (por ejemplo, con ácido trifluoracético) para dar un intermedio iminico que no se aísla sino que se reduce directamente con hidruro de litio aluminio para dar IB como una mezcla separable de epimeros,
- -
- o aminación reductiva directa (por ejemplo con triacetoxiborohidruro sódico, tamices moleculares y ácido acético en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano) seguido de separación de l grupo protector (por ejemplo con ácido clorhídrico en acetato de etilo) como se expone en el Esquema de reacción.
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Esquema de reacción
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Puede introducirse una variedad de sustituyentes
R^{7}, de preferencia aquellos grupos funcionales que no toleran
los métodos descritos para la síntesis de pirazinoindol, a partir de
pirazinoindol IC. Para este fin el nitrógeno amínico de IC se
protege, por ejemplo, como el ter-butil carbamato
(grupo protector PG) para generar el compuesto G.
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Esquema de reacción
9
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Varios ejemplos para la elaboración del
compuesto G se destacan en los Esquemas de reacción 10 y 11 (otros
sustituyentes, R^{7}, pueden introducirse utilizando métodos
conocidos en el arte (por ejemplo, A. R. Katritzky et al.
(eds.), "Indoles" (Best Synthetic Methods), Academic Press,
London, 1996, págs. 105-134):
- a)
- reacción de Vilsmeier (DMF-POCl_{3}) proporciona aldehído H que puede convertirse, por ejemplo, en:
- a1)
- derivado alcohólico J (mediante reducción, por ejemplo con NaBH_{4}), que puede alquilarse con un compuesto, R^{20}-X, para producir K (R^{20} es alquilo, cicloalquilo, y X es un grupo de partida, de preferencia Br o I);
- a2)
- olefina L (mediante, por ejemplo, tratamiento con un fosforano, Ph_{3}P=CHR^{21}), en donde R^{21} es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo).
- a3)
- 10-metil-tetrahidro pirazino[1,2-a]indol ID (mediante desprotección, por ejemplo con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo en el caso de PG = Boc, seguido de reducción, por ejemplo, con trietilsilano;
- a4)
- hidroxiimino y oxima M (mediante condensación con hidroxilamina o un hidroxilamina-O-éter respectiva-mente), que puede transformarse en nitrilo N, por ejemplo, mediante tratamiento con anhídrido trifluoroacético; y
- a5)
- derivado de ácido carboxílico P mediante oxidación, por ejemplo con clorito sódico, opcionalmente seguido de esterificación con alcoholes, R^{21}OH.
Esquema de
reacción
- b)
- Halogenación (de preferencia con N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en acetonitrilo) da haluro Q, que puede convertirse adicionalmente, por ejemplo, en
- b1)
- compuesto R, mediante reacción de acoplamiento cruzado (R^{22} = alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo) utilizando métodos conocidos en el arte (por ejemplo F. Diederich, P. J. Stang (eds.), Metal Catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998);
- b2)
- nitrilo N, mediante reacción, por ejemplo, con NaCN en presencia de [(Ph_{3}P)_{4}Pd] y CuI en acetonitrilo), que puede elaborarse, por ejemplo, en derivado de ácido carboxílico, P; y
- b3)
- compuesto S, por ejemplo reacción de acoplamiento cruzado con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, [PdCl_{2}(dppf)], y una base, por ejemplo acetato potásico, seguido de oxidación del intermedio de ácido borónico con peróxido de hidrógeno.
Esquema de reacción
11
Disociación del grupo protector en los
compuestos H, J, K, L, M, N, P, Q, R o S (por ejemplo con ácido tal
como ácido trifluoracético o cloruro de hidrógeno en un disolvente
apropiado tal como acetato de etilo en el caso de PG=Boc) dA
tetrahidropirazino[1,2-a]indoles
IB.
Esquema de reacción
12
Pueden prepararse también
tetrahidropirazino[1,2-a]indoles de
fórmula IE como se muestra en el Esquema de reacción 13. La amida T
se halogena (de preferencia con N-yodosuccinimida o
N-bromosuccinimida en acetonitrilo) para producir
el compuesto U, que se somete a reacción de acoplamiento cruzado
utilizando métodos conocidos en el arte (por ejemplo, F. Diederich,
P. J. Stang (eds.), Metalcatalyzed Cross-coupling
Reactions, Wiley-VCH, 1988). Reducción del producto
de acoplamiento cruzado W (por ejemplo, con LiAlH_{4} en Et_{2}O
da IE con R^{22} definido como se ha indicado antes.
Esquema de reacción
13
Grupos funcionales R^{1} a R^{4} que no
toleran los métodos descritos para la síntesis de
pirazino-indol pueden prepararse a partir de estos
grupos funcionales que lo hacen con métodos conocidos en el arte
(por ejemplo March, Adavanced Organic Chemistry 4ª edición o
Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995).
Esquema de reacción
14
El Boc-sulfamidato III hasta
ahora desconocido puede prepararse de conformidad con el Esquema de
reacción 14 tratando derivados de etanolamina
Boc-protegidos con cloruro de tionilo en un
disolvente apropiado por ejemplo THF o acetato de etilo en
presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina o imidazol
y oxidando el intermedio (por ejemplo con metaperyodato sódico y
óxido de rutenio (IV) en un disolvente apropiado (por ejemplo
acetato de etilo).
La estereoquímica del átomo de carbono unido a
R^{6} permanece sin cambio (e.e. >97%) sobre esta
secuencia.
Los procedimientos como se han descrito antes
pueden llevarse a cabo para dar un compuesto de la invención en
forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Si el
compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición de
ácido la base libre puede obtenerse basificando una solución de la
sal de adición de ácido. Por el contrario, si el producto del
procedimiento es una base libre, puede obtenerse una sal de adición
de ácido, particularmente una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un
disolvente apropiado y tratando la solución con un ácido, de
conformidad con los procedimientos convencionales para la
preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos
básicos.
El procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) comprende una reacción con un compuesto de
fórmula (III)
en donde R^{6} es como se ha
definido antes con un compuesto elegido del grupo constituido
por
a)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{7} son como se ha definido antes y R^{a} es
alquilo;
y
\vskip1.000000\baselineskip
b)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido antes; y PG' es
hidrógeno o un grupo OH-protector, por ejemplo
trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, acetilo,
metoximetilo o
2-tetrahidropiranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se ha definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto preferido de esta invención se
refiere a intermedios de fórmula (III)
en donde R^{6} es como se ha
definido antes y PG es un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo
BOC. Modalidades especialmente preferida de fórmula (III) son éster
ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(R,S)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de
trastornos asociados con función receptora de
5-HT_{2}-. Los compuestos pueden actuar como
agonistas receptores o antagonistas. De preferencia, los compuestos
pueden utilizarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento
profiláctico) de trastornos asociados con función receptora de
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. De
preferencia, los compuestos pueden utilizarse en el tratamiento
(incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos en donde se
requiere un agonista receptor de 5-HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso
central tal como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares,
trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor
cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia,
trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento
relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados
con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en
la infancia, agresividad, trastornos de memoria relacionados con la
edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; lesión
del sistema nervioso central tal como por trauma, apoplejía,
enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o
infectivas tal como encefalitis o meningitis; trastornos
cardiovasculares tal como trombosis, trastornos gastrointestinales
tal como disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes
insipidus, diabetes tipo II y apnea del sueño.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de
conformidad con la fórmula I para uso como sustancia
terapéuticamente activa.
De conformidad con otro aspecto de la presente
invención se proporciona el empleo de un compuesto de fórmula (I)
en la preparación de un medicamento que comprende un compuesto de
conformidad con la fórmula I para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, lesión al sistema nervioso central,
trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales,
diabetes insipidus, diabetes tipo II o apnea del sueño.
De conformidad con un aspecto preferido de esta
invención los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan
entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares,
trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor
cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia,
trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento
relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados
con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales de
la infancia, agresividad, trastornos de memoria relacionados con la
edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol,
obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
De conformidad con un aspecto preferido de esta
invención la lesión al sistema nervioso central es por trauma,
apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC
tóxicas o infectivas, particularmente en donde la enfermedad del SNC
tóxica o infectiva es encefalitis o meningitis.
Otra modalidad preferida de la presente
invención es el empleo antes citado en donde el trastornos
cardiovascular es trombosis.
Se prefiere también el uso citado de los
compuestos de conformidad con la fórmula I, en donde el trastorno
gastrointestinal es disfunción de motilidad gastrointestinal.
Se prefiere particularmente el uso de un
compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento que
comprende un compuesto de fórmula I para el tratamiento de
obesidad.
También se prefiere un método de tratamiento de
cualquiera de los trastornos antes citados que comprende administrar
a un paciente que precise un tratamiento de esta índole una dosis
efectiva de un compuesto de fórmula (I). Se prefiere también el uso
o método como se ha indicado antes, en donde dicho tratamiento es
tratamiento profiláctico.
De conformidad con otro aspecto de la invención
se proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que
comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de la presente
invención es el empleo de un compuesto de la fórmula I en la
preparación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
obesidad en un paciente que es también receptor de tratamiento con
un inhibidor de lipasa, particularmente preferido, en donde el
inhibidor de lipasa es orlistat.
Se prefiere también el empleo de un compuesto de
conformidad con la fórmula I para la producción de medicamentos
para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM)
incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus dependiente de
insulina (IDDM), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no dependiente
de insulina (NIDDM)), diabetes secundaria a enfermedad pancreática,
diabetes relacionada a uso de esteroides, diabetes Tipo II (diabetes
relacionada con la malnutrición), diabetes insipidus, hiperglicemia,
complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
\newpage
Se prefiere particularmente el empleo de un
compuesto de conformidad con la fórmula I para la producción de
medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus
(DM) incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus dependiente de
insulina (IDDM), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no dependiente
de insulina (NIDDM), diabetes secundaria a enfermedad pancreática,
diabetes relacionada a uso de esteroides, diabetes Tipo III
(diabetes relacionada con la malnutrición), hiperglicemia,
complicaciones diabéticas y resistencia a insulina.
Constituye otro objeto particularmente preferido
de la invención el proporcionar un compuesto de conformidad con la
fórmula I para uso en la producción de medicamentos para el
tratamiento y profilaxis de diabetes de Tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina (NIDDM)).
El orlistat se administra de preferencia
oralmente de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos a tres veces
por día. Se prefiere en donde de 180 a 360 mg, más preferentemente
360 mg por día de un inhibidor de lipasa se administra a un sujeto,
de preferencia en dosis divididas dos o, particularmente, tres
veces, por día. El sujeto es de preferencia un humano obeso o con
sobrepeso, o sea un humano con un índice de masa corporal de 25 o
más. En general se prefiere que el inhibidor de lipasa se administra
dentro de alrededor de una o dos horas de la ingestión de un
alimento conteniendo grasa. En general para la administración de un
inhibidor de lipasa como se ha definido antes se prefiere que el
tratamiento se administre a un humano que tenga una historia
familiar de obesidad fuerte y que haya obtenido un índice de masa
corporal de 25 o más.
El orlistat puede administrarse a humanos en
composiciones orales convencionales, tal como comprimidos,
comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura y blanda,
emulsiones o suspensiones.
Ejemplos de vehículos que pueden utilizarse para
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina
dura con lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como
sorbitol, manitol, maltodextrina u otros rellenos; tensoactivos
como lauril sulfato sódico, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes como
glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o sus derivados,
polímeros como povidona, crospovidona, talco; ácido esteárico o sus
sales y similares. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos y similares. Además los preparados
farmacéuticos pueden contener agentes conservantes, solubilizantes,
agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes,
agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
revestimiento y antioxidantes. Pueden contener todavía otras
sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones puede
presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y
pueden prepararse con cualquier método conocido en el arte
farmacéutico. De preferencia orlistat se administra de conformidad
con la formulación mostrada en los ejemplos y en la Patente
Estadounidense Nº 6.004.996, respectivamente.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse en una forma convencional utilizando uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos
activos de la invención pueden formularse para administración oral,
bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa,
intramuscular o subcutánea) transdermal o rectal o en forma
apropiada para administración mediante inhalación o insuflación.
Para administración oral las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparados con medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tal como agentes aglutinantes (por
ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetil-celulosa); rellenos (por ejemplo
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes
(por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes
(por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o
agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato sódico). Los
comprimidos pueden revestirse con métodos bien conocidos en el
arte. Los preparados líquidos para administración oral pueden
adoptar forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o
pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua
u otro vehículo apropiado antes del uso. Estos preparados líquidos
pueden prepararse con medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tal como agentes de suspensión (por
ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o
acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra,
ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo
metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico).
Para administración bucal la composición puede
adoptar la forma de comprimidos o trociscos formulados en forma
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para administración parenteral mediante inyección,
incluyendo la utilización de técnicas de
cate-terización convencionales o infusión.
Formulaciones para inyección pueden prepararse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores
multidosis, con un conservante adicionado. Las composiciones pueden
adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación
tal como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo
apropiado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos, antes del
uso.
\newpage
Los compuestos activos de esta invención pueden
formularse también en composiciones rectales tal como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo conteniendo bases de supositorio
convencionales tal como manteca de cacao u otros glicéricos.
Para administración intranasal o administración
mediante inhalación los compuestos activos de la invención se
suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a
partir de un contenedor de pulverización que se comprime o bombea
por el paciente como una presentación de pulverización de aerosol a
partir de un contenedor sometido a presión o un nebulizador, con el
empleo de un propulsor apropiado, por ejemplo diclorodifluormetano,
triflorofluor-metano, diclorotetrafluoretano,
dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol
sometido a presión la unidad de dosificación puede determinarse
proporcionando una válvula que suministre una cantidad dosificada.
El contenedor o nebulizador sometido a presión puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Cápsulas y cartuchos
(obtenidos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un
inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en
polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo apropiada
tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano
adulto medio para el tratamiento de las condiciones referidas antes
(por ejemplo obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente activo
por dosis unitaria que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4
veces por día.
La unión de los compuestos de fórmula (I) a
receptores de serotonina se determinó in vitro con métodos
corrientes. Los preparados se investigaron de conformidad con los
ensayos antes indicados.
Método (a): para la unión al receptor de
5-HT_{2C} los receptores de
5-HT_{2C} se radioseñalaron con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos para receptores de 5-HT_{2C} en una
línea celular de CHO se determinó de conformidad con el
procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J.
Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): para la unión al receptor de
5-HT_{2B} los receptores de
5-HT_{2B} se radioseñalaron con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos para receptores de 5-HT_{2B} en una
línea celular de CHO se determinó de conformidad con el
procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert,
FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la unión al receptor de
5-HT_{2A} los receptores de
5-HT_{2A} se radioseñalaron con
[^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos para
receptores de 5-HT_{2A} en una línea celular de
CHO se determinó de conformidad con el procedimiento de D. J.
McKenna and S. J. Peroutka, Neurosci., 1989, 9,
3482-90.
La actividad así determinada del compuesto del
ejemplo se muestra en la Tabla 1.
Compuestos preferidos de la formula I como se ha
descrito antes tienen valores Ki (2C) por debajo de 10.000 nM;
compuestos especialmente preferidos tienen valores Ki (2C)
inferiores a 1.000 nM, compuestos particularmente preferidos tienen
valores Ki (2C) inferiores a 100 nM. Compuestos más preferidos
tienen valores Ki (2C) inferiores a 30 nM.
La actividad funcional de los compuestos de
fórmula (I) se determinó utilizando un lector de Fluorimetric
Imaging Plate (FLIPR). Se contaron células de CHO que expresan los
receptores de 5-HT_{2C} o
5-HT_{2A} humanos y se dispusieron en placas de
microtitulación de 96 pocillos corrientes el día antes de dar la
prueba una monocapa confluente. Luego se cargaron las células con
colorantes con el colorante sensible al calcio,
Fluo-3-AM. Se separó el colorante no
incorporado utilizando un lavador de células automático para dejar
un volumen total de 100 \muL/pocillo de tampón de ensayo
(solución de sal equilibrada de Hanks conteniendo 20 mH de Hepes y
2,5 mM de probencid). Se adicionó el fármaco (disuelto en 50 \muL
del tampón de ensayo) a un ratio de 70 \muL/seg a cada pocillo de
la placa de 96 pocillos FLIPR durante mediciones de fluorescencia.
Las mediciones se tomaron a intervalos de 1 segundo y se midió la
señal de fluorescencia máxima (aproximadamente
10-15 segundos después de la adición de fármaco) y
se comparó con la respuesta producida por 10 \muM de
5-HT (definido como del 100%) con la que se expresó
como una respuesta porcentual (eficacia relativa). Se construyeron
curvas en respuesta a dosis utilizando Graphpad Prism (Graph
Software Inc.).
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
en el receptor h5-HT_{2C} en la gama de 10.000 a
0,1 nM.
Los compuestos preferidos de fórmula I como se
ha descrito antes tienen actividad en el receptor de
h5-HT_{2C} por debajo de 10.000 nM; compuestos
especialmente preferidos están por debajo de 1.000 nM, compuestos
particularmente preferidos están por debajo de 100 nM. Los
compuestos más preferidos tienen actividad en el receptor de
h5-HT_{2C} por debajo de 30 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
se adicionó hidruro de litio aluminio (532 mg)
en porciones a una solución de
(R)-6-etil-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(800 mg, 3,50 mmol) en tetrahidrofurano (320 ml) y se calentó la
suspensión resultante hasta reflujo durante 1 hora. Después de
refrigeración la reacción se enfrió mediante la adición cuidadosa de
solución de tartrato de sodio potasio acuosa 1M (50 ml). Luego se
adicionó metanol (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se separó la
fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó para dar el compuesto del título (750 mg, 100%). Sólido
blanco. ISP-MS: m/e = 215,3
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó ter-butilato
potásico (2,17 g, 19,3 mmol) a una solución de éster etílico del
ácido
7-etil-1H-indol-2-carboxílico
(4,00 g, 18,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (100
ml) a 0ºC, después de 1 hora se adicionó éster
ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
(4,81 g, 20,2 mmol) y se dejó que la solución alcanzara la
temperatura ambiente durante 16 horas. Se repartió la solución entre
solución de HCl acuosa 1 M (100 ml) y hexano/acetato de etilo 1:1
(200 ml). Se lavó la fase orgánica con solución saturada acuosa de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se
disolvió el residuo en diclorometano (80 ml) y se trató con ácido
trifluoroacético (20 ml) a 0ºC. Después de separación de baño de
hielo se agitó la solución durante 30 minutos, luego se evaporó
bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (100 ml),
luego después de la adición de K_{2}CO_{2} (25,4 g, 184 mmol)
se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego
se adicionó agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), se separó la
fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó. La cromatografía (70 g de SiO_{2}), gradiente de
hexano/acetato de etilo) dio una espuma que se precipitó con hexano
para producir el compuesto del título (1,20 g, 29%). Sólido blanco.
EI-MS: m/e = 228,3 (M^{+}). La pureza óptica se
determinó mediante cromatografía de gas, utilizando una columna
BGB-176-SE quiral (15 m x 0,25 mm),
siendo del 96,2% e.e.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 7-etilindol (106,0
g, 0,73 mol) en acetonitrilo (1 l) y se adicionó sucesivamente
di-ter-butil dicarbonato (191,0 g,
0,87 mol) y 4-(dimetilamino)piridina (4,43 g, 36,0 mmol).
Después de 4,5 horas se concentró la mezcla de
reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (0,32-0,060 m) con
n-hexano/ter-butil metil éter (9/1)
como eluente, lo que dio el producto deseado en forma de aceite
incoloro (179 g, 100%). EI-MS: m/e = 245,2
([M]).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,21 g, 15,6 mmol) en
30 ml de tetrahidrofurano y se enfrió hasta -75ºC. Se adicionó
n-butil-litio (9 ml, 14,3 mmol,
solución 1,6 M en n-hexano) mientras se mantenía la
temperatura por debajo de -70ºC. Después de 50 minutos se adicionó
una solución de 3,2 g (13,0 mmol) de éster
ter-butílico del ácido
7-etil-indol-1-carboxílico
en 15 ml de tetrahidrofurano y se mantuvo la temperatura de nuevo
por debajo de -70ºC. Después de 50 minutos se adicionó
cloroformiato de etilo (1,4 ml, 14,3 mmol) y se dejó elevar la
temperatura hasta -50ºC. Después de 1 hora se vertió la mezcla de
reacción en 30 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y
se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa una vez con 50 ml
de éter dietílico y se lavaron los extractos orgánicos combinados
sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro amónico y
agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El
producto reaccional crudo se sometió a cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (0,030-0,060 mm) con
n-hexano/éter ter-butil metílico
(39/l) como eluente, lo que dio el producto en forma de un aceite
amarillo (2,3 g, 56,2%). EI-MS: m/e = 318,2
([M]).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster
1-ter-butil éster
2-etílico del ácido
7-etil-indol-1,2-dicarboxílico
(76,6 g, 0,24 mmol) en 450 ml de diclorometano y se enfrió hasta
0ºC. Se adicionó ácido trifluoroacético (150,0 ml, 1,96 mol) dentro
de 30 minutos y después de 45 minutos adicionales se concentró la
mezcla de reacción en un evaporador giratorio. Se disolvió el
residuo en 300 ml de diclorometano y vertió cuidadosamente en 500 ml
de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las
fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró sobre un
evaporador giratorio. Se suspendió el residuo en 400 ml de
n-hexano y se puso en un baño ultrasónico durante
15 minutos. Se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtración
con 100 ml de n-hexano. Este procedimiento se
repitió, lo que dio el producto deseado en forma de un sólido pardo
claro (40,2 g, 76,6%). EI-MS: m/e = 217,1 ([M]).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 11,15 g de ácido
(S)-carbámico, (2-hidroxipropil)-,
éster 1,1-dimetiletílico, en 100 ml de
tetrahidrofurano se adicionó a -78ºC 80 ml de una solución 1,6 M de
n-butil-litio en
n-hexano durante 15 minutos. Se calentó la mezcla
resultante hasta -15ºC y se agitó durante 45 minutos. Se adicionó
una solución de 7,5 g de cloruro de tionilo en 50 ml de
tetrahidrofurano durante 5 minutos. Luego se calentó la mezcla
hasta -15ºC y se agitó durante 90 minutos. Se repartió la mezcla de
reacción entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10%. Se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica con bicarbonato
sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
hexano:acetato de etilo 3:1. Se recogió la sulfamidita intermedia
en 60 ml de acetato de etilo y se adicionaron 100 ml de una
solución al 10% de metaperiodato sódico. Se enfrió la mezcla hasta
0ºC y se adicionaron 0,21 g de dihidrato de dióxido de rutenio y se
agitó la mezcla a esta temperatura durante 45 minutos. Se separaron
las fases y se purificó la fase orgánica mediante cromatografía
sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 2:1, lo que dio 5,3
g del título en forma de cristales blancos después de
recristalización en etanol (punto de fusión:
111.6-115ºC) alfa^{20}_{D} = +37,1.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4-metil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
255,1 ([M+H]^{+}). Sólido amarillo, punto de fusión
123-125ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, (EI-MS: m/e =
268,2 (M^{+})). Sólido blanco, punto de fusión
201-204ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-bromo-4-metil-7,3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
265,2, 267,2 ([M+H]^{+}). Sólido amorfo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-bromo-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, (EI-MS: m/e =
279,1, 281,2(M^{+}). Sólido amorfo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-9-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
221,2 ([M+H-Cl]^{+}) y cristalizó como sal
HC. Sólido incoloro, punto de fusión 234-237ºC
desc.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
4-cloro-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
234,1 (M^{+})). Sólido incoloro, punto de fusión
180-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-cloro-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
239,2 ([M+H]^{+}) sólido incoloro amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-5-flúor-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, (EI-MS: m/e =
253,1 (M^{+})). Sólido incoloro, punto de fusión 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4,8-dimetil-7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
269,3 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
5-metil-6-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico de ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Sólido incoloro, punto de fusión >250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1c) a 1e) a partir de
5-metil-6-trifluormetil-1H-indol
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
271,1 (M^{+})). Sólido incoloro, punto de fusión
176-178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7,9-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
255,1 ([M+H^{+}])) y se cristalizó como la sal HCl. Sólido amorfo
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
4,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
269,2 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-6,9-diflúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
223,2 ([M+H^{+}])) y se cristalizó como la sal HCl. Sólido amorfo
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
4,7-diflúor-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
237,1 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-6-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
205,2 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
7-flúor-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
219,2 ([M+H]^{+})). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
201,2 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
7-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
215,3 ([M+H]^{+})). Aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
205,2 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
5-flúor-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
219,2 ([M+H]^{+})). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-bromo-9-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
285,0 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-bromo-4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
297,2 ([M+H^{+}])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-cloro-10-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
251,2 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-3-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (IE-MS: m/e =
264,1 ([M^{+}]). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó en porciones hidruro de litio
aluminio (64 mg, 1,67 mmol) a una solución de
(R)-7-cloro-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2,a]indol-1-ona
(200 mg, 0,76 mmol) y se calentó la suspensión resultante hasta
reflujo durante 5 horas. Después de refrigeración se enfrió la
reacción mediante adición cuidadosa de solución de tartrato de sodio
potásico acuosa 1M (20 ml). Luego se adicionó éter (20 ml); se
separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. Se disolvió el residuo en éter (3
ml) y se trató con una solución de ácido oxálico (200 mg, 2,22
mmol) en etanol (1 ml). Se recogió el precipitado por filtración y
se secó, lo que dio el compuesto del título (116 mg, 45%). Sólido
desteñido. ISP-MS: m/e = 249,2
([M+H-C_{2}H_{2}O_{4}]^{+}).
Análisis, calculado para C_{16}H_{19}ClN_{2}O_{4} (338,79):
C 56,72, H 5,65, N 8,27; hallado: C 56,64, H 5,41, N 8,22.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
262,1 (M^{+})). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(RS)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del epígrafe, ISP-MS: m/e =
279,1, 281,2 ([M+H^{+}]). Aceite incoloro. Los enantiómeros
pueden separarse con métodos conocidos en el arte tal como
cromatografía. Pueden separarse los enantiómeros con métodos
conocidos en el arte tal como cromatografía. Puede obtenerse
(S)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol.
Además puede obtenerse el
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
preferido.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-bromo-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(RS)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
293,2, 295,2 ([M+H^{+}])). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(RS)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]-indol
(230 mg, 0,82 mmol) se sometió a separación cromatográfica
utilizando una columna OD-H Chiralcel^{R} y
heptano/2-propanol 95:5 como eluente. Esto dio el
compuesto del título (89 mg, 39%; aceite incoloro;
EI-MS: m/e = 278,1 (M^{+}); alfa^{20}_{D}:
-65,8º (C = 0,25, CH_{2}Cl_{2}) y su enantiómero
(7)-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
(89 mg, 39%). Aceite incoloro, alfa^{20}_{D}: +65, 0ºC (c =
0,32, CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(R)-4-metil-6-trifluormetoxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(800 mg, 2,81 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se adicionó a una
suspensión de hidruro de litio aluminio (420 mg, 11,1 mmol) en
tetrahidrofurano (4 ml) y se calentó la mezcla resultante hasta
reflujo durante 90 minutos. Después de refrigeración se adicionó
lentamente la mezcla de reacción a una solución de tartrato de sodio
potasio acuosa saturada. Se filtró la suspensión resultante sobre
dicalite y se extrajeron los orgánicos dos veces con aceite de
etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(n/hexano/acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol de
gradiente), lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo claro (385 mg, 51%). Punto de fusión:
58-60ºC; EI-MS: m/e = 270,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó hidruro sódico (280 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 7 mmol) a una solución de éster
etílico del ácido
7-trifluormetoxi-1H-indol-2-carboxílico
(1,53 g, 5,6 mmol) y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
(1,53 g, 6,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml)
a 0ºC. Se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y
se agitó 36 horas. Para completar la reacción se agregaron
cantidades adicionales de hidruro sódico (56 ml) y éster
ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-1,2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
(306 mg). A la solución se adicionó solución de ácido cítrico
acuoso al 10% y se agitó la mezcla 1 hora a temperatura ambiente.
Se extrajeron los orgánicos con acetato de etilo (2 x), se lavaron
las fases orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó.
