ES2320876T3 - Carboxamidas. - Google Patents

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ES2320876T3
ES2320876T3 ES03776875T ES03776875T ES2320876T3 ES 2320876 T3 ES2320876 T3 ES 2320876T3 ES 03776875 T ES03776875 T ES 03776875T ES 03776875 T ES03776875 T ES 03776875T ES 2320876 T3 ES2320876 T3 ES 2320876T3
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ES
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chloro
oxo
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ES03776875T
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Dieter Dorsch
Bertram Cezanne
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Hanns Wurziger
Johannes Gleitz
Christoph Van Amsterdam
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Los compuestos de la fórmula I **ver fórmula** En la cual D significa carbo- o heterociclo aromático no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR 2 , N(R 2 )2, NO2, CN, COOR 2 o CON(R 2 )2 con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S, X significa -C=O o C(R 3 ) 2, W significa -[C(R 3 )2]n-, R 1 significa H o A, el cual puede estar sustituido con OR 3 , S(O) nR 3 , N(R 3 ) 2, CN, COOR 3 , CON(R 3 ) 2, OCON (R 3 )2, N(R 3 )COOR 3 , N(R 3 )CON(R 3 )2, N(R 3 )SO2R 3 , SO2N(R 3 )2 o -C*C-, R 2 significa H, A, -[C(R 3 )2]n-Ar'''', -[C(R 3 )2]n-Het'''', -[C(R 3 )2]n-cicloalquilo, -[C(R 3 )2]n-N(R 3 )2 o -[C(R 3 )2]n-OR 3 , R 3 significa H o A, Y significa alquileno, cicloalquileno, Het-diilo o Ar-diilo, T significa un carbo- o heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual está sustituido una o dos veces con =O, =S, =NR 2 , =N-CN, =N-NO2, =NOR 2 , =NCOR 2 , =NCOOR 2 , =NOCOR 2 y además puede sustituirse una, dos o tres veces con R 2 , Hal, A, -[C (R 3 ) 2] n-Ar, -[C(R 3 ) 2] n-Het, -[C(R 3 ) 2] n-cicloalquilo, OR 2 , N(R 2 ) 2, NO 2, CN, COOR 2 , CON(R 2 ) 2, NR 2 COA, NR 2 CON (R 2 ) 2, NR 2 SO 2A, COR 2 , SO 2NR 2 y/o S(O) nA, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-10 átomos de C, en el que pueden reemplazarse uno o dos grupos CH2 con átomos de O o de S y/o con grupos de -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H con F, Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, OR 2 , N(R 2 )2, NO2, CN, COOR 2 , CON(R 2 )2, NR 2 COA, NR 2 CON(R 2 )2, NR 2 SO2A, COR 2 , SO2N(R 2 )2, S(O)nA, -[C(R 3 )2]n-COOR 2 o -O-[C(R 3 )2]o-COOR 2 , Ar'''' significa fenilo no sustituido o sustituido uno, dos o tres veces con Hal, A, OR 3 , N(R 3 ) 2, NO 2, CN, COOR 3 , CON(R 3 )2, NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 )2, NR 3 SO2A, COR 3 , SO2N(R 3 )2, S(O)nA, -[C(R 3 )2]n-COOR 3 o -O-[C(R 3 )2]o- COOR 3 , Het significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser insustituido o sustituido una, dos o tres veces con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R 2 )2, Hal, A, -[C (R 3 )2]n-Ar, -[C(R 3 )2]n-Het'''', -[C(R 3 )2]n-cicloalquilo, -[C(R 3 )2]n-OR 2 , -[C(R 3 )2]n-N(R 3 )2, NO2, CN, -[C(R 3 )2]n-COOR 2 '''' -[C(R 3 )2]n-CON(R 2 )2, -[C(R 3 )2]n-NR 2 COA, NR 2 CON(R 2 )2, -[C(R 3 )2]n-NR 2 SO2A, COR 2 , SO2NR 2 y/o S(O)nA, Het'''' significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R 3 )2, Hal, A, OR 3 , N(R 3 )2, NO2, CN, COOR 3 , CON(R 3 )2, NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 )2, NR 3 SO2A, COR 3 , SO2NR 3 y/o S(O)nA, Hal es F, Cl, Br o I, m es 1 ó 2, n es 0, 1 ó 2, o 1, 2 ó 3, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Carboxamidas.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
En la cual
D es un carbociclo o heterociclo aromático insustituido o mono- o poli-sustituido por Hal, A, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2} o CON(R^{2})_{2} con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S,
X es -C=O o C (R^{3})_{2},
W -[C(R^{3})_{2}]_{n}-,
R^{1} es H o A, que puede estar sustituido por OR^{3}, S(O)_{n}R^{3}, N(R^{3})_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3}, N(R^{3})CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})SO_{2}R^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o -C\equivC-,
R^{2} es H, A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2} o -[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{3},
R^{3} es H o A,
Y es alquileno, cicloalquileno, Het-diilo o Ar-diilo,
T es un carbo- o heterociclo bicíclico saturado, insaturado o aromático con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S, =NR^{2}, =N-CN, =N-NO^{2}, =NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2}, =NOCOR^{2} y también puede sustituirse una, dos o tres veces por R^{2}, Hal, A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}, CON(R^{2})_{2}, NR_{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})^{2}, NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}NR_{2} y/o S(O)_{n}A,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde uno o dos grupos CH_{2} pueden sustituirse por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H por F,
Ar es fenilo, naftilo o bifenilo insustituido o sustituido uno, dos o tres veces por Hal, A, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}, CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, S(O)_{n}A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2} o -O-[C(R^{3})_{2}]_{o}-COOR^{2},
Ar' es fenilo insustituido o sustituido una, dos o veces por Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{3} o -O-[C(R^{3})_{2}]_{o}-COOR^{3},
Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático, mono- o bi-cíclico con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una, dos o tres veces por oxígeno de carbonilo, =S, =N(R^{2})_{2}, Hal, A, -[C
(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}' -[C(R^{3})_{2}]_{n}-CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}SO_{2}A, COR_{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
Het' es un heterociclo saturado, insaturado o aromático, mono- o bi-cíclico con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una o dos veces por oxígeno de carbonilo, =S, =N(R^{3})_{2}, Hal, A, OR^{3}, N
(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A, COR^{3}, SO_{2}NR^{3} y/o S(O)_{n}A,
Hal es F, Cl, Br o I,
m es 1 ó 2,
n es 0, 1 ó 2,
o es 1, 2 ó 3,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aplicables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
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La tarea que yace como base de la invención era encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellas que pueden usarse para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas junto con buena compatibilidad o tolerancia. En especial muestran propiedades inhibitorias de factor Xa y, por lo tanto, pueden emplearse para combatir y prevenir enfermedades como la trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina pectoris), restenosis después de angioplastia y claudicación intermitente (claudicatio intermittens).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser además inhibidores de los factores de coagulación factor VIIa, factor IXa y trombina de la cascada de coagulación de sangre.
