ES2321186T3 - Dioxidos de tiadiazol y monoxidos de tiadiazol como ligandos de los receptores de quimioquinas cxc y cc. - Google Patents
Dioxidos de tiadiazol y monoxidos de tiadiazol como ligandos de los receptores de quimioquinas cxc y cc. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula:** ver fórmula** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: A se selecciona del grupo que consiste en: (1)** ver fórmula** (2)** ver fórmula** donde los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; (3)** ver fórmula** donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; (4)** ver fórmula** donde los anillos fenílicos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; y (5) ** ver fórmula** y B se selecciona del grupo que consiste en ** ver fórmula** n es de 0 a 6; p es de 1 a 5; X es O, NR 18 , o S; Z es de 1 a 3; ES 2 321 186 T3 R 2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR 13 R 14 -NHC(O)R 13 , -NHSO2 NR 13 R 14 , -NHSO 2R 13 , -NR 13 R 14 , -C(O)NR 13 R 14 , -C(O)NHOR 13 , -C(O)NR 13 OH, -S(O 2)OH, -OC(O)R 13 , un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida no sustituido, y un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; cada R 3 y R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R 13 , -C(O)OR 13 , -C(O)NHR 17 , -C(O)NR 13 R 14 , -SO(t)NR 13 R 14 , -SO(t)R 13 , -C(O)NR 13 OR 14 , arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,** ver fórmula** donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; o R 3 y R 4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos en el sustituyente fenílico B** ver fórmula** forman un anillo fusionado de la fórmula: **ver fórmula** donde Z 1 o Z 2 es un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros), conteniendo opcionalmente dicho anillo Z 1 o Z 2 un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR 18 ; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z 1 o Z 2 , y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR 15 , -C(O) NR 15 R 16 , -SO(t)NR 15 R 16 , -C(O)R 15 , -SO2R 15 siempre que R 15 no sea H, -NHC(O)NR 15 R 16 , -NHC(O)OR 15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R 5 y R 6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R 13 , -C(O)OR 13 , -C(O)NR 13 R 14 , -SO(t)NR 13 R 14 , -C(O)NR 13 OR 14 , ciano, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; y donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; cada R 7 y R 8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO 2R 13 , -CONR 13 R 14 , alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos R 7 y R 8 sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR 13 , d) -OR 13 , e) -NR 13 R 14 , f) -NO2, g) -CN, h) -SO 2OR 13 , i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(arilo) 3, donde cada arilo se selecciona independientemente, k) -Si(R 13 )2R 14 Si, donde cada R 13 se selecciona independientemente, l) -CO 2R 13 , m) -C(O)NR 13 R 14 , n) -SO2NR 13 R 14 , o) -SO 2R 13 , p) -OC(O)R 13 , q) -OC(O)NR 13 R 14 , r) -NR 13 C(O)R 14 , y, s) -NR 13 CO2R 14 ; (fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno); cada R 9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) -R 13 , b) halógeno, c) -CF3, d) -COR 13 , e) -OR 13 , f) -NR 13 R 14 , g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R 13 , j) -SO2NR 13 R 14 , k) -NR 13 COR 14 , l) -CONR 13 R 14 , m) -NR 13 CO 2R 14 , n) -CO2R 13 , o) ** ver fórmula** p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR 13 R 14 , y r) -N(R 13 )SO2R 14 ; cada R 10 y R 11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en R 13 , halógeno, -CF3, -OCF3, -NR 13 R 14 , -NR 13 C(O)NR 13 R 14 , -OH, -C(O)OR 13 , -SH, -SO(t)NR 13 R 14 , -SO2R 13 , -NHC(O)R 13 , -NHSO2NR 13 R 14 , -NHSO2R 13 , -C (O)NR 13 R 14 , -C(O)NR 13 OR 14 , -OC(O)R 13 y ciano; R 12 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR 13 , un grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R 12 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: grupos R 9 ; cada R 13 y R 14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R 13 y R 14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R 40 )2, -C (O)OR 15 , -C(O)NR 15 R 16 , -S(O) tNR 15 R 16 , -C(O)R 15 , -SO 2R 15 siempre que R 15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR 15 R 16 ; o R 13 y R 14 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos en los grupos -C(O)NR 13 R 14 y -SO2NR 13 R 14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR 18 ; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R 13 y R 14 ciclados sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR 15 , -C(O)NR 15 R 16 , -SO(t)NR 15 R 16 , -C(O)R 15 , -SO2R 15 siempre que R 15 no sea H, -NHC(O)NR 15 R 16 , -NHC(O)OR 15 , halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R 15 y R 16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R 17 se selecciona del grupo que consiste en: -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R 18 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R 19 , -SO 2R 19 y -C(O)NR 19 R 20 ; cada R 19 y R 20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R 30 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO 2, o -SO 2R 15 siempre que R 15 no sea H; cada R 31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R 31 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo, halógeno y -CF 3; cada R 40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; g es 1 o 2; y t es 0, 1 o 2; y donde: "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, y de 2 a 20 átomos de carbono; "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, y de 2 a 15 átomos de carbono; "arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático, donde al menos un anillo es aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono; "cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, y que tienen de uno a tres anillos; "cicloalquenilo" significa un sistema anular mono o multi
Description
Dióxidos de tiadiazol y monóxidos de tiadiazol
como ligandos de los receptores de quimioquinas CXC y CC.
La presente invención se refiere a compuestos de
dióxido de tiadiazol y monóxido de tiadiazol sustituidos novedosos,
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y el uso
de los compuestos y formulaciones para la preparación de un
medicamento para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas CXC y
CC.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas
que son liberadas por una gran variedad de células para atraer
macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células
endoteliales a los sitios de inflamación y crecimiento tumoral.
Existen dos clases principales de quimioquinas, las quimioquinas CXC
y las quimioquinas CC. La clase depende de si las dos primeras
cisteínas están separadas por un solo aminoácido (quimioquinas CXC)
o son adyacentes (quimioquinas CC). Las quimioquinas CXC incluyen,
pero no están limitadas a, interleuquina-8
(IL-8), proteína 1 activadora de neutrófilos
(NAP-1), proteína 2 activadora de neutrófilos
(NAP-2), GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
ENA-78, GCP-2,
IP-10, MIG y PF4. Las quimioquinas CC incluyen, pero
no están limitadas a, RANTES, MIP-1\alpha,
MIP-2\beta, proteína quimiotáctica de monocitos 1
(MCP-1), MCP-2,
MCP-3, CCL19, CCL21 y eotaxina. Los miembros
individuales de las familias de quimioquinas son conocidos por
unirse al menos a un receptor de quimioquina, uniéndose las
quimioquinas CXC generalmente a los miembros de la clase de
receptores CXCR, y las quimioquinas CC a los miembros de la clase
de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 se une a los
receptores CXCR-1 y CXCR-2.
Puesto que las quimioquinas CXC promueven la
acumulación y la activación de neutrófilos, estas quimioquinas han
sido implicadas en una amplia gama de trastornos inflamatorios
agudos y crónicos incluidos la psoriasis y la artritis reumatoide.
Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et
al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992). Oppenheim et al.
Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin.
Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis.
146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
Las quimioquinas ELRCXC incluidas
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2, y ENA-78 (Strieter et
al. 1995 JBC 270 pág. 27348-57) también han sido
implicadas en la inducción de la angiogénesis tumoral (desarrollo
de nuevos vasos sanguíneos). Se cree que todas estas quimioquinas
ejercen sus acciones uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a la
proteína G de 7 dominios transmembrana (también conocida como
IL-8RB), mientras que IL-8 también
se une a CXCR1 (también conocida como IL-8RA). De
este modo, su actividad angiogénica es debida a su unión a, y a la
activación de CXCR2, y posiblemente de CXCR1 para
IL-8, expresada sobre la superficie de las células
endoteliales vasculares (CE) en los vasos circundantes.
Se ha demostrado que muchos tipos de tumores
diferentes producen quimioquinas ELRCXC y su producción ha sido
correlacionada con un fenotipo más agresivo (Inoue et al.
2000 Clin Cancer Res 6 pág. 2104-2119) y una escasa
prognosis (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 p.
447-454). Las quimioquinas son factores
quimiotácticos potentes y se ha demostrado que las quimioquinas
ELRCXC inducen quimiotaxis de las CE. Así, estas quimioquinas
inducen probablemente la quimiotaxis de las células endoteliales
hacia su sitio de producción en el tumor. Ésta puede ser una etapa
crítica en la inducción de la angiogénesis por el tumor. Los
inhibidores de CXCR2 o los inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1
inhibirán la actividad angiogénica de las quimioquinas ELRCXC y por
lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad
antitumoral se ha demostrado para los anticuerpos contra
IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97
pág. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg
et al. 1998 J Clin Invest 102 pág. 465-72),
y GRO\alpha (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67
pág.. 53-62).
También se ha demostrado que muchas células
tumorales expresan CXCR2 y de este modo las células tumorales
pueden estimular también su propio crecimiento cuando secretan
quimioquinas ELRCXC. Así, junto con el descenso de la angiogénesis,
los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento
de las células tumorales.
Por tanto, los receptores de quimioquina CXC
representan dianas prometedoras para el desarrollo de agentes
anti-inflamatorios y anti-tumorales
novedosos.
Schostarez et al., Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters (1996), 6 (18),
2187-2192 describen
1,2,5-tiadiazol-1-oxidos
3,4-disustituidos como abridores del canal de
potasio.
Hoffman et al., Journal of Medicinal
Chemistry (1983), 26 (2), 140-144 describen
1,2,5-tiadiazol-1-oxidos
3,4-disustituidos como inhibidores del receptor
H_{2} de histamina.
El documento DE-A 09 655
describe
1,2,5-tiadiazol-1-oxidos
y 1,1-dioxidos 3,4-disustituidos
como agentes vasodilatadores y antihipertensores.
El documento EP-A 099 121
describe
1,2,5-tiadiazol-1-oxidos
y 1,1-dioxidos 3,4-disustituidos
como inhibidores del receptor de histamina H_{2}.
Cardelús et al., Journal Of Heterocyclic
Chemistry (1998), 35 (2), 297-300 describen la
síntesis de
1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidos
3,4-disustituidos.
Karady et al., Heterocycles (1981), 16
(9), 1561-1564 describen la síntesis de
1,2,5-tiadiazol-1-oxidos
3,4-disustituidos.
Wen et al., Journal of Organic Chemistry
(1975), 40 (19), 2743-2748 describen la química de
derivados 3,4-disustituidos de
1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxido.
El documento
WO-A-03/057676 describe
pirazinodionas 3,4-disustituidas como antagonistas
del receptor de quimioquina CXC.
El documento
WO-A-01164208 describe dianilino
escuaratos como antagonistas del receptor de
IL-8.
El documento
WO-A-03/031440 describe compuestos
de maleimida 3,4-disustituidos como antagonistas del
receptor de quimioquina CXC.
Persiste la necesidad de compuestos que sean
capaces de modular la actividad en los receptores de quimioquina
CXC. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un aumento de la
producción de IL-8 (que es responsable de la
quimiotaxis de los subgrupos de neutrófilos y células T en el sitio
inflamatorio y del crecimiento de tumores) podrían ser beneficiadas
por compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de
IL-8.
Esta invención proporciona compuestos novedosos
de fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables (p. ej., sodio o calcio) y sus solvatos, donde A y B se
definen más
abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas en
un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por CXCR1 y/o CXCR2
en un paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por CCR7 en un
paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal
tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el sarcoma de Kaposi, el melanoma, el
carcinoma gástrico, y el carcinoma de células no pequeñas en un
paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el melanoma, el carcinoma gástrico, y el
carcinoma de células no pequeñas en un paciente que necesite tal
tratamiento.
\newpage
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal
tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un agente anticanceroso
seleccionado del grupo que consiste en: (a) agentes que afectan a
los microtúbulos, (b) agentes antineoplásicos, (c) agentes
anti-angiogénesis, o (d) inhibidores del receptor
quinasa de VEGF, (e) anticuerpos contra el receptor de VEGF, (f)
interferón, y g) radiación. El compuesto de fórmula IA se puede
administrar simultáneamente o sucesivamente al agente
anticanceroso.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal
tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un (usualmente 1) agente
antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina,
paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorouracilo
(5-FU), ciclofosfamida (Citoxano®), temozolomida, y
Vincristina.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal
tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento simultáneamente o sucesivamente al agente que afecta a
los microtúbulos, p. ej., paclitaxel.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal
tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento simultáneamente o sucesivamente a al menos un
(usualmente 1) agente seleccionado del grupo que consiste en: (1)
agentes antineoplásicos, (2) agentes que afectan a los microtúbulos,
y (3) agentes anti-angiogénesis.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para inhibir la angiogénesis en un paciente que necesite
tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar la enfermedad ocular angiogénica (p. ej.,
la inflamación ocular, la retinopatía de prematuros, la retinopatía
diabética, la degeneración macular prefiriéndose de tipo húmedo, y
neovascularización corneal) en un paciente que necesite tal
tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar a una enfermedad o condición mediada por
quimioquinas (p. ej., CXCR1 y/o CXCR2, o CCR7) seleccionada del
grupo que consiste en: dolor agudo, inflamación aguda, inflamación
crónica, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo, dolor
inflamatorio crónico, dolor neuropático, psoriasis, dermatitis
atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria de adultos, artritis,
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram
negativa, síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por reperfusión
cardíaca, lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis,
trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra
anfitrión (es decir, enfermedad de injerto contra anfitrión),
rechazo de aloinjertos (p. ej., rechazo de aloinjertos agudo, y
rechazo de aloinjertos crónico), malaria, síndrome de fatiga
respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardíaca,
osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis,
osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes,
virus de la hepatitis, VIH, virus asociado al sarcoma de Kaposi (es
decir, sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis quística, parto
prematuro, tos, pruritis, disfunción multiorgánica, trauma,
torceduras, desgarros, contusiones, artritis psoriática, herpes,
encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática,
tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma
post-quirúrgico, neumonitis intersticial,
hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis
aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda,
enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular
angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuros,
retinopatía diabética, degeneración macular prefiriéndose de tipo
húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné,
úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca,
esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias,
hipersensibilidad de las vías respiratorias (es decir,
hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasis,
bronquiolitis, bronquiolitis obliterante (es decir, síndrome de
broquiolitis obliterante), bronquitis crónica, cor pulmonar,
disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia,
inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica
del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar,
hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis
peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliclosis granulocítica,
sarcoidosis, enfermedad de las pequeñas vías aéreas, desequilibrio
en la ventilación-perfusión, respiración sibilante,
resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de
quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), periodontitis,
cáncer, lesión por reperfusión en trasplantes, rechazo temprano de
trasplantes (p. ej., rechazo de aloinjertos agudo), hiperreactividad
de las vías respiratorias, dermatitis de contacto alérgica, rinitis
alérgica, alopecia areata, síndromes antifosfolípidos, anemia
aplásica, sordera autoinmunitaria (incluida, por ejemplo, la
enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunitarios,
hepatitis autoinmunitaria, neuropatía autoinmunitaria, insuficiencia
ovárica autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, trombocitopenia
autoinmunitaria, penfigoide bulloso, vasculopatía crónica por
aloinjerto, polineuropatía desmielinizante inflamatoria, cirrosis,
cor pneumoniae, crioglobulinemia, dermatomiositis, diabetes,
autoinmunidad inducida por fármacos, epidermolisis bullosa
adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis,
síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de
Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto,
autoinmunidad asociada con la hepatitis, síndromes autoinmunitarios
relacionados con el VIH y trastornos hematológicos, hipofisitis,
púrpura trombocítica idiopática, cistitis intersticial, artritis
juvenil, histiocitosis de células de Langerhans, liquen plano,
autoinmunidad inducida por metales, miastenia grave, síndromes
mielodisplásicos, miocarditis (incluida miocarditis viral),
miositis, Neuropatías (incluidos, por ejemplo, neuropatía por IgA,
neuropatía membranosa e neuropatía idiopática), síndrome nefrítico,
neuritis óptica, pancreatitis, hemoglobulinuria nocturna
paroxística, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad postinfecciosa,
cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis
anquilosante, fenómeno de Rainaud, síndrome de Reiter, lesión por
reperfusion, escleritis, esclerodermia, manifestación hematológica
secundaria de enfermedades autoinmunitarias (tales como, por
ejemplo, anemias), enfermedad autoinmunitaria asociada con el
implante de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso
generalizado, trombocitopenia, mileitis transversa, nefritis
tubulointersticial, uveitis, síndromes asociados a vasculitis
(tales como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad
de Behcet y granulomatosis de Wegener), y Vitiligo en un paciente
que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por
CXCR1 y/o CXCR2 seleccionada del grupo que consiste en: dolor agudo,
inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, dolor
inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático,
psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria
de adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, ictus,
lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal,
glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de
injerto contra anfitrión (es decir, enfermedad de injerto contra
anfitrión), rechazo de aloinjertos (p. ej., rechazo de aloinjertos
agudo, y rechazo de aloinjertos crónico), malaria, síndrome de
fatiga respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardíaca,
osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis,
osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes,
virus de la hepatitis, VIH, virus asociado al sarcoma de Kaposi (es
decir, el sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis quística, parto
prematuro, tos, pruritis, disfunción multiorgánica, trauma,
torceduras, desgarros, contusiones, artritis psoriática, herpes,
encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores
del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma
post-quirúrgico, neumonitis intersticial,
hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis
aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda,
enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, la enfermedad ocular
angiogénica, la inflamación ocular, la retinopatía de prematuros, la
retinopatía diabética, la degeneración macular prefiriéndose de
tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis,
acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca,
esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias,
hipersensibilidad de las vías respiratorias (es decir,
hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasis,
bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor
pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia,
inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica
del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar,
hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis
peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica,
sarcoidosis, enfermedad de las pequeñas vías aéreas, desequilibrio
en la ventilación-perfusión, respiración sibilante,
resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de
quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), periodontitis,
cáncer, lesión por reperfusión en trasplantes, rechazo temprano de
trasplantes (p. ej., rechazo de aloinjertos agudo) en un paciente
que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por CCR7
o seleccionada del grupo que consiste en: inflamación aguda,
inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor
inflamatorio crónico, dolor neuropático, rechazo de aloinjertos
agudo, síndrome de fatiga respiratoria aguda, enfermedad
respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías
respiratorias, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica,
alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular
angiogénica, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma,
aterosclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmunitaria
(incluida, por ejemplo, la enfermedad de Meniere), síndromes
hemolíticos autoinmunitarios, hepatitis autoinmunitaria, neuropatía
autoinmunitaria, insuficiencia ovárica autoinmunitaria, orquitis
autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, bronquiolitis,
síndrome de broquiolitis obliterante, penfigoide bulloso, terapia
de quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), cáncer,
isquemia cerebral, isquemia cardíaca, rechazo de aloinjertos
crónico, vasculopatía crónica por aloinjerto, bronquitis crónica,
polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis
crónica, cirrosis, vasculitis del SNC, EPOC, Cor pneumoniae,
enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por
cristales, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado,
dermatomiositis, diabetes, retinopatía diabética, autoinmunidad
inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermolisis bullosa
adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis,
glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto
vs anfitrión, enfermedad de Graves, enfermedad de
Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto,
autoinmunidad asociada con la hepatitis, síndromes autoinmunitarios
relacionados con el VIH y trastornos hematológicos, inflamación
inducida por hipoxia, hipercapnea, hiperinflación, hipofisitis,
hipoxia, púrpura trombocítica idiopática, enfermedad inflamatoria
del intestino, cistitis intersticial, neumonitis intersticial,
artritis juvenil, histiocitosis de células de Langerhans, liquen
plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple,
miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis
incluidosmiocarditis viral, miositis, neuropatías (incluidas, por
ejemplo, neuropatía por IgA, neuropatía membranosa y neuropatía
idiopática), síndrome nefrítico, inflamación ocular, neuritis
óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinuria nocturna
paroxística, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad
postinfecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria,
psoriasis, pruritis, artritis reumatoide, artritis reactiva,
espondilitis anquilosante, artritis psoriática, fenómeno de
Rainaud, síndrome de Reiter, lesión por reperfusión, reestenosis,
sarcoidosis, escleritis, esclerodermia, manifestación hematológica
secundaria de enfermedades autoinmunitarias (tales como, por
ejemplo, anemias), enfermedad autoinmunitaria asociada con el
implante de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso
generalizado, trombocitopenia, trombosis, mileitis transversa,
nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis,
vasculitis y síndromes asociados a vasculitis (tales como, por
ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y
granulomatosis de Wegener), y vitíligo en un paciente que necesite
tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas (p.