Se disolvió el residuo en diclorometano (25 ml), se enfrió hasta 0ºC
y se trató con ácido trifluoracético (12 ml). Después de la
separación del baño de hielo se agitó la solución durante 30 minutos
y se evaporó bajo presión reducida. Se recogió el residuo en
metanol (20 ml) y se adicionó K_{2}CO_{3} (2,52 g, 19,5 mmol) y
se agitó la mezcla 15 horas a temperatura ambiente. Se filtró la
mezcla, se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(gradiente de hexano/acetato de etilo), lo que dio el producto en
forma de una espuma amarilla pálida (89 mg, 64%).
SP-MS: m/e = 285,1 (M^{+}-H).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1c) a 1e) a partir de
7-trifluormetoxi-1H-indol
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
273,1 (M^{+}). Sólido amorfo pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hirvió durante 2 horas hidróxido potásico
(17,9 g, 321 mmol) en t-butanol (500 ml). Se
adicionó éster etílico del ácido
(2-trifluormetoxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbámico
(52,8 g, 153 mmol) disuelto en t-butanol (500 ml) y
se prosiguió la ebullición durante 2 horas. Se separó el disolvente
en vacío y se repartió el residuo entre éter dietílico y agua. Se
lavaron las fases orgánicas con salmuera, se agruparon y se secó con
MgSO_{4}. La evaporación del disolvente did 31,8 g de aceite
parduzco, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo (9:1). Esto dio el compuesto del
título (30,2 g, 98%) en forma de un aceite amarillo.
(EI-MS: m/e = 201,0 (M^{+})).
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,1 g, 1,6 mmol) y
yoduro de cobre (I) (0,3 g, 1,6 mmol) a trietilamina (600 ml) y se
calentó con agitación durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente y se adicionó éster etílico del ácido
(2-yodo-6-trifluormetoxifenil)-carbámico
(60,2 g, 160 mol). Después de agitación durante 30 minutos a
temperatura ambiente se adicionó trimetilsilacetileno (21,1 g, 162
mmol) y se agitó la mezcla durante otras 2 horas a temperatura
ambiente. Se separó trietilamina en vacío y se repartió el residuo
entre agua y éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas con HCl
1N, salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La evaporación
del disolvente dio 57 g de sólido parduzco, que se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de
etilo (9:1). Esto dio el compuesto del título, (52,8 g, 95%) en
forma de un sólido amorfo beige. (EI-MS) m/e = 345,0
(M^{+})).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster etílico del ácido
(2-trifluormetoxi-fenil)carbámico
(42,4 g, 0,17 mol) en THF (800 ml) y se enfrió hasta -70ºC, se
adicionó a gotas sec-BuLi en ciclohexano (280 ml,
1,3 M) a esta temperatura con agitación. Se prosiguió la agitación
durante 1 hora después de completada la adición. Se adicionó a
gotas, a -70ºC, una solución de yodo (43,2 g, 0,17 mmol) en THF
(160 ml). Se prosiguió la agitación durante 1 hora después de
completada la adición y se hidrolizó la mezcla con solución saturada
de cloruro amónico. Se adicionó agua y se extrajo la mezcla con
éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas con bisulfito sódico
al 40%, agua, salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La
evaporación del disolvente dio el compuesto del título (60,2 g,
94%) en forma de un sólido amorfo incoloro. (EI-MS:
m/e = 374,9 (M^{+})).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(trifluormetoxi)anilina (50
g, 0,282 mol) en DME (1.000 ml) y se enfrió hasta -5ºC. Se adicionó
hidruro sódico (12,3 g, 55%, 0,282 mol) en porciones y se dejó
calentar la suspensión hasta temperatura ambiente. Se adicionó gota
a gota etil cloroformado (23,5 ml, 0,245 mmol) y se agitó la mezcla
durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 1 hora y media en
reflujo después de completada la adición. La hidrólisis se efectuó
con agua (110 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase
acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con
salmuera, se agruparon y se secó con MgSO_{4}. La evaporación del
disolvente dio 70,6 g de aceite pardo, que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (6:1).
Esto dio el compuesto del título (44,2 g, 62%) en forma de un aceite
amarillo beige. (EI-MS: m/e = 249,1 (M^{+})).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-cloro-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
235,3 ([M+H^{+}])).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(RS)-5-etil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, (ISP-MS: m/e =
249,2 ([M+H^{+}])), seguido de una separación cromatográfica de
enantiómeros sobre una columna AD ChiralPak de conformidad con el
ejemplo 16a. Sólido pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4-metil-7,9-bis-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
322,1 ([M^{+}])). Aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
4,6-bis-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-cloro-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
336,0 ([M^{+}])).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a), a partir de
(R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
221,3 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[
1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
235,2 ([M+H^{+}])). Sólido desteñido.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4,6,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
215,4 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
47-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
229,2 ([M+H^{+}])). Espuma amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4,6,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se produjo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
215,4 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
229,2 ([M+H^{+}])). Espuma amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se produjo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
235,2 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo de bajo punto de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
248,1 ([M^{+}])). Sólido amarillo de bajo punto de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4-8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se produjo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
200,2 ([M^{+}])). Sólido céreo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
5-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
214,2 ([M^{+}])). Espuma amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
16a) mediante cromatografía quiral sobre una columna AD ChiralPak de
la mezcla racémica se obtuvo el compuesto del título
(ISP-MS: m/e = 273,2 ([M+H^{+}])). Sólido amarillo
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del éster ter-butílico
del ácido
[2-(2-acetil-5-flúor-6-trifluormetil-indol-1-il)-etil]-carbámico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
272,1 ([M^{+}])) como sigue:
Se disolvió éster ter-butílico
del ácido
[2-(2-acetil-5-flúor-6-trifluormetil-indol-1-il)-etil]-carbámico
(2005 mg) en cloruro de metileno (6 ml) y se trató a temperatura
ambiente con ácido trifluoracético (6 ml) durante una hora. Se
vertió la mezcla de reacción en NaOH acuoso y se llevó el pH a 14.
se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon
las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el
disolvente. Se recogió el residuo en éter (15 ml) y se trató con
hidruro de litio aluminio (50 mg). La reacción se sometió a reflujo
durante tres horas. Se vertió la mezcla de reacción en ácido
clorhídrico acuoso. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de
etilo, se agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato
sódico y se separó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice (eluente: cloruro de metileno/metanol 95/5). Se obtuvo
el compuesto del título en forma de una resina amarillo claro con
rendimiento del 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2-[1-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-flúor-6-trifluormetil-1H-indol
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
282,1 ([M^{+}])), como sigue:
Se disolvió
2-[1-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-flúor-6-trifluormetil-1H-indol
(1.520 mg) en tetrahidro-furano (30 ml) y se trató
con hidruro sódico (275 mg; 50% en aceite), después de 30 minutos,
se adicionó éster ter-butílico del ácido
2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
(1.410 mg) y se dejó proseguir la reacción durante la noche. Se
vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico acuoso. Se extrajo
la mezcla tres veces con acetato de etilo, se agruparon las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente.
Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente:
hexano/acetato de etilo 85/15). Se obtuvo 1,47 g de producto
N-alquilado (rendimiento del 69%).
Se disolvió este compuesto (1,43 g) en
tetrahidrofurano (20 ml) y se trató con fluoruro de
N-tetrabutil-amonio (3
equivalentes) y se agitó 5 horas. Se vertió la mezcla reaccional en
salmuera. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se
agruparon las fases orgánicas, se secó sobre sulfato sódico y se
separó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de
sílice (eluente: hexano/isopropanol 87/13). Se obtuvo 1,04 g de
compuesto desprotegido (rendimiento del 94%).
Se disolvió este compuesto (250 mg) en
diclorometano (8 ml) y se trató con dióxido de manganeso (15
equivalentes) luego se agitó 18 horas. Se filtró la mezcla de
reacción a través de dicalite y se separó el disolvente. Se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente:
hexano/acetato de etilo 65/35), lo que dio 214 mg del compuesto del
título (rendimiento del 86%) en forma de un sólido amarillo
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de éster metílico del ácido
(4-flúor-2-yodo-5-trifluormetil-fenil)-carbámico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
361,2 ([M^{+}])) como sigue:
Se disolvió éster metílico del ácido
(4-flúor-2-yodo-5-trifluormetil-fenil)-carbámico
(1.520 mg) en trietilamina (20 ml). Se adicionó dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) /193 mg; 5 mol
%), yoduro de cobre (I) (52 mg; 5% molar) y
ter-butil-dimetil-(1-metil-prop-2-iniloxi)-silano
(1,22 g; 1,2 equivalente) y se calentó la mezcla de reacción 3
horas a 50ºC bajo exclusión de oxígeno. Se vertió la mezcla de
reacción en ácido clorhídrico acuoso enfriado (25%) y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas,
se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice (eluente:
hexano/acetato de etilo 95/5). Se obtuvo 2,44 g del éster metílico
del ácido
(2-[3-ter-butil-dimetil-silaniloxi)-but-1-inil]-4-flúor-5-trifluormetil-fenil)-carbámico
(rendimiento cuantitativo).
Se disolvió este compuesto (2,31 g) en
tetrahidrofurano (35 ml), se trató con hidróxido lítico acuoso 2N (6
equivalentes) y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Se vertió
la mezcla de reacción en salmuera. Se extrajo la mezcla tres veces
con acetato de etilo, se agruparon las bases orgánicas, se secó
sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. Se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice (eluente: hexano/acetato de etilo 95/5).