Se conocen derivados aromáticos de amina con efecto antitrombótico de, por ejemplo, EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511. WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Se describen guanidinas cíclicas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas por ejemplo en la WO 97/08165. Se describen heterociclos aromáticos con actividad inhibitoria del factor Xa en la WO 96/10022, por ejemplo. En la WO 96/40679 se describen amidas N-[(aminoiminometil)-fenilalquil]-azaheterociclilo sustituidas como inhibidores de factor Xa, por ejemplo. Se conocen otros derivados de carboxiamidas a partir de WO 02/48099 y WO 02/57236. Se describen otros inhibidores de factor Xa en WO 00/76970, WO 00/76971 y WO 01/96303.
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos de acuerdo con la invención se debe a la acción inhibitoria frente a la proteasa activada de coagulación, conocida bajo el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras proteasas de serina activadas tales como factor VIIa, factor IXa o trombina.
El factor Xa es una de las proteasas que está involucrada en el ciclo complejo de la coagulación de la sangre. El factor Xa cataliza la transformación de protrombina en trombina. La trombina escinde fibrinogeno en monómeros de fibrina, los cuales después de una reticulación contribuyen elementalmente a la formación de trombos. Una activación de trombina puede conducir a la aparición de enfermedades tromboembólicas. Una inhibición de trombina puede, sin embargo, inhibir la formación de fibrina involucrada en la formación de trombo. La medición de la inhibición de trombina puede realizarse, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94,
1705-1712.
Una inhibición del factor Xa puede impedir de esta manera que se forme trombina. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, así como sus sales, intervienen en el proceso de coagulación de sangre mediante la inhibición del factor Xa e inhiben de esta manera la aparición de trombos.
La inhibición del factor Xa por parte de los compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse de acuerdo con métodos usuales in vitro- o in vivo. J. Hauptmann et al. en Trombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 describe un método adecuado, por ejemplo.
La medición de la inhibición de factor Xa puede realizarse, por ejemplo, según el método de T. Hara et al. en Tromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia la parte extrínseca de la cascada de coagulación después de enlazar en el factor de tejido (tissue factor) y contribuir a la activación del factor X y producir el factor Xa. Una inhibición de factor VIIa impide de esta manera la aparición del factor Xa y con esto una formación a continuación de trombina. La inhibición del factor VIIa mediante los compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse de acuerdo con métodos usuales in vitro o in vivo. H. F. Ronning et al. en Trombosis Research 1996, 84, 73-81 describe un método habitual para la medición de la inhibición de factor VIIa, por ejemplo.
El factor de coagulación IXa se genera en la cascada intrínseca de coagulación y así mismo se involucra en la activación de factor X para producir factor Xa. Una inhibición de factor IXa puede por lo tanto impedir de otra manera que se forme factor Xa. La inhibición de factor IXa mediante los compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse de acuerdo con métodos habituales in vitro o in vivo. J. Chang et al. en Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 describen un método adecuado, por ejemplo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse además para el tratamiento de tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis de tumores. T.Taniguchi y N.R.Lemoine en Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular
Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, indicaron una correlación entre el factor de tejido (tissue factor) TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer. Las publicaciones listadas a continuación describen un efecto antitumoral de inhibidores de TF-VII y factor Xa en el caso de diversos tipos de tumores:
K.M. Donnelly et al. en Tromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Tromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como sustancias medicamentosas en la medicina humana y en la veterinaria, especialmente para el tratamiento y la prevención de enfermedades tromboembólicas como trombosis, infarto de miocardio, arteriosesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina pectoris), restenosis después de angioplastia, claudicación intermitente (claudicatio intermittens), trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia de miocardio, angina inestable y ataque fulminante con base en una trombosis.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se usan para el tratamiento o profilaxis de enfermedades ateroescleróticas como la enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral o enfermedad arterial peri-
férica.
Los compuestos también se usan en combinación con otros trombolíticos en el caso de infarto del miocardio, además para la profilaxis para la re-oclusión después de trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones coronarias de bypass.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se utilizan para la prevención de re-trombosis en la microcirugía, además como anticoagulantes en conexión con órganos artificiales o en la hemodiálisis.
Los compuestos también encuentran aplicación en la limpieza de catéteres y productos auxiliares en medicina para pacientes in vivo, o como anticoagulantes para la conservación de sangre, plasma y otros productos de sangre in Vitro. Los compuestos según la invención encuentran aplicación en tales enfermedades en las que la coagulación de la sangre contribuye de manera decisiva al curso de la enfermedad o representa una fuente de la patología secundaria como, por ejemplo, en cáncer inclusive metástasis, enfermedades inflamatorias inclusive artritis, y diabetes.
Los compuestos de acuerdo con la invención encuentran además aplicación para el tratamiento de migraña (F. Morales- Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
En el caso del tratamiento de las enfermedades descritas, los compuestos de acuerdo con la invención también se usan en combinación con otros compuestos con actividad trombolítica, como por ejemplo con el "tissue plasminogen activator" t-PA, t-PA modificado, estreptocinasa o urocinasa. Los compuestos de acuerdo con la invención se dan con las sustancias mencionadas ya sea simultáneamente o antes o después. Se prefiere particularmente es la administración simultánea con aspirina con el fin de evitar una nueva ocurrencia de la formación de trombos. Los compuestos de acuerdo con la invención también se usan en combinación con antagonistas de receptor (IIb/IIIa) de glicoproteína - plaquetas sanguíneas, los cuales inhiben la agregación de plaquetas sanguíneas.
Objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales así como un método para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-16 así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIH_{2}N-W-Y-T
en la cual
W, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
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2
en la cual
L significa Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente capaz de reaccionar y
R^{1}, m, X y D tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
\newpage
b) para la preparación de compuestos de la fórmula I,
en los cuales X significa -C=O, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
3
en la cual R^{1}, m, W, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
VD-CO-L
En la cual
L significa Cl, Br, I o un grupo modificado funcionalmente capaz de reaccionar y
D tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) para la preparación de compuestos de la fórmula I, en los que X significa CH_{2}, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
4
en la que R^{1}, m, W, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula VI
VID-CHO
En la cual
D tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en una afinación reductiva, y/o una base o un ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
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Objeto de la invención son también las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los anatiómeros, los racematos, los diaestereómeros, así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adicionamientos de moléculas inertes de solvente a los compuestos y los cuales se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
Por derivados aplicables en farmacia se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención como también los compuestos llamados pro-fármacos. Por derivados pro-fármacos se entienden compuestos de la fórmula I modificados con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, por ejemplo, y que se desdoblan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. A estos pertenecen también derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I, por ejemplo mezclas de dos diaestereómeros en proporción, por ejemplo, de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera particularmente preferible se trata de mezclas de compuestos estereisómeros.
Para todos los residuos que aparecen varias veces, como por ejemplo R^{1} en (R^{1})_{2}, sus significados son independientes uno de otro.
Previamente y a continuación, los residuos o parámetros D, W, X, Y, T, R^{1} tienen los significados indicados para la fórmula I si no se indica algo diferente de manera expresa.
A significa alquilo, no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A significa preferiblemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2, 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2-trimetilpropilo, más allá se prefiere por ejemplo trifluormetilo.
A significa de manera muy particularmente preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, donde uno o dos grupos CH_{2}- pueden estar reemplazados por átomo de O o S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H por F.
Cicloalquilo significa preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Alquileno significa preferiblemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, también alquileno ramificado.
COR^{2} significa por ejemplo CHO o -COA.
-COA (acilo) significa preferiblemente acetilo, propionilo, además también butirilo, pentanoilo, hexanoilo o, por ejemplo, benzoilo.
Hal significa preferiblemente F, Cl o Br, aunque también I.
Carbociclo aromático significa por ejemplo fenilo, bifenilo o naftilo. Carbociclo saturado significa preferiblemente cicloalquilo, como por ejemplo ciclohexano o ciclopentano.
Ar significa por ejemplo fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-fluorfenilo, o-, m- o p-bromfenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metil-sulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, se prefiere además 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dibromofenilo, 2,4- ó 2,5-dinitrofenilo, 2,5- ó 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-di-metilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-flúor-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar significa preferiblemente por ejemplo fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A, COOR^{2}, SO_{2}NH_{2} o CN. Ar significa de manera especialmente preferible por ejemplo fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A, SO_{2}NH_{2}, COOR_{2} o CN, como por ejemplo fenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 2-aminosulfonilfenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-flúor-4-metoxifenilo, 4-trifluormetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-cianofenilo ó 4-etoxicarbonilfenilo.
Muy particularmente preferible Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal.
Y significa preferiblemente Het-diilo o Ar-diilo, particularmente preferible 1,4-fenileno no sustituido o sustituido una vez por A, OA, Cl o F, además también piridin-diilo, preferiblemente piridin-2,5-diilo o piperidin-diilo.
Y significa en particular 1,3- ó 1,4-fenileno no sustituido o sustituido una vez por metilo, etilo, propilo, Cl o F.
Y significa de manera muy particularmente preferible fenileno no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal, por ejemplo, 1,4-fenileno no sustituido o sustituido una vez por metilo, etilo, propilo, Cl o F.
Het no sustituido significa, por ejemplo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, también se prefiere 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó 5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 4- ó 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolinilo, 5- ó 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ó 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, también preferible 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ó -5-ilo ó 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Los residuos heterocíclicos también pueden ser parcial o totalmente hidrogenados.
Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ó -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ó 5-furilo, tetrahidro-2- ó -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ó -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ó -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ó -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ó -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- ó -5-ilo, hexahidro-1-, -3- ó -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- ó 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ó -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ó -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ó 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, también preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5- ó 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ó -7-ilo, además se prefiere 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
Het' no sustituido tienen los significados preferidos para Het arriba indicados.
T significa preferiblemente un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado o aromático con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S, =NR^{2}, =N-CN, =N-NO_{2}, =NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2} o =NOCOR^{2} y también puede estar sustituido además una o dos veces por Hal o A.
En otra forma de realización T significa preferiblemente, por ejemplo, 2-imino-piperidin-1-ilo, 2-imino-pirrolidin-1-ilo, 2-imino-1H-piridin-1-ilo, 3-imino-morfolin-4-ilo, 4-imino-1H-piridin-1-ilo, 2,6-diimino-piperidinl-ilo, 2-imino-piperazin-1-ilo, 2,6-diimino-piperazin-1-ilo, 2,5-diimino-pirrolidin-1-ilo, 2-imino-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-imino-2H-piridazin-2-ilo, 2-imino-azepan-1-ilo, 2-hidroxi-6-imino-piperazin-1-ilo o 2-metoxi-6-imino-piperazin-1-ilo.
T significa en particular un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S ó =NH.
T significa de manera particularmente preferible piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo ó 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, una o dos veces sustituidos por =O o =NH.
D significa preferiblemente un hetrociclo de cinco miembros insustituido o una o dos veces sustituido por Hal con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S. En otra forma de realización D significa preferiblemente tienilo, tiazolilo o furilo, sustituidos una o dos veces por Hal. Además, preferiblemente D significa tienilo o fenilo sustituido una o dos veces por Hal. En especial D significa un anillo de tienilo sustituido por Hal.
R^{1} significa preferiblemente H o A, que puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3}) COOR^{3} o -C\equivC-.
R^{1} significa en especial H o A, que puede estar sustituido por OH, OA', CONH_{2}, NH_{2}, N(A')_{2}, SO_{2}A', SA', COOA', COOH, OCONH_{2}, -C\equivC- o NHCOOA', y A' significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C.
R^{2} significa preferiblemente, por ejemplo, H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C.