ej. una quimioquina CXC, o CC) en un paciente que necesite tal
tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un (usualmente 1) medicamento
distinto (p. ej., un fármaco, agente o sustancia terapéutica) útil
para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas en
un paciente que necesite tal tratamiento, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
(usualmente 1) medicamento distinto (p. ej., un fármaco, agente o
sustancia terapéutica) seleccionado del grupo que consiste en:
a) fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad;
b) fármacos antiinflamatorios no
esteroideos;
c) inhibidores selectivos de
COX-2;
d) inhibidores de COX-1;
e) inmunosupresores;
f) esteroides;
g) modificadores de la respuesta biológica;
y
h) otros agentes o sustancias terapéuticas
antiinflamatorias útiles para el tratamiento de enfermedades
mediadas por quimioquinas.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad pulmonar (p. ej., EPOC, asma
o fibrosis quística) en un paciente que necesite tal tratamiento,
comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho medicamento
combinado con al menos un (usualmente 1) compuesto seleccionado del
grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de la
5-lipoxigenasa, agonistas del adrenoceptor
\beta-2, antagonistas muscarínicos M1,
antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2,
antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de
cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4,
inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP,
inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D,
antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H3,
agonistas de dopamina, antagonistas A2 de adenosina, antagonistas
de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de
nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos,
antioxidantes, anticuerpos
anti-IL-8, anticuerpos
anti-IL-5, anticuerpos
anti-IgE, anticuerpos anti-TNF,
IL-10, inhibidores de la adherencia celular, y
hormonas de crecimiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar esclerosis múltiple en un paciente que
necesite tal tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento combinado con al menos un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en acetato de glatiramer,
glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona,
inhibidores de quimioquinas, e inhibidores selectivos de CB2,
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que
necesite tal tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento combinado con al menos un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina,
leflunimida, sulfasalazina, \beta-metasona,
\beta-interferón, acetato de glatiramer,
prednisona, etonercept, e infliximab.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un paciente
que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar la artritis reumatoide en un paciente que
necesite tal tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento combinado con al menos un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de
COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (p.
ej., metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina),
esteroides (p. ej., betametasona, cortisona y dexametasona),
inhibidores de PDE IV, compuestos
anti-TNF-\alpha, inhibidores de
MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas, inhibidores
selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el
tratamiento de la artritis reumatoide.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un compuesto (usualmente 1) de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el ictus y la lesión por reperfusión
cardíaca en un paciente que necesite tal tratamiento, comprendiendo
dicho tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al
menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en agentes
trombolíticos (p. ej., tenecteplasa, TPA, alteplasa), agentes
antiplaquetarios (p. ej., gpIIb/IIIa), antagonistas (p. ej.,
abciximab y eftiifbatida), anticoagulantes (p. ej., heparina), y
otros compuestos indicados para el tratamiento de la artritis
reumatoide.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el ictus y la lesión por reperfusión
cardíaca en un paciente que necesite tal tratamiento, comprendiendo
dicho tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al
menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eftiifbatida, y
heparina.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar la psoriasis en un paciente que necesite
tal tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en inmunosupresores (p. ej., metotrexato,
ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (p. ej.,
\beta-metasona) y compuestos
anti-TNF-\alpha (p. ej.,
etonercept e
infliximab).
infliximab).
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar la EPOC en un paciente que necesite
tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar dolor agudo en un paciente que
necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio agudo en un
paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio crónico en un
paciente que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar el dolor neuropático en un paciente
que necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar la artritis en un paciente que
necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona el uso de al
menos un (usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar la osteoartritis en un paciente que
necesite tal tratamiento.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende al menos un (p. ej.,
1-3, usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende al menos un (p. ej.,
1-3, usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y al menos un (p.
ej., 1-3, usualmente 1) agente, medicamento,
anticuerpo y/o inhibidor diferente descrito anteriormente, y un
portador farmacéuticamente aceptable.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez
en cualquier radical, su definición en cada aparición es
independiente de su definición en cualquier otra aparición.
Asimismo, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son
permisibles si tales combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
A no ser que se indique lo contrario, las
siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria
y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente
de si un término se aplica por sí mismo o combinado con otros
términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" también se
aplica a la porción "alquílica" de
"alcoxi".
"alcoxi".
"Una cantidad eficaz" significa una
cantidad terapéuticamente aceptable (es decir, la cantidad que
proporciona el efecto terapéutico deseado).
"Al menos uno " significa uno o más (p.
ej., 1-3, 1-2, o 1).
"Bu" representa butilo.
"Bn" representa bencilo.
"Composición" incluye un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente
o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
"Et" representa etilo.
"Combinado con" según se utiliza para
describir la administración de un compuesto de fórmula IA con otros
medicamentos en el uso de acuerdo con esta invención, significa que
los compuestos de fórmula IA y los otros medicamentos se administran
sucesivamente o simultáneamente en formas de dosificación separadas,
o se administran simultáneamente en la misma forma de
dosificación.
"Mamífero" incluye un ser humano, y
preferiblemente significa un ser humano.
"Paciente" incluye seres humanos y otros
mamíferos, preferiblemente seres humanos.
"Ph", según se utiliza en las estructuras
de la presente memoria, representa fenilo.
"Pr" representa propilo.
"Profármaco" representa compuestos que se
transforman rápidamente in vivo en el compuesto de origen de
de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre.
T. Higuchi y V. Stella, proporcionan un estudio completo en
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la
A.C.S. Symposium Series, y Edward B. Roche, ed., en Bioreversible
Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y
Pergamon Press, 1987, incorporándose ambas en la presente memoria
como referencia.
"Alquilo" significa una cadena
hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 20
átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- donde alquilo se define como antes. Los
ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi incluyen: metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi y
n-butoxi. El enlace con el radical de origen es a
través del oxígeno etérico.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene al menos un
enlace doble carbono-carbono, y de 2 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, y más
preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquenilo incluyen: etenilo, propenilo,
n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene al menos un
enlace triple carbono-carbono, y de 2 a 15 átomos de
carbono, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, y más
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no
limitantes de los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo,
2-butinilo, 3-metilbutinilo,
n-pentinilo, y decinilo.
"Arilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico aromático, donde al menos un anillo es
aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14
átomos de carbono, y preferiblemente de aproximadamente 6 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de
los grupos arilo adecuados incluyen: fenilo, naftilo, indenilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, y fluorenilo.
"Arilalquilo" significa un grupo arilo,
como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, como se
ha definido anteriormente, donde el grupo alquilo está unido al
radical de origen. Los ejemplos no limitantes de los grupos
arilalquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo y
naftilenilmetilo.
"Bn" representa bencilo.
\newpage
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 10 (p. ej., de 3 a 7)
átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono, y
más preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, y que tienen de uno
a tres anillos. Los ejemplos no limitantes de los grupos
cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, norbornilo, y adamantilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo
cicloalquilo unido al radical de origen a través de un grupo
alquilo. Los ejemplos no limitantes incluyen: ciclopropilmetilo y
ciclohexilmetilo.
"Cicloalquenilo" significa un sistema
anular mono- o multicíclico no aromático que comprende de 3 a 10
átomos de carbono, y preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono, y
que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono.
Los anillos cicloalquenílicos preferidos tienen de 5 a 7 átomos de
carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquilo
incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y
norbornenilo.
"Et" representa etilo.
"Halo" significa grupos flúor, cloro,
bromo, o yodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, y son más
preferidos flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o
yodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, y son más preferidos
flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo
como se ha definido anteriormente donde uno o más átomos de
hidrógeno del alquilo se remplaza por un grupo halo definido
anteriormente.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" o
"heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o
multicíclico saturado no aromático (es decir, un anillo o sistema
anular carbocíclico saturado) que comprende de 3 a 10 átomos
anulares (p. ej., de 3 a 7 átomos anulares), preferiblemente de 5 a
10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema
anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno,
oxígeno o azufre, solo o combinado. No existen átomos de oxígeno
y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los
heterociclilos preferidos tienen de 5 a 6 átomos anulares. El
prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo
significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
respectivamente, está presente en forma de átomo anular. El átomo
de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar
opcionalmente al N-oxido, S-oxido o
S,S-dioxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de los anillos heterociclilo monocíclicos incluyen:
piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, y tetrahidro-tiopiranilo.
Se pretende que el término grupo con
funcionalidad ácida heterocíclico incluya grupos tales como, pirrol,
imidazol, triazol, tetrazol, y similares.
"Heteroarilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico aromático que comprende de 5 a 14 átomos
anulares, preferiblemente de 5 a 10 átomos anulares, donde uno o más
de los átomos anulares es un elemento distinto de carbono, por
ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. Los
heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos anulares. El
prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa
que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre
respectivamente, está presente como átomo anular. Un átomo de
nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al
correspondiente N-oxido. Los ejemplos no limitantes
de los heteroarilos incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
y benzotiazolilo.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo
heteroarilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo
alquilo, como se ha definido anteriormente, donde el enlace al
radical principal es a través del grupo alquilo.
Los N-óxidos se pueden formar sobre un nitrógeno
terciario presente en un sustituyente R, o sobre =N- en un
sustituyente anular heteroarílico y están incluidos en los
compuestos de fórmula IA.
Como es bien conocido en la técnica, un enlace
dibujado desde un átomo concreto donde no se representa ningún
radical en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo
unido a través de este enlace al átomo. Por ejemplo:
\newpage
Los compuestos de esta invención están
representados mediante la fórmula IA:
y las sales farmacéuticamente
aceptables (p. ej., sal de sodio o calcio) y sus solvatos,
donde:
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona del grupo que consiste en:
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores de
dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en:
grupos
R^{9};
\newpage
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde uno o ambos de los anillos
anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo
que consiste en: grupos
R^{9};
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos fenílicos
anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo
que consiste en: grupos R^{9};
y
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es de 0 a
6;
p es de 1 a 5;
X es O, NR^{18}, o S;
Z es de 1 a 3;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH,
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHC(O)R^{13},
-NHSO_{2}
NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, d-C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13}, un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida no sustituido, y un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, d-C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13}, un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida no sustituido, y un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano,
halógeno, alquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos alquilo
(preferiblemente grupos alquilo C_{1} a C_{6}) donde cada grupo
alquilo se selecciona independientemente entre, cicloalquilo no
sustituido, alcoxi, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13},
-C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}R^{13},
-C(O)NR^{13}OR^{14}, arilo no sustituido o
sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
donde hay de 1 a 6 sustituyentes en
dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo
sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: grupos R^{9};
o
R^{3} y R^{4} tomados junto con los átomos
de carbono a los que están unidos en el sustituyente fenílico B
forman un anillo fusionado de
fórmula:
(preferiblemente Z^{1}) donde Z^{1} o
Z^{2} es un anillo heterocíclico saturado no sustituido o
sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 7
miembros), conteniendo opcionalmente Z^{1} o Z^{2} un
heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y
NR^{18}; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z^{1}
o Z^{2}, y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{(t)}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16},
-NHC(O)OR^{15}, halógeno, y un grupo
heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene al
menos un, y preferiblemente uno, enlace doble en un anillo, p.
ej.,
los ejemplos del radical anular
fusionado incluyen, pero no están limitados
a:
cada R^{5} y R^{6} son iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, -C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14},
ciano, arilo no sustituido o sustituido, y un grupo heteroarilo no
sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho
grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo
sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: grupos
R^{9};
cada R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no
sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido,
heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o
sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no
sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14},
alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más (p.
ej., 1 a 6) el sustituyentes en dichos grupos R^{7} y R^{8}
sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en:
a) halógeno,
b) -CF_{3},
c) -COR^{13},
d) -OR^{13},
e) -NR^{13}R^{14},
f) -NO_{2},
g) -CN,
h) -SO_{2}OR^{13},
i) -Si(alquilo)_{3}, donde cada
alquilo se selecciona independientemente,
j) -Si(arilo)_{3}, donde cada
arilo se selecciona independientemente,
k) -(R^{13})_{2}R^{14}Si, donde
cada R^{13} se selecciona independientemente,
l) -CO_{2}R^{13},
m) -C(O)NR^{13}R^{14},
n) -SO_{2}NR^{13}R^{14},
o) -SO_{2}R^{13},
p) -OC(O)R^{13},
q) -OC(O)NR^{13}R^{14},
r) -NR^{13}C(O)R^{14}, y
s) -NR^{13}CO_{2}R^{14};
(fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un
grupo alquilo que está sustituido con halógeno);
cada R^{9} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en:
a) -R^{13},
b) halógeno,
c) -CF_{3},
d) -COR^{13},
e) -OR^{13},
f) -NR^{13}R^{14},
g) -NO_{2},
h) -CN,
i) -SO_{2}R^{13},
j) -SO_{2}NR^{13}R^{14},
k) -NR^{13}COR^{14},
l) -CONR^{13}R^{14},
m) -NR^{13}CO_{2}R^{14},
n) -CO_{2}R^{13},
\newpage
o)
p) alquilo sustituido con uno o más
(p. ej., uno) grupos -OH (p. ej., -(CH_{2})_{q}OH, donde
q es 1-6, usualmente de 1 a 2, y preferiblemente
1),
q) alquilo sustituido con uno o más (p. ej.,
uno) grupos -NR^{13}R^{14} (p. ej.,
-(CH_{2})_{q}NR^{13}R^{14}, donde q es
1-6, usualmente de 1 a 2, y preferiblemente 1),
y
r) -N(R^{13})SO_{2}R^{14}
(p. ej., R^{13} es H y R^{14} es alquilo, tal como metilo);
cada R^{10} y R^{11} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en R^{13}, (p. ej.,
hidrógeno y alquilo (p. ej.,
alquilo C_{1} a C_{6}, tal como metilo)), halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}
NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
alquilo C_{1} a C_{6}, tal como metilo)), halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}
NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste
en: hidrógeno, -C(O)OR^{13}, arilo no sustituido o
sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no
sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido,
alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no
sustituido o sustituido, y un grupo heteroarilalquilo no sustituido
o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos
R^{12} sustituidos y cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no
sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido,
heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o
sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no
sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido,
fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y
heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde
"heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay de 1
a 6 sustituyentes en dichos grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y
cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: alquilo, -CF_{3}, -OH,
alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
R^{13} y R^{14} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos
-C(O)NR^{13}R^{14} y -SO_{2}NR^{13}R^{14}
forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido
(preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros),
conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional
seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR^{18}; donde hay
de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R^{13} y R^{14} ciclados
(es decir, hay de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando
los grupos R^{13} y R^{14} se toman junto con el nitrógeno al
que están unidos) y cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo,
fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15},
-C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{(t)}NR^{15}SR^{16},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} siempre que R^{15}
no sea H, -NHC(O)NR^{15}R^{16},
-NHC(O)OR^{15}, halógeno, y un grupo
heterocicloalquenilo (es decir, un grupo heterocíclico que tiene al
menos un, y preferiblemente uno, enlace doble en un anillo, p.
ej.,
cada R^{15} y R^{16} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo y
heteroarilo;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste
en: -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}cicloalquilo, y
-SO_{2}heteroarilo;
R^{18} se selecciona del grupo que consiste
en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19},
-SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
cada R^{19} y R^{20} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo y
heteroarilo;
R^{30} se selecciona del grupo que consiste
en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2}, o -SO_{2}R^{15}
siempre que R^{15} no sea H;
cada R^{31} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no
sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y
cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6
sustituyentes en dichos grupos R^{31} sustituidos y cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste
en: alquilo, halógeno y -CF_{3};
cada R^{40} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo;
g es 1 o 2 (preferiblemente 1); y
t es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula IA, cuando
R^{3} es -SO_{(t)}NR^{13}R^{14} (p. ej.,
-SO_{2}NR^{13}R^{14}), preferiblemente R^{13} y R^{14} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y
alquilo (p. ej., metilo, etilo, isopropilo y
t-butilo). Los ejemplos incluyen, pero no están
limitados a (1) -SO_{2}NH_{2} y (2) -SO_{2}NR^{13}R^{14}
donde R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes grupos alquilo
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), p.
ej., el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo
-SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
Para los compuestos de fórmula IA, cuando
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, preferiblemente
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en: H y alquilo (p. ej., metilo, etilo, isopropilo y
t-butilo). Los ejemplos incluyen, pero no están
limitados a -C(O)NR^{13}R^{14} donde cada R^{13}
y R^{14} son iguales o diferentes grupo alquilo, p. ej., el mismo
grupo alquilo, tal como, por ejemplo
-C(O)N(CH_{3})_{2}.
Para los compuestos de fórmula IA el
sustituyente A se selecciona preferiblemente del grupo que consiste
en:
sustituido o no
sustituido:
donde todos los sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula IA el
sustituyente A es muy preferiblemente:
donde el anillo de furano no está
sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (p. ej.,
grupos alquilo C_{1} a C_{3}) donde cada grupo alquilo se
selecciona independientemente, R^{7} se selecciona del grupo que
consiste en: -CF_{3}, alquilo (p. ej., C_{1} a C_{4} alquilo)
y cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo), y R^{8} es H. Más
preferiblemente el anillo de furano está
sustituido.
Para los compuestos de fórmula IA el
sustituyente A es incluso más preferiblemente:
donde el anillo de furano no está
sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo seleccionado
independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo e
isopropilo, R^{7} se selecciona del grupo que consiste en:
-CF_{3}, etilo, isopropilo, t-butilo y
ciclopropilo, y R^{8} es H. Aún más preferiblemente el anillo de
furano está
sustituido.
Para los compuestos de fórmula IA sustituyente A
es incluso aún más preferiblemente:
donde el anillo de furano está
sustituido con 1 o 2 grupos alquilo seleccionado independientemente
del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en: etilo, isopropilo y
t-butilo, y R^{8} es
H.
Los ejemplos del sustituyente A en la fórmula IA
incluyen, pero no están limitados a:
\newpage
El sustituyente A en la fórmula IA se selecciona
muy preferiblemente del grupo que consiste en:
El sustituyente A en la fórmula IA se selecciona
más preferiblemente del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
El sustituyente A en la fórmula IA se selecciona
incluso más preferiblemente del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
El sustituyente B en la fórmula IA se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en:
donde todos los sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\newpage
El sustituyente B en la fórmula IA se selecciona
muy preferiblemente del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
El sustituyente B en la Fórmula IA se selecciona
más preferiblemente del grupo que consiste en:
El sustituyente B en la Fórmula IA se selecciona
incluso más preferiblemente del grupo que consiste en:
El sustituyente B en la Fórmula IA se selecciona
incluso aún más preferiblemente del grupo que consiste en:
Una realización de la presente invención está
dirigida al uso de al menos un (p. ej., 1-3, y
usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas en
un paciente que necesite tal tratamiento (p. ej., un mamífero,
preferiblemente un ser humano).
Los ejemplos de las enfermedades o condiciones
mediadas por quimioquinas (p. ej., CXCR1 y/o CXCR2, o CCR7)
incluyen pero no están limitadas a: dolor agudo, inflamación aguda,
inflamación crónica, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo,
dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático, psoriasis, dermatitis
atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria de adultos, artritis,
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa,
síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por reperfusión cardíaca,
lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis,
enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra anfitrión (es
decir, enfermedad de injerto contra anfitrión), rechazo de
aloinjertos (p. ej., rechazo de aloinjertos agudo, y rechazo de
aloinjertos crónico), malaria, síndrome de fatiga respiratoria
aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado,
aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardíaca,
osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis,
osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes,
virus de la hepatitis, VIH, virus asociado al sarcoma de Kaposi (es
decir, el sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis quística, parto
prematuro, tos, pruritis, disfunción multiorgánica, trauma,
torceduras, desgarros, contusiones, artritis psoriática, herpes,
encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática,
tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma
post-quirúrgico, neumonitis intersticial,
hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis
aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda,
enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, la enfermedad ocular
angiogénica, la inflamación ocular la retinopatía de prematuros, la
retinopatía diabética, la degeneración macular prefiriéndose de
tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis,
acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca,
esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias,
hipersensibilidad de las vías respiratorias (es decir,
hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquiectasis,
bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor
pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia,
inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica
del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar,
hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis
peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica,
sarcoidosis, enfermedad de las pequeñas vías aéreas, desequilibrio
en la ventilación-perfusión, respiración sibilante,
resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de
quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), periodontitis,
cáncer, lesión por reperfusión en trasplantes, rechazo temprano de
trasplantes (p. ej., rechazo de aloinjertos agudo), hiperreactividad
de las vías respiratorias, dermatitis de contacto alérgica, rinitis
alérgica, alopecia areata, síndromes antifosfolípidos, anemia
aplásica, sordera autoinmunitaria (incluida, por ejemplo, la
enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunitarios,
hepatitis autoinmunitaria, neuropatía autoinmunitaria, insuficiencia
ovárica autoinmunitaria, orquitis autoinmunitaria, trombocitopenia
autoinmunitaria, penfigoide bulloso, vasculopatía crónica por
aloinjerto, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica,
cirrosis, cor pneumoniae, crioglobulinemia, dermatomiositis,
diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, epidermolisis bullosa
adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis,
síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de
Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto,
autoinmunidad asociada con la hepatitis, síndromes autoinmunitarios
relacionados con el VIH y trastornos hematológicos, hipofisitis,
púrpura trombocítica idiopática, cistitis intersticial, artritis
juvenil, histiocitosis de células de Langerhans, liquen plano,
autoinmunidad inducida por metales, miastenia grave, síndromes
mielodisplásicos, miocarditis (incluida viral miocarditis),
miositis, Neuropatías (incluidas, por ejemplo, neuropatía por IgA,
neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico,
neuritis óptica, pancreatitis, nocturna paroxística,
hemoglobulinuria, pénfigo, polimialgia, autoinmunidad
postinfecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva,
espondilitis anquilosante, fenómeno de Rainaud, síndrome de Reiter,
lesión por reperfusión, escleritis, esclerodermia, manifestación
hematológica secundaria de enfermedades autoinmunitarias (tales
como, por ejemplo, anemias), enfermedad autoinmunitaria asociada con
el implante de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso
generalizado, trombocitopenia, mileitis transversa, nefritis
tubulointersticial, uveitis, síndromes asociados a vasculitis
(tales como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad
de Behcet y granulomatosis de Wegener), y Vitiligo.
Los ejemplos de las enfermedades o condiciones
mediadas por CXCR1 y/o CXCR2 incluyen pero no están limitadas a:
dolor agudo, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis
reumatoide, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico,
dolor neuropático, psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC,
enfermedad respiratoria de adultos, artritis, enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome
de choque tóxico, ictus, lesión por reperfusión cardíaca, lesión
por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de
Alzheimer, reacción de injerto contra anfitrión (es decir,
enfermedad de injerto contra anfitrión), rechazo de aloinjertos (p.
ej., rechazo de aloinjertos agudo, y rechazo de aloinjertos
crónico), malaria, síndrome de fatiga respiratoria aguda, reacción
de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia
cerebral, isquemia cardíaca, osteoartritis, esclerosis múltiple,
reestenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus
respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus
asociado al sarcoma de Kaposi (es decir, el sarcoma de Kaposi),
meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis,
disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, desgarros,
contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis
del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia
subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, neumonitis
intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales,
pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica
aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, la enfermedad
ocular angiogénica, la inflamación ocular, la retinopatía de
prematuros, la retinopatía diabética, la degeneración macular
prefiriéndose de tipo húmedo, neovascularización corneal,
polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras
duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción
de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías
respiratorias (es decir, hiperreactividad de las vías
respiratorias), bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis
obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonar, disnea, enfisema,
hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por
hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen del pulmón,
fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular
derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria
continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis,
enfermedad de las pequeñas vías aéreas, desequilibrio en la
ventilación-perfusión, respiración sibilante,
resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de
quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), periodontitis,
cáncer, lesión por reperfusión en trasplantes, rechazo temprano de
trasplantes (p. ej., rechazo de aloinjertos agudo).
Los ejemplos de las enfermedades o condiciones
mediadas por CCR7 incluyen, pero no están limitadas a: inflamación
aguda, inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo,
dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático, rechazo de
aloinjertos agudo, síndrome de fatiga respiratoria aguda, enfermedad
respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías
respiratorias, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica,
alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular
angiogénica, síndromes antifosfolípidos, anemia aplásica, asma,
aterosclerosis, dermatitis atópica, sordera autoinmunitaria
(incluida, por ejemplo, la enfermedad de Meniere), síndromes
hemolíticos autoinmunitarios, hepatitis autoinmunitaria, neuropatía
autoinmunitaria, insuficiencia ovárica autoinmunitaria, orquitis
autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, bronquiolitis,
síndrome de broquiolitis obliterante, penfigoide bulloso, terapia
de quemaduras (es decir, el tratamiento de quemaduras), cáncer,
isquemia cerebral, isquemia cardíaca, rechazo de aloinjertos
crónico, vasculopatía crónica por aloinjerto, bronquitis crónica,
polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, sinusitis
crónica, cirrosis, vasculitis del SNC, EPOC, Cor pneumoniae,
enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida por
cristales, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado,
dermatomiositis, diabetes, la retinopatía diabética, autoinmunidad
inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermolisis bullosa
adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis,
glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto
vs anfitrión, enfermedad de Graves, enfermedad de
Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto,
autoinmunidad asociada con la hepatitis, síndromes autoinmunitarios
relacionados con el VIH y trastornos hematológicos, inflamación
inducida por hiperoxia, hipercapnea, hiperinflación, hipofisitis,
hipoxia, púrpura trombocítica idiopática, enfermedad inflamatoria
del intestino, cistitis intersticial, neumonitis intersticial,
artritis juvenil, histiocitosis de células de Langerhans, liquen
plano, autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple,
miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis
incluidosmiocarditis viral, miositis, neuropatías (incluidas, por
ejemplo, neuropatía por IgA, neuropatía membranosa e neuropatía
idiopática), síndrome nefrítico, la inflamación ocular, neuritis
óptica, osteoartritis, pancreatitis, hemoglobulinuria nocturna
paroxística, pénfigo, polimialgia, polimiositis, autoinmunidad
postinfecciosa, fibrosis pulmonar, cirrosis biliar primaria,
psoriasis, pruritis, artritis reumatoide, artritis reactiva,
espondilitis anquilosante, artritis psoriática, fenómeno de
Rainaud, síndrome de Reiter, lesión por reperfusión, reestenosis,
sarcoidosis, escleritis, esclerodermia, manifestación hematológica
secundaria de enfermedades autoinmunitarias (tales como, por
ejemplo, anemias), enfermedad autoinmunitaria asociada al implante
de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso generalizado,
trombocitopenia, trombosis, mileitis transversa, nefritis
tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis y
síndromes asociados a vasculitis (tales como, por ejemplo, arteritis
de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de
Wegener), y vitíligo.
Otra realización de esta invención está dirigida
al uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los
compuestos finales de los Ejemplos 56, 201.1, 201.9, y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por CXCR1 y/o CXCR2,
como se ha descrito anteriormente, en un paciente que necesite tal
tratamiento.
Otra realización de esta invención está dirigida
al uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los
compuestos finales de los Ejemplos 2065, 2066, 2105, 2106, y sus
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación
de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por CCR7, como
se ha descrito anteriormente, en un paciente que necesite tal
tratamiento.
Otra realización de esta invención está dirigida
al uso de al menos un (p. ej., 1-3, usualmente 1)
compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para tratar el sarcoma de Kaposi, el melanoma, el carcinoma
gástrico, y el carcinoma de células no pequeñas en un paciente que
necesite tal tratamiento.
Otra realización de esta invención está dirigida
al uso de al menos un (p. ej., 1-3, usualmente 1)
compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para tratar el melanoma, el carcinoma gástrico, y el carcinoma de
células no pequeñas en un paciente que necesite tal tratamiento.
Otra realización de la presente invención está
dirigida al uso de al menos un (p. ej., 1-3, y
usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente (p. ej., a
mamífero, tal como un ser humano) que necesite tal tratamiento,
comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho medicamento
simultáneamente o sucesivamente a al menos un (p. ej., 1, 2 o 3)
agente anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en: (1)
agentes que afectan a los microtúbulos, (2) agentes
antineoplásicos, (3) agentes anti-angiogénesis, (4)
inhibidores del receptor quinasa de VEGF, (5) anticuerpos contra el
receptor de VEGF, (6) interferón, y (7) radiación.
Las realizaciones adicionales de esta invención
están dirigidas al uso de al menos un (p. ej., 1-3,
y usualmente uno) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento combinado con al menos un (p. ej., 1
o 2, o 1) agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste
en: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®),
5-Fluorouracilo (5-FU),
ciclofosfamida (Citoxano®), temozolomida, taxótero y
Vincristina.
En otra realización la presente invención
proporciona el uso de al menos un (p. ej., 1-3,
usualmente 1) compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente (p. ej., a
mamífero, tal como un ser humano) que necesite tal tratamiento,
comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho medicamento
simultáneamente o sucesivamente a al menos un (p. ej.,
1-3, usualmente 1) agente que afecta a los
microtúbulos (p. ej., paclitaxel).
En el uso de al menos un (usualmente 1)
compuesto de fórmula IA, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para tratar una enfermedad pulmonar (p. ej., EPOC, asma, o fibrosis
quística), dicho tratamiento comprende administrar dicho
medicamento combinado con al menos un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en: glucocorticoides, inhibidores de la
5-lipoxígenasa, agonistas del adrenoceptor
\beta-2, antagonistas muscarínicos M1,
antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2,
antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil
leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de
PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de
fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de
histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina,
agonistas A2 de adenosina, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de
GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes,
agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos
anti-IL-8, anticuerpos
anti-IL-5, anticuerpos
anti-IgE, anticuerpos anti-TNF,
IL-10, inhibidores de la adherencia celular, y
hormonas de crecimiento. Los agentes que pertenecen a estas clases
incluyen, pero no están limitados a, beclometasona, mometasona,
ciclesonida, budesonida, fluticasona, albuterol, salmeterol,
formoterol, loratadina, desloratadina, bromuro de tiotropio,
bromuro de MSI-ipratropio, montelukast, teofilina,
cilomilast, roflumilast, cromolina, ZD-4407,
talnetant, LTB-019, revatropato, pumafentrina,
CP-955, AR-C-89855,
BAY-19-8004,
GW-328267, QAB-149,
DNK-333, YM-40461 y
TH-9506 o sus formulaciones farmacéuticamente
aceptables.
Las realizaciones representativas de los
compuestos novedosos de esta invención se describen más abajo. Las
realizaciones han sido numeradas con fines referenciales.
La realización Núm. 1 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
La realización Núm. 2 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
La realización Núm. 3 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
La realización Núm. 4 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 5 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 6 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 7 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 8 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\newpage
La realización Núm. 9 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 10 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 11 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 12 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 13 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
La realización Núm. 14 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 15 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 16 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 17 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 18 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
y todos los demás sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 19 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que
consiste en:
(1)
y R^{3} para este grupo B se
selecciona del grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14},
y todos los otros sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 20 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
y todos los otros sustituyentes se
definen como en la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 21 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (p. ej.,
metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los
otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 22 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es
donde:
(1) R^{2} es -OH y todos los otros
sustituyentes se definen como en la fórmula IA, o
(2) R^{2} es -OH, y R^{13} y R^{14} se
seleccionan independientemente del grupo, que consiste en: H y
alquilo (p. ej., metilo, etilo, isopropilo y
t-butilo), o
(3) R^{2} es -OH, y R^{13} y R^{14} son
grupos alquilo iguales o diferentes (p. ej., metilo, etilo,
isopropilo y t-butilo), por ejemplo el mismo grupo
alquilo, por ejemplo metilo, y
(4) y todos los otros sustituyentes se definen
como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 23 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los otros sustituyentes se
definen como en la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 24 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es -OH, y todos los otros sustituyentes
se definen como en la fórmula IA.
\newpage
La realización Núm. 25 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
y todos los otros sustituyentes se
definen como en la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 26 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, y todos los otros sustituyentes
se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 27 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} se define como para los compuestos de
fórmula IA, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en H y alquilo (p. ej., metilo, etilo,
isopropilo y t-butilo), y todos los otros
sustituyentes se definen como para los compuestos de fórmula IA.
Por ejemplo, R^{13} y R^{14} son grupos alquilo iguales o
diferentes. Asimismo, por ejemplo, R^{13} y R^{14} son el mismo
grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R^{13} y R^{14} son
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 28 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{13} y R^{14} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y
todos los otros sustituyentes se definen como para los compuestos
de fórmula IA. Por ejemplo, R^{13} y R^{14} son grupos alquilo
iguales o diferentes. Asimismo, por ejemplo, R^{13} y R^{14} son
el mismo grupo alquilo. Asimismo, por ejemplo, R^{13} y R^{14}
son metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 29 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde B se describe como en la
realización Núm. 23, R^{4} es H, R^{5} es H, R^{6} es H, y
todos los otros sustituyentes se definen como para los compuestos de
fórmula IA.
La realización Núm. 30 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde B se describe como en la
realización Núm. 24, R^{4} es H, R^{5} es H, R^{6} es H, y
todos los otros sustituyentes se definen como para los compuestos de
fórmula IA.
La realización Núm. 31 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde B se describe como en las
realizaciones Núms. 21, 22, 25 y 26, excepto que R^{13} y R^{14}
son cada uno metilo, y todos los otros sustituyentes se definen como
en la fórmula IA.
\newpage
La realización Núm. 32 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{11} es H o metilo (preferiblemente H), y
todos los otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 33 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, y todos los otros sustituyentes
se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 34 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14},
y todos los otros sustituyentes se definen como en la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 35 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2), y todos
los otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 36 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los otros
sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 37 de esta invención está
dirigida a compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, y R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2), y todos
los otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 38 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H o metilo
(preferiblemente H), y todos los otros sustituyentes se definen como
en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 39 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2),
R^{11} es H o metilo (preferiblemente H), y todos los otros
sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 40 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H o metilo
(preferiblemente H), y R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo (p. ej.,
metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), cicloalquilo
no sustituido, cicloalquilo sustituido, heteroarilo no sustituido y
heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes se definen
como
en la fórmula IA. Por ejemplo, uno de R^{13} o R^{14} es alquilo (p. ej., metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo es
en la fórmula IA. Por ejemplo, uno de R^{13} o R^{14} es alquilo (p. ej., metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo es
La realización Núm. 41 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2),
R^{11} es H o metilo (preferiblemente H), y R^{13} y R^{14}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H,
alquilo (p. ej., metilo, etilo, isopropilo, y
t-butilo), cicloalquilo no sustituido, y
cicloalquilo sustituido, y todos los otros sustituyentes se definen
como en la fórmula IA. Por ejemplo R^{3} es
(1)-SO_{2}NH_{2} o
(2)-SO_{2}NR^{13}R^{14} donde R^{13} y
R^{14} son grupos alquilo iguales o diferentes (p. ej., metilo,
etilo, isopropilo y t-butilo), p. ej., el mismo
grupo alquilo, tal como, por ejemplo
-SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 42 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{11} es H, y todos los otros sustituyentes
se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 43 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, y todos los otros sustituyentes
se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 44 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14},
y todos los otros sustituyentes se definen como en la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 45 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2), y todos
los otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 46 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los otros
sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 47 de esta invención está
dirigida a compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, y R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2), y todos
los otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 48 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y todos los
otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 49 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2),
R^{11} es H, y todos los otros sustituyentes se definen como en la
fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 50 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y R^{13} y
R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y
todos los otros sustituyentes se definen como en la fórmula IA. Por
ejemplo, uno de R^{13} o R^{14} es alquilo (p. ej., metilo). Un
ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido es
La realización Núm. 51 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B es:
R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14} (p. ej., t es 2),
R^{11} es H, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en: H y alquilo (p. ej., metilo, etilo,
isopropilo, y t-butilo), y todos los otros
sustituyentes se definen como en la fórmula IA. Por ejemplo R^{3}
es (1)-SO_{2}NH_{2} y
(2)-SO_{2}NR^{13}R^{14} donde R^{13} y
R^{14} son grupos alquilo iguales o diferentes
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), p. ej., el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo -SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
(p. ej., metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), p. ej., el mismo grupo alquilo, tal como, por ejemplo -SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 52 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
donde R^{2} a R^{6} y R^{10}
a R^{14} se definen como anteriormente para los compuestos de
fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 53 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B en la fórmula se
selecciona del grupo que consiste en:
donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} o y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NO_{2}, ciano,
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}; y
-C(O)OR^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3}, halógeno, y -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
cada R^{10} y R^{11} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: R^{13}, hidrógeno,
halógeno, -CF_{3},
-NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14},-SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13}, y ciano;
-NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14},-SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13}, y ciano;
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e
isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un
anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido
(preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que
consiste en: O, S o NR^{18}; donde R^{18} se selecciona del
grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y
-C(O)NR^{19}R^{20}; donde cada R^{19} y R^{20}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
alquilo, arilo y heteroarilo; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en
los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos (es decir, los
sustituyentes en el anillo formado cuando R^{13} y R^{14} se
toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno; y donde cada
R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente del grupo que
consiste: en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y
heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 54 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B en la fórmula
seleccionado del grupo que consiste en:
donde:
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-NO_{2}, ciano, -SO_{2}R^{13}; y
-C(O)OR^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano; y
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste
en: H, halógeno y alquilo; y
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e
isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un
anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido
(preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o
NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo,
heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y
-C(O)NR^{19}R^{20}, donde cada R^{19} y R^{20}
se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y
heteroarilo, donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R^{13}
y R^{14} ciclados sustituidos (es decir, en el anillo formado
cuando R^{13} y R^{14} se toman junto con el nitrógeno al que
están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente
del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno; y donde cada
R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y
heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 55 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
donde:
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14} -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-NO_{2}, ciano, y -SO_{2}R^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano; y
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste
en: H, halógeno y alquilo; y
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo y etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 56 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
donde:
R^{2} es -OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-SO_{2}NR^{13}R^{14} y -CONR^{13}R^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CH_{3} y -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H y ciano;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CH_{3} y -CF_{3};
R^{11} es H; y
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y metilo (p. ej.,
para -SO_{2}NR^{13}R^{14} R^{13} y R^{14} son H, o
R^{13} y R^{14} son metilo, asimismo, por ejemplo, para
-CONR^{13}R^{14} R^{13} y R^{14} son metilo).
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 57 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
donde todos los sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 58 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 59 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
\newpage
La realización Núm. 60 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 61 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 62 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B es:
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 63 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B es:
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 64 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente B es:
\newpage
La realización Núm. 65 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde:
el sustituyente A se selecciona del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos o están sustituidos, como se ha descrito para la
fórmula IA:
y
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
donde en (a) y (b): cada R^{7} y
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o
sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no
sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o
sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13},
-CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y
cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes en dichos grupos R^{7}
y R^{8} sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en: a)
ciano, b)-CO_{2}R^{13}, c)
-C(O)NR^{13}R^{14},
d)-SO_{2}NR^{13}R^{14},
e)-NO_{2}, f)-CF_{3},
g)-OR^{13}, h)-NR^{13}R^{14},
i)-OC(O)R^{13},
j)-OC(O)NR^{13}R^{14}, y k)
halógeno; y R^{9} se define como en la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 66 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente
A se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF_{3}, ciano,
-OCH_{3}, y -NO_{2}; cada R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo (p. ej.,
metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo),
fluoroalquilo (tales como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}),
cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, y ciclohexilo), y
cicloalquilalquilo (p. ej., ciclopropilmetilo); y R^{9} se
selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3}, y -NO_{2};
y
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
donde cada R^{7} y R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo
(p. ej., metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo),
fluoroalquilo (tal como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}),
cicloalquilo (p. ej.,ciclopropilo, y ciclohexilo), y
cicloalquilalquilo (p. ej., ciclopropilmetilo); donde R^{9} se
selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3}, y -NO_{2}; cada
R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: H, alquilo (p. ej., metilo, etilo,
t-butilo, e isopropilo), fluoroalquilo (tales como,
-CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}), cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo,
y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (p. ej.,
ciclopropilmetilo).
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 67 está dirigida a los
compuestos novedosos de fórmula IA donde el sustituyente A se
selecciona del grupo que consiste en:
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: H, fluoroalquilo,
alquilo y cicloalquilo; R^{8} se selecciona del grupo que consiste
en: H, alquilo, -CF_{2}CH_{3} y -CF_{3}; y R^{9} se
selecciona del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o
-CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 68 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: H, -CF_{3},
-CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y
t-butilo; y R^{8} es
H.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 69 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3}; R^{7}
se selecciona del grupo que consiste en: H, -CF_{3},
-CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y
t-butilo; y R^{8} es
H.
\newpage
La realización Núm. 70 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
no sustituidos o
sustituidos:
donde todos los sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 71 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente
A se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 72 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 73 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La realización Núm. 74 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
La realización Núm. 75 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
La realización Núm. 76 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A es:
La realización Núm. 77 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A es:
\newpage
La realización Núm. 78 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A es:
La realización Núm. 79 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
y sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste
en:
La realización Núm. 80 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se selecciona del
grupo que consiste en:
y sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste
en:
La realización Núm. 81 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde g es 1.
La realización Núm. 82 está dirigida a
compuestos novedosos como se ha descrito en una cualquiera de las
realizaciones Núms. 1-80 donde g es 1.
La realización Núm. 83 está dirigida a
compuestos novedosos está dirigida a compuestos novedosos de fórmula
IA donde g es 2.
La realización Núm. 84 está dirigida a
compuestos novedosos como se ha descrito en una cualquiera de las
realizaciones Núms. 1-80 donde g es 2.
La realización Núm. 85 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde B como se ha descrito en
una cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A se define como
en una cualquiera de las realizaciones Núms. 65 a 78.
La realización Núm. 86 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los otros sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 87 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es:
donde R^{7} es H, y R^{8} es
alquilo (p. ej., metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y
t-butilo), y todos los otros sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 88 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los otros sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\newpage
La realización Núm. 89 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es:
donde el anillo de furano no está
sustituido o está sustituido como se ha descrito en la definición de
A para la fórmula IA, y todos los otros sustituyentes se definen
como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 90 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B se describe en una cualquiera de
las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es
donde el anillo de furano está
sustituido y todos los otros sustituyentes se definen como para la
fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 91 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es
donde el anillo de furano está
sustituido con al menos un (p. ej., 1 a 3, o 1 a 2) grupo alquilo y
todos los otros sustituyentes se definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 92 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, A es
donde el anillo de furano está
sustituido con un grupo alquilo y todos los otros sustituyentes se
definen como para la fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 93 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde B como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A es
donde el anillo de furano está
sustituido con un grupo alquilo C_{1} a C_{3} (p. ej., metilo o
isopropilo), y todos los otros sustituyentes se definen como para la
fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 94 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde B como se ha descrito en
una cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A se define
como en una cualquiera de las realizaciones Núms. 89 a 93, excepto
que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada se selecciona
del grupo que consiste en: H y alquilo.
La realización Núm. 95 está dirigida a
compuestos novedosos de fórmula IA donde B como se ha descrito en
una cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 64, y A se define como
en una cualquiera de las realizaciones Núms. 89 a 93, excepto que
R^{7} es H, y R^{8} es alquilo (p. ej., etilo o
t-butilo).
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 96 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde:
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos o están sustituidos, como se ha descrito para
fórmula IA:
y
\newpage
(b)
donde en (a) y (b) anteriormente:
cada R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente del grupo
que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no
sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no
sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13},
-CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y
cicloalquenilo, donde dichos sustituyentes en dichos grupos
sustituidos R^{7} y R^{8} se seleccionan del grupo que consiste
en: a) ciano, b)-CO_{2}R^{13},
c)-C(O)NR^{13}R^{14},
d)-SO_{2}NR^{13}R^{14},
e)-NO_{2}, f)-CF_{3},
g)-OR^{13}, h)-NR^{13}R^{14},
i) -OC(O)R^{13},
j)-OC(O)NR^{13}R^{14}, y k)
halógeno; y R^{9} se define como en la fórmula IA;
y
\vskip1.000000\baselineskip
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
donde R^{2} a R^{6} y R^{10}
a R^{14} se definen como anteriormente para los compuestos
novedosos de fórmula
IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 97 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde:
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF_{3}, ciano,
-OCH_{3}, y -NO_{2}; cada R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo (p. ej.,
metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo),
fluoroalquilo (tal como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}),
cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, y ciclohexilo), y
cicloalquilalquilo (p. ej., ciclopropilmetilo); y R^{9} se
selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3}, y -NO_{2};
y
(b)
donde cada R^{7} y R^{8} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo
(p. ej., metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo),
fluoroalquilo (tales como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}),
cicloalquilo (p. ej.,ciclopropilo, y ciclohexilo), y
cicloalquilalquilo (p. ej., ciclopropilmetilo); donde R^{9} se
selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo,
cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3}, y -NO_{2}; cada
R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: H, alquilo (p. ej., metilo, etilo,
t-butilo, e isopropilo), fluoroalquilo (tales como,
-CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}), cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo,
y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (p. ej., ciclopropilmetilo);
y
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} o y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NO_{2}, ciano,
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}; y
-C(O)OR^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3}, halógeno, y -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
cada R^{10} y R^{11} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: R^{13}, hidrógeno,
halógeno, -CF_{3},
-NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13}, y ciano;
-NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13}, y ciano;
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e
isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un
anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido
(preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que
consiste en: O, S o NR^{18}; donde R^{18} se selecciona del
grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y
-C(O)NR^{19}R^{20}; donde cada R^{19} y R^{20}
se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
alquilo, arilo y heteroarilo; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en
los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos (es decir, los
sustituyentes en el anillo formado cuando R^{13} y R^{14} se
toman junto con el nitrógeno al que están unidos) y cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno; y donde cada
R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente del grupo que
consiste: en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y
heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 98 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona incluso más preferiblemente del grupo que consiste
en:
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: H, fluoroalquilo,
alquilo y cicloalquilo; R^{8} se selecciona del grupo que consiste
en: H, alquilo, -CF_{2}CH_{3} y -CF_{3}; y R^{9} se
selecciona del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o
-CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 99 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde:
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en: H, -CF_{3},
-CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y
t-butilo; y R^{8} es
H;
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
donde:
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-NO_{2}, ciano, -SO_{2}R^{13}; y
-C(O)OR^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, alquilo (p. ej., -CH_{3} y etilo), -CF_{3},
y halógeno;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano; y
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste
en: H, halógeno y alquilo; y
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e
isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14} forman un
anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido
(preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o
NR^{18} donde R^{18} se selecciona entre H, alquilo, arilo,
heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y
-C(O)NR^{19}R^{20}, donde cada R^{19} y R^{20}
se selecciona independientemente entre alquilo, arilo y
heteroarilo, donde hay de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R^{13}
y R^{14} ciclados sustituidos (es decir, en el anillo formado
cuando R^{13} y R^{14} se toman junto con el nitrógeno al que
están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente
del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno; y donde cada
R^{15} y R^{16} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y
heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 100 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde:
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3}; R^{7}
se selecciona del grupo que consiste en: H, -CF_{3},
-CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y
t-butilo; y R^{8} es
H;
\vskip1.000000\baselineskip
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14} -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-NO_{2}, ciano, y -SO_{2}R^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, alquilo (p. ej., -CH_{3} y etilo), -CF_{3}
y halógeno;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano; y
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste
en: H, halógeno y alquilo; y
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo no
sustituido (p. ej., metilo y etilo).
\newpage
La realización Núm. 101 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde:
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
donde:
R^{2} es -OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-SO_{2}NR^{13}R^{14} y -CONR^{13}R^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, Br, -CH_{3}, etilo y -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H y ciano;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CH_{3} y -CF_{3};
R^{11} es H; y
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y metilo (p. ej.,
para -SO_{2}NR^{13}R^{14} R^{13} y R^{14} son H, o
R^{13} y R^{14} son metilo, asimismo, por ejemplo, para
-CONR^{13}R^{14} R^{13} y R^{14} son metilo).
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 102 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 70 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 57.
La realización Núm. 103 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 70 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 58.
La realización Núm. 104 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 70 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 59.
La realización Núm. 105 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 71 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 57.
La realización Núm. 106 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 71 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 58.
La realización Núm. 107 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 71 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 59.
La realización Núm. 108 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 72 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 57.
La realización Núm. 109 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 72 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 58.
La realización Núm. 110 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 72 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 59.
La realización Núm. 111 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 73 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 57.
La realización Núm. 112 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 73 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 58.
La realización Núm. 113 está dirigida a
compuestos de fórmula IA donde el sustituyente A se define como en
la realización Núm. 73 y sustituyente B se define como en la
realización Núm. 59.
La realización Núm. 114 está dirigida una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 113 donde el compuesto de
fórmula IA es una sal farmacéuticamente aceptable.
La realización Núm. 115 está dirigida una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 113 donde el compuesto de
fórmula IA es una sal de sodio.
La realización Núm. 116 está dirigida una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 113 donde el compuesto de
fórmula IA es una sal de calcio.
La realización Núm. 117 está dirigida a una sal
farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos
representativos de esta invención que se describen más abajo.
La realización Núm. 118 está dirigida a una sal
de sodio de uno cualquiera de los compuestos representativos
descritos a continuación.
La realización Núm. 119 está dirigida a una sal
de calcio de uno cualquiera de los compuestos representativos
descritos a continuación.
La realización Núm. 120 está dirigida a una
composición farmacéutica que comprende al menos un (p. ej., 1 a 3,
usualmente 1) compuesto de fórmula IA como se ha descrito en una
cualquiera de las realizaciones Núms. 1 a 119 combinado con un
portador farmacéuticamente aceptable (o diluyente). Cuando se
utiliza más de un compuesto cada compuesto se selecciona
independientemente del grupo que consiste en las realizaciones Núms.
1 a 119.
La realización Núm. 121 está dirigida al uso de
una cantidad eficaz (p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz)
de un compuesto de fórmula IA como se ha descrito en una cualquiera
de las realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un
medicamento para tratar una cualquiera de las enfermedades descritas
en la presente memoria (es decir, las enfermedades mediadas por
quimioquinas).
\global\parskip0.900000\baselineskip
La realización Núm. 122 está dirigida al uso de
una cantidad eficaz (p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz)
de la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120
para la preparación de un medicamento para tratar una cualquiera de
las enfermedades descritas en la presente memoria (es decir, las
enfermedades mediadas por quimioquinas).
La realización Núm. 123 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar la artritis reumatoide en un paciente que necesite tal
tratamiento. Cuando se utiliza más de un compuesto cada compuesto se
selecciona independientemente del grupo que consiste en las
realizaciones Núms. 1 a 119.
La realización Núm. 124 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide
en un paciente que necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 125 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente 1) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar la artritis reumatoide en un paciente que necesite tal
tratamiento, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en inhibidores de COX-2,
inhibidores de COX, inmunosupresores (p. ej., metotrexato,
ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides (p. ej.,
betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de PDE IV,
anti-TNF-\alpha compuestos,
inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas,
inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos
indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Cuando se
utiliza más de un compuesto de las realizaciones Núms. 1 a 119, cada
compuesto se selecciona independientemente de dichos Números de
realización.
La realización Núm. 126 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización 120 para la
preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en
un paciente que necesite tal tratamiento, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de
COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (p. ej.,
metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), esteroides
(p. ej., betametasona, cortisona y dexametasona), inhibidores de
PDE IV, anti-TNF-\alpha
compuestos, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de
quimioquinas, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de
compuestos indicados para el tratamiento de la artritis
reumatoide.
La realización Núm. 127 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar la EPOC en un paciente que necesite tal tratamiento.
Cuando se utiliza más de un compuesto cada compuesto se selecciona
independientemente del grupo que consiste en las realizaciones Núms.
1 a 119.
La realización Núm. 128 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización 120 para la
preparación de un medicamento para tratar la EPOC en un paciente que
necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 129 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar el dolor agudo en un paciente que necesite tal
tratamiento. Cuando se utiliza más de un compuesto cada compuesto se
selecciona independientemente del grupo que consiste en las
realizaciones Núms. 1 a 119.
La realización Núm. 130 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar el dolor agudo en un
paciente que necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 131 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar el dolor inflamatorio agudo en un paciente que necesite
tal tratamiento. Cuando se utiliza más de un compuesto cada
compuesto se selecciona independientemente del grupo que consiste en
las realizaciones Núms. 1 a 119.
La realización Núm. 132 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio
agudo en un paciente que necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 133 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar el dolor inflamatorio crónico en un paciente que
necesite tal tratamiento. Cuando se utiliza más de un compuesto cada
compuesto se selecciona independientemente del grupo que consiste en
las realizaciones Núms. 1 a 119.
La realización Núm. 134 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio
crónico en un paciente que necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 135 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar el dolor neuropático en un paciente que necesite tal
tratamiento. Cuando se utiliza más de un compuesto cada compuesto se
selecciona independientemente del grupo que consiste en las
realizaciones Núms. 1 a 119.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La realización Núm. 136 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar el dolor neuropático en
un paciente que necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 137 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar la artritis en un paciente que necesite tal tratamiento.
Cuando se utiliza más de un compuesto cada compuesto se selecciona
independientemente del grupo que consiste en las realizaciones Núms.
1 a 119.
La realización Núm. 138 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar la artritis en un
paciente que necesite tal tratamiento.
La realización Núm. 139 está dirigida al uso de
al menos un (usualmente uno) compuesto de cualquiera de las
realizaciones Núms. 1 a 119 para la preparación de un medicamento
para tratar la osteoartritis en un paciente que necesite tal
tratamiento. Cuando se utiliza más de un compuesto cada compuesto se
selecciona independientemente del grupo que consiste en las
realizaciones Núms. 1 a 119.
La realización Núm. 140 está dirigida al uso de
la composición farmacéutica descrita en la realización Núm. 120 para
la preparación de un medicamento para tratar la osteoartritis en un
paciente que necesite tal tratamiento.
Los compuestos representativos de la invención
incluyen pero no están limitados a:
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente
aceptables, y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Los compuestos preferidos de esta invención se
seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente
aceptables, y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de esta invención
se seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales farmacéuticamente
aceptables, y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Los compuestos muy preferidos de esta invención
se seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales farmacéuticamente
aceptables, y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Una realización de esta invención está dirigida
a compuestos de fórmula IA seleccionados del grupo que consiste en
compuestos de la fórmula:
sus sales farmacéuticamente
aceptables, y sus solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas estereoisoméricas (p. ej.,
enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención
contempla todos estos estereoisómeros tanto en forma pura como
mezclados, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros se pueden
preparar utilizando métodos convencionales.
Algunos compuestos tendrán naturaleza ácida, p.
ej. aquellos compuestos que poseen un grupo hidroxilo carboxílico o
fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de tales sales pueden incluir sales de
sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan
las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales
como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Algunos compuestos alcalinos también forman
sales farmacéuticamente aceptables, p. ej., sales de adición de
ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno del grupo pirido pueden
formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que
tienen sustituyentes alcalinos tales como los grupos amino también
forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de los ácidos
adecuados para la formación de sales son clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros
ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en
la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre
se pueden regenerar tratando la sal con una solución alcalina
acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de
potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. La forma de base libre
difiere algo de sus respectivas formas salinas en algunas
propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes
polares, pero las sales ácidas y alcalinas son equivalentes por otra
parte a sus formas de base libre respectivas para los fines de la
invención.
Se pretende que todos estos ácidos y bases sean
sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la
invención y se considera que todas las sales ácidas y alcalinas son
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula IA pueden existir en
formas no solvatadas y solvatadas, incluyendo las formas hidratadas.
En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a
las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos novedosos de esta invención
pueden formar también Profármacos. El término "profármaco"
según se utiliza en la presente memoria, representa compuestos que
son transformados rápidamente in vivo en el compuesto de
origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en
sangre. T. Higuchi y V. Stella, en Pro-drugs as
Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y
Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,
American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987,
proporcionan un estudio detallado, incorporándose ambas en la
presente memoria como referencia.
Los compuestos de esta invención pueden
presentarse en forma aislada y pura.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los
portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser
sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma líquida incluyen
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos
de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente
activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la
técnica, p. ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y
las cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas
adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de los
portadores y los métodos de fabricación farmacéuticamente
aceptables para las diferentes composiciones se pueden encontrar en
A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
20^{a} Edición, (2000), Lippincott Williams y Wilkins, Baltimore,
MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar el agua o las soluciones de agua- propilenglicol para la
inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificadores
para las soluciones orales, las suspensiones y las emulsiones. Las
preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones
para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable,
tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretende convertir, inmediatamente después de su
uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser
también liberables transdérmicamente. La composición transdérmica
puede adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y puede estar incluida en un parche transdérmico de tipo matriz o
reservorio como es convencional en la técnica para este fin.
Preferiblemente el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se
encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias adecuadamente
dimensionadas que contienen cantidades apropiadas del componente
activo, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito
deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg,
y muy preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
250 mg, de acuerdo con la aplicación concreta.
La dosificación real empleada se puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la
condición que esté siendo tratada. La determinación del régimen de
dosificación apropiado para una situación concreta se encuentra
dentro del conocimiento práctico de la técnica. Por conveniencia, la
dosificación total se puede dividir y administrar en porciones
durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables se regularán de acuerdo con el criterio del médico que
atienda considerando factores tales como la edad, la condición y el
tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que estén
siendo tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado
típico para la administración oral puede oscilar de aproximadamente
0,04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis
divididas.
Las clases de compuestos que se pueden utilizar
como agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen:
agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus
derivados, hormonas y esteroides (incluidos análogos sintéticos), y
sintéticos. Los ejemplos de compuestos dentro de estas clases se dan
mas abajo.
Agentes alquilantes (incluidos mostazas
nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos,
nitrosoureas y triazenos): Mostaza de uracilo, Clormetina,
Ciclofosfamida (Citoxano®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil,
Pipobroman, Trietilen-melamina,
Trietilenetiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina,
Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida.
Antimetabolitos (incluidos antagonistas de ácido
fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores
adenosina desaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo,
Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina,
y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluidos
alcaloides de vinca, antibióticos antitumorales, enzimas,
linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina,
Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina,
Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel es asequible
comercialmente como Taxol® y se describe como más detalle más abajo
en la subsección titulada "Agentes que Afectan a los
Microtúbulos"), Mitramicina, Desoxico-formicina,
Mitomicina-C, L-Asparaginasa,
Interferones (especialmente IFN-a), Etoposido, y
Teniposido.
Hormonas y esteroides (incluidos análogos
sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol,
Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona,
Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona,
Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de medroxiprogesterona,
Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Sintéticos (incluidos complejos inorgánicos
tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino,
Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano,
Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilmelamina.
Los métodos para la administración segura y
eficaz de muchos de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos
por los expertos en la técnica. Además, su administración se
describe en la literatura convencional. Por ejemplo, la
administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se
describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), p. ej., 2002
edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ
07645-1742, USA); cuya descripción se incorpora en
la presente memoria como referencia.
Según se utiliza en la presente memoria, un
agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere
en la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto
anti-mitótico, afectando a la formación y/o acción
de los microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes
estabilizadores de los microtúbulos o agentes que interrumpen la
formación de los microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos
útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la
técnica e incluyen, pero no están limitados a alocolchicina (NSC
406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757),
derivados de colchicina (p. ej., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC
376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel
(Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (p. ej., derivados
(p. ej., NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792),
tritilcisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842),
sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilón A, epotilona, y
discodermólido (véase Service, (1996) Science, 274:2009)
estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Los ejemplos de tales
agentes también se describen en la literatura científica y de
patentes, véase, p. ej., Bulinski (1997) J. Cell Sci.
110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res.
57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature
387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell.
8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem.
271:29807-29812.
Los agentes particularmente preferidos son los
compuestos con actividad de tipo paclitaxel. Estos incluyen, pero
no están limitados a paclitaxel y derivados de paclitaxel
(compuestos de tipo paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus
derivados son asequibles comercialmente. Además, los métodos para
elaborar el paclitaxel y los derivados y análogos de paclitaxel son
bien conocidos por los expertos en la técnica (véanse, p.
ej., las Patentes de los Estados Unidos Núms: 5.569.729;
5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116;
5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169;
5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término
"paclitaxel" según se utiliza en la presente memoria hace
referencia al fármaco asequible comercialmente como Taxol® (Número
NSC: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de las células
eucarióticas aumentando la polimerización de radicales tubulina en
los haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de
reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los
muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha
generado interés debido a su eficacia en las pruebas clínicas contra
tumores refractarios a fármacos, incluyendo tumores de ovario y de
las glándulas mamarias (Hawkins (1992) Oncology, 6:
17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13:
134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82:
1247-1259).
Los agentes adicionales que afectan a los
microtúbulos se pueden evaluar utilizando uno de los muchos análisis
conocidos en la técnica, p. ej., un análisis
semiautomatizado que mide la actividad polimerizadora de tubulina
de los análogos de paclitaxel combinado con un análisis celular para
medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en
la mitosis (véase Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol.
41:37-47).
Generalmente, la actividad de un compuesto de
ensayo se determina poniendo en contacto una célula con ese
compuesto y determinando si se interrumpe o no el ciclo celular, en
particular, a través de la inhibición de un evento mitótico. Tal
inhibición puede estar mediada por la interrupción del aparato
mitótico, p. ej., interrupción de la formación normal del huso. Las
células en las que se interrumpe la mitosis se pueden caracterizar
por una morfología alterada (p. ej., compactación de los
microtúbulos, aumento del número de cromosomas, etc.).
Los compuestos con posible actividad de
polimerización de tubulina se pueden escrutar in vitro. En
una realización preferida, los compuestos se escrutan frente a
células WR21 cultivadas (derivadas de la línea de ratones
wap-ras 69-2) en busca de la
inhibición de la proliferación y/o de la morfología celular
alterada, en particular de la compactación de los microtúbulos. El
escrutinio in vivo de compuestos de ensayo positivos se
puede realizar utilizando ratones atímicos que portan células
tumorales WR21. Los protocolos detallados en busca de este método de
escrutinio son descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45
(2):145-150.
Otros métodos para escrutar compuestos en busca
de la actividad deseada son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Típicamente tales análisis implican análisis en busca de la
inhibición del ensamblaje y/o desensamblaje de microtúbulos. Los
análisis para el ensamblaje de microtúbulos son descritos, por
ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89:
737-758. La Patente de los Estados Unidos Núm.
5.569.720 también proporciona análisis in vitro e in
vivo en busca de compuestos con actividad de tipo
paclitaxel.
Los métodos para la administración segura y
eficaz de los agentes anteriormente mencionados que afectan a los
microtúbulos son conocidos por los expertos en la técnica. Además,
su administración se describe en la literatura convencional. Por
ejemplo, la administración de muchos de los agentes
quimioterapéuticos se describe en la "Physicians' Desk
Reference" (PDR), p. ej., edición de 1996 (Medical Economics
Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como referencia.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de fórmula IA y de los agentes quimioterapéuticos
y/o la terapia de radiación se regularán de acuerdo con el criterio
del clínico que atienda (médico) considerando factores tales como
la edad, la condición y el tamaño del paciente así como la gravedad
de la enfermedad que esté siendo tratada. Un régimen de
dosificación del compuesto de fórmula IA puede ser la administración
oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día,
más preferiblemente de 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro
(preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento
tumoral. También se puede utilizar la terapia intermitente (p. ej.,
una semana de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas).
El agente quimioterapéutico y/o la terapia de
radiación se pueden administrar de acuerdo con protocolos
terapéuticos bien conocidos en la técnica. Resultará evidente para
los expertos en la técnica que la administración del agente
quimioterapéutico y/o de la terapia de radiación puede variar
dependiendo de la enfermedad que esté siendo tratada y de los
efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o de la terapia de
radiación sobre esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con el
conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos (p.
ej., cantidades de dosificación y tiempo de administración) se
pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes
terapéuticos administrados (es decir, el agente antineoplásico o la
radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas
observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos
administrados.
En los usos de acuerdo con esta invención, un
compuesto de fórmula IA se administra simultáneamente o
sucesivamente a un agente quimioterapéutico y/o radiación. De este
modo, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioterapéutico
y el compuesto de fórmula IA, o la radiación y el compuesto de
fórmula IA, se administren simultáneamente o esencialmente
simultáneamente. La ventaja de una administración simultánea o
esencialmente simultánea es bien determinada por el clínico
experto.
Asimismo, en general, el compuesto de fórmula IA
y el agente quimioterapéutico no tienen que ser administrados en la
misma composición farmacéutica, y, debido a sus características
físicas y químicas diferentes, pueden tener que ser administrados
mediante diferentes rutas. Por ejemplo, el compuesto de fórmula IA
puede ser administrado oralmente para generar y mantener buenos
niveles en sangre del mismo, mientras que el agente
quimioterapéutico se puede administrar intravenosamente. La
determinación del modo de administración y la conveniencia de la
administración, cuando sea posible, en la misma composición
farmacéutica, está en el conocimiento del clínico experto. La
administración inicial se puede realizar de acuerdo con protocolos
establecidos conocidos en la técnica, y después, basándose en los
efectos observados, la dosificación, los modos de administración y
los tiempos de administración pueden ser modificados por el clínico
experto.
La elección concreta de un compuesto de fórmula
IA, y el agente quimioterapéutico y/o la radiación dependerá de la
diagnosis de los médicos que atiendan y de su criterio sobre el
estado del paciente y del protocolo de tratamiento apropiado. El
compuesto de fórmula IA, y el agente quimioterapéutico y/o la
radiación se pueden administrar simultáneamente (p. ej.,
simultáneamente, esencialmente simultáneamente o en el mismo
protocolo de tratamiento) o sucesivamente, dependiendo de la
naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente,
y la elección real del agente quimioterapéutico y/o la radiación que
se vayan a administrar conjuntamente (es decir, en un protocolo de
tratamiento individual) con el compuesto de fórmula IA.
Si el compuesto de fórmula IA, y el agente
quimioterapéutico y/o la radiación no se administran simultáneamente
o esencialmente simultáneamente, el orden inicial de administración
del compuesto de fórmula IA, y el agente quimioterapéutico y/o la
radiación, puede no ser importante. Así, se puede administrar
primero el compuesto de fórmula IA, seguido de la administración
del agente quimioterapéutico y/o la radiación; o se puede
administrar primero el agente quimioterapéutico y/o la radiación,
seguido de la administración del compuesto de fórmula IA. Esta
administración alternativa se puede repetir durante un solo
protocolo de tratamiento. La determinación del orden de
administración, y del número de repeticiones de administración de
cada agente terapéutico durante un protocolo tratamiento, está en
el conocimiento del médico experto después de la evaluación de la
enfermedad que esté siendo tratada y del estado del paciente.
Por ejemplo, se pueden administrar primero el
agente quimioterapéutico y/o la radiación, especialmente si éste es
un agente citotóxico, y después continuar el tratamiento con la
administración del compuesto de fórmula IA seguido, donde se
determine ventajoso, de la administración del agente
quimioterapéutico y/o la radiación, y así sucesivamente hasta que se
complete el protocolo de tratamiento.
Así, de acuerdo con la experiencia y el
conocimiento, el médico practicante puede modificar cada protocolo
para la administración de un componente (el agente terapéutico, es
decir, el compuesto de fórmula IA, el agente quimioterapéutico o la
radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades del
paciente individual, a medida que prosigue el tratamiento.
El clínico que atiende, al juzgar si el
tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará
el bienestar general del paciente así como signos más definidos
tales como el alivio de los síntomas relacionados con la
enfermedad, la inhibición del crecimiento tumoral, la reducción real
del tumor, o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor se
puede medir mediante métodos convencionales tales como los estudios
radiológicos, p. ej., barrido CAT o MRI, y se pueden utilizar
mediciones sucesivas para evaluar si el crecimiento del tumor se ha
retardado o incluso invertido o no. El alivio de los síntomas
relacionados con la enfermedad tales como el dolor, y la mejoría de
la condición global se puede utilizar también para ayudar a evaluar
la eficacia del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de las condiciones y enfermedades mediadas
por quimioquinas CXC. Esta utilidad se manifiesta por su capacidad
para inhibir las quimioquinas IL-8 y
GRO-\alpha según se demuestra por los siguientes
análisis in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos,
se preparó una mezcla de reacción de 10 \mug de membranas que
expresaban al alza hCXCR1-CHO (Biosignal) y 200
\mug/pocillo de cuentas para WGA-SPA (Amersham) en
100 \mul en tampón de análisis para CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8,
CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 125 mM, BSA al 0,1%)
(Sigma). Se preparó una provisión de ligando 0,4 nM,
IL-8-[I^{125}] (NEN) en el tampón de análisis
para CXCR1. Se prepararon soluciones de partida 20X de los
compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución de
partida 6 X de IL-8 (R&D) en tampón de análisis
para CXCR2. Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de
análisis de 96 pocillos (Perkin Elmer) como sigue: 10 \mul de
compuesto de ensayo o DMSO, 40 \mul de tampón de análisis para
CXCR1 o provisión de IL-8, 100 \mul de mezcla de
reacción, 50 \mul de provisión de ligando ([Ligando] final = 0,1
nM). Las placas de análisis se sacudieron durante 5 minutos sobre
un aparato de sacudimiento de placas, después se incubaron durante 8
horas antes de determinar las cpm/pocillo en un contador Microbeta
Trilux (Perkin Elmer). Se determinó el % de Inhibición de la Unión
Total en NSB (IL-8 250 nM) para los valores de
CI_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para cada 50 \mul de reacción, se preparó una
provisión de trabajo de 0,25 \mug/\mul de membranas que
expresaban al alza hCXCR1-CHO con una actividad
específica de 0,05 pmoles/mg (Biosignal Packard) y 25 \mug/\mul
de cuentas para WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences)
en tampón de análisis para CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl_{2}
0,1 mM, MgCl_{2} 1 mM, 100 mM NaCl) (Sigma). Esta mezcla se incubó
sobre hielo durante 30 minutos y después se centrifugó a 2500 rpm
durante 5 minutos. Las cuentas y las membranas se resuspendieron en
tampón de análisis para CXCR1 a las mismas concentraciones que en
la mezcla original. Se preparó una provisión de ligando 0,125 nM,
IL-8-[I^{125}] (Perkin Elmer Life Sciences), en el
tampón de análisis para CXCR1. Los compuestos de ensayo se
diluyeron primero seriadamente semilogarítmicamente en DMSO (Sigma)
y después se diluyeron 20 veces en tampón de análisis para CXCR1.
Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de análisis de
96 pocillos Corning NBS (sin superficie de unión) como sigue: 20
\mul de compuesto de ensayo o DMSO al 5% ([DMSO] final = 2%), 20
\mul de mezcla de membranas y cuentas SPA ([Membrana] final = 5
\mug/reacción; [Cuentas SPA] final = 500 \mug/reacción), 10
\mul de provisión de ligando ([IL-8-[I^{125}]]
final = 0,025 nM). Las placas de análisis se incubaron durante 4
horas antes de determinar las cpm/pocillo en un contador Microbeta
Trilux (Perkin Elmer Life Sciences). Los valores de CI_{50} se
cuantificaron un análisis de regresión no lineal en GraphPad
Prism.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada 50 \mul de reacción, se preparó una
provisión de trabajo de 0,025 \mug/\mul de membranas que
expresaban al alza hCXCR1-CHO con una actividad
específica de 3,47 pmoles/mg (Euroscreen) y 5 \mug/\mul de
cuentas para WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences) en
tampón de análisis para CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl_{2} 2,0
mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 125 mM) (Sigma). Esta mezcla se incubó
sobre hielo durante 5 minutos. Se preparó una provisión de ligando
0,125 nM, IL-8-[I^{125}] (Perkin Elmer Life
Sciences), en el tampón de análisis para CXCR1. Los compuestos de
ensayo se diluyeron primero seriadamente semilogarítmicamente en
DMSO (Sigma) y después se diluyeron 13,3 veces en tampón de análisis
para CXCR1. Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de
análisis de 96 pocillos Corning NBS (sin superficie de unión) como
sigue: 20 \mul de compuesto de ensayo o DMSO al 7,5% ([DMSO]
final = 3%), 20 \mul de membranas y una mezcla de cuentas para
SPA ([membrana] final = 0,5 \mug/reacción; [cuentas SPA] final =
100 \mug/reacción), 10 \mul de provisión de ligando
([IL-8-I^{125}] final = 0,025 nM).
Las placas de análisis se incubaron durante 4 horas antes de
determinar las cpm/pocillo en un contador Microbeta Trilux (Perkin
Elmer Life Sciences). Los valores de CI_{50} se cuantificaron un
análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Para el análisis de CXCR1, los compuestos de
esta invención tuvieron una CI_{50} de <20 \muM. Los
compuestos más preferidos (a1) a (a21) tuvieron una K_{i} en el
intervalo de 4 nM a 3000 nM. El compuesto del Ejemplo 56 (es decir,
(a9)) tuvo una K_{i} 4 nM, el compuesto del Ejemplo 201.1 (es
decir, (a20)) tuvo una K_{i} 123 nM, y el compuesto del Ejemplo
201.9 (es decir, (a21)) tuvo una K_{i} 50 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos,
se preparó una mezcla de reacción de 4 \mug de membranas que
expresaban al alza hCXCR2-CHO (Biosignal) y 200
\mug/pocillo de cuentas de WGA-SPA (Amersham) en
100 \mul en tampón de análisis para CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4,
CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM). Se preparó una provisión 0,4 nM
de ligando, IL-8-[I^{125}] (NEN), en el tampón de
análisis para CXCR2. Se prepararon soluciones de partida 20X de los
compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución de
partida 6 X de GRO-\alpha (R&D) en tampón de
análisis para CXCR2. Las soluciones anteriores se añadieron a una
placa de análisis de 96 pocillos (PerkinElmer o Corning) como
sigue: 10 \mul de compuesto de ensayo o DMSO, 40 \mul de tampón
de análisis para CXCR2 o provisión de GRO-\alpha,
100 \mul de mezcla de reacción, 50 \mul de provisión de ligando
([Ligando] final = 0,1 nM). Cuando se prepararon soluciones de
partida 40 X de los compuestos de ensayo en DMSO, se utilizó
después el protocolo anterior excepto que en lugar de 5 \mul del
compuesto de ensayo o DMSO se utilizaron 45 \mul de tampón de
análisis para CXCR2. Las placas de análisis se sacudieron durante 5
minutos en un aparato de sacudimiento de placas, después se
incubaron durante 2-8 horas antes de determinar las
cpm/pocillo en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). Se
determinó el % de inhibición de la unión total menos la unión no
específica (Gro-\alpha 250 nM o antagonista 50
\muM) y se calcularon los valores de CI_{50}. Los compuestos de
esta invención tuvieron una CI_{50} de <5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada 50 \mul de reacción, se preparó una
provisión de trabajo de 0,031 \mug/\mul de membranas que
expresaban al alza hCXCR2-CHO con una actividad
específica de 0,4 pmoles/mg (Biosignal Packard) y 2,5 \mug/\mul
de cuentas de WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences)
en tampón de análisis para CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2}
2,0 mM, MgCl_{2} 1 mM) (Sigma). Esta mezcla se incubó sobre hielo
durante 5 minutos. Se preparó una provisión 0,50 nM de ligando,
IL-8-[I^{125}] (Perkin Elmer Life Sciences), en el
tampón de análisis para CXCR2. Los compuestos de ensayo se
diluyeron primero seriadamente semilogarítmicamente en DMSO (Sigma)
y después se diluyeron 13,3 veces en tampón de análisis para CXCR2.
Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de análisis de
96 pocillos NBS (sin superficie de unión) Corning como sigue: 20
\mul de compuesto de ensayo o DMSO al 7,5% ([DMSO] final = 3%),
20 \mul de mezcla de membranas y de cuentas SPA ([membrana] final
= 0,625 \mug/reacción; [cuentas SPA] final = 50 \mug/reacción),
10 \mul de provisión de ligando
([IL-8-I^{125}] final = 0,10 nM).
Las placas de análisis se incubaron durante 2 horas antes de
determinar las cpm/pocillo en un contador Microbeta Trilux (Perkin
Elmer Life Sciences). Los valores de CI_{50} se cuantificaron en
un análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada 200 \mul de reacción, se preparó una
provisión de trabajo de 0,02 \mug/\mul de membranas que
expresaban al alza hCXCR2-CHO con una actividad
específica de 0,6 pmoles/mg (Biosignal Packard) y 2 \mug/\mul
de cuentas de WGA-SPA (Perkin Elmer Life Sciences)
en tampón de análisis para CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2}
2,0 mM, MgCl_{2} 1 mM) (Sigma). Esta mezcla se incubó sobre hielo
durante 5 minutos. Se preparó una provisión 0,40 nM de ligando,
IL-8-[I^{125}] (Perkin Elmer Life Sciences), en el
tampón de análisis para CXCR2. Los compuestos de ensayo se
diluyeron primero seriadamente semilogarítmicamente en DMSO (Sigma)
y después se diluyeron 20 veces en tampón de análisis para CXCR2.
Las soluciones anteriores se añadieron a una placa de análisis de
96 pocillos NBS (sin superficie de unión) Corning como sigue: 50
\mul de compuesto de ensayo o DMSO al 10% ([DMSO] final = 2,5%),
100 \mul de mezcla de membranas y de cuentas SPA ([membrana]
final = 2 \mug/reacción; [cuentas SPA] final = 200
\mug/reacción), 50 \mul de provisión de ligando (
[IL-8-I^{125}] final = 0,10 nM).
Las placas de análisis se incubaron durante 2 horas antes de
determinar las cpm/pocillo en un contador Microbeta Trilux (Perkin
Elmer Life Sciences). Los valores de CI_{50} se cuantificaron en
un análisis de regresión no lineal en GraphPad Prism.
Para el análisis de CXCR2, los compuestos muy
preferidos (a1) a (a21) tuvieron una K_{i} en el intervalo de 2 nM
a 36 nM. El compuesto del Ejemplo 56 (es decir, (a9)) tuvo una
K_{i} 7 nM, el compuesto del Ejemplo 201.1 (es decir, (a20)) tuvo
una K_{i} 3,5 nM, y el compuesto del Ejemplo 201.9 (es decir,
(a21)) tuvo una K_{i} 2,7 nM.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron en placa células HEK 293
transfectadas establemente con hCXCR2 y G\alpha\tau/q a 10.000
células por pocillo en una placa
Poly-D-Lysine Black/Clear (Becton
Dickinson) y se incubaron durante 48 horas con CO_{2} al 5%,
37ºC. Los cultivos se inocularon después con fluo-4
4 mM, AM (Molecular Probes) en Tampón de Carga de Colorante (FBS
1%, HBSS w. Ca y Mg, HEPES 20 mM (Cellgro), Probenecida 2,5 mM
(Sigma) durante 1 hora. Los cultivos se lavaron con tampón de
lavado (HBSS w Ca, y Mg, HEPES 20 mM, Probenecida (2,5 mM)) tres
veces, después se añadieron 100 \mul/pocillo de tampón de
lavado.
Durante la incubación, los compuestos se
prepararon en forma de provisiones 4X en DMSO al 0,4% (Sigma) y
tampón de lavado y se añadieron a sus respectivos pocillos de la
primera placa de adición. Se prepararon concentraciones 4X de
IL-8 o GRO-\alpha (R&D
Systems) en tampón de lavado + BSA al 0,1% y se añadieron a sus
respectivos pocillos de la segunda placa de adición.
La placa de cultivo y ambas placas de adición se
colocaron después en el sistema de formación de imágenes FLIPR para
determinar el cambio en la fluorescencia por calcio tras la adición
del compuesto y después del ligando. En resumen, se añadieron 50
\mul de soluciones de compuesto o de solución de DMSO a los
respectivos pocillos y se midió el cambio de la fluorescencia por
calcio mediante FLIPR durante 1 minuto. Luego de una incubación de
3 minutos en el aparato, se añadieron después 50 \mul de ligando y
se midió el cambio en la fluorescencia por calcio medido mediante
el aparato FLIPR durante 1 minuto. Se determinó el área bajo cada
curva de estimulación y los valores utilizados para determinar el %
de Estimulación por el compuesto (agonista) y el % de Inhibición de
la respuesta del Calcio Total al ligando (IL-8 o
GRO-\alpha 0,3 nM) para los valores CI_{50} de
los compuestos de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estableció un análisis de quimiotaxis
utilizando insertos Fluorblok (Falcon) para células
293-CXCR2 (células HEK-293 que
expresan en exceso CXCR2 humano). El protocolo normalizado utilizado
en la actualidad es el siguiente:
1. Los insertos se recubren con colágeno IV (2
\mug/ml) durante 2 hrs a 37ºC.
2. El colágeno se separa y se deja que los
insertos se sequen al aire durante la noche.
3. Las células se marcan con calceína AM 10
\muM (Molecular Probes) durante 2 hrs. El marcaje se realiza en
medio completo con FBS al 2%.
4. Las diluciones de compuesto se realizan en
medio mínimo (BSA al 0,1%) y se colocan dentro del inserto que está
situado en el interior del pocillo de una placa de 24 pocillos.
Dentro del pocillo se encuentra la IL-8 a una
concentración 0,25 nM en medio mínimo. Las células se lavan y
resuspenden en medio mínimo y se colocan dentro del inserto a una
concentración de 50.000 células por inserto.
5. La placa se incuba durante 2 hrs y los
insertos se eliminan y se colocan en 24 nuevos pocillos. La
fluorescencia se detecta a excitación = 485 nM y emisión = 530
nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo un análisis de citotoxicidad
para compuestos CXCR2 en células 293-CXCR2. Se
someten a ensayo las concentraciones de compuestos en busca de
toxicidad a altas concentraciones para determinar si se puede
utilizar para la evaluación adicional en los análisis de unión y
basados en células. El protocolo es el siguiente:
1. Se cultivan en placa células
293-CXCR2 durante la noche a una concentración de
5000 células por pocillo en medio completo.
2. Se realizan diluciones de compuesto en medio
mínimo w/BSA al 0,1%. El medio completo se separa vertiéndolo y se
añaden las diluciones de compuesto. Las placas se incuban durante 4,
24 y 48 hrs. Las células se marcan con calceína AM 10 \muM durante
15 minutos para determinar la viabilidad celular. El método de
detección es el mismo de antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan 10.000 células
SKMEL-5/pocillo en una mezcla de agar al 1,2% y
medio completo con diferentes diluciones de compuesto. La
concentración final de agar es 0,6%. Al cabo de 21 días se tiñen las
colonias de células viables con una solución de MTT (1 mg/ml, en
PBS). Las placas se someten después a barrido para determinar el
número y el tamaño de las colonias. La CI_{50} se determina
comparando el área total frente a la concentración de compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon membranas
Ba/F3-CCR7 como se ha descrito previamente (Hipkin
et al., J. Biol. Chem., 272, 1997,
13869-76). Las células se sedimentan mediante
centrifugación, se incuban en tampón de homogeneización
(Tris-HCl 10 mM, EDTA 5 mM, EGTA 3 mM, pH 7,6) y
PMSF 1 \muM durante 30 min. sobre hielo. Las células se lisan
después con un homogeneizador Dounce utilizando un homogeneizador
politrón RZR3 de tipo agitador (Caframo, Wiarton, Ont.) con 12
carreras a 900 RPM. Las células intactas y los núcleos se separaron
mediante centrifugación a 500Xg durante 5 min. Las membranas
celulares del sobrenadante se sedimentaron después mediante
centrifugación a 100.000Xg durante 30 min. Las membranas se
resuspendieron después en tampón glygly (glicilglicina 20 mM,
MgCl_{2} 1 mM, sacarosa 250 mM, pH 7,2), se tomaron alícuotas, se
congelaron rápidamente y se almacenaron a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió el intercambio de
5'-[\gamma-S^{35}]trifosfato de guanosina
(GTP\gammaS[S^{35}], sal de trietilamonio; actividad
específica =1250 Ci/mmol; NEN Boston, MA) utilizando un análisis de
proximidad de centelleo (SPA) como se ha descrito previamente (Cox,
et. al., Mol. Pharmacol., 59, 2001, 707-15).
Para cada momento de análisis, se preincubaron 2 \mug de membrana
durante 30 min a temperatura ambiente con 200 \mug de cuentas SPA
recubiertas con aglutinina de germen de trigo
(WGA-SPA; Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón
de unión SPA (HEPES 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, NaCl 100
mM, BSA al 0,1%, pH 7,6). Las cuentas y las membranas se
transfirieron a una Isoplaca de 96 pocillos (Wallac, Gaithersburg,
MD) y se incubaron con 5'-difosfato de guanosina
(GDP) 10 \muM en presencia o ausencia de
MIP-\beta 2 nM y/o compuestos durante 60 min a
temperatura ambiente. La incubación continuó durante otros 60 min.
seguido de la adición de GTP\gammaS[S^{35}] 0,1 nM. Se
midió el GTP\gammaS[S^{35}] unido a la membrana
utilizando un contador 1450 Microbeta Trilux (Wallac, Gaithersburg,
MD).
Hubo compuestos de esta invención que tuvieron
una CE_{50} <10 \muM. El compuesto del Ejemplo 2065 tuvo una
CE_{50} 13 nM, el compuesto del Ejemplo 2066 tuvo una CE_{50} 16
nM, el compuesto del Ejemplo 2105 tuvo una CE_{50} 3 nM, y el
compuesto del Ejemplo 2106 tuvo una CE_{50} 12 nM.
Los compuestos de fórmula IA se pueden producir
mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, en
los siguientes esquemas de reacción, y en las preparaciones y
ejemplos siguientes.
Un procedimiento general para la preparación de
los compuestos de fórmula IA es el siguiente:
Los compuestos de esta invención se preparan
condensando una amina (A-NH_{2} o
B-NH_{2}) con dióxido de dimetoxitiadiazol para
producir el intermedio de dióxido de monometoxitiadiazol. La
posterior condensación de este intermedio con la amina asequible
comercialmente o preparada (A-NH_{2} o
B-NH_{2}) proporciona el antagonista de
quimioquina deseado.
Los compuestos de óxido de tiadiazol se preparan
de un modo similar partiendo de óxido de dimetoxitiadiazol. La
condensación sucesiva con amina A-NH_{2} o
B-NH_{2} como se ha descrito anteriormente
proporciona el antagonista deseado.
La invención descrita en la presente memoria se
ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos. Las rutas
mecánicas alternativas y las estructuras análogas pueden resultar
evidentes para los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (500 mg, 2,7 mmoles),
DCC(563 mg) y acetato de etilo (10 mL) y se agitaron durante
10 min. Se añadió
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol
(0,27 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. El sólido se filtró y el producto
filtrado se lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se aciduló y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La
purificación del residuo mediante cromatografía en placa preparativa
(gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% saturado con AcOH)
proporcionó el producto (338 mg, 46%, MH^{+} = 267).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
Etapa
A
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (9,2 g), hexafluorofosfato
bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP, 23 g) y
N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 26 mL) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (125 mL) y se agitaron a 25ºC durante 30
min. Se añadió (R)-
(+)-3-pirrolidinol (8,7 g) en
CH_{2}Cl_{2} (25 mL) a lo largo de 25 min y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla se extrajo con NaOH 1 M (ac) y la fase orgánica se descartó.
La fase acuosa se aciduló con HCl 1 M (ac), se extrajo con EtOAc, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para proporcionar el producto bruto (7 g) que se utilizó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto bruto de la Etapa A anterior se
agitó con Pd/C al 10% (0,7 g) en MeOH (100 mL) en una atmósfera de
gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite, el producto filtrado se concentró a vacío, y el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% saturado con
NH_{4}OH) para proporcionar el producto (2,5 g, 41%, MH+=223).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.1
A
N-BOC-3-(amino)piperidina
(0,5 g) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añadió isocianato
de bencilo (3 mmoles). Después de agitar durante 2 hrs, se añadió
resina captadora de amina (1,9 mmoles) y la mezcla se agitó durante
la noche, se filtró, la resina se volvió a lavar con
CH_{2}Cl_{2} y metanol, y la materia orgánica se concentró a
vacío. La agitación de la sustancia bruta en HCl/dioxano
4N(40 mL) durante 2,5 hrs después de concentrar a vacío
produjo el compuesto del título (41%, MH+=369).
Ejemplo preparativo
2.2-2.6
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 2.1 pero utilizando el isocianato (o
cloroformiato) indicado en la Tabla siguiente, se obtuvieron las
aminas y se utilizaron sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
N-BOC-3-(amino)piperidina (5
mmoles) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) se le añadió anhidrido
trifluorometanosulfónico (5 mmoles) y la mezcla se agitó durante la
noche. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (10
mL). Después de agitar durante 2 hrs, la mezcla se concentró a vacío
para producir el compuesto del título (43%, MH+=233,1).
\newpage
Ejemplo preparativo
2.8
Etapa
A
El ácido 3-nitrosalicílico (5
mmoles) y N-hidroxisuccinimida (5 mmoles) se
añadieron a una solución de DMF/CH_{2}
Cl_{2} al 2%, seguido de DCC(5 mmoles). Después de agitar durante 2 hrs, la mezcla se filtró y se concentró a vacío y el residuo se utilizó directamente en la Etapa B.
Cl_{2} al 2%, seguido de DCC(5 mmoles). Después de agitar durante 2 hrs, la mezcla se filtró y se concentró a vacío y el residuo se utilizó directamente en la Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior se suspendió
en DMF y a esto se le añadió ácido
morfolino-2-carboxílico\cdotHCl (5
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL)/DMF (5 mL) y
diisopropiletilamina (10 mmoles). La mezcla se agitó durante la
noche, se filtró, se alcalinizó con NaOH 1 N(50 mL), se lavó
con CH_{2}Cl_{2}, se aciduló con HCl 5 N y se extrajo con EtOAc.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}O_{4}, se filtró y se
concentró a vacío para producir el compuesto deseado que se utilizó
directamente en la Etapa C(MH+=296).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del título (23%,
MH+=267).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El ácido 2-piperazinocarboxílico
y
2-cloro-1,3-pirimidina
se agitaron con trietilamina y MeOH. Después de agitar durante la
noche a reflujo, la mezcla se filtró y se concentró a vacío para
producir el compuesto deseado que se utilizó directamente en la
Etapa B (MH+ = 209).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa B excepto porque se utilizó el
producto del Ejemplo Preparativo 2.9 Etapa A anterior, se obtuvo el
compuesto deseado (41%, MH+ = 374).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (99%, MH+=344).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.10
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa A excepto porque se utilizó ácido
3-nitrobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado y se
utilizó directamente en la Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.8, Etapa B excepto porque se utilizaron los
productos del Ejemplo Preparativo 2.9, Etapa A y Ejemplo Preparativo
2.10, Etapa A, se obtuvo el compuesto deseado (86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (67%, MH+=331).
\newpage
Ejemplo preparativo
2.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitó N-bencilpiperidona (2
g, sal HCl, hidrato) con THF (20 mL), se concentró hasta sequedad, y
se colocó a alto vacío. El residuo se diluyó en THF (20 mL), y se
añadió metil litio (2,5 eq. de 1,6 N en Et_{2}O) vía jeringa.
Después de agitar durante 3 hrs, la mezcla se concentró a vacío, se
diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración a vacío
proporcionaron el producto deseado (50%, MH+ = 205).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%,
MH+=116).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A
N-bencil-N-metilamina
(20 mmoles) disuelta en acetona (50 mL) se le añadió HCl concentrado
(20 mmoles), paraformaldehído (30 mmoles) y
2-propanol (2 mL). Después de agitar a reflujo
durante la noche, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con
agua, se alcalinizó a pH 14 y se extrajo con éter. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
para proporcionar el producto deseado (98%) que se utilizó
directamente en la Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (500 mg) se
disolvió en MeOH (20 mL) y a esto se le añadió NaBH_{4} (50 mg).
Después de agitar durante 10 min, la solución se concentró a vacío
para producir el compuesto deseado que se utilizó directamente en la
Etapa C sin purificación.
\newpage
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior se diluyó con
MeOH (20 mL) y a esto se le añadió AcOH (0,1 mL), una cantidad
catalítica de Pd/C(10%) y la mezcla se agitó en atmósfera de
H_{2} (balón) durante la noche. La mezcla se filtró, se añadió HCl
4 N en dioxano (1 mL), y la mezcla se concentró a vacío para
producir el compuesto deseado que se utilizó directamente sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto porque se utilizó glicinato
de metilo, se obtuvo el éster deseado. La mezcla se vertió en 200 mL
de NaOH 1 N, después se extrajo con diclorometano. El pH se ajustó 1
y se añadió NaCl hasta la saturación. Después de varias horas, el
precipitado resultante se filtró y se lavó con agua fría para
proporcionar el producto deseado (42%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.14
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2.13, Etapa A excepto porque se utilizó metilo
glicinato de N-metilo, se obtuvo el producto deseado
(18%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+ =
225).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2.16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El n-oxido anterior (2 g) se
combinó con H_{2}NMe/H_{2}O (15 cm^{3}) y se calentó a 140ºC
durante la noche. Se añadió carbonato de potasio (1,3 g) y la mezcla
se concentró a vacío. La extracción con EtOH y la concentración del
producto filtrado a vacío proporcionaron 1,56 g de amina bruta
(MH+=125).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3-10.50
Siguiendo los procedimientos mostrados en los
Ejemplos Preparativos 1-2 pero utilizando el ácido
carboxílico, la amina, y el agente de acoplamiento [DCC Ej. de Prep.
1) o PyBrop (Ej. de Prep. 2)] enumerados en la Tabla siguiente, se
obtuvieron las amidas producto indicadas y se utilizaron sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
10.55
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido nitrosalicílico (3 g) disuelto en
diclorometano (150 mL) a temperatura ambiente se le añadió cloruro
de oxalilo (4,3 mL) y DMF (0,01 eq.). Después de agitar durante un
día la mezcla se concentró a vacío para producir un semisólido que
se utilizó directamente en la etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la sustancia de la etapa A diluida en
diclorometano (50 mL) y refrigerada a 0ºC se le añadieron
dimetilamina en THF (solución 2 N, 24,6 mL) y trietilamina (4 eq.).
Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente la mezcla
se concentró a vacío, se diluyó con hidróxido de sodio 1 M (30 mL) y
al cabo de media hora se lavó con diclorometano. La fase acuosa se
aciduló con HCl 6 M (ac), se extrajo con diclorometano y la fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para producir el compuesto del título (3,2 g, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa B anterior
(6 g), Pd/C al 10% (0,6 g), y EtOH (80 mL) se agitó en un aparato de
agitación Parr en hidrógeno (2,81 kg/cm^{2}) a temperatura
ambiente durante 2 días. La filtración a través de celite y la
concentración a vacío proporcionaron el producto del título (5,1 g,
99%, MH = 181).
\newpage
Ejemplo preparativo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 1 excepto porque se utilizó dimetilamina (2 M en
THF, 33 mL) y ácido 5-metilsalicílico (5 g), se
preparó el producto deseado (6,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (0,8 mL) en
H_{2}SO_{4} a una suspensión refrigerada (-20ºC) del producto de
la Etapa A anterior (3 g) en H_{2}SO_{4} (25 mL). La mezcla se
trató con NaOH al 50% (ac) gota a gota, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido bruto (2,1 g, 44%, MH^{+} = 225).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto se preparó de la misma manera que se
ha descrito en la Etapa B del Ejemplo Preparativo 2 (0,7 g, 99%,
MH^{+} = 195).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La amina anterior se hizo reaccionar con el
ácido utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo
2, Etapa A para producir la amida deseada (54%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El Na_{2}S_{2}O_{4} (1,22 g) se disolvió
en agua (4 ml) seguido de la adición de NH_{3}/H_{2}O (300
\mul). La solución se añadió después al producto de la Etapa A
(200 mg) en dioxano (4 ml) y se agitó durante 30 min. La sustancia
bruta se purificó a través de cromatografía instantánea en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 20:1) para producir 100 mg de producto (56%,
MH+=251).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 11.1, Etapas A y B, pero utilizando
N-metilmetoxilamina, se obtuvo el compuesto del
título (86%, MH+=181).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 1, pero utilizando
N-hidroxisuccinimida y DMF al 2% en
CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo la amida deseada (33%, M+=297).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, se preparó la amina (99%,
M+=267).
\newpage
Ejemplo preparativo
11.11-11.18
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 11.11 pero utilizando el ácido carboxílico, la
amina, y el agente de acoplamiento DCC indicados, se obtuvieron las
amidas producto indicadas y se utilizaron sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto porque se utilizó
dimetilamina en lugar de
R-(+)-3-pirrolidinol, se preparó el
producto deseado.
\newpage
Etapa
B
El producto de la etapa A anterior (8 g) se
combinó con yodo (9,7 g), sulfato de plata (11,9 g), EtOH (200 mL) y
agua (20 mL) y se agitó durante la noche. La filtración, la
concentración del producto filtrado, la redisolución en
CH_{2}Cl_{2} y el lavado con HCl 1 M (ac) proporcionaron una
solución orgánica que se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y
se concentró a vacío para proporcionar el producto (7,3 g, 57%,
MH^{+} = 337).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (3,1 g) se
combinó con DMF (50 mL) y MeI (0,6 mL). Se añadió en porciones NaH
(60% en aceite mineral, 0,4 g) y la mezcla se agitó durante la
noche. La concentración a vacío proporcionó un residuo que se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 M (ac), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La
purificación a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/Hex,
1:1) proporcionó el compuesto deseado (1,3 g, 41%. MH^{+} =
351).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa D anterior (200 mg), Zn
(CN)_{2} (132 mg), Pd (PPh_{3})_{4} (130 mg) y
DMF (5 mL) se calentaron a 80ºC durante 48 hrs, después se enfriaron
a temperatura ambiente y se diluyeron con EtOAc y NH_{4}OH 2M.
Después de sacudir bien, el extracto orgánico se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró, se concentró a vacío y se purificó
mediante cromatografía en placa preparativa (sílice, EtOAc/Hex, 1:1)
para producir el compuesto deseado (62 mg, 44%, MH^{+} = 250).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió BBr_{3} (1,3 mL, 1 M en
CH_{2}Cl_{2}) a una solución en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) del
producto de la etapa D anterior (160 mg) y se agitó durante 30 min.
La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío
para producir el compuesto deseado (158 mg, MH^{+} = 236).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Una mezcla del producto de la etapa E anterior
(160 mg), óxido de platino (83%, 19 mg), y EtOH (20 mL) se agitó en
hidrógeno (1,76-2,81 kg/cm^{2}) durante 1,5 hrs.
La filtración a través de celite y la concentración a vacío
proporcionó el producto (165 mg, MH^{+} = 206).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto porque se utilizó
3-(metilamino-
metil)piridina y ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el compuesto deseado (41%).
metil)piridina y ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el compuesto deseado (41%).
\newpage
Etapa
B
El compuesto de la Etapa A anterior (0,3 g) se
diluyó con cloroformo (15 mL) y se agitó con mCPBA (0,4 g)
durante 2 hrs. La purificación mediante cromatografía en columna
(sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%) proporcionó el
N-oxido de piridilo (0,32 g, 100%, MH^{+}=
303,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 11.1, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (15%, MH+=274).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido 3-nitrosalicílico (4 g)
en MeOH (100 mL) y H_{2}SO_{4} concentrado (1 mL) se agitaron a
reflujo durante la noche, se concentraron a vacío, se diluyeron con
CH_{2}Cl_{2}, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
purificación mediante cromatografía en columna (sílice,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) proporcionó el éster metílico (2,8 g,
65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, pero utilizando el producto de la
Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (95%,
MH+=167,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A ácido
morfolino-2-carboxílico (200 mg) en
EtOH (40 mL) a 0ºC se le añadió cloruro de acetilo (3 mL) y la
mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La concentración a
vacío, la dilución con CH_{2}Cl_{2} y el lavado con NaHCO_{3}
(ac) produjeron el compuesto del título (99%, MH^{+} = 160,1).
\newpage
Ejemplo preparativo
12.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A ácido
N-Boc-morfolino-2-carboxílico
(2 g) en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió una solución de complejo de
borano.THF (1 N, 10,38 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a
0ºC, y durante 2 hrs a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml)
a la reacción y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para producir 490 mg de
producto (26%). El producto se agitó después en HCl 4 N/dioxano para
producir la sal de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 1 excepto porque se utilizó dimetilamina (2M en
THF, 50 mL) y ácido 4-metilsalicílico (15 g), se
preparó el compuesto deseado (6,3 g, 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (1,5 g) se
combinó con yodo (2,1 g), NaHCO_{3} (1,1 g), EtOH (40 mL) y agua
(10 mL) y se agitó durante la noche. La filtración, la concentración
del producto filtrado, la redisolución en CH_{2}Cl_{2} y el
lavado con HCl 1 M (ac) proporcionaron una solución orgánica que se
secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gel de
sílice, 0,5-0,7% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
el producto (0,5 g, 20%, MH^{+} = 306).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se añadió ácido nítrico (3,8 mL) en AcOH (10 mL)
al producto de la Etapa B anterior (0,8 g) y la mezcla se agitó
durante 40 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido de color naranja (0,8 g, 92%, MH^{+} = 351).
\newpage
Etapa
D
Una mezcla del producto de la etapa C anterior
(800 mg), Pd/C al 10% (100 mg), y EtOH/MeOH (40 mL) se agitó en un
agitador Parr en hidrógeno (3,16 Kg/cm^{2}) durante 1,5 hrs. La
filtración a través de celite y la concentración a vacío
proporcionaron el producto del título después de la purificación
mediante cromatografía en placa preparativa (sílice,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10%, saturado con NH_{4}OH) para
proporcionar el producto (92 mg, 22%, MH^{+} = 195).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A excepto porque se utilizó
dimetilamina (2M en THF, 23 ml) y ácido
5-bromosalicílico (5 g), se preparó el compuesto
deseado (4,2 g, 75%, MH+=244).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml)
al producto de la Etapa A anterior (2 g) y la mezcla se agitó
durante 20 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido de color amarillo (1,9 g, 80%, MH+=289).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (1,9 g) se
disolvió parcialmente en EtOH (50 ml). Se añadió HCl conc. en EtOH
(5 ml en 40 ml), seguido de SnCl_{2}.2H_{2}O (5,74 g) y se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. La reacción bruta se
concentró a vacío, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido (185 mg, 9%, MH+=259).
\newpage
Ejemplo preparativo
13.2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, excepto porque se utilizó
dimetilamina (2M en THF, 29 ml) y ácido
5-clorosalicílico (5 g), se preparó el compuesto
deseado (4,5 g, 78%, MH+=200).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml)
se le añadió al producto de la Etapa A anterior (2 g) y la mezcla se
agitó durante 20 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido (2,2 g, 88%, MH+=245).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (2,2 g) se
disolvió parcialmente en EtOH (50 ml). Se añadió HCl conc. en EtOH
(5 ml en 40 ml), seguido de SnCl_{2\cdot}2H_{2}O (7,01 g) y se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción bruta se
concentró a vacío, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó
con NaOH. La emulsión completa se filtró a través de celite, las
capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir un sólido
(540 mg, 22%, MH+=215).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (10 g), PyBroP (20,52 g), y DIEA
(28 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) y se agitaron a
temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió dimetilamina (2M en
THF, 55 ml) y la reacción se dejó agitando durante el fin de semana.
La mezcla se extrajo con NaOH 1 N(ac) y la fase orgánica se
descartó. La fase acuosa se aciduló con HCl 1 N(ac), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El aceite se recogió en éter y
precipitó un sólido, se trituró en éter para producir 4,45 g de un
sólido (39%, MH+=211).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A (2,99 g),
K_{2}CO_{3} (9,82 g), y yodometano (8,84 ml) se combinaron en
acetona y se calentaron a reflujo durante la noche. La reacción se
filtró y se concentró a vacío. El aceite se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir 3,3 g de un
aceite (99%, MH+=225).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto bruto de la Etapa B (3,3 g) se agitó
con Pd/C al 10% (350 mg) en EtOH (50 ml) en una atmósfera de gas
hidrógeno a 1,41 kg/cm^{2} durante la noche. La mezcla de reacción
se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró a
vacío para producir 2,34 g de un sólido (85%, MH+=195).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C(469 mg) se
disolvió en AcOH (6 ml). Se añadió Br_{2} 1,95 M en AcOH (1,23 ml)
gota a gota a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió NaOH al 50% a la reacción a 0ºC
y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La mezcla
bruta se purificó mediante cromatografía en placa preparativa
(sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar el producto
deseado (298 mg, 23%, MH+=273).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió BBr_{3} (2,14 ml, 1M en
CH_{2}Cl_{2}) a una solución en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) del
producto de la Etapa D anterior (290 mg) y se agitó durante la
noche. Se formó un sólido y se filtró, se recogió en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía en placa
preparativa (sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar
el producto deseado (137 mg, 49%, MH+=259).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa D
(200 mg) se le añadió ácido fenilborónico (98 mg), PdCl_{2}
(PPh_{3})_{2} (51 mg), y Na_{2}CO_{3} (155 mg) en
THF/H_{2}O (4 ml/1 ml). La solución se calentó a 80ºC durante la
noche. Se añadió EtOAc a la reacción y se lavó con NaOH 1 N. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró
a vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en placa
preparativa (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir 128 mg de un
aceite (65%, MH+=271).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa E y utilizando el producto de la
Etapa A anterior, se preparó el compuesto deseado (0,1 g, 69%,
MH+=257,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
13.5-13.7
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 13.4 pero utilizando el ácido borónico indicado
en la Tabla siguiente, se obtuvieron las aminas producto.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo preparativo
13.8
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se combinaron 2-cianofenol (500
mg), azida de sodio (819 mg), e hidrocloruro de trietilamina (1,73
g) en tolueno anhidro y se calentaron a 99ºC durante la noche. Una
vez enfriada la reacción, producto se extrajo con H_{2}O. La capa
acuosa se aciduló con HCl conc. gota a gota produciendo un
precipitado, que se filtró para proporcionar el producto (597 mg,
87%, MH+=163).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió ácido nítrico (0,034 ml) en AcOH (5
ml) al producto de la Etapa A anterior (100 mg) en AcOH y la mezcla
se dejó agitando durante 1 hr. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y
H_{2}O a la reacción. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para producir un aceite.
La trituración en éter proporcionó el producto en forma de un sólido
(12 mg, 9%, MH+=208).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la etapa C(56 mg) se agitó
con Pd/C al 10% (20 mg) en EtOH/MeOH (15 ml) en una atmósfera de gas
hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través
de celite, el producto filtrado se concentró a vacío para producir
29 mg de un sólido (62%, MH+=178).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.9
\vskip1.000000\baselineskip
La amina se preparó siguiendo el procedimiento
descrito en la Publicación de Patente Internacional Núm. 01/68570,
cuya descripción se incorpora en la presente memoria como
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.10
La amina se preparó siguiendo el procedimiento
descrito en la Publicación de Patente Internacional Núm. 01/68570,
cuya descripción se incorpora en la presente memoria como
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo
Preparativo 88,2, Etapa A, se preparó la cetona (6,4 g, 36%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de la cetona (1 g) y
2-R-metilbencilamina (0,73 ml) en
tolueno anhidro (20 ml) se le añadió TiCl_{4} 1N en tolueno (3 ml)
a temperatura ambiente durante 1,5 hrs. El precipitado se filtró y
el producto filtrado se concentró a vacío y se purificó a través de
cromatografía instantánea en columna (Hex/EtOAc, 18/1) para producir
800 mg de producto (71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La imina anterior (760 mg) y DBU (800 \mul) se
agitaron sin disolvente durante 4 hr. La reacción bruta se concentró
a vacío y se purificó a través de cromatografía instantánea en
columna (Hex/EtOAc, 8/1) para producir 600 mg de producto (79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
La imina de la Etapa C(560 mg) se
disolvió en éter (8 ml). Se añadió HCl 3N(5 ml) y se dejó
agitando a temperatura ambiente durante la noche. La capa de éter se
separó y se concentró a vacío para producir 400 mg del hidrocloruro
de amina producto (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de un modo
similar al del Ejemplo Preparativo 13.11, pero utilizando
2-S-metilbencilamina en lugar de
2-R-metilbencilamina (69%).
\newpage
Ejemplo preparativo
13.13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A temperatura ambiente, se añadió CsF (60 mg) a
una mezcla de furfuraldehído (1,3 ml) y TMS-CF_{3}
(2,5 g) y se agitó a temperatura ambiente (24 h) y se sometió a
reflujo otras 12 h. Se añadió HCl 3 N (40 ml) y al cabo de 4 hr, la
mezcla se extrajo con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a vacío para proporcionar el producto
(2,6 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del alcohol anterior (2,6 g) en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se le añadió reactivo
Dess-Martin (10 g) en porciones y 1 gota de agua.
Después de agitar durante 3 hrs a temperatura ambiente, se añadió
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (60 mg) y después de agitar durante la
noche, el sólido se separó mediante filtración y el producto
filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó
con bicarbonato de sodio saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró
y se concentró a vacío. Se añadió al residuo éter/hexano (1:2; 30
ml), se filtró, y el producto filtrado se concentró a vacío para
proporcionar el producto (2 g, 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo Preparativo 13.11, Etapas B, C y D, se preparó la sal de
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente
\newpage
Ejemplos preparativos
13.15-13.17
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.13, pero utilizando los aldehídos preparados
o asequibles comercialmente, se obtuvieron las aminas producto
ópticamente puros de la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.18
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluorofenilcetona de acuerdo con los procedimientos descritos en
el Ejemplo Preparativo 13.11, Etapas B, C, y D (68%).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.19
Etapa
A
El
metil-3-hidroxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato
(10,0 g, 42,2 mmoles) se disolvió en 250 mL de acetona. Se añadió
carbonato de potasio (30,0 g, 217,4 mmoles) seguido de una solución
de yodometano (14,5 mL, 233,0 mmoles). La mezcla se calentó a
reflujo y se continuó durante 6 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se filtró, el material sólido se enjuagó con
acetona (\sim200 mL). El producto filtrado y el enjuague se
concentraron a presión reducida hasta un sólido, se secaron
adicionalmente a alto vacío, produciendo 13,7 g (100%) de
metil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato
(MH^{+} = 251,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El
metil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato
(13,7 g), disponible de la etapa A, se disolvió en 75 mL de THF, y
se añadió a una solución acuosa 1,0 M de hidróxido de sodio (65 mL,
65,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
h. Se añadió gota a gota una solución acuosa de cloruro de hidrógeno
1,0 M a la mezcla hasta que el pH fue de aproximadamente 2. La
mezcla ácida se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 2, 50 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL),
se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a presión
reducida hasta un sólido, 10,0 g (100%, de dos etapas) de ácido
3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico
(MH^{+} = 237,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución agitada de ácido
3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico
(6,5 g, 27,4 mmoles) en 140 mL de CH_{2}Cl_{2}, obtenido de la
etapa B, se le añadió hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmoles), una
solución 2,0 M de dimetilamina en THF (34,5 mL, 69,0 mmoles), y
diisopropiletilamina (12,0 mL, 68,7 mmoles). Al cabo de 3 d, la
mezcla se diluyó con 100 mL de CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con una
solución acuosa 1,0 M de hidróxido de sodio (30 mL x 3) y salmuera
(30 mL). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y se concentró hasta un aceite. Este producto oleoso bruto
se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}-hexanos (1:1, v/v). La
eliminación de los disolventes proporcionó un sólido, se secó
adicionalmente a alto vacío, produciendo 6,76 g (93%) de
N,N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida
(MH^{+} = 265,0, M+2 = 266,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
D
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos
secado en un horno se equipó con un condensador de reflujo, se
cargó sucesivamente con acetato de paladio (95 mg, 0,42 mmoles),
(R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmoles), carbonato de cesio
(9,2 g, 28,33 mmoles), y
N,N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida
(3,74 g, 14,2 mmoles, de la etapa C). La mezcla sólida se lavó con
un chorro de nitrógeno. Se añadió tolueno (95 mL) a la mezcla
sólida seguido de imina de benzofenona (3,6 mL, 21,5 mmoles). La
mezcla se calentó a reflujo y continuó durante 10 h. Se añadió un
segundo lote de de acetato de paladio (95 mg, 0,42 mmoles) y
(R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmoles) en 5 mL de
tolueno. Se continuó a reflujo durante 14 h. Se añadió el tercer
lote de acetato de paladio (30 mg, 0,13 mmoles) y
(R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmoles), y la reacción
continuó a 110ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con éter (50 mL), se filtró a través de una capa
de Celite, enjuagando con éter. El producto filtrado y el enjuague
se concentraron a presión reducida hasta un aceite, que se purificó
dos veces mediante cromatografía instantánea en columna utilizando
CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}-MeOH (200:1)
como eluyentes. La eliminación de los disolventes proporcionó 4,1 g
(79%) del producto de difenilimina de amido-tiofeno
en forma de un sólido (MH^{+} = 365,1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una solución agitada de imina de tiofeno (5,09
g, 13,97 mmoles), obtenida de la etapa D, en 140 mL de
CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadió gota a gota una solución 1,0
M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó
durante 3 h mientras la temperatura del baño refrigerante se
aumentaba lentamente de -78ºC a -15ºC. Se añadieron 100 mL de
H_{2}O, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min,
después las dos capas se separaron. La capa orgánica (como A) se
extrajo con H_{2}O (30 mL x 2). La capa acuosa y los extractos
acuosos se combinaron, se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (30 mL), y se
ajustaron a pH \sim 8 utilizando una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La solución acuosa neutralizada se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 3), los extractos se lavaron con
salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a
presión reducida hasta un sólido de color amarillo claro, 1,49 g de
N,N'-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida
(primera cosecha). La capa orgánica A separada previamente y el
lavado orgánico se combinaron, se agitaron con 30 mL de una
solución acuosa 1,0 M de HCl durante 1 h. Las dos capas se
separaron, la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se
ajustó a pH \sim8 utilizando una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, y la capa orgánica separada y el lavado orgánico se
combinaron como capa orgánica B. La solución acuosa neutralizada se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 mL x 4), los extractos se lavaron
con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a
presión reducida para producir 0,48 g de un sólido como segunda
cosecha del producto del título. La capa orgánica B anterior se
lavó con salmuera, y se concentró hasta un aceite, que se separó
mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH =
50:1) para proporcionar 0,45 g de un sólido como tercera cosecha del
producto del título. El rendimiento total del producto,
N,N'-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida,
es 2,32 g (89%) (MH^{+} = 187,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.20
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa
D (1,56 g) en CH_{2}Cl_{2} (55 ml) se le añadió carbonato de
potasio (1,8 g) seguido de adición gota a gota de bromo (0,45 ml).
Después de mezclar durante 5 hr, se añadió agua (100 ml) a la
reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que después se lavó con salmuera, bicarbonato de
sodio saturado, y salmuera de nuevo. La capa orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo se purificó a
través de cromatografía instantánea en columna (CH_{2}Cl_{2})
para producir 1,6 g de producto (83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto anterior se hizo reaccionar en el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa C para
producir la amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.21
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.20, Etapa
A (300 mg) en THF (7 ml) a -78ºC se le añadió una solución de
n-BuLi (1,6M en hexanos, 0,54 ml). Al cabo de 1 hr,
se añadió gota a gota yodometano (0,42 ml). Al cabo de 3 hrs de
agitación a -78ºC, la reacción se templó a temperatura ambiente
durante la noche. Se añadieron cloruro de amonio saturado y agua a
la reacción y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en placa preparativa
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 70:1 a 50:1) para
proporcionar el producto (111 mg, 43%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto anterior se hizo reaccionar en el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E para
producir la amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.22
Etapa
A
Al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 (400
mg), Etapa D en CH_{2}Cl_{2}-piridina (14 ml) se
le añadió N-clorosuccinimida (220 mg). La mezcla se
agitó durante 5 hr y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó a través de
cromatografía en placa preparativa
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 50:1) para proporcionar 180
mg de producto (64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto anterior (274 mg) se hizo reaccionar
en el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa
E para producir la amina (89 mg, 58%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.23
Etapa
A
A una solución agitada del ácido (630 mg) del
Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa B en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le
añadió cloruro de oxalilo (235 \mul) seguido de una cantidad
catalítica de DMF (10 \mul). La mezcla se agitó durante 1 hr,
después se añadió carbonato de potasio (1,8 g) seguido de
3-amino-5-metilisoxazol
(443 mg). La reacción se agitó durante la noche y se sofocó con agua
(25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa
preparativa (CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto (580
mg, 78%, MH+=317,319).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El ácido de la etapa anterior (750 mg) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 13.3, Etapa B para producir 625 mg de producto (80%,
MH+=331).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto anterior se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19,
Etapa D para producir 365 mg de producto (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto anterior se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19,
Etapa E para proporcionar el producto amínico (MH+=254).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.25
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 2-metilfurano
(1 g) en éter (30 ml) se le añadió n-BuLi (5,32 ml)
a -78ºC. La reacción se templó a temperatura ambiente y después se
sometió a reflujo a 38ºC durante 1 hr. La reacción se volvió a
enfriar por debajo de -78ºC cuando el furil litio se sofocó con
trifluorobutiraldehído y se dejó agitando a temperatura ambiente
durante la noche. Se añadió cloruro de amonio saturado y se extrajo
con éter. Se purificó a través de cromatografía instantánea en
columna para producir producto puro (2 g, 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La azida se preparó utilizando el procedimiento
del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa B y el alcohol (1 g) anterior y
se llevó bruto a la Etapa C siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La amina se preparó utilizando el procedimiento
del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa C para producir 400 mg de un
aceite (53%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.26
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se condensó perfluoroyoduro (3,6 ml) a -78ºC. Se
añadió éter (125 ml) seguido de complejo de metil litio.bromuro de
litio (1,5 M en éter, 18,4 ml). Al cabo de 15 min, se añadió gota a
gota una solución de 5-metilfuraldehído (2,5 ml).
La reacción se templó a -45ºC y se dejó agitando durante 2 hrs. Se
añadieron cloruro de amonio saturado (30 ml) y agua (30 ml) y se
dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hr. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío para producir 5,86 g de producto
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El alcohol anterior se hizo reaccionar para
formar la azida utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 75.75 Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La azida anterior se hizo reaccionar para formar
la amida racémica utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 75.75, Etapa C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.26, Etapa A, el alcohol se preparó
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del alcohol (500 mg) de la etapa
A anterior en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió monohidrato de
N-metil-morfolina (575 mg) y una
cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio (76 mg). Al
cabo de 3 hr, la mezcla se diluyó con hexano (10 ml) y se filtró a
través de un lecho de sílice, enjuagando con
hexano:CH_{2}Cl_{2} (200 ml). El producto filtrado se concentró
a vacío para proporcionar 350 mg de producto (70,7%).
\newpage
Etapa
C
La cetona (1,19 g) de la Etapa B se disolvió en
THF (9,5 ml) y se refrigeró a 0ºC. A la solución se le añadió una
solución de S-metiloxazoborolidina (1 M en tolueno,
1 ml) seguido de una solución de borano formando complejo con
sulfuro de dimetilo (9,5 ml, 2M en THF). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 min y continuó a temperatura ambiente durante 5 hr. La
mezcla se volvió a enfriar por debajo de 0ºC y se añadió gota a gota
metanol (15 ml) a la mezcla. Al cabo de 30 min, la mezcla se
concentró a vacío para producir un residuo oleoso.
El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con HCl 1 N, agua, y salmuera. Se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó a
través de cromatografía instantánea en columna
(Hex/CH_{2}Cl_{2}, 1:1) para proporcionar 1,14 g de un aceite
(67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El alcohol (1,14 g) anterior se hizo reaccionar
para formar la azida utilizando el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
La azida (1,11 g) de antes se agitó con Pd/C al
10% (280 mg) en EtOH (40 ml) en una atmósfera de gas hidrógeno
durante la noche. La reacción se filtró a través de celite, el
producto filtrado se concentró a vacío para producir 700 mg de
producto (70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de 1-
(2-tienil)-1-propanona
(3 g) en anhidrido acético (6 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
una solución de ácido nítrico humeante en ácido acético (2 ml en 10
ml). Al cabo de 30 min, la reacción se templó a temperatura
ambiente y se dejó agitando durante 5 hrs cuando precipitó un
sólido. Se añadió hielo a la reacción y el sólido se filtró. El
sólido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna
(Hex/CH_{2}Cl_{2}, 3:1 y 2:1) para producir 800 mg del producto
deseado (20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de nitro-tiofeno
anterior (278 mg) se redujo utilizando el procedimiento mostrado en
el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B para producir 54 mg de producto
(23%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La amina anterior (395 mg), TEA (1 ml) y cloruro
de metanosulfonilo (0,5 ml) se combinaron en CH_{2}Cl_{2} (35
ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción
se sofocó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto (854 mg,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Al producto anterior (854 mg) en THF (25 ml) se
le añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M en THF, 2,8 ml). La mezcla se agitó durante la noche, después
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con cloruro de
amonio y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío para proporcionar el producto (2,36 g,
>100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
La cetona (2,36 g) anterior se hizo reaccionar a
través del procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 88,2,
Etapa B para producir 547 mg de producto (86,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Al producto de la etapa E (310 mg) en
dimetoxietano (12 ml) se le añadió gota a gota una solución de LAH
(1M en éter, 3,8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la
noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió
SiO_{2} así como agua (1 ml) gota a gota y se dejó agitando
durante 15 min. La mezcla se filtró y el producto filtrado se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en placa preparativa (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 15:1)
para proporcionar el producto amínico (40 mg, 14%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.29
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mL) a
-78ºC se le añadió ácido clorosulfónico (8,5 mL) gota a gota. La
mezcla se agitó durante 15 min a -78ºC y 1,5 h a temperatura
ambiente. Después de eso, la mezcla se vertió cuidadosamente en
hielo triturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron a través de un lecho de gel de sílice de
1-in. El producto filtrado se concentró a vacío para
producir el compuesto deseado (4,2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (4,5 g) se
disolvió en diclorometano (140 mL) y se añadió a trietilamina (8,8
mL) seguido de dietilamina en THF (2M, 21 mL). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó
con salmuera y bicarbonato saturado (ac) y salmuera de nuevo, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un lecho de gel
de sílice de 1-in. El producto filtrado se concentró
a vacío para producir el compuesto deseado (4,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (4,3 g) se
disolvió en diclorometano (125 mL) y se enfrió en un baño a -78ºC.
Se añadió una solución de tribromuro de boro (1,0 M en
diclorometano, 24,3 mL). La mezcla se agitó durante 4 h mientras la
temperatura se aumentaba lentamente de -78ºC a 10ºC. Se añadió
H_{2}O, las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo
con dicloro- metano. La capa orgánica combinada y extractos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron a vacío para producir 3,96 g del
compuesto hidroxilado deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la etapa C anterior (3,96 g) se
disolvió en 125 mL de diclorometano, y se añadió a carbonato de
potasio (6,6 g) seguido de bromo (2 mL). La mezcla se agitó durante
5 h a temperatura ambiente, se sofocó con 100 mL de H_{2}O. La
mezcla acuosa se ajustó a pH \sim 5 utilizando una solución acuosa
0,5 N de cloruro de hidrógeno, y se extrajo con diclorometano. Los
extractos se lavaron con una solución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio, y se filtraron a través de un lecho de celite. El producto
filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4,2 g del compuesto
bromado deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D (4,2 g) se disolvió en
100 mL de acetona y se añadió a carbonato de potasio (10 g) seguido
de yodometano (9 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó
durante 3,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se filtró a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se
concentró a vacío hasta un residuo de color pardo oscuro, que se
purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con
diclorometano-hexanos (1:1, v/v) para producir 2,7 g
del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El producto de la etapa E (2,7 g) se convirtió
en el compuesto imínico deseado (3 g), siguiendo un procedimiento
similar al del Ejemplo Preparativo 13.19, etapa D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
La imina producto de la etapa F (3 g) se
disolvió en 80 mL de diclorometano y se enfrió en un baño a -78ºC.
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro (1,0 M en
diclorometano, 9,2 mL). La mezcla se agitó durante 4,25 h de -78ºC
a 5ºC. Se añadió H_{2}O (50 mL), y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y extractos
se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron hasta un
residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 mL de metanol, se agitó
con acetato de sodio (1,5 g) y hidrocloruro de hidroxiamina (0,95
g) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en una
mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1,0 M ac, 50 mL) y éter (100
mL). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter
tres veces. Los lavados en éter combinados se
re-extrajeron con H_{2}O una vez. Las capas
acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se
ajustaron a pH-6 utilizando soluciones acuosas de
cloruro de hidrógeno 3,0 M y 0,5 M, y se extrajeron con
diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a
vacío para producir 1,2 g del compuesto amínico deseado.
\newpage
Ejemplos preparativos
13.30-13.32-a
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo 13.29, pero utilizando aminas asequibles comercialmente, se
obtuvieron los productos de
hidroxi-amino-tiofeno de la Tabla
siguiente.
Ejemplo preparativo
13.33
Etapa
A
El
2-clorosulfonil-3-metoxi-tiofeno
(4,0 g, 18,8 mmoles), el producto de la Etapa A del Ejemplo
Preparativo 13.29 se convirtió en
3-metoxi-2-etilbencilsulfonil-tiofeno
(5,5 g, 94%, MH^{+} = 312,1) utilizando
etilbencil-amina, siguiendo el procedimiento
mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (5,5 g, 17,70
mmoles) se desmetiló siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa C. Del alcohol producto se
obtuvieron 4,55 g (87%, MH^{+} = 298,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (4,55 g,
15,30 mmoles) se bromó utilizando el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D. Se obtuvieron 4,85 g (84%) del
bromuro correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El bromo-alcohol de la Etapa C
anterior (4,84 g, 12,86 mmoles) se metiló utilizando el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa E. Se
obtuvieron 4,82 g (96%) de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D anterior (4,82 g,
12,36 mmoles) se agitó con ácido sulfúrico concentrado (5 mL) a
temperatura ambiente durante 3 hrs. Se añadió agua helada (30 mL) a
la mezcla seguido de CH_{2}Cl_{2} (50 mL). La mezcla acuosa se
ajustó pH-6 utilizando a una solución de NaOH acuoso
1,0 M. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (50 mL x 3). Las capas orgánicas concentradas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentraron hasta un aceite de color pardo, que se purificó
mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-hexanos (1:1, v/v). La eliminación
de los disolventes proporcionó 3,03 g (82%) del producto
desbencilado (M^{+} = 300,0, M+2 = 302,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El producto de la Etapa E (1,34 g, 4,45 mmoles)
se metiló utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 13.29, Etapa E. Del producto deseado se obtuvieron 1,36
g (97%, M^{+} = 314,1, M+2 = 316,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El producto de la Etapa F (1,36 g, 4,33 mmoles)
se convirtió en la imina producto (1,06 g, 55%, MH^{+} = 415,1)
utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo
13.29, Etapa F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
La imina producto de la Etapa G (1,06 g, 2,56
mmoles) se convirtió en el compuesto de
hidroxi-aminotiofeno deseado (0,26 g, 43%)
utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo
13.29, Etapa G.
\newpage
Ejemplo preparativo
13.34
Etapa
A
2-Clorosulfonil-3-metoxi-tiofeno
(3,8 g, 17,87 mmoles), el producto de la etapa A del Ejemplo
Preparativo 13.29, se disolvió en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} y 20
mL de piridina. Se añadió
3-amino-5-metil-isoxazol
(3,5 g, 35,68 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 h a
temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de CH_{2}Cl_{2}, y
se lavó con una solución acuosa 0,5 N de HCl (50 mL x 2), H_{2}O
(50 mL), y salmuera (50 mL). La solución orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío hasta un aceite de color
pardo. Este aceite se disolvió en 100 mL de CH_{2}Cl_{2}, se
lavó de nuevo con una solución acuosa 0,5 M de HCl (30 mL x 3) y
salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la solución
orgánica se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo,
4,48 g (91%, MH^{+}= 275,0) del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (4,48 g,
16,33 mmoles) se disolvió en acetona (100 mL), se añadió a carbonato
de potasio (5,63 g, 40,80 mmoles) y yodometano (10,1 mL, 163,84
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se
diluyó con 100 mL de hexanos y 50 mL de CH_{2}Cl_{2}, y se
filtró a través de un lecho de gel de sílice de
1-in, enjuagando con CH_{2}Cl_{2}. El producto
filtrado se concentró a presión reducida para producir 4,23 g (90%,
MH^{+}= 289,0) del producto deseado en forma de un sólido de color
amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución agitada de hidruro de sodio (130
mg, 95%, 5,4 mmoles) en 8 mL de N,N'-dimetilformamida a
temperatura ambiente se le añadió etanotiol (0,45 mL, 6,0 mmoles)
gota a gota. Al cabo de 5 min, la mezcla se volvió una solución
transparente, y se añadió a una solución agitada del producto
obtenido de la Etapa B anterior (0,45 g, 1,56 mmoles) en 2 mL de
N,N'-dimetilformamida en un matraz de fondo redondo. El
matraz se selló con un tapón de vidrio molido, y la mezcla se
calentó a 90-95ºC durante 4 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 20 mL de una solución
acuosa 1,0 M de NaOH, se enjuagó adicionalmente con 20 mL de
H_{2}O. La mezcla acuosa se lavó con éter dietílico (30 mL x 2),
se ajustó a pH \sim5 utilizando una solución acuosa 0,5 M de HCl,
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL x4). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}),
y se concentraron hasta una solución de color amarillo oscuro. Ésta
se disolvió en 50 mL de acetato de etilo, se lavó con H_{2}O (30
mL x2) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente proporcionó 0,422 g del alcohol producto
(99%, MH^{+} = 275,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El alcohol obtenido de la Etapa C anterior
(0,467 g, 1,70 mmoles) se bromó utilizando el procedimiento mostrado
en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D, para proporcionar 0,607 g
(100%) del bromuro correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El bromuro obtenido de la Etapa D anterior
(0,607 g, 1,72 mmoles) se metiló utilizando el procedimiento
mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa E, para proporcionar
el producto deseado en 0,408 g (65%, M^{+} = 367, M+2 =
369,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El producto (0,405 g, 1,103 mmoles) de la Etapa
E anterior se convirtió en el compuesto imina (0,29 g, 56%)
utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo
13.29, Etapa F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
La imina producto obtenida de la Etapa F
anterior (0,29 g, 0,61 mmoles) se desmetiló utilizando el
procedimiento mostrado en el Etapa C anterior para producir el
alcohol correspondiente en forma de un aceite de color amarillo
oscuro, que se disolvió en 5 mL metanol y se añadió a acetato de
sodio (0,12 g, 1,46 mmoles) e hidrocloruro de hidroxiamina (0,075
g, 1,08 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h, y se vertió en 10 mL de una solución acuosa
1,0 M de NaOH. Se utilizaron 30 mL de H_{2}O como enjuague y se
combinaron con la capa acuosa. La mezcla acuosa se lavó con éter
dietílico (40 mL x 3), se ajustó a pH - 6 utilizando una solución
acuosa 1,0 M de HCl, y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3).
Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O (20 mL x2),
salmuera (20 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentraron a vacío para producir 0,112 g de la
hidroxi-aminotiofenosulfonamida deseada (64%,
MH^{+} = 290).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 2-metilfurano
(1,72 g) en éter se le añadió BuLi (8,38 mL) a -78ºC y se agitó a
temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se
enfrió de nuevo a -78ºC y se sofocó con ciclopropilamida 1 y se
agitó durante dos horas a -78ºC y se templó lentamente a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a
temperatura ambiente y se sofocó con la adición de cloruro de amonio
saturado solución. La mezcla se recogió en un embudo separador, se
lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
La eliminación del disolvente mediante filtración proporcionó la
cetona bruta, que se purificó utilizando cromatografía en columna
para proporcionar la cetona 3,0 g (87%) en forma de un aceite de
color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de la cetona (1,0 g) en THF (5,0
mL) a 0ºC se le añadió R-metiloxazoborolidina (1,2
ml, 1M en tolueno) gota a gota seguido de la adición de una
solución de borano formando complejo con sulfuro de dimetilo (1,85
mL, 2M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
0ºC y después a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadió MeOH cuidadosamente. La mezcla
se agitó durante 20 minutos y se concentró a presión reducida. El
residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, HCl 1 M (10 mL),
bicarbonato de sodio saturado (10,0 mL) agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la eliminación del
disolvente mediante filtración proporcionó el alcohol bruto que se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar
el alcohol bruto 0,91 g (91%) en forma de un aceite de color
amarillo.
\newpage
Ejemplo preparativo
13.36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla equimolar de
2-metilfurano (1,0 g) y anhídrido (2,6 g) se mezcló
con SnCl_{4} (0,05 mL) y se calentó a 100ºC durante 3 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua (10 mL),
seguido de una solución saturada de carbonato de sodio hasta que se
volvió alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias
veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente
mediante filtración proporcionó la cetona bruta, que se purificó
utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar la
cetona 0,9 g (43%) en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El alcohol de la etapa B se obtuvo siguiendo un
procedimiento similar al mostrado en el ejemplo preparativo 13.35
Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
5-metilfuran-2-aldehído
(1,0 g) y
3-bromo-3,3-difluoropropeno
(2,24 g) en DMF (30 mL) se le añadió polvo de indio (1,66 g) y
yoduro de litio (50,0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la
noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se
lavó con agua, salmuera y se purificó mediante cromatografía de gel
de sílice para proporcionar el alcohol bruto 2,8 g (92%).
\newpage
Ejemplos preparativos
13.38-13.45
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en los Ejemplos Preparativos 13.25 y 13.35, y utilizando el Furano
indicado y un Electrófilo, se prepararon los siguientes Alcoholes de
la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
13.50-13.61
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en los Ejemplos Preparativos 13.25, y utilizando el Alcohol
indicado, se prepararon las siguientes Aminas de la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.70
Etapa
A
La imina se preparó siguiendo el procedimiento
mostrado en el ejemplo preparativo 13.19 a partir del bromoéster
(1,0 g) conocido en forma de un sólido de color amarillo, Etapa A
para producir 1,1 g (79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A (0,6 g) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el ejemplo
preparativo 13.19 para proporcionar el producto amínico 0,19 g
(64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B (1,0 g) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el ejemplo
preparativo 13.19 para producir el ácido en forma de un sólido de
color amarillo 0,9 g (94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C(0,35 g) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el ejemplo
preparativo 13.19 para producir el aminoácido en forma de un sólido
de color amarillo 0,167 g (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13.71
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 13.33, Etapa E, pero utilizando el
producto del Ejemplo Preparativo 13.32, se obtuvo el compuesto del
título (121 mg, rendimiento 69%, MH+ = 223,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La
3-nitro-1,2-fenilendiamina
(10 g), nitrito de sodio (5,4 g) y ácido acético (20 mL) se
calentaron a 60ºC durante la noche, después se concentraron a vacío,
se diluyeron con agua y se extrajeron con EtOAc. El producto
precipitó de la fase orgánica (5,7 g) en forma de un sólido y se
utilizó directamente en la etapa B.
\newpage
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (2,8 g) se
agitó con Pd/C al 10% (0,3 g) en MeOH (75 mL) en una atmósfera de
gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite y el producto filtrado se concentró a vacío, para
proporcionar el producto (2,2 g, MH+=135).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se preparó ácido
N-metil-4-bromopirazolo-3-carboxílico
se preparó de acuerdo con métodos conocidos, véase: Yu. A. M.;
Andreeva, M. A.; Perevalov, V. P.; Stepanov, V. I.; Dubrovskaya, V.
A.; y Seraya, V. I. en Zh. Obs. Khim, (Journal of General Chemistry
of the USSR) 1982, 52, 2592 (y referencias allí citadas) cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de ácido
N-metil-4-bromopirazolo-3-carboxílico
(2,0 g), disponible de la etapa A, en 65 mL de DMF anhidra se le
añadió hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop,
4,60 g), dimetilamina (10 mL, 2,0 M en THF) y diisopropiletilamina
(5,2 mL) a 25ºC. La mezcla se agitó durante 26 h, y se concentró a
presión reducida hasta un residuo oleoso. Este residuo se trató con
una solución acuosa 1,0 M de NaOH, y se extrajo con acetato de
etilo (50 mL x 4). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron
con salmuera, y se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro. La
eliminación de los disolventes produjo un aceite, que se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (20:1), para producir 1,09 g
de la amida producto (48%, MH^{+} = 232,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de la amida (0,67 g), obtenida de
la etapa B, en 8 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC se le
añadió nitrato potásico (1,16 g) en pequeñas porciones. Se retiró el
baño refrigerante y la mezcla se calentó a 110ºC durante 6 h.
Después de enfriar a 25ºC, la mezcla se vertió en 80 mL de H_{2}O,
y se utilizaron como enjuague 20 mL adicionales de H_{2}O. La
mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL x 4). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL), salmuera (50 mL), y se
secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente
proporcionó un aceite, que se solidificó al reposar. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (1:0, 50:1 y
40:1). La eliminación de los disolventes proporcionó 0,521 g (65%)
del producto en forma de un sólido (MH^{+} = 277,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto (61 mg) obtenido de la etapa C se
disolvió en 3 mL de THF. A esta solución a -78ºC se le añadió gota
a gota por la pared interna del matraz una solución 1,6 M de
n-butil litio en hexano. Al cabo de 45 min, se añadió una
solución de borato de metilo (0,1 mL) en THF (1,0 mL). Al cabo de
1,5 h, se añadió una solución de ácido acético en THF (0,25 mL,
1:10 v/v) a la mezcla fría. Se continuó agitando durante 10 min, y
se añadió una solución acuosa al 30% en peso de peróxido de
hidrógeno (0,1 mL). Veinte minutos después se añadió una porción
adicional de solución acuosa de peróxido de hidrógeno (0,05 mL). Se
retiró el baño refrigerante, y la mezcla se agitó a 25ºC durante 36
h. La mezcla se vertió en 30 mL de H_{2}O, y la mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), una solución acuosa de
NaHCO_{3} al 5% (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida hasta
un residuo, que después se purificó mediante cromatografía en capa
fina preparativa eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH
(20:1) para producir el producto hidroxilado (5 mg, 10%, MH^{+} =
215,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Tratando el producto hidroxilado de Etapa E con
H_{2} en las condiciones de paladio sobre carbono al 10% en
etanol, se podría obtener el compuesto hidroxiamínico deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto porque se utilizó el
compuesto conocido,
4-metil-pirimidin-5-ol,
se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento de oxidación similar
al utilizado en el Ejemplo Preparativo 15, Etapa A excepto porque se
utilizó el compuesto de la Etapa A anterior, se puede preparar el
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 11, Etapa A excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa B anterior, se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 12, Etapa F excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa C anterior, se puede preparar el producto.
\newpage
Ejemplo preparativo
17
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 11, Etapa A excepto porque se utilizó el
ácido 4-hidroxinicotínico conocido se puede preparar
el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa A anterior, se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 12, Etapa F excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa C anterior, se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
18
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13, Etapa C excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa A anterior, se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Agitando el compuesto de la Etapa A anterior, un
catalizador de Pt o Pd adecuado y EtOH en atmósfera de hidrógeno
(1-4 atm) se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
19
La amina se preparó siguiendo la Publicación de
Patente Internacional Núm. WO 01/68570, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
19.1
La amina se preparó siguiendo la Publicación de
Patente Internacional Núm. WO 01/68570, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparatiovo
20
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 1, pero
utilizando en cambio ácido 4-nitrosalicílico (57%,
MH+=181).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
21
El compuesto anterior se prepara siguiendo el
procedimiento mostrado en The Journal of Organic Chemistry, 1975, 40
(19), 2743-2748, cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
22
El compuesto del Ejemplo Preparativo 21 (250 mg)
y el compuesto del Ejemplo Preparativo 3 (252 mg) se combinaron en
MeOH (15 ml) y se agitaron durante la noche. La reacción se
concentró a vacío y se utilizó en bruto (450 mg, 99%, MH+=327).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
22.1
El
3,4-dietoxi-1,2-5-tiadiazolo-1,1-oxido
(226 mg, 1,4 mmoles) (preparado de acuerdo con métodos conocidos,
véase: J. Am. Chem. Soc., 1982, pág. 1375, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia) se añadió a
3-amino-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida
(252 mg, 1,4 mmoles) en metanol (15 mL). La mezcla de reacción se
agitó durante la noche. El producto deseado precipitó y se recuperó
mediante filtración. La concentración de las aguas madre hasta la
mitad de su volumen proporcionó un segundo lote de producto
precipitado. Los lotes combinados proporcionaron 293 mg (rendimiento
65%) de producto con suficiente pureza para utilizarlo en
posteriores etapas. MH^{+} = 346,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
22.2
El
3,4-dietoxi-1,2-5-tiadiazolo-1,1-oxido
(226 mg, 1,4 mmoles) (preparado de acuerdo con métodos conocidos,
véase: J. Am. Chem. Soc., 1982, pág. 1375, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia) se añadió a
R-2-fenilpropilamina (0,195 mL, 1,4
mmoles) en metanol (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante
la noche. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido amorfo
(390 mg, 99%) de suficiente pureza para utilizarlo en posteriores
etapas. MH^{+} = 279,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
22.3-22.7
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 22.1 pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) indicada en la Tabla siguiente, se
podrían obtener los siguientes intermedios de óxido de
tiadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
22.8-22.38
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 22.1 pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) indicada en la Tabla siguiente, se
podrían obtener los siguientes intermedios de óxido de
tiadiazol.
\newpage
Ejemplos preparativos
22.39-22.51
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 22.1 pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) indicada en la Tabla siguiente, se
podrían obtener los siguientes intermedios de óxido de
tiadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
23.1-23.9
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 22 pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) indicada en la Tabla siguiente, se
obtuvieron los siguientes intermedios de dioxido de tiadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
23.30-23.41
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 22 pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) indicada en la Tabla siguiente, se
podrían obtener los siguientes intermedios de dioxido de
tiadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
24
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución del aminoácido N-protegido
(1,5 g, 6,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) a temperatura
ambiente se le añadieron DIPEA (3,6 mL, 20,7 mmoles), y PyBrop (3,4
g, 6,9 mmoles) seguido de MeNH_{2} (6,9 mL, 13,8 mmoles, 2,0 M en
CH_{2}Cl_{2}). La solución resultante se agitó durante 18 h a
temperatura ambiente (hasta que se consideró mediante análisis TLC
que se había completado la reacción). La mezcla resultante se lavó
sucesivamente con ácido cítrico al 10% (3 x 20 mL), NaHCO_{3} ac.
sat. (3 x 20 mL), y salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a presión reducida. El
producto bruto se purificó mediante flash cromatografía eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40:1) para proporcionar 1,0 g (63%
rendimiento) de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A un matraz de fondo redondo cargado con la
amida N-protegida (1,0 g, 4,35 mmoles) (de la Etapa A) se le
añadió HCl 4 N/dioxano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (20 mL) y
se concentró a presión reducida. El producto bruto se trató con
Et_{2}O (2 x 20 mL) y se concentró a presión reducida para
proporcionar 0,72 g (rendimiento \sim100) de producto bruto en
forma de la sal HCl. Esta sustancia se recogió sin purificación o
caracterización adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
25-33.1
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 24 pero utilizando los aminoácidos y aminas
N-protegidos asequibles comercialmente de la Tabla siguiente,
se obtuvieron los productos de hidrocloruