ES2321136T3 - Derivados de la ftalacianina, proceso para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Derivados de la ftalocianina de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la cual los sustituyentes están en las posiciones 1,8(11), 15(18), 22(25) o en las posiciones 2,9(10), 16(17), 23(24) del anillo de ftalocianina.
Description
Derivados de la ftalocianina, proceso para su
elaboración, composiciones farmacéuticas que los contienen y
utilización.
La invención se refiere al campo de la
fotosensibilización de compuestos para uso terapéutico, y en
particular a nuevos derivados de la ftalocianina de la fórmula (I)
presentada más adelante, que tienen características fotosensibles y
alta solubilidad en agua, y son útiles para el tratamiento
fotodinámico de infecciones bacterianas, en particular infecciones
generadas por bacterias Gram-negativas.
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Se sabe que las moléculas que contienen el
macrociclo cromofluoroforo de ftalocianina producen especies
reactivas de oxígeno, tales como radicales u oxígeno simple, al
interactuar con luz visible.
Debido a estas propiedades, los compuestos de
ftalocianina han sido utilizados desde hace tiempo en terapia
fotodinámica (abreviada en adelante "PDT") para tratamiento
terapéutico y con propósitos de diagnóstico.
Ejemplos de tales compuestos se describen en
Ben-Hur E. et. Al en Int. J. Radiat. Biol.,
Vol. 47, 145-147 (1985). Otros agentes
fotosensibilizadores útiles en PDT son los complejos de
ftalocianina de zinc y sus conjugados descritos en la Patente de los
EE. UU. No. 5 965 598, a nombre del solicitante. Estos compuestos
han probado su efectividad como agentes de fotosensibilización en
el tratamiento PDT tanto para tumores como para infecciones
microbia-
nas.
nas.
La actividad fotodinámica demostrada
generalmente por los derivados de la ftalocianina descritos en la
Patente de los EE. UU. No 5 965 598 contra bacterias
Gram-negativas es sin embargo generalmente inferior
a aquella correspondiente contra bacterias
Gram-positivas. Esto es consistente con el
conocimiento adquirido a la fecha de que las bacterias
Gram-negativas (Eschericiha coli,
Pseudomonas aeruginosa, etc.) son más resistentes que las
bacterias Gram-positivas (Staphylococcus
aureus, Streptococcus pyogenes, etc.) con respecto a los
agentes de fotosensibilización. Según un número de estudios sobre
el tema, esta mayor resistencia se asocia a las paredes externas de
las células bacterianas de las bacterias
Gram-negativas que son estructuralmente diferentes
con respecto a las de las bacterias
Gram-positivas.
Surgió entonces la necesidad de identificar
compuestos fotosensibilizadores que combinaran alta fototoxicidad
con una mayor penetración y capacidad de localización en bacterias
Gram-negativas, que resultara en su efectividad
aumentada en terapia fotodinámica (PDT) ante infecciones causadas
por este tipo de bacterias.
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El solicitante ha encontrado ahora que los
nuevos derivados tetrasubstituidos de la ftalocianina de la fórmula
(I) presentados a continuación, además de tener una mayor eficiencia
fototóxica, también poseen cinética fotoblanqueadora tal como para
asegurar que el fotosensibilizador quede inalterado durante un
tiempo suficiente como para fotoactivación microbiana y
subsiguiente descomposición, evitando por tanto toxicidad mediante
absorción sistémica e inducción de fototoxicidad diferida.
Además, estos derivados han mostrado
particularmente alta solubilidad en agua, asegurando por tanto
buena biodisponibilidad y rápido metabolismo dentro del organismo.
Consecuentemente, dichos derivados de la ftalocianina son útiles
para el tratamiento fotodinámico de infecciones bacterianas
causadas por bacterias Gram-negativas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El tema, por tanto, de la presente invención son
los derivados de la ftalocianina de la fórmula (I)
en la cual los sustituyentes están
en posiciones 1,8 (11), 15(18), 22(25) o en posiciones
2,9(10), 16(17), 23(24) del anillo de
ftalocianina.
Otros objetos de la presente invención son las
composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo un
derivado de ftalocianina de la fórmula (I) como se describió
anteriormente, posiblemente en combinación con agentes metálicos de
quelación, el uso de estos derivados para la preparación de
composiciones farmacéuticas para tratamiento de infecciones
bacterianas causadas por bacterias Gram-negativas e
infecciones mixtas mediante terapia fotodinámica, el proceso de
preparación de los derivados de la fórmula (I), y los
intermediarios noveles de las fórmulas (V), (VI) y (VII) que se
forman en el proceso con el proviso de que en el compuesto de la
fórmula (VII) los sustituyentes no están en las posiciones
2,9,16,23 del anillo de ftalocianina.
Las características y ventajas de la presente
invención se ilustrarán en detalle en la siguiente descripción.
Los derivados de la fórmula (I) según la
presente invención, aunque incluidos en la fórmula general dada en
la Patente de los EE. UU. 5 965 598, no se identificaron
específicamente en ella. Los derivados presentes también han
demostrado efectividad sorprendente en terapia fotodinámica PDT
contra infecciones bacterianas originadas por bacterias
Gram-negativas, inesperadamente superior respecto a
productos descritos en la patente de los EE. UU. antes mencionada.
La actividad antibacteriana particular hacia bacterias
Gram-negativas los hace de utilidad para
tratamiento de infecciones bacterianas causadas por este tipo de
microorganismos de manera individual, y para tratar infecciones
mixtas debidas en parte a bacterias Gram-negativas
y en parte a otras especies bacterianas.
Su solubilidad en agua también ha probado ser
sorprendentemente elevada, con una biodisponibilidad
consecuentemente más alta y metabolismo más rápido dentro del
organismo en comparación con productos similares descritos en la
Patente de los EE. UU. 5 965 598.
Los productos presentes de la fórmula (I) tienen
la capacidad de localizarse en células objetivo donde, siguiendo
irradiación con luz de determinada longitud de onda, producen
especies reactivas que dañan a la propia célula. Debido a su corta
duración estas especies reactivas impactan la célula objetivo y la
dañan sin posibilidad alguna de su propagación a células cercanas,
mientras que aquellas que no impactan al objetivo biológico se
descomponen rápidamente. En virtud del uso de dichos productos, la
terapia PDT es por tanto selectiva y no conlleva la fototoxicidad
sistémica o local en la piel.
Los derivados de la ftalocianina de la presente
invención poseen un coeficiente molar de extinción superior al de
los agentes fotosensibilizadores actualmente en uso en terapia,
esto garantiza respuesta terapéutica efectiva. Los productos
presentes se activan aún más mediante radiación penetrante en el
tejido que tiene una longitud de onda mayor de 650 nm y son por
tanto apropiados para aplicaciones en terapia PDT contra infecciones
localizadas, sean dermatológicas o de caras de mucosa, así como
infecciones profundamente instaladas debido a las características
de penetración de estas radiaciones; cuando se irradian, ellas
inducen la producción de especies reactivas de oxígeno aún en
condiciones de baja oxigenación, siendo esto un requisito importante
para productos que tienen que posibilitar tratamiento específico
contra microorganismos anaerobios, cuya proliferación en entornos
pobres en oxígeno es bien conocida.
En ausencia de radiación de luz, los productos
de la presente invención tienen una toxicidad limitada contra
tejidos hospederos y/o células, pero se reactivan si son irradiados
una vez más en un proceso de producción continúa de especies
reactivas.
Las fuentes de luz apropiadas para llevar a cabo
el tratamiento PDT son conocidas en la técnica y comprenden luz
blanca, fuentes no coherentes filtradas apropiadamente en una
longitud de onda de preferiblemente entre 650 y 750 nm o láseres
específicos para la longitud de onda de los compuestos presentes. La
cantidad total de radiación de luz utilizada varía según el
tratamiento y el tejido a tratar, y generalmente está comprendido
entre 50 y 1 000 J/cm^{2}, preferiblemente entre 100 y 350
J/cm^{2}.
En particular los productos de la presente
invención han mostrado una efectividad particularmente buena contra
bacterias Gram-negativas en contraste con otros
productos de estructura muy similar los cuales, a pesar de ser
efectivos por ejemplo contra bacterias
Gram-positivas sin embargo demuestran una menor
actividad fotodinámica contra bacterias
Gram-negativas en comparación con los productos
presentes.
Los derivados presentes de la ftalocianina
pueden prepararse comenzando a partir de productos comerciales
mediante el proceso siguiente, también sujeto de la presente
invención. El proceso presente comprende los siguientes pasos:
i) sustitución nucleofílica del amino alcohol de
la fórmula (III) sobre el ftalonitrilo de la fórmula (II) para
obtener el compuesto de la fórmula (IV)
ii) metilación reductora del amino
nitrógeno en el compuesto de la fórmula (IV) que viene del paso i)
para obtener el compuesto de la fórmula
(V)
iii) tetramerización de base
catalizada del compuesto de la fórmula (V) que viene del paso ii) e
inserción simultánea de metal con una sal apropiada de Zinc (II)
para obtener la ftalocianina de Zinc (II) de la fórmula
(VI)
\newpage
iv) cuaternarización de los grupos
amino de la ftalocianina de la fórmula (VI) que viene del paso iii)
mediante tratamiento con yoduro de metilo para obtener la
ftalocianina correspondiente de la fórmula (VII) sustituida con
grupos cuaternarios amonio y en forma de
yoduro:
v) tratamiento de la ftalocianina
de la fórmula (VII) en forma de yoduro que viene del paso iv) con
una resina de intercambio iónico apropiada para obtener la
ftalocianina correspondiente de la fórmula (I) en forma de
cloruro:
Hasta donde llega el conocimiento del
solicitante, los procesos de preparación de ftalocianinas de zinc
sustituidas descritas en la literatura hasta la fecha, por ejemplo
el proceso descrito en la Patente de los EE. UU. 5 965 598, no son
apropiados para preparar los cloruros tales como los compuestos
presentes de la fórmula (I).
El paso ii) de metilación reductora puede
llevarse a cabo por ejemplo tratando el amino primario de la
fórmula (IV), disuelto en un solvente apropiado, con un agente
carbonilante en la presencia de un agente reductor; las condiciones
preferidas son aquellas en las cuales el amino (IV), disuelto en
acetonitrilo, se trata con 30% de formaldehído acuoso y
cianoborohidrido de sodio.
El paso iii) del proceso de la presente
invención puede llevarse a cabo en un solvente orgánico,
preferiblemente agua miscible tal como dimetilformamida (en lo
adelante abreviada a DMF), utilizando como la base elegida a partir
de
1,5-diazabiciclo[5.4.0]no-5-ene
(en lo adelante abreviado a DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(en lo adelante abreviado a DBU) y
2-dimetilamino-etanol (en lo
adelante abreviado a DMAE), o preferiblemente, el paso iii) se
lleva a cabo en la ausencia de solvente con una base seleccionada
entre los antes mencionados.
Los tiempos de reacción varían según la escala
de síntesis, mientras las temperaturas pueden variar de 100 a
250ºC, preferiblemente entre 130 y 180ºC.
Los resultados óptimos se obtienen cuando el
paso iii) se lleva a cabo en ausencia de solventes, con DBU como la
base, y a una temperatura igual a 140ºC.
El producto crudo de la fórmula (VI) se
precipita preferiblemente tratando la mezcla de reacción del paso
iii) con agua, filtrando o centrifugando la suspensión lavando
entonces varias veces el sólido recuperado con agua y metanol.
El intermediario (VI) que viene del paso iii) se
purifica preferiblemente mediante cromatografía de columna seguido
de reprecipitación a partir de solvente antes de sufrir el paso
subsiguiente. La fase estacionaria para la cromatografía es por
ejemplo gel de sílice, mientras que la fase móvil es una mezcla de
diclorometano y metanol; para la reprecipitación, puede utilizarse
por ejemplo diclorometano como el solvente y
n-hexano como el precipitante.
Según una realización preferida de la presente
invención, en el paso iv) del presente proceso el yoduro de metilo
se utiliza en una cantidad entre 1 y 20 equivalentes por grupo
amino a ser sometido a metilación, preferiblemente en una cantidad
entre 5 y 11 equivalentes. La reacción de metilación se lleva a
cabo aún más típicamente en un solvente, preferiblemente
seleccionado entre el grupo consistente en DMF, dimetilsulfóxido (en
lo adelante abreviado a DMSO) y N-metilpirrolidona
(en adelante abreviada NMP).
Se prefiere el proceso en el que el paso iv) de
la metilación se lleva a cabo utilizando de 5 a 11 equivalentes de
yoduro de metilo por grupo amino, y NMP como solvente.
El término "sal apropiada de Zinc (II)" en
el paso iii) significa por ejemplo cloruro de Zinc (II) o acetato
de Zinc (I), preferiblemente acetato de Zinc (II).
Según una realización particularmente preferida
del proceso presente, el producto de la fórmula (VII) se precipita
a partir de la solución en NMP con éter de etilo o éter de
isopropilo en una cantidad de 8 volúmenes con respecto al volumen de
NMP, después de haber diluido la solución en NMP con metanol en una
cantidad de 2 volúmenes con respecto al volumen de NMP.
El intercambio de yoduro por cloruro en el paso
v) del proceso presente se lleva a cabo preferiblemente mediante un
proceso de cromatografía utilizando una solución del yoduro y
resina de intercambio aniónico y recuperando el producto de la
solución mediante evaporación, liofilización o precipitación. Las
resinas de intercambio iónico apropiadas para llevar a cabo el
presente proceso son resinas básicas fuertes, con grupos
cuaternarios funcionales amonio, por ejemplo un resina basada en
poliestireno con un grado de entrecruzamiento entre 4 y 10%, tal
como resina Amberlite® IRA-400 (Cl).
Según una realización preferida del proceso de
la presente invención, el paso v) se lleva a cabo mediante un
proceso de cromatografía utilizando una solución en metanol del
yoduro de la fórmula (VII) y una resina apropiada, tratando entonces
el eluato con éter de etilo para precipitar el cloruro deseado de
la fórmula (I).
Según una realización preferida del proceso de
la presente invención, cuando se utiliza la resina de intercambio
iónico, el paso v) se lleva a cabo mediante un proceso de
cromatografía utilizando una solución del yoduro de la fórmula (VII)
en una mezcla 8/2 de metanol/DMSO y una resina apropiada,
reprecipitando entonces a partir del eluato el cloruro obtenido de
la fórmula (I) tratándolo con éter de etilo y purificándolo a partir
del DMSO residual disolviendo en metanol y reprecipitando mediante
adición de éter de etilo.
Un aspecto preferido del proceso es el uso de un
eluente basado en metanol en lugar de agua para la cromatografía de
intercambio iónico en el paso v). En este respecto, con los procesos
antes descritos, se encuentra que el cloruro final se purifica aún
más a partir de los compuestos relacionados presentes, logrando una
pureza de HPLC superior al 98%.
Los productos presentes pueden utilizarse como
principios activos en combinación con excipientes y diluentes
farmacéuticamente aceptables para preparar composiciones
farmacéuticas, tales como para administración parenteral y
aplicación tópica.
Las composiciones pueden formularse por ejemplo
como soluciones acuosas, lociones, cremas, ungüentos o geles. En
estas composiciones farmacéuticas, las dosificaciones del principio
activo pueden variar por ejemplo entre 0,1 y 20 mg de producto de
la fórmula (I) por kilogramo de peso corporal, que varían
preferiblemente entre 0,2 y 5 mg por kilogramo de peso
corporal.
Son preferidas particularmente las composiciones
farmacéuticas de la presente invención que comprenden, en adición a
un producto de la fórmula (I), un agente de quelación de metal,
elegido preferiblemente entre agentes de quelación de metal que
tienen especificidad para iones Ca^{2+} y Mg^{2+} tales como
ácido ascítrico,
1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-ácido
tetraacético (CDTA), ácido dietilenotriaminopentaácetico (DTPA) o
ácido etilenodiamina-N,
N,N',N'-tetraacético (EDTA). Se prefieren
particularmente composiciones que comprendan EDTA. El siguiente
ejemplo no limitante de la presente invención se ofrece a modo de
ilustración.
\newpage
Ejemplo
1
160 g de 3-nitroftalonitrilo
(0,92 mol) y 150,4 g de 4-aminofenol (1,37 mol) se
disuelven en 2,51 de dimetilsulfóxido (DMSO), entonces se añaden
384 g de K_{2}CO_{3} (2,77 mol).
La mezcla de reacción así obtenida se mantiene
durante 22 horas bajo remoción vigorosa a temperatura ambiente,
entonces se trata con 11,2 l de H_{2}O deionizada y se mantiene
durante 30 minutos bajo remoción.
La suspensión así obtenida se filtra y el sólido
se lava con H_{2}O deionizada (2 x 2 l).
Después de secar, se obtienen 213,6 g de un
producto sólido, que se encuentra que es 3-(4.aminofenoxi)
ftalonitrilo (rendimiento=98,7%). El producto se caracterizó
mediante punto de fusión y análisis
^{1}H-NMR:
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm =
7,78-7,71 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J =
2,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,28
(bs, 2H).
m.p.=188-191ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
100 g de 3-(4-aminofenoxi)
ftalonitrilo (0,41 mol) obtenidos de la manera antes descrita en el
párrafo a) se disuelven en 2,6 l de CH_{3}CN.
La mezcla se somete a remoción y se añaden 400
ml de una solución acuosa al 30% de formaldehído. Manteniendo la
mezcla a 0ºC, se añaden 132 g de NaBH_{3}CN (2,1 mol) y 80 ml de
ácido acético glacial hasta que el pH= 6,8.
La mezcla así obtenida se calienta a 50ºC y se
mantiene bajo condiciones calientes y bajo remoción durante 22
horas. Después de este período, la mezcla se lleva de nuevo a la
temperatura ambiente, se trata con 12 l de H_{2}O deionizada y se
mantiene bajo remoción durante 30 minutos entonces la suspensión
obtenida se filtra y el sólido se lava con H_{2}O deionizada (2 x
2 l).
Después de secado, se obtienen 107,8 g de un
producto sólido que se encuentra que es
3-(4-N,N-dimetilaminofenoxi)ftalonitrilo
(rendimiento=96,3%). El producto se caracterizó mediante punto de
fusión y análisis ^{1}H-NMR:
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm =
7,76-7,74 (m, 2H), 7,12-7,06 m, 3H),
6,79 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 2,90 (s, 6H). m.p. =
160-162ºC.
m.p.=160-162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de nitrógeno, 80 g de
3-(4-N,N-dimetilaminofenoxi)ftalonitrilo
(0,3 mol) obtenidos como se describió anteriormente en el párrafo
b) se disuelven en 460 ml de DBU (3 mol).