R^{3} significa preferiblemente H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. X significa preferiblemente -C=O ó CH_{2}, muy particularmente preferible -C=O.
W es preferiblemente un enlace, es decir está ausente o W es CH_{2}. De manera muy particularmente preferible W está ausente.
Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o más centros quirales y por lo tanto se presentan en diferentes formas estereoisoméricas. La fórmula I cubre todas estas formas.
De manera correspondiente son objeto de la invención especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los residuos mencionados tiene uno de los significados arriba indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse mediante las siguientes sub-fórmulas la hasta lo, las cuales corresponden a la fórmula I y en donde los residuos no denominados más detalladamente tienen el significado indicado en la fórmula I, en donde sin embargo en Ia D significa un heterociclo aromático de cinco miembros con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S, no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal;
en Ib D significa un anillo de tienilo que está sustituido una o dos veces por Hal;
en Ic R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
en Id R^{1} significa H o A, que puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC;
en Ie X significa -C=O;
en If W está ausente;
en Ig Y significa Ar-diilo;
en Ih T significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S, =NR^{2}, =N-CN, =N-NO_{2}, =NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2} o =NOCOR^{2} y además puede estar sustituido uno o dos veces por Hal o A;
en Ii T significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH;
en Ij T significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, sustituidos una o dos veces por =O o =NH;
en Ik Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A, COOR^{2}, SO_{2}NH_{2} o CN;
en Il Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal;
en Im D significa un heterociclo aromático de cinco miembros con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S, no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} significa H o A, que puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})2, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, X -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y es Ar-diilo,
Ar es un fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal,
T significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, el cual se encuentra sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH;
en In
D significa un tienilo, tiazolilo o furilo, sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} es H o A, el cual puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, X -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y es Ar-diilo,
Ar es fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal,
T es piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo sustituido una o dos veces por =O o =NH;
en Io
D significa un tienilo o fenilo sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} es H o alquilo con 1-6 átomos de C, el cual puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC-,
R^{2} es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
R^{3} es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
X es -C=O o CH_{2},
W es ausente o es CH_{2},
Y es Ar-diilo,
A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, donde uno o dos grupos CH_{2} pueden estar reemplazados por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F,
Ar es fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal,
T significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, sustituido una o dos veces por =O o =NH; así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden usarse en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, y también las sustancias de partida para su preparación, se producen de acuerdo con métodos conocidos de por sí, tal como se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart) y en las condiciones de reacción que se conocen y son adecuadas para las reacciones mencionadas. En este caso también es posible hacer uso de variantes que no se mencionan aquí en detalle.
Las sustancias de partida, si se desea, se forman también in situ de modo que no se aíslan de la mezcla de reacción, sino se hacen reaccionar inmediatamente hasta los compuestos de la fórmula.
Los compuestos de partida de las fórmulas II, III, IV y V se conocen normalmente. Si son nuevos pueden sin embargo prepararse de acuerdo con métodos conocidos de por sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III L significa preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado capaz de reaccionar, como por ejemplo un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferible metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferible fenil- o p-tolilsulfoniloxi). Residuos de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones típicas de acilación se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart;). Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo mediante adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida.
Normalmente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, en presencia de un agente que enlaza ácido, preferiblemente de una base orgánica tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso del componente carboxílico de la fórmula III. También puede ser favorable la adición de un hidróxido, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalino térreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalino-térreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de reacción se encuentra dependiendo de las condiciones aplicadas entre uno minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre alrededor de -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en especial entre alrededor de 0º y alrededor de 70º.
Como solventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano,tetraclorohidrocarburo, cloroformo o diclormetano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); hidrocarburos azufrados; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoracético (TFA); compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como etilacetato o mezclas de los solventes mencionados.
Los compuestos de la fórmula I, en donde X significa -C=O significa, pueden obtenerse además preferiblemente haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V. La reacción se realiza normalmente en un solvente inerte y en condiciones como las indicadas arriba. En los compuestos de la fórmula V L significa preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado capaz de reaccionar, como por ejemplo un éster activado, un imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferible metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferible fenil- o p-tolilsulfoniloxi). De manera conveniente se forman ésteres activados in situ, por ejemplo por adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida.
La reacción se realiza normalmente en un solvente inerte, en presencia de un medio que enlaza ácido, preferiblemente de una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso del componente carboxílico de la fórmula V. También puede ser favorable la adición de un hidróxido, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalino-térreo o de otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalino-térreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de reacción se encuentra, dependiendo de las condiciones entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre alrededor de -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en particular entre alrededor de 0º y alrededor de 70º. Como solventes inertes son adecuados los arriba mencionados.
Los compuestos de la fórmula I, en la que X significa CH_{2}, pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula VI. La reaccionar se realiza normalmente en condiciones de una afinación reductiva, tal como las conoce cada técnico versado en la materia.
Con un ácido, una base de la fórmula I puede convertirse en la sal de adición ácida correspondiente, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un solvente inerte como etanol y una evaporación a continuación. Para esta reacción pueden tomarse en consideración en particular ácidos que proporcionan sales inocuas. De esta manera pueden usarse ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos de fósforo como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico; también ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, sulfónicos o de azufre, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono- o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido nicotínico, ácido metano etanosulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalin-mono- y -disulfónicos, ácido sulfuro-láurico. Sales con ácidos fisiológicamente no inocuos, por ejemplo pueden usarse picratos para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden transformarse con bases (por ejemplo hidróxidos o carbonatos de sodio o potasio) en las correspondientes sales metálicas, en particular de metal alcalino o de metal alcalino térreo, o en las correspondientes sales de amonio. También pueden usarse bases orgánicas fisiológicamente inocuas, como por ejemplo etanolamina.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y por lo tanto pueden presentarse en diversas formas enantioméricas. Por lo tanto, pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que puede distinguirse la efectividad farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención, puede ser deseable usar los enantiómeros. En estos casos el producto final o también los productos intermedios pueden separarse en los compuestos enantioméricos mediante acciones de tipo químico o físico conocidas por la persona técnica en la materia o usarse ya como tales durante la síntesis.