Se obtuvo el compuesto del título (1,54 g; rendimiento del 77%) en
forma de un líquido pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,12 g de éster butílico del
ácido
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en 3 ml de una solución 2M de ácido clorhídrico en acetato de etilo
se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Se
recogió el precipitado mediante filtración y se secó con peso
constante hasta obtener el compuesto del título (0,065 g) en forma
de cristales desteñidos, punto de fusión: 241ºC (desc.), MS: M+H =
279,1; MNR: (250 MHz, DMSO-d6, delta [ppm] 1,50 (d,
J = 6,5 Hz, 3H); 2,45 (s, 3H); 3,48-3,74 (m, 2H);
4,36-4,58 (m, 2H); 4,74-4,89 (m,
1H); 6,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,75 g de éster
ter-butílico del ácido
(R)-2-{5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-indol-1-il}-propil-carbámico
y 0,52 g de fluoruro amónico en 7,5 ml de metanol se agitó 18 horas
a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción entre
agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase
orgánica con ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta
sequedad. Se recogió el residuo en 6 ml de diclorometano y se
adicionó 0,59 g de dióxido de manganeso. Se agitó la mezcla 3 horas
a temperatura ambiente. Se separaron los sólidos mediante filtración
sobre dicalite y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se recogió
el residuo en 5 ml de diclorometano y 0,072 ml de ácido acético y
se adicionó 1,00 g de tamiz molecular (polvo, 4\ring{A}). A la
suspensión resultante se adicionó 0,536 g de triacetoxiborohidruro
sódico y se agitó la mezcla 1 hora a temperatura ambiente. Se
adicionó otros 0,536 g de triacetoxiborohidruro sódico y se agitó
la mezcla 1 hora. Se separaron los sólidos mediante filtración
sobre dicalite y se purificó el filtrado mediante cromatografía
sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 2:1, lo que dio
0,295 g del compuesto del título, en forma de un sólido amarillo;
punto de fusión 113-114ºC (hexano).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,95 g de
5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-metil-1H-indol
en 10 ml de N,N-dimetilformamida se adicionó 0,143
g de hidruro sódico (55-65% de aceite mineral) y se
agitó la mezcla 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción resultante se adicionó éster ter-butílico
del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxitiazolidin-3-carboxílico
(0,703) y se agitó la mezcla 2 horas a temperatura ambiente. Se
repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica con ácido cítrico al
10% salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo 5:1,
rendimiento de 0,789 g del compuesto del título en forma de un
aceite ligeramente amarillo. MS: M+H = 541,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,5144 g de hidróxido de
litio en 37 ml de sulfóxido de dimetilo y 3,7 ml de agua se
adicionaron 1.000 g de éster metílico del ácido
(4-bromo-2-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}
-5-metil-fenil)-carbámico
y se calentó la mezcla 2 horas a 80ºC. Se adicionó agua y acetato de
etilo. Se ajustó el pH a 6,0 mediante la adición de ácido
clorhídrico. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con
bicarbonato sódico al 10% y salmuera y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 9:1,
lo que dio 0,97 g del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro. MS: M = 383,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,70 g de éster metílico del
ácido
(4-bromo-2-yodo-5-metil-fenil)-carbámico
y 0,070 g de dicloruro de bis-trifenilfosfina
paladio y 0,038 g de yoduro cuproso en 25 ml de trietilamina se
adicionaron 2,38 g de dimetil
(2-propiniloxi)(1,1,2-trimetilpropil)-silano
y se calentó la mezcla 2 horas en reflujo. Se repartió la mezcla de
reacción entre agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y se
lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato sódico
y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de etilo 4:1,
dando 1,92 g del compuesto del título en forma de un aceite pardo
claro. MS: M + NH_{4}^{+} = 457,0 M + Na^{+}= 462,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,00 g de éster metílico del
ácido
(4-bromo-3-metil-fenil)-carbámico
en 50 ml de acetonitrilo se adicionó a 0ºC 4,84 g de
N-yodosuccinimida y 0,18 ml de ácido
trifluormetansulfónico. Se agitó la mezcla 18 horas a temperatura
ambiente. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con
acetonitrilo frío y se secó hasta peso constante, lo que dio 5.800
g del compuesto del título en forma de cristales blancos fundentes a
140-141ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10,00 g de
4-bromo-3-metilanilina
en 50 ml de diclorometano se adicionaron 80 ml de una solución al
10 de bicarbonato sódico en agua. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se
adicionó 6,2 ml (7,62 g) de metil cloroformato durante 10 minutos
con agitación. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica
con una solución al 10% de ácido cítrico en agua, solución al 10%
de bicarbonato sódico en agua y salmuera, se secó con sulfato de
magnesio y se evaporó, lo que dio 12,94 g del compuesto del título
en forma de sólido pardo claro; punto de fusión
71-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26a) a partir de éster ter-butílico del ácido
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (MS: M+H = 201,2; mp.: 245ºC
(dec)). MNR: (250 MHz, DMSO-d6, delta [ppm] 1,51
(d, J = 6,5 Hz, 3H); 2,43 (s, 3H); 3,50-3,74 (m,
2H); 4,36-4,58 (m, 2H); 4,74-4,89
(m, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,41
(d, J = 7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster butílico del ácido
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en 15 ml de etanol se adicionó 15 g de paladio sobre carbón al 10%
y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6
horas. Se adicionó 0,15 g más de paladio sobre carbón al 10% y se
agitó la mezcla 6 horas más bajo una atmósfera de hidrógeno. De
nuevo se adicionó 0,15 g de paladio sobre carbón al 10% y se agitó
la mezcla otras 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se separó
el catalizador mediante filtración sobre dicalite y se evaporó el
filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de
sílice con hexano:acetato de etilo 4:1, lo que dio 0,59 g del
compuesto del título en forma de una espuma blanca. MS: (M+H) =
301,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26a) a partir de éster ter-butílico del ácido
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (MS: M+H = 215,3). El material se
aisló como la base amínica libre mediante cromatografía sobre gel de
sílice con diclorometano: metanol:amoníaco (9:1:0,1) en forma de un
aceite amarillo claro.
HNMR: (250 MHz, CDCl_{3}, delta [ppm] 1,37 (d,
J = 6, 5 Hz, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,38 (s, 3H);
3,07-3,42 (m, 2H); 4,06-4,26 (m,
2H); 4,34-4,42 (m, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H);
7,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,18 g de éster
ter-butílico del ácido
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en 12 ml de dioxano se adicionó 0,36 g de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1,29 g de carbonato
potásico y 0,39 g de trimetilboroxina y se calentó la mezcla 1 hora
en reflujo. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato
de etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con
bicarbonato sódico al 10%, ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice con hexano:acetato de etilo (3:1), lo que dio 0,62 g
del compuesto del título e forma de espuma ligeramente amarilla. MS:
(M+H) = 315,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a), a partir de
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-piracino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
235,2 ([M+H]^{+}). Espuma amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico.
Rendimiento: 34%. Sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1f) a partir de ácido carbámico, éster
(2-hidroxibutil)-dimetiletílico
(punto de fusión: 116-118ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
(R)-7,8-dicloro-4-metilo-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
en tolueno y se calentó la mezcla hasta reflujo para separar
vestigios de agua. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC (baño de hielo)
antes de la adición, vía jeringa, de borano en tetrahidrofurano. Se
agitó la mezcla 15 minutos a 0ºC y se calentó hasta reflujo.
Después de 4 horas se enfrió la mezcla y se destruyó el borano en
exceso mediante la lenta adición de una solución de carbonato
sódico al 10% (10 ml). Se separaron las fases, se extrajo la fase
acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml), se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en acetato
de etilo (5 ml) y se adicionó a gotas una solución de HCl en
acetato de etilo. El producto se precipitó de la solución después de
un corto tiempo. Se filtró, lavó con una pequeña cantidad de
acetato de etilo y se secó, lo que dio el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (rendimiento 65%). ISP-MS:
m/e 255,0 ([M+H^{+}]).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6,7-dicloro-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e: 268,1
(M^{+})). Rendimiento 67%. Sólido naranja claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-4-metil-6-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
255,3 ([M+H^{+}])).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
7-trifluormetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 8%. Sólido
desteñido.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-7-flúor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
218,1 (M^{+})). Sólido desteñido. Rendimiento: 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-flúor-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
233,1 ([M+H]^{+})). Rendimiento del 7%. Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 7,6 g de éster etílico del ácido
(E)/(Z)-2-[(3-flúor-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico
y 8,2 g de ácido p-toluensulfónico (secado mediante
destilación azeotrópica con tolueno) se calentó 1 hora en reflujo
en tolueno. Se enfrió la solución, vertió en solución de bicarbonato
sódico acuosa semisaturada, y se extrajo la fase acuosa dos veces
con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se purificó el
residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluente hexano/acetato de etilo 8:1 a 6:1), lo que dio el compuesto
del título en forma de un sólido pardo claro, (rendimiento del 24%,
punto de fusión 149ºC; EI-MS m/e: 221,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (baño de hielo) de
3-flúor-2-metil-fenil)-hidracina
(8,4 g) en etanol se adicionó etil piruvato. Se agitó la solución
durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. Se trituró el
residuo con hexano. Se recogió el precipitado formado mediante
filtración y se secó bajo vacío, lo que dio el compuesto del título
en forma de un sólido blanco desteñido (9,1 g, rendimiento 64%);
EI-MS m/e: 238,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
se adicionaron 24 g de
3-flúor-2-metil-anilina
a 120 ml de ácido clorhídrico al 25% y se enfrió la mezcla hasta
0ºC. Una solución de 15 g de nitrito sódico en 80 ml de agua se
adicionó a gotas a la suspensión resultante a un ratio tal que la
temperatura no excediese 8ºC. Una vez completada la adición se agitó
la mezcla 1 hora a 0ºC. Mientras se mantenía la mezcla a 0ºC, se
adicionó durante 30 minutos una suspensión de 195 g de cloruro de
estaño (II) en 230 ml de ácido clorhídrico acuoso al 25%. Se agitó
la mezcla otros 20 minutos, y se filtró el precipitado formado. Se
repartió la sal clorhidrato cruda entre agua y diclorometano, y se
elevó el pH hasta pH8 mediante la adición de solución de hidróxido
sódico seguido de solución saturada de bicarbonato sódico. Se
separaron las fases, se extrajo la fase acuosa dos veces con
diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
sulfato sódico y se evaporó. Se recristalizó el residuo sólido
resultante en hexano, lo que dio el compuesto del título en forma
de un sólido pardo claro (9,2g, 34% de rendimiento, punto de fusión
69ºC; EI/MS m/e: 140,1 (M^{+})).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
junto con
8-flúor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol,
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
283,0 ([M+H]^{+})). Se disolvió la mezcla de compuestos
(196 mg) en N,N-dimetilformamida y
tri-etilamina y se adicionó
di-ter-butil-dicarbonato.
Se agitó la mezcla 5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre
sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente y purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, lo que dio
éster ter-butílico del ácido
6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en forma de un aceite amarillo pálido que se disolvió en
diclorometano y ácido trifluóracetico a 0ºC. Se agitó la mezcla 1
hora a 0ºC, se evaporó hasta sequedad y se recogió el residuo en
diclorometano, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico,
agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el
residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, lo
que dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento 44%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
7-bromo-5-flúor-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
297,2 (M+H)^{+}). Rendimiento del 56%. Sólido
desteñido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 57 g de éster etílico del ácido
(E)-2-[(2-bromo-4-flúor-fenil)-hidrazono]-propiónico
en 60 ml de reactivo de Eaton y se calentó 3 horas a 50ºC. Se
diluyó la mezcla enfriada con diclorometano y se vertió en solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases, se
extrajo la fase acuosa con diclorometano y se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice (eluente tolueno/hexano 5,1 a 1:0), lo que dio
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EI-MS m/e: 285,0 ([M+H]^{+}). Rendimiento:
28,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada (baño de hielo) de 126
g de
5-(2-bromo-4-flúor-fenilazo)-2,2,5-trimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
en 550 ml de etanol se adicionó una solución de 7,8 de sodio en 200
ml de etanol. Se agitó la mezcla 5 horas a temperatura ambiente, se
vertió en 200 ml de agua y se extrajeron los orgánicos con acetato
de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite naranja
resultante solidificó con el secado bajo vacío, lo que dio el
compuesto del titulo. Rendimiento: 102 g, ISP-MS:
m/e 303,2
\hbox{([M+H] ^{+} ).}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 130 g de
2-bromo-4-flúor-anilina
en 700 ml de hielo y 600 ml de ácido clorhídrico 3M. Se mantuvo la
suspensión resultante a alrededor de 5ºC durante la adición de una
solución de 47,3 g de nitrito sódico en 45 ml de agua. Una vez
completada la adición se agitó la mezcla 45 minutos a alrededor de
5ºC. Se adicionó lentamente la suspensión parda resultante a una
mezcla enfriada de 108,3 g de
2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-4,6-diona
y 932 g de acetato sódico en 400 ml de agua y 700 ml de etanol,
manteniendo la temperatura entre 3 y 8ºC. Se formó un precipitado
amarillo. Se agitó la mezcla otras 2 horas a 3-8ºC,
se filtró y se lavó el precipitado con agua y se secó bajo vacío,
lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
ISP-MS: m/e 359 ([M+H]^{+}). Rendimiento
231 g, punto de fusión 92-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a), utilizando éter
ter-butil-metílico en lugar de
tetrahidrofurano como disolvente, a partir de
(R)-8-flúor-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e
219,3 ([M+H]^{+})). Se disolvió el producto (20 mg) en
diclorometano y se trató con una solución de HCl en éter dietílico
para precipitar la sal clorhidrato. Rendimiento: 18 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1,2 g de
(R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
en 12 ml de N,N-di-metilformamida
bajo argón. Se adicionó 0,45 g de
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio, 1,56 g de carbonato
potásico y 0,55 ml de trimetilboroxina. Se calentó la mezcla
durante la noche a 110ºC, se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente, se filtró sobre dicaliete y se lava con tetrahidrofurano.
Se evaporaron los disolventes bajo presión reducida y se purificó
el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(tolueno/acetato de etilo 1:1 a 1:3), lo que dio el producto del
título en forma de un sólido desteñido. Rendimiento: 300 mg
ISP-MS: m/e 233,1 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a), utilizando éter
ter-butil-metílico en lugar de
tetrahidrofurano como disolvente, a partir de
(R)-6-etil-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e
233,3 ([M+H]^{+})). Se disolvió el producto en
diclorometano y se trató con una solución de HCl en éter dietílico
para precipitar la sal clorhidrato. Rendimiento: 62%. Sólido
desteñido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 6,2 g de
(R)-6-bromo-8-flúor-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
en 150 ml de N,N-dimetilformamida bajo argón. Se
adicionó 1,43 g de (Dppf)PdCl_{2}, 39 g de carbonato de
cesio y 41,6 ml de una solución 1M de trietilborano en
tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla 15 horas a 50ºC, se dejó
enfriara temperatura ambiente y se vertió en agua. Se extrajo la
mezcla acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna
sobre gel de sílice de fase inversa (agua/metanol 6:4 a 3:7), lo que
dio el producto del título en forma de un sólido desteñido.
Rendimiento: 1,8 g. ISP-MS: m/e 247,3
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
14a) a partir de
(R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
234,1 ([M-C_{2}H_{2}O_{4}]^{+}))
sólido amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
6-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
249,2 ([M+H]^{+})). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó a gotas a -5ºC una solución de
nitrito sódico (5,95 g, 66,2 mmol) en agua (7 ml) a una mezcla de
3-cloroanilina (10,0 g, 78,3 mmol) en agua (27 ml) y
solución de ácido clorhídrico acuosa al 37% (16 ml), luego después
de 15 minutos se adicionó acetato sódico (5,47 g, 66,6 mmol). En un
matraz separado se trató una solución de
alfa-etilacetoacetato de etilo (13,6 g, 86,2 mmol)
en etanol (50 ml) con una solución de hidróxido potásico al 85%
(5,69 g, 86,2 mmol) en agua (6 ml) a 0ºC, luego se adicionó
rápidamente hielo (80 g) y la solución de arildiazonio antes
preparada. Se agitó durante 3 horas a 0ºC la mezcla de dos fases
obtenida y se mantuvo a 4ºC durante la noche, luego se extrajo con
acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El aceite rojo
resultante se adicionó dentro de 30 minutos a una mezcla hirviente
de etanol (100 ml) y cloruro de acetilo (25 ml). Después de 2 horas
en reflujo se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y luego se
filtró. Se evaporó el filtrado, luego se repartió entre agua y
cloroformo. Se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. Se trituró
el sólido sucesivamente en diclorometano/hexano 1:1 (100 ml) y éter
(50 ml, dos veces) lo que dio el compuesto del título (4,06 g,
22%). Sólido blanco, EI-MS: m/e = 237,1
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
255,1 ([MH-Cl]^{+})) y se aisló como la sal
clorhidrato. Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
6,7-dicloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
269,2 ([M+H]^{+})). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-10-etoxi-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
245,3 ([MH-Cl]^{+})) y se aisló como la sal
clorhidrato. Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de éster etílico del ácido
3-etoxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
259,1 ([M+H]^{+})). Espuma amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó éster etílico del ácido
toluen-4-sulfónico (274 mg, 1,37
mmol) y carbonato potásico (378 mg, 2,74 mmol) a una solución de
éster etílico del ácido
3-hidroxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
(300 mg, 1,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml).
Se agitó la mezcla a 50ºC durante 16 horas, luego se enfrió hasta
temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua.
Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó. La cromatografía (SiO_{2},
hexano/acetato de tilo 6:1) dio el compuesto del título (250 mg,
74%). Sólido blanco, ISP-MS: m/e = 248,2
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-10-metoxi-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
231,2 ([M+H]^{+})). Aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
3-metoxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-22-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
245,3 ([M+H]^{+})). Espuma amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
38c) a partir de éster etílico del ácido
3-hidroxi-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
233,2 (M^{+})). Sólido desteñido.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-4,7,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e 215,4
([M+H]^{+})). Sólido amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
4,6-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
228,3 ([M])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
264,1 ([M])). Se disolvió la base libre en 3 ml de acetato de etilo
y trató a gotas con 0,30 ml de una solución de ácido clorhídrico 6M
en acetato de etilo. Se agitó la suspensión resultante durante 30
minutos, se filtró y se lavó el sólido con acetato de etilo y se
secó bajo alto vacío, lo que dio el compuesto deseado en forma de un
sólido desteñido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 6,10 g (145,3 mmol) de éster
etílico del ácido
(R)-7-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico
en 65 ml de diclorometano se enfrió hasta 0ºC y trató a gotas con
32 ml (28,7 mmol) de ácido trifluoracético. Se separó el baño
refrigerante y después de 45 minutos de agitación a temperatura
ambiente se separaron todos los componentes volátiles en un
evaporador giratorio y se disolvió el aceite restante en 35 ml de
metanol. A esta solución se adicionó 7,93 (57,4 mmol) de carbonato
potásico y se agitó la reacción durante 16 horas. Se vertió la
suspensión en agua y acetato de etilo; se lavó la fase orgánica con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se
disolvió el residuo en diclorometano, se adicionó éter
ter-butil metílico y se concentró la solución en un
evaporador giratorio hasta que empezó a formarse un precipitado
blanco. Se filtró la suspensión, se lavó el material sólido con
éster ter-butil metílico y se secó bajo alto vacío,
lo que dio el compuesto deseado en forma de un sólido cristalino
blanco. ISP-MS: m/e = 2.381,1
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 8,1 g (30,1 mmol) de éster
etílico del ácido
7-bromo-1H-indol-2-carboxílico
en 120 ml de
N,N-dimetilformamida se enfrió hasta 0ºC y se adicionaron 3,55 g (31,6 mmol) de ter-butóxido potásico. Después de 30 minutos se adicionaron 7,86 g (33,1 mmol) de éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y se separó el baño refrigerante. Después de 20 horas se vertió la mezcla de reacción sobre solución de ácido cítrico acuosa al 10% y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se cromatografió el aceite amarillo sobre gel de sílice (0,032-0,063 mm) con éter ter-butil metílico:n-hexano (1:8) como eluente, lo que dio el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo. ISP-MS: m/e 427,3
([M+H]^{+}).
N,N-dimetilformamida se enfrió hasta 0ºC y se adicionaron 3,55 g (31,6 mmol) de ter-butóxido potásico. Después de 30 minutos se adicionaron 7,86 g (33,1 mmol) de éster ter-butílico del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y se separó el baño refrigerante. Después de 20 horas se vertió la mezcla de reacción sobre solución de ácido cítrico acuosa al 10% y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se cromatografió el aceite amarillo sobre gel de sílice (0,032-0,063 mm) con éter ter-butil metílico:n-hexano (1:8) como eluente, lo que dio el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo. ISP-MS: m/e 427,3
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41a) a partir de
(R)-8-flúor-4,7-dimetil-1,2,3-tetrahidro-pirazino[1,2-a]
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
218,1 ([M]). Sólido desteñido. hallado: C, 61,17; H, 6,54; Cl,
13,65; F, 7,20; N, 10,83. C_{13}H_{16}ClFN_{2} requiere C,
61,30; H, 6,33; Cl, 13,92; F, 7,45; N, 11,00%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-8-flúor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
218,1 ([M])).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
5-flúor-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
231,1 ([M])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41a) a partir de
(R)-6-flúor-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
218,1 ([M])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-6-flúor-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
218,1 ([M])). Sólido pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
5-flúor-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
232,1 ([M])). Sólido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 80,0 mg (0,26 mmol) de éster
ter-butílico del ácido
6-ciano-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en 3 ml de diclorometano se enfrió hasta 0ºC y se trató a gotas con
1 ml de ácido trifluoracético. Después de 30 minutos se concentró
la solución en un evaporador giratorio y se cromatografió el residuo
sobre gel de sílice (0,032 g, 0,063 mm) con acetato de etilo
metanol amoníaco (9:1:0,1) como eluente. Se disolvió el producto en
3 ml de éter dietílico y se trató a gotas con 43 \mul de una
solución de ácido clorhídrico 6M en acetato de etilo. Se filtró la
suspensión y se secó el sólido bajo alto vacío, lo que dio el
compuesto deseado en forma de cristales amarillos claro.
EI-MS: m/e = 211,2 ([M]).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,0 g (3,77 mmol) de
6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
en 10 ml de dicloro-metano se adicionó 0,99 g (4,53
mmol) de di-terbutildi-carbonato. Se
agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente, se separó
el disolvente en un evaporador giratorio y se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice (0,032 g-0,063 mm) con
n-hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente, lo que
dio el compuesto en forma de una espuma amarillo claro.
EI-MS: m/e = 307,1 ([M]).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 0,30 g (0,82 mmol) de éster
ter-butílico del ácido
6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico,
0,29 g (3,3 mmol) de cianuro de cobre(I), 34,0 mg (0,030
mmol) de tris (dibencilidenacetona)dipaladio(0), 72,9
mg (0,013 mmol) de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y
128,3 mg (0,82 mmol) de cianuro de tetraetilamino en 6 ml de
dioxano se calentó durante 18 horas. Se filtró la mezcla de
reacción, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido
cítrico acuoso al 10%,m solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%
y salmuera. Después de secado sobre sulfato de magnesio y
filtración se separó el disolvente en un evaporador giratorio y se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(0,032-0,063 mm) con
n-hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente, lo
que dio el producto en forma de una espuma amarillo claro.
ISP-MS: m/e = 312,2 ([M+H^{+}]).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41a) a partir de
6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino
[1,2-a]indol se obtuvo el compuesto del
título (ISP-MS: m/e 235,3 ([M+H^{+}])). Sólido
cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir
de6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
235,4 ([M+H]^{+})). Sólido cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41b) a partir de
6-cloro-4,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtiene el compuesto del título (EI-MS: m/e =
248,2 ([M])). Sólido cristalino blanco.
De conformidad con el método general del ejemplo
41c) a partir de éster etílico del ácido
7-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
394,3 ([M])). Aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41a) a partir de
6-flúor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino
[1,2-a]indol se obtuvo el compuesto del
título (ISP-MS: m/e = 219,3 ([M+H^{+}])). Sólido
cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a), a partir de
6-flúor-4,9-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
219,3 ([M+H])). Sólido amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17b) a partir de éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS: m/e =
232,2 ([M])). Sólido cristalino amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41a) a partir de
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
281,1 ([M+H]^{+})). Sólido cristalino amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
17a) a partir de
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
279,1 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41b) a partir de éster etílico del ácido
7-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
293,2 ([M+H^{+}])). Sólido beige.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
41c) a partir de éster etílico del ácido
7-bromo-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
441,3 ([M+H^{+}])). Aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1a) a partir de
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e = 234,1
(M^{+})). Rendimiento del 74%. Punto de fusión
103-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
7-cloro-6-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico,
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
249,2 ([M+H]^{+})). Resina pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32c) a partir de una mezcla de éster etílico del ácido (E) y
(Z)-2-[(2-cloro-3-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e: 237,1
([M^{+}])). Sólido amarillo. Rendimiento: 67%, punto de fusión
73-75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32d) a partir de
(2-cloro-3-metil-fenil)-hidracina,
se obtuvo el compuesto del título (EI-MS m/e: 254,1
([M]^{+})). Sólido amarillo. Rendimiento: 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(R)-10-metil-2,3,9,10-tetrahidro-1H-8H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoren-7-ona
(0,45 g; 2 mmol) en éter dietílico (200 ml) y se adicionó en
porciones, con enfriamiento hidruro de litio aluminio (0,15 g, 4
mmol). Se agitó la solución durante 2 horas bajo reflujo, se enfrió
y se hidrolizó mediante adición secuencial de agua (0,6 ml)
solución de hidróxido sódico (15%, 1,2 ml) y agua (1,2 ml). Se
adicionó éter dietílico (100 ml), se filtró la mezcla y se evaporó
el filtrado. Se agitó el residuo con hexano (20 ml) y éter dietílico
(1 ml), lo que dio el compuesto del título en forma de sólido
blanco; ISP-MS: m/e = 227,2 ([M+H^{+}]), y
cristalizó como sal HCl Alfa^{20}_{D} = 210,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster etílico del ácido
(R)-1-(2-ter-butoxi-carbonil-amino-1-metil-etil)-1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-as-indacen-2-carboxílico
(7,2 g, \sim 7 mmol) se disolvió en diclorometano (110 ml) y se
trató con ácido trifluoracético (29 ml) a 0ºC. Después de la
separación del baño de hielo se agitó la solución durante 1 hora y
se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol
(120 ml); después de la adición de solución saturada de bicarbonato
sódico (110 ml) y 2,6 g de carbonato potásico se agitó la mezcla
durante 20 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua (100 ml)
y se extrajo la mezcla con diclorometano (2 x 100 ml). Se separó la
fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. La cristalización en éter dietílico dio el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (2,6 g, 57%).
EI-MS: m/e = 240,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro sódico (0,91 g, 21 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) y se adicionó con
enfriamiento a 5ºC una solución de éster etílico del ácido
1,6,7,8-tetrahidro-1-aza-indacen-2-carboxílico
(4,0 g, 17 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml).
Después de 1 hora se adicionó éster ter-butílico del
ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
(5,0 g, 21 mmol) y se dejó que la solución alcanzara la temperatura
ambiente durante la noche. Se repartió la solución entre agua
helada (1.000 ml) y éter dietílico (2 x 250 ml). Se lavó la fase
orgánica con agua helada y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó. El producto se utilizó sin ulterior purificación (7,2 g).
EI-MS: m/e = 386,2 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32c) a partir de éster etílico del ácido
2-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidrazono]propiónico
se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e =
229,21 (M^{+}). Sólido amarillo. Rendimiento del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32d), utilizando diclorometano como disolvente, a partir de
(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-hidracina
y etil piruvato se obtuvo el compuesto del título,
ISP-MS: m/e = 247,3 (M+H^{+}). Sólido pardo.
Rendimiento 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
49a), a partir de
(R)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
279,1, 281,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
49b) a partir de éster etílico del ácido
(R)-6-bromo-7-metil-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
293,2, 295,2 (M+H^{+}) y alfa^{20}_{D} = -35,7.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
49c) a partir de éster etílico del ácido
6-bromo-7-metil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
439,5, 441,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32c) a partir de éster etílico del ácido
2-[(3-bromo-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiónico
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
284,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32d), utilizando diclorometano como disolvente, a partir de
(3-bromo-2-metil-fenil)-hidracina
y etil piruvato, se obtuvo el compuesto del título,
ISP-MS: m/e = 301,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32e) a partir de
3-bromo-2-metilanilina
se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e =
200,0 (M^{+}). Sólido amarillo. Rendimiento del 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
49a), a partir de
(R)-7-bromo-4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino
[1,2-a]indol-1-ona
se obtuvo el compuesto del título. ISP-MS: m/e =
239,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
49b) a partir de éster etílico del ácido
(R)-1-(2-ter-butoxi-carbonilamino-1-metil-etil)-6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e =
252,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
49c) a partir de éster etílico del ácido
6-cloro-7-flúor-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
399,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32c) a partir de éster etílico del ácido
2-[(3-cloro-2-flúor-fenil)-hidrazono]-propiónico
se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e =
241,0 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32d) a partir de
(3-cloro-2-flúor-fenil)-hidracina
y etil piruvato se preparó el compuesto del título,
EI-MS: m/e = 258,1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
32e) a partir de
3-cloro-2-fluoranilina
se obtuvo el compuesto del título, EI-MS: m/e = 160
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
(R)-4,6,10-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(200 mg, 0,8 mmol) con hidruro de litio aluminio de conformidad con
el método general del ejemplo 1a). Se disolvió el material crudo
obtenido en éter (10 ml) y se trató con solución de ácido oxálico
(20% en etanol, 7 ml). Se recogió el precipitado mediante
filtración y se secó, lo que dio el compuesto del título (196 mg,
74%). Sólido blanco. Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{4}: c, 63,14; h, 6,62; n, 9,20; Hallado:
c, 62,86; h, 6,87; n, 8,92%.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
1b) a partir de éster etílico del ácido
3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título (ISP-MS: m/e =
229,2 ([M+H^{+}])). Sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26a) a partir de éster ter-butílico del ácido
(R)-8-bromo-7-flúor-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión 232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26b) y c) a partir de
5-bromo-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-6-flúor-1H-indol
y éster ter-butílico del ácido
(S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
383,2 ([M+H]^{+}) y punto de fusión
116-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26d) y e) a partir de éster metílico del ácido
(4-bromo-5-flúor-2-yodo-fenil)-carbámico
se obtuvo el compuesto del título, ISP-MS: m/e =
302,0, 300,0 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26f) a partir de éster metílico del ácido
(4-bromo-3-flúor-fenil)-carbámico
se obtuvo el compuesto del título, punto de fusión
101-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el método general del ejemplo
26g) a partir de
4-bromo-3-fluoranilina
y metil cloroformato se obtuvo el compuesto del título, punto de
fusión 121-122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,240 g de
(S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-7-trifluormetil-3,4-di-hidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
en 3 ml de THF se adicionó 1,2 ml de una solución 1M de hidruro de
litio aluminio en THF. Se calentó la mezcla en reflujo durante 1
hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y
se adicionó los 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Se
separaron las fases y se purificó la fase orgánica mediante
cromatografía sobre gel de sílice con 190:10:1 de
diclorometano:amoníaco acuoso al 25% como eluente, lo que dio 0,11 g
el compuesto en forma de cristales blancos (punto de fusión:
126-127ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,700 g de
6-(trifluormetil)indol-2-carboxilato
de etilo en 7 ml de DMF se adicionó 0,13 g de hidruro sódico (55%
en aceite mineral) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A la solución resultante se adicionó 1,20 g de
éster ter-butílico del ácido
(R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
distribuyó la mezcla de reacción entre ácido cítrico acuoso al 10%
y diclorometano y se purificó la fase orgánica mediante
cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano como eluente.
Se recogió el producto (1,15 g) en 1 ml de THF y se agitó a 0ºC
durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente y se recogió el
residuo en 10 ml de metanol. A la solución resultante se adicionó
1,00 g de carbonato potásico y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se purificó la mezcla reaccional mediante
cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, lo que dio
0,36 g del compuesto del título (punto de fusión:
143-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir de
éster ter-butílico del ácido
(R)-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-2-hidroxi-propil}-carbámico
con el método general descrito en el ejemplo 1f). Se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice con elusión de gradiente
de mezclas de hexano-acetato de etilo y se obtuvo
como un aceite incoloro viscoso. MS: m/e = 396,1 (M^{+}).
Alfa^{20}_{D} = +8,26.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,100 g de éster
ter-butílico del ácido
8-bromo-4-hidroximetil-7-metilo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en 1,00 ml de tolueno se adicionó 0,014 g de azabisisobutironitrilo
y 0,2 ml de hidruro de
tri-n-butilestaño y se calentó la
mezcla hasta reflujo. En intervalos de alrededor de 30 minutos, se
adicionó 1,00 g de hidruro de
tri-n-butilestaño en porciones de
0,1 ml y se calentó luego la mezcla bajo reflujo durante 18 horas.
Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se concentró, luego
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
hexano:acetato de etilo 2:1 como eluente. Se trató el intermedio con
TFA a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purificó el
producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con
diclorometano: metanol:amoníaco 9:1:0,1 como eluente, lo que dio el
compuesto del título en forma de una espuma blanca. MS: 217,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,38 g de
5-bromo-6-metil-1H-indol-2-carbaldehído
en 5 ml de dimetilformamida se adicionó 0,090 g de hidruro sódico
(55-65% en aceite) y se agitó la mezcla durante 30
minutos a temperatura ambiente. A la solución naranja resultante se
adicionaron 0,884 g de éster ter-butílico del ácido
(R)-5-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
repartió la mezcla de reacción entre ácido cítrico al 10% y acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se
concentró, purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
hexano:acetato de etilo = 4:1 como eluente y se secó bajo alto
vacío, lo que dio 0,780 g de un aceite incoloro. A una solución de
0,78 g de este aceite en 8 ml de diclorometano se adicionó 0,427 g
de triacetoxiborohidruro sódico y 0,1 ml de ácido acético; se agitó
la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con
hexano:acetato de etilo 4:1 como eluente y se cristalizó en metanol,
lo que dio 0,320 g en forma de cristales blancos. Una suspensión de
0,30 g de estos cristales y 0,150 g de fluoruro amónico en 3 ml de
metanol se calentó hasta reflujo durante 18 horas. Se purificó el
producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con
hexano:acetato de etilo 2:1 como eluente, lo que dio 0,186 g de
éster ter-butílico del ácido
8-bromo-4-hidroximetil-7-metil-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico
en forma de una espuma blanca. MS: 395,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma convencional pueden prepararse
comprimidos conteniendo los ingredientes siguientes:
Claims (23)
1. Compuesto de la fórmula
caracterizado
porque:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, alcoxi,
alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, nitro, ciano,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, mono- y
di-alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
carboxi y
heterociclilo.
con la condición de que por lo
menos una de las fracciones R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no
es
hidrógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- R^{6}
- es alquilo o cicloalquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxi o alquiltio
y sus sales, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia
terapéuticamente
activa.
2. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{6} es alquilo.
3. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 2, en donde R^{6} es metilo.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{5} es hidrógeno.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{7} es hidrógeno, alquilo o
alcoxi.
6. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 5, en donde R^{7} es hidrógeno o metilo.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{1} , R^{2}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno,
halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano.
8. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo,
trifluormetilo y ciano.
9. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 8, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo,
flúor, cloro, ciano y trifluormetilo.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 9, en donde R^{4} es metilo o etilo y
R^{1}, R^{2} y R^{3} y son hidrógeno.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 9, en donde R^{4} es flúor, ciano o
trifluormetilo y R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente entre hidrógeno o metilo.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado entre:
(R)-6-tienil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-etil-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-9-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,8-dimetil-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7,9-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6,9-difluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-bromo-9-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-10-metoxi-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-bromo-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-6-trifluorometoxi-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-7,9-bis-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-1-metil-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,7,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7,8-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-fluoro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidropiracino[1,2-a]indole;
(R)-6-bromo-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-etil-8-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-4,10-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6,7-dicloro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-10-etoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-10-metoxi-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,7,9-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-bromo-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-fluoro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-fluoro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole-6-carbonitrile;
(R)-6-cloro-4,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-fluoro-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-bromo-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-6-cloro-4,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-10-metil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-1H-8,10a-diazaciclopenta[c]fluoreno;
(R)-7-bromo-4,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-7-cloro-6-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-4,6,10-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(R)-8-bromo-7-fluoro-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indole;
(S)-(7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indol-4-il)-metanol;
y
(S)-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-piracino[1,2-a]indol-4-il)-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Uso de un compuesto de fórmula (I) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, lesión del sistema nervioso central,
trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales, diabetes
insipidus, diabetes tipo II y apnea del sueño.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 13,
en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan
entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos
de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias
sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción
sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones
asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal
elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del
comportamiento relacionados con la edad, trastornos del
comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad,
trastornos de memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga
crónica, adicción a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia
nerviosa o tensión premenstrual.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 14,
en donde la lesión al sistema nervioso central es por trauma,
apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC
tóxicas o infecciosas.
16. Uso de conformidad con la reivindicación 15,
en donde dicha enfermedad del SNC tóxica o infecciosa es encefalitis
o meningitis.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 13,
en donde el trastorno cardiovascular es trombosis.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 13,
en donde el trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de obesidad.
20. Uso o método de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque dicho
tratamiento es tratamiento profiláctico.
21. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un portador o excipiente
para uso en terapia.
22. Uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un
paciente que recibe también tratamiento con un inhibidor de
lipasa.
23. Uso, de conformidad con la reivindicación
24, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
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