28 g de Zn(AcO)_{2} (0,15 mol)
se añaden a la solución así obtenida y la mezcla de reacción se
lleva entonces a 140ºC y se mantiene a esta temperatura, protegida
de la luz, bajo atmósfera de nitrógeno y bajo remoción vigorosa
durante 22 horas. Después de este período, la mezcla se lleva de
nuevo a temperatura ambiente y entonces se trata con 14 l de
H_{2}O deionizada y la suspensión se filtra, lavando el sólido con
H_{2}O (2 x 2 l) y MeOH (1 x 1 l). El producto así obtenido se
purificó con cromatografía de gel de sílice (fase móvil:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 98/2 a 95/5), entonces se reprecipitó a
partir del solvente disolviendo el producto derivado de la
cromatografía en 0,5 l de CH_{2}Cl_{2} y se reprecipitó
añadiendo 4 l de n-hexano. Después de filtrado,
lavado con n-hexano (2 x 1 l) y secado, se
obtuvieron 60,1 g del producto que se encontró era Zinc (II)
[1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-(4-N,N-dimetilamino
fenoxi)]ftalocianinato (rendimiento = 72,3%). El producto se
caracterizó mediante análisis ^{1}H-NMR.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm =
9,20-8,75 (m, 4H), 8,19-7,96 (m =
4H), 7,59-6,70 (m, 20H), 2,93-2,90
(m, 24H).
\vskip1.000000\baselineskip
60 g de Zinc (II)
[1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-(4-N,N-dimetilaminofenoxi]ftalocianinato
(0,054 mol) obtenidos como se describió anteriormente en el párrafo
c) se disolvieron en 1,5 l de N-metilpirrolidona
(NMP).
150 ml de MeI (2,4 mol) se añaden entonces y la
solución se mantiene a temperatura ambiente, protegida de la luz,
bajo remoción y bajo atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La
mezcla de la reacción así obtenida se diluye con 3 l de MeOH,
entonces se trata con 12 l de éter isopropilo. Después de
tratamiento, la suspensión obtenida se deja bajo remoción durante ½
hora y se asienta durante 1 hora, entonces se filtra y el sólido se
lava con éter isopropilo (2 x 2 l) y éter de etilo (2 x 2 l). Se
obtienen 94,7 g de producto mojado utilizados como tales para el
próximo paso después de dividir en dos subtemplas.
El producto se caracterizó mediante
^{1}H-NMR.
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm =
9,49-7,31 (m, 28H), 3,67-3,55 (m,
36H).
Las dos sub templas de Zinc (II)
[1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis-(4-N,N,N-trimetilamonio
fenoxi)]tetrayoduro de ftalocianinato obtenidas como se describió
anteriormente en el párrafo d), cada una igual a 47,2 g, se
procesan como sigue.
47,2 g del producto antes mencionado se
disuelven en 2 l de 4/1 MeOH/DMSO. La solución se somete a
cromatografía de columna cuya fase estacionaria se prepara con 470
g de resina de Amberlite® IRA 400 (Cl), previamente lavada con una
solución acuosa hecha de ácido por 0,5 M HCl y condicionada con 4/1
MeOH/DMSO. Se añaden lentamente 12 l de éter de etilo al eluato,
mantenido bajo remoción. La suspensión obtenida se deja reposar
durante 1 hora, entonces se filtra y el sólido se lava con éter de
etilo (4 x 0.5 l).
De los dos procedimientos, se obtienen 31,1 g y
32,1 g de producto mojado que se combinan y reprecipitan
disolviendo en 3 l de MeOH, entonces se añaden lentamente 12 l de
éter de etilo a la solución obtenida mientras se mantiene bajo
remoción. La suspensión se deja reposar durante 1 hora, entonces se
filtra y el sólido se lava con éter de etilo (4 x 0,5 l).
Después de secado, se obtienen 57,8 g del
producto del titulo, caracterizado como sigue:
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm =
9,46-7,29 (m, 28H), 3,70-3,57 (m =
36H).
^{13}C-NMR (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta ppm = 160,36 160,23 158,78
158,64 158,51 158,26 153,90 153,29 153,12 152,7 152,43 152,19
151,60 150,03 149,65 143,33 143,08 142,90 141,90 141,67 132,12
131,66 131,26 129,25 129,05 128,48 128,19 123,76 123,16 121,37
120,85 120,48 118,88 117,59 117,31 57,24 57,09.
UV-vis (MeOH/H_{2}O 50/50)
\lambdamax(%): 690 (100), 622 (18), 340(23).
ESI-MS: m/z 294,1
[(M-4Cl)^{4+}]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 5965598 A
\bulletBEN-HUR E.
et al. Int. J Radiat. Biol., 1985, vol. 47,
145-147
Claims (31)
1. Derivados de la ftalocianina de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual los sustituyentes están
en las posiciones 1,8(11), 15(18), 22(25) o en
las posiciones 2,9(10), 16(17), 23(24) del
anillo de
ftalocianina.
2. Proceso de preparación de derivados de la
ftalocianina de la fórmula (I) tal como se define en la
reivindicación 1, que comprende los siguientes pasos:
(i) sustitución nucleofílica del amino alcohol
de la fórmula (III) en el ftalonitrilo de la fórmula (II) para
obtener el compuesto de la fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(ii) metilación reductora del amino nitrógeno en
el compuesto de la fórmula (IV) que viene del paso i) para obtener
el compuesto de la fórmula (V).
(iii) tetramerización catalizada de base del
compuesto de la fórmula (V) que viene del paso ii) e inserción
simultánea de metal con una sal apropiada de Zinc (II) para obtener
la ftalocianina de Zinc (II) de la fórmula (VI).
(iv) cuaternarización de los grupos amino de la
ftalocianina de la fórmula (VI) que viene del paso iii) mediante
tratamiento con yoduro de metilo para obtener la ftalocianina
correspondiente de la fórmula (VII) sustituida con grupos
cuaternarios amonio y en forma de yoduro:
\newpage
(v) tratamiento de la ftalocianina de la fórmula
(VII) en forma de yoduro que viene del paso iv) con una resina de
intercambio iónico apropiada para obtener la ftalocianina
correspondiente de la fórmula (I) en forma de cloruro:
3. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho paso ii) de metilación reductora se lleva a cabo tratando
dicho compuesto de la fórmula (II), disuelto en acetonitrilo, con
30% de formaldehído acuoso en la presencia de cianoborohidrido de
sodio.
4. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho paso iii) se lleva a cabo a una temperatura entre 100 y
250ºC.
5. El proceso según la reivindicación 4, en el
que dicha temperatura es de entre 130 y 180ºC.
6. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho paso iii) se lleva a cabo en un solvente orgánico,
utilizando como la base una base elegida de
1,5-diazabiciclo[5.4.0]no-5-ene
(DBN),
1,8-dizabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(DBU) y 2-dimetilamino-etanol
(DMAE).
7. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho paso iii) se lleva a cabo en ausencia de solvente,
utilizando como base una base elegida de
1,5-diazabiciclo[5.4.0]no-5-ene
(DBN),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(DBU) y 2-dimetilamino-etanol
(DMAE).
8. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho paso iii) se lleva a cabo en ausencia de solvente con DBU
como base, y a una temperatura de 140ºC.
9. El proceso según la reivindicación 2, en el
que el producto crudo de la fórmula (VI) obtenido en el paso iii)
se precipita mediante tratamiento de la mezcla de reacción con agua,
filtrando o centrifugando la suspensión y lavando el sólido
recuperado varias veces con agua y metanol.
10. El proceso según la reivindicación 2, que
comprende además la purificación del intermediario de la fórmula
(VI) que viene del paso iii) mediante cromatografía de columna
seguido de reprecipitación a partir del solvente, antes de llevar a
cabo el paso iv).
11. El proceso según la reivindicación 10, en el
que dicha cromatografía de columna se lleva a cabo utilizando gel
de sílice como la fase estacionaria y una mezcla de diclorometano y
metanol como la fase móvil; dicha reprecipitación se lleva a cabo
utilizando diclorometano como el solvente y
n-hexano como el precipitante.
12. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho agente de metilación en el paso iv) es yoduro de
metilo.
13. El proceso según la reivindicación 12, en el
que dicho yoduro de metilo se utiliza en una cantidad entre 1 y 20
equivalentes por grupo amino a ser sometido a metilación en el
producto de la fórmula (VI).
14. El proceso según la reivindicación 12, en el
que dicho yoduro de metilo se utiliza en una cantidad entre 5 y 11
equivalentes por grupo amino para ser sometido a metilación en el
producto de la fórmula (VI).
15. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicha reacción de metilación en el paso iv) se lleva a cabo en
un solvente elegido de dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
N-metilpirrolidona.
16. El proceso según la reivindicación 15, en el
que dicho solvente es N-metilpirrolidona.
17. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicha reacción de metilación en el paso iv) se lleva a cabo
utilizando yoduro de metilo como el agente de metilación en una
cantidad entre 5 y 11 equivalentes por grupo amino a ser sometidos
a metilación en el producto de la fórmula (VI), y
N-metilpirrolidona como solvente.
18. El proceso según la reivindicación 17, en el
que el producto de reacción en el paso iv) se precipita a partir de
la solución en N-metilpirrolidona con éter de etilo
o éter de isopropilo en una cantidad de 8 volúmenes con respecto al
volumen de N-metilpirrolidona, después de haber
diluido la solución en N-metilpirrolidona con
metanol en una cantidad de 2 volúmenes con respecto al volumen de
N-metilpirrolidona.
19. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicha sal de Zinc (II) en el paso iii) se elige a partir de
cloruro de Zinc (II) y acetato de Zinc (II).
20. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicha sal de Zinc (II) en el paso iii) es acetato de Zinc
(II).
21. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicha resina de intercambio iónico en el paso v) se elige a
partir de resinas básicas fuertes con grupos funcionales
cuaternarios amonio.
22. El proceso según la reivindicación 21, en el
que dicha resina es una resina basada en poliestireno con un grado
de entrecruzamiento entre 4 y 10%.
23. El proceso según la reivindicación 2, en el
que dicho tratamiento de la ftalocianina (VII) en el paso v) se
logra mediante un proceso de cromatografía utilizando una solución
de dicha ftalocianina (VII) y dicha resina de intercambio iónico, y
recuperando la ftalocianina de la fórmula (I) mediante evaporación,
liofilización o precipitación.
24. El proceso según la reivindicación 23, en el
que dicha cromatografía se lleva a cabo pasando una solución de la
ftalocianina de la fórmula (VII) en metanol a través de la resina de
intercambio iónico, tratando entonces el eluato con éter de etilo
para precipitar la ftalocianina de la fórmula (I) en forma de
cloruro, o pasando una solución de la ftalocianina de la fórmula
(VII) en metanol/dimetilsulfóxido a través de resina, tratando
entonces el eluato con éter de etilo para precipitar la
ftalocianina (I) que entonces se purifica disolviendo en metanol y
reprecipitando mediante adición de éter de etilo.
25. Composiciones farmacéuticas que comprenden
como principio activo un derivado de ftalocianina de la fórmula (I)
tal como se define en la reivindicación 1, en combinación con
excipientes y/o diluentes farmacéuticamente aceptables.
26. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 25, que comprenden además un agente de quelación de
metal.
27. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 26, en las que dicho agente de quelación de metal se
elige a partir de agentes de quelación de metal que tengan
especificidad para iones CA^{2+} y Mg^{2+}.
28. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 26, en las que dicho agente de quelación de metal se
elige entre el grupo que consiste en ácido cítrico,
1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N'-ácido
tetraacético (CDTA), ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA) y
etilenodiamina-N,N,N'N'-ácido tetraacético
(EDTA).
29. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 26, en las que dicho agente de quelación de metal es
EDTA.
30. Uso de los derivados de ftalocianina de la
fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, para la
preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento,
mediante terapia fotodinámica, de infecciones bacterianas causadas
por bacterias Gram-negativas, solas o en presencia
de otras especies bacterianas.
31. Compuestos de las fórmulas (V), (VI) y (VII)
como intermediarios del proceso tal como se define en las
reivindicaciones 2-24, con el proviso de que en el
compuesto de la fórmula (VII) los sustituyentes no estén en las
posiciones 2, 9, 16, 23 del anillo de ftalocianina.
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