En el caso de amina racémica, de la mezcla se forman diaestereómeros mediante reacción con un agente de separación ópticamente activo. Como agente de separación son adecuados, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o los diferentes ácidos sulfónicos de alcanfor, ópticamente activos. También es ventajosa una separación enantiomérica con ayuda de un agente ópticamente activo de separación (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quirales, fijados sobre gel de sílice). Como agentes eluentes son adecuados para esto las mezclas de solventes acuosas o de alcohol, tales como por ejemplo hexano/isopropanol/acetonitrilo en proporción de 82:15:3, por ejemplo.
También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamente (preparación farmacéutica), en particular mediante métodos no químicos. De esta manera pueden llevarse junto con una sustancia soporte o auxiliar (excipiente) sólida, líquida y/o semilíquida y opcionalmente en combinación con uno o varios otros materiales activos a una forma de dosificación adecuada.
Objeto de la invención son también medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros utilizables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente materiales de soporte o excipientes.
Estas composiciones pueden usarse como medicamentos en medicina y veterinaria. Como materiales de soporte se toman en consideración sustancias orgánicas e inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes de benzilo, glicoles de alquileno, glicoles de polietileno, glicerintriacetato, gelatina, carbohidratos como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicción oral sirven particularmente tabletas, píldora, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o gotas; para aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implanta ölige o wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen o injertos; para la aplicación tópica ungüentos, cremas o polvo o también como spray para la nariz. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y usar los liofilizados obtenidos, por ejemplo, para la preparación de preparaciones de inyección. Las composiciones indicadas pueden esterilizarse y/o contener excipientes tales como lubricantes, preservativos, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir la presión osmótica, sustancias tampón o de amortiguación, otras sustancias activas colorantes, saborizantes y/o varias otras, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente inocuas pueden usarse en el tratamiento y prevención de enfermedades tromboembólicas como trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina pectoris), restenosis después de angioplastia, claudicación intermitente (claudicatio intermittens), migraña, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis de tumores.
En tal caso las sustancias de la invención se administran normalmente, de manera preferible, en dosis entre alrededor de 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra preferiblemente entre alrededor de 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende sin embargo de los más diversos factores, por ejemplo de la efectividad del compuesto especial aplicado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, del costo, del tiempo y forma específicos de administración, de la velocidad de eliminación, combinación de medicamentos y severidad de la enfermedad respectiva para la cual se aplique la terapia. Se prefiere la aplicación oral.
También son objeto de la solicitud los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otra sustancia activa de medicamento.
También es objeto de la invención un conjunto (kit) que está compuesto de empaques separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y
(b) una cantidad efectiva de otra sustancia activa de medicamento.
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El kit contiene recipientes adecuados, tales como cajetillas o cajitas de cartón, botellas, bolsas o ámpulas individuales. El kit puede contener ámpulas separadas, por ejemplo, en las que se disuelve o se presenta en forma liofilizada respectivamente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad efectiva de otra sustancia activa farmacéutica.
También es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina pectoris), restinosis después de angioplastia, claudicación intermitente (claudicatio intermittens), migraña, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis de tumores, en combinación con otra sustancia activa farmacéutica.
Todas las temperaturas indicadas previamente y a continuación se indican en ºC. En los siguientes ejemplos "procesamiento habitual" significa: se adiciona agua si se requiere, se ajusta el valor de pH, si se requiere, a valores entre 2 y 10 dependiendo de la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por colisión de iones) M^{+}
FAB (Fast Atom Bombardment) (M^{+}H)^{+}
ESI (Electrospray lonization) (M^{+}H)^{+} (si no se indica algo diferente)
Ejemplo 1
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico se realiza de manera análoga al siguiente esquema:
5
Una solución de 4.48 g (72.5 mmol) de ácido 2-clorotiofeno-5-carboxílico y 5.00 g (27.5 mmol) de éster metílico de D-leucina hidrocloruro en 100 ml de acetonitrilo se mezcla con 5.50 g (45.0 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 5.75 g (30.0 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro (DAPECI) y se revolvió por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre éter metílico de terc.butilo y agua. La fase orgánica se lava con solución de hidrosulfato de potasio, solución saturada de hidrocarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: éster metílico de ácido (R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico como aceite incoloro; ESI 290.
Una solución de 7.00 g (24.25 mmol) de éster metílico de ácido (R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico en 60 ml de THF se mezcla con una solución de 1.20 g (24.0 mmol) de hidróxido de litio en 60 ml de agua y se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se lleva a 25 ml de agua. El pH se ajusta a 3 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca: ácido (R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico como sólido incoloro; ESI 276.
Una solución de 137 mg (0.500 mmol) de ácido (R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico y 103 mg (0.500 mmol) de 4-(4-amino-2-metil-fenil)-morfolin-3-ona en 1 ml de dimetilformamida (DMF) se mezcla con 202 mg (0.629 mmol) de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TBTU) y se mezcló por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se traslada a una solución acuosa saturada de hidrocarbonato de sodio, se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca: carboxamida de ácido (R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico ("1A") como un sólido incoloro; ESI 464.
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
Amida de ácido (S)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico, ESI 450;
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico, ESI 464;
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico, ESI 445;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino)-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 450;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico ("2A"), ESI 445;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico, ESI 444;
2-[(5-clor-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-acetamida,
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico, ESI 422;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butírico, ESI 450;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
ESI 436;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
ESI 450;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarbonil-propiónico,
Amida de ácido 2-([(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenil]-3-(N,N-dimetilamino)-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 494, 496;
\newpage
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)benzil]-4-metil-valérico,
ESI 462;
Amida de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-metil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4.-il)-fenil]-3-metilsulfanil-propiónico, ESI 454;
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzil]-4-metil-valérico, ESI 462;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butíricoamid, ESI 436;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metil-butíricoamid, ESI 430;
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico, ESI 408;
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico, ESI 422;
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il) fenil]-propiónico, ESI 402;
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetamida, ESI 408;
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il) fenil]-acetamida, ESI 394;
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-acetamida, ESI 388;
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-2-butil-propiónico;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico, ESI
408;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico, ESI 436;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfanil-propiónico, ESI 448;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-propiónico, ESI 403;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanil-butírico, ESI 468;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico, ESI 422;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etinil-propiónicoamid, ESI 432;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etinil-propiónico, ESI 446;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico, ESI 426;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanil-butírico, ESI 482;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-feny)]-3-(tert.-butiloxicar-
bonil)-propiónico, ESI 508;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico, ESI 434;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico, ESI 448;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-bu-
tiloxicarbonil)-propiónico, ESI 522;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico, ESI 452;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico, ESI 466;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico, ESI 468;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico, ESI 454;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico, ESI 443;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxicar-
bonil)-butírico, ESI 467 (M-terc.-Butil ^{+} H^{+}); 545 (M ^{+} Na^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-
butiloxicarbonil)-butírico, ESI 1071 (2 M^{+}H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-4-(terc.-butiloxicar-
bonil)-butírico, ESI 1039 (2 M^{+}H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-butírico, ESI 437 (M-BOC^{+} H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-bu-
tiloxicarbonilamino)-butírico, ESI 451 (M ^{-} BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-valérico, ESI 451 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(terc.-
butiloxicarbonilamino)-valérico, ESI 465 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-propiónico, ESI 423 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(terc.-
butiloxicarbonilamino)-propiónico, ESI 437 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido (R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
ESI 436;
Amida de ácido (R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico, ESI 478;
Amida de ácido (S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico, ESI 478;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, F. 123-127º;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, F. 74-81º;
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4.-il)-fenil]-3-metoxi-butírico, ESI 452;
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4.-il)-fenil]-3-metoxi-butírico, ESI 466;
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, ESI 452;
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[3-trifluormetil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, ESI 506;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-cloro-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, ESI 496;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-trifluormetoxi-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxi-propiónicoamid, ESI 530;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, ESI 472;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, ESI 456;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-cloro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico, ESI 466;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-alil-propiónico, ESI 478;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-propoxi-propiónico, ESI 480;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-propiónico, ESI 466;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-propiónico, ESI 496;
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-butírico, ESI 480;
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-butírico, ESI 510.
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Ejemplo 2
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(4-Clorfenil-carbonil)-amino]-N-[4-(3-Oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico se realiza de acuerdo con el siguiente esquema:
6
Una solución de 2.28 g (9.15 mmol) de boc-D-leucina hidrato y 1.76 g (27.5 mmol) de 4-(4-aminofenil)-morfolin-3-ona en 10 ml DMF se mezcla con 3.52 g (11.0 mmol) 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TBTU) y se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución acuosa saturada de hidrocarbonato de sodio, se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca: éster terc-butílico de (R)-{3-metil-1-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-butil}-carbamato como sólido incoloro; ESI 406.
1.10 g (2.71 mmol) éter terc.-butílico de (R)-{3-metil-1-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-butil}-carbamato se mezcla con 20 ml de HCl a 4 N en dioxano y se revuelve por 18 Horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora: ácido (R)-2-amino-4-metil-pentanoico-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida hidrocloruro como un sólido ligeramente rojizo; ESI 306.
Una solución de 140 mg (0.410 mmol) de ácido (R)-2-amino-4-metil-pentanoico-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida hidrocloruro y 64.2 mg (0.410 mmol) de ácido 4-clorobenzoico en 2 ml de dimetilformamida (DMF) se mezclan con 54.6 mg (0.540 mmol) de 4-metilmorfolina y 173 mg (0.540 mmol) de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato (TBTU) y se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución acosa saturada de hidrocarbonato de sodio, se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca: amida de ácido (R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico como sólido incoloro; ESI 444.
De manera análoga se obtiene amida de ácido (R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico.
Ejemplo 2-1
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-propiónico, ESI 500; se realiza de manera análoga al siguiente esquema y el compuesto sulfanilo a oxidar se obtiene de manera análoga al ejemplo 1:
7
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfonil-propiónico, ESI 480;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-propiónico, ESI 486;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico, ESI 500;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico, ESI 514;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico, ESI 494;
Ejemplo 2-2
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-ilmetil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico se realiza de manera análoga al siguiente esquema:
8
Una solución de 120 mg (0.819 mmol) de 5-cloro-2-tiofencarboxaldehído en 5 ml de metanol se mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno con 230 mg (0.789 mmol) de ácido (R)-2-aminopentanoico-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida, 70 mg (0.853 mmol) de acetato de sodio y 48 \mul (0.839 mmol) de ácido acético y se revuelve por 30 min a temperatura ambiente. A esta solución se agregan lentamente 52.0 mg (0.827 mmol) de ciano-boro-hidruro de sodio y la suspensión formada se revuelve por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y se reparte entre acetato de etilo y solución diluida de hidrocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: amida de ácido (R)-2-([(5-cloro-tiofeno-2-ilmetil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico como aceite incoloro; ESI 422.
Ejemplo 2-3
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico, ESI 452, se realiza de manera análoga al siguiente esquema:
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9 
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De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico, ESI 466;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico, ESI 466;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico, ESI 480.
Ejemplo 2-4
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-aminobutírico, trifluoracetato, ESI 437, se realiza de manera análoga según el siguiente esquema:
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10
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-amino-butírico, trifluoracetato, ESI 451;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico, trifluoracetato, ESI 451;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico, trifluoracetato, ESI 465;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico, trifluoracetato, ESI 423;
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico, trifluoracetato, ESI 437.
3. Ejemplos para la preparación de compuestos intermedios
3.1 De acuerdo con el siguiente esquema pueden sintetizarse todos los compuestos de la siguiente fórmula VI (con R = H o metilo; n = 3, 4 ó 5).
11
Por ejemplo, síntesis de 1-(4-amino-2-metilfenil)-piperidin-2-ona:
12 
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3.2 Síntesis de la unidad estructural de fenilpiperidona sin grupo metilo:
13
La preparación de 1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona se realiza, por ejemplo, tal como se indica a continuación:
14 
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3.3 1-(4-amino-fenil)-1H-pirazin-2-ona
15
3.4 1-(4-amino-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-2-ona
16 
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3.5 1-(4-amino-3-metil-fenil)-piperidin-2-ona
17 
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3.6 1-(5-amino-piridin-2-il)-piperidin-2-ona
18 
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3.7 1-(4-aminometil-fenil)-piperidin-2-ona
19 
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3.8 2-(4-amino-fenil)-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
20
3.9 1-(3-amino-6-etil-fenil)-pirrolidin-2-ona
21 
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3.10 2-(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
22 
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3.11 1-(4-amino-3-clor-fenil)-pirrolidin-2-ona
23
3.12 1-(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-piperidin-2-ona
24 
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3.13 3-(4-amino-2-metil-fenil)-[1,3]oxazinan-2-ona
25 
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3.14 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona
26 
\vskip1.000000\baselineskip
3.15 1-(4-amino-fenil)-piridin-2-ona
27
3.16 1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona
28 
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3.17 1-(4-amino-fenil)-1H-piridin-4-ona
29 
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3.18 1-(4-amino-fenil)-4-tert.-butiloxicarbonil-piperazin-2-ona
30 
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3.19 1-(3-aminofenil)-piperidin-2-ona
31
3.20 1-(4-amino-fenil)-2-caprolactama
32 
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3.21 1-(4-amino-3-fluor-fenil)-piperidin-2-ona
33 
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3.22 1-(4-amino-2-fluor-fenil)-piperidin-2-ona
34 
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3.23 1-(4-amino-2-fluor)-2-caprolactama
35
3.24 4-(2-Imino-piperidin-1-il)-anilina, hidrocloruro
36 
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Ejemplo 4
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico y amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metilvalérico se produce de manera análoga de acuerdo con el siguiente esquema:
amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico ("4A"), ESI 447;
amida de ácido (S)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valórico
("4B"), ESI 447.
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Ejemplo 5
La preparación de amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico se realiza de acuerdo como se indica a continuación:
37
Una solución de 250 mg (1.00 mmol) de ácido (R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-3-hidroxipropiónico, 206 mg (1.00 mmol) de 4-(4-amino-2-metilfenilrmorfolin-3-ona y 169 mg (1.10 mmol) de hidroxibenztriazol-hidrato en 6 ml de DMF se mezclan a temperatura ambiente con 211 mg (1.10 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloruro (DAPECI) y se revuelvo por 48 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionan 100 ml de solución diluida de hidrocarbonato de sodio y el precipitado formado se filtra y se seca: amida de ácido (R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico como sólido incoloro; ESI 438.
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico, F. 227-233º;
38
amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-butírico, F. 198-200º.
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Ejemplo 6
La preparación de amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-butírico, ESI 481 se realiza tal como se indica a continuación:
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39 
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De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos
amida de ácido (2R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxipropiónico, F. 211-215º;
amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-butírico, F. 167-170º.
Datos farmacológicos (afinidad hacia receptores)
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40 
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Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Vasos de inyección
Una solución de 100 g de una sustancia activa de la fórmula I y 5 g de hidrofosfato disódico se vierten en 3 L de agua bidestilada y se ajusta el pH a un valor de 6,5 con ácido clorhídrico al 2N, se filtra estérilmente, se vierte a vasos de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de manera estéril. Cada vaso de inyección contiene 5 mg de sustancia activa.
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Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de una sustancia activa de la fórmula I con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
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Ejemplo C Solución
Se prepara una solución de 1 g de una sustancia activa de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a un valor de 6,8, se completa a 1 L y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas para ojos.
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Ejemplo D Ungüento
Se mezclan 500 mg de una sustancia activa de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
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Ejemplo E Tabletas
Una mezcla de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime de manera habitual, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de sustancia activa.
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Ejemplo F Grageas
De manera análoga al ejemplo E se comprimen tabletas que se recubren a continuación de manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
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Ejemplo G Cápsulas
2 kg de sustancia activa de la fórmula I se introducen de manera habitual en cápsulas de gelatina dura de modo que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
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Ejemplo H Ampollas
Una solución de 1 kg de material activo de la fórmula I en 60 I de agua bidestilada se filtra estérilmente, se vierte en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sellan estérilmente. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.
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Documentos indicados en la descripción
Esta lista de documentos indicados por el solicitante se registró exclusivamente para la información del lector y no es parte componente del documento europeo de patente. Se compiló con el mayor esmero; La OEP no asume ninguna responsabilidad por errores u omisiones que se encontraren.
Documentos de patentes indicados en la descripción
\bullet EP 0540051 B1 [0005]
\bullet WO 98128269 A [0005]
\bullet WO 0071508 A [0005]
\bullet WO 0071511 A [0005]
\bullet WO 0071493 A [0005]
\bullet WO 0071507 A [0005]
\bullet WO 0071509 A [0005]
\bullet WO 0071512 A [0005]
\bullet WO 0071515 A [0005]
\bullet WO 0071516 A [0005]
\bullet WO 9708165 A [0005]
\bullet WO 9610022 A [0005]
\bullet WO 9640679 A [0005]
\bullet WO 0248099 A [0005]
\bullet WO 0257236 A [0005]
\bullet WO 0076970 A [0005]
\bullet WO 0076971 A [0005]
\bullet WO 0196303 A [0005]
Documentos no patentes indicados en la descripción
\bullet G. F. COUSINS et al. Circulation, 1996, vol. 94, 1705-1712 [0007]
\bullet J. HAUPTMANN et al. Trombosis and Haemostasis, 1990, vol. 63, 220-223 [0009]
\bullet T. HARA et al. Tromb. Haemostas., 1994, vol. 71, 314-319 e [0010]
\bullet H. F. RONNING et al. Trombosis Research, 1996, vol. 84, 73-81 [0011]
\bullet J. CHANG et al. Journal of Biological Chemistry, 1998, vol. 273, 12089-12094 [0012]
\bullet T. TANIGUCHI; N.R. LEMOINE. Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer. Biomed. Health Res., 2000, vol. 41, 57-59 [0013]
\bullet K.M. DONNELLY et al. Tromb. Haemost., 1998, vol. 79, 1041-1047 [0013]
\bullet E.G. FISCHER et al. J. Clin. Invest., 1999, vol. 104, 1213-1221 [0013]
\bullet B.M. MUELLER et al. J. Clin. Invest., 1998, vol. 101, 1372-1378 [0013]
\bullet M.E. BROMBERG et al. Tromb. Haemost., 1999, vol. 82, 88-92 [0013]
\bullet F. MORALES-ASIN et al. Headache, 2000, vol. 40, 45-47 [0015]
\bulletInt. J. Pharm., 1995, vol. 115, 61-67 [0019]

Claims (24)

1. Los compuestos de la fórmula I
41
En la cual
D significa carbo- o heterociclo aromático no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2} o CON(R^{2})_{2} con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S,
X significa -C=O o C(R^{3})_{2},
W significa -[C(R^{3})_{2}]_{n}-,
R^{1} significa H o A, el cual puede estar sustituido con OR^{3}, S(O)_{n}R^{3}, N(R^{3})_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, OCON
(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3}, N(R^{3})CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})SO_{2}R^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o -C\equivC-,
R^{2} significa H, A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2} o -[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{3},
R^{3} significa H o A,
Y significa alquileno, cicloalquileno, Het-diilo o Ar-diilo,
T significa un carbo- o heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 0
hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual está sustituido una o dos veces con =O, =S, =NR^{2}, =N-CN, =N-NO_{2}, =NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2}, =NOCOR^{2} y además puede sustituirse una, dos o tres veces con R^{2}, Hal, A, -[C
(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}, CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-10 átomos de C, en el que pueden reemplazarse uno o dos grupos CH_{2} con átomos de O o de S y/o con grupos de -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H con F,
Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}, CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, S(O)_{n}A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2} o -O-[C(R^{3})_{2}]o-COOR^{2},
Ar' significa fenilo no sustituido o sustituido uno, dos o tres veces con Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A, COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{3} o -O-[C(R^{3})_{2}]_{o}-COOR^{3},
Het significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser insustituido o sustituido una, dos o tres veces con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R^{2})_{2}, Hal, A, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}' -[C(R^{3})_{2}]_{n}-CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
Het' significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R^{3})_{2}, Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A, COR^{3}, SO_{2}NR^{3} y/o S(O)_{n}A,
Hal es F, Cl, Br o I,
m es 1 ó 2,
n es 0, 1 ó 2,
o 1, 2 ó 3,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\newpage
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
D significa un heterociclo aromático de cinco miembros insustituido o sustituido una o dos veces por Hal con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, incluso sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde
D significa un anillo de tienilo sustituido una o dos veces por Hal,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-3, donde
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-4, donde
R^{1} significa H o A, que puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-5, donde
X significa -C=O,
así como sus sales, solvatos y estereisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-6, donde
W está ausente,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-7, donde
Y significa Ar-diilo,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-8, donde
T significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S, =NR^{2}, =N-CN, =N-NO_{2}, =NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2} o =NOCOR^{2} y también puede sustituirse una o dos veces por Hal o A,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-9, donde
T significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o O,
El cual está sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-10, donde
T significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, uno o dos veces sustituido por =O o =NH, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-11, donde
Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A, COOR^{2}, SO_{2}NH_{2} o CN, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-12, donde
Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
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14. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-13, donde
D significa un heterociclo de cinco miembros aromático, no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S,
R^{1} significa H o A, que puede sustituirse por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C=C,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
X significa -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y significa Ar-diilo,
Ar significa fenilo insustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal,
T significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o O, en cual está sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
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15. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-14, donde
D significa tienilo, tiazolilo o furilo, sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} es H o A, el cual puede estar sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C=C,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
X significa -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y significa Ar-diilo,
Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal,
T significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, sustituido una o dos veces por =O o =NH, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
16. Los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-15, donde
D significa tienilo o fenilo, sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} significa H o A, el cual puede sustituirse por OR^{3}, CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
R^{3} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
X significa -C=O o CH_{2},
W está ausente o significa CH_{2},
Y significa Ar-diilo,
A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, donde uno o dos grupos CH_{2} pueden reemplazarse por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F,
Ar es fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces con A y/o Hal,
T es piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, sustituido una o dos veces con =O ó =NH,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
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17. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados del grupo de
Amida de ácido (S)-2-([(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor-thlofen-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarbonilpropiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
Amida de ácido (R)-2-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-metil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3- metilsulfanil-propiónico,
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metil-butírico,
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido 2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-2-butil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- 3-metilsulfanil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanil-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etinil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-ethinil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanilbutírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-butiloxicar-
bonil)-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-
butiloxicarbonil)-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico,
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il) fenil]-4-(tert.-butiloxicar-
bonil)-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-
butiloxicarbonil)-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxi-
carbonil)-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-butírico,
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(terc.-butiloxicarbo-
nilamino)-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(terc.-
butiloxicarbonilamino)-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-butil-
oxicarbonilamino)-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-
butiloxicarbonilamino)-propiónico,
Amida de ácido (R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
Amida de ácido (R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico,
Amida de ácido (S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-butírico,
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxibutírico,
Amida de ácido (S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-trifluormetil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxipropiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxipropiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-trifluormetoxi-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-
propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-alil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-propoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-propiónico,
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-butírico,
Amida de ácido (2R, 3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4- il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonilpropiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]- 3-metilsulfonil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3- metilsulfonil-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonilbutírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-ilmetil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-amino-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-amino-butírico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico,
Amida de ácido (R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico,
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-butírico,
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxibutírico,
Amida de ácido (2R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-propiónico,
Amida de ácido (2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-butírico,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-17 así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, caracterizado porque se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula II
IIH_{2}N-W-Y-T
En la cual
W, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1
con un compuesto de la fórmula III
42
en la cual
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado capaz de reaccionar y
R^{1}, m, X y D tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
b) para la preparación de compuestos de la fórmula I,
en los que X significa -C=O,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
43
en la cual R^{1}, m, W, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
VD-CO-L
En la cual
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado capaz de reaccionar y
D tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o
c) para la preparación de compuestos de la fórmula I,
en los que X significa CH_{2},
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
44
en la cual R^{1}, m, W, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula VI
VID-CHO
en la cual
D tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
en una afinación reductiva,
y/o
se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 17 como inhibidores del factor de coagulación Xa.
20. Los compuestos de la fórmula según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 17 como inhibidores del factor de coagulación VIIa.
21. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 17 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente soportes y/o excipientes.
22. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 17 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otra sustancia farmacéutica activa.
23. Uso de compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 17, y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuas, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina pectoris), restinosis después de angioplastia, claudicación intermitente (claudicatio intermitens), migrañas, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis de tumor.
24. Kit compuesto de empaques separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 17 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad efectiva de una sustancia activa farmacéutica.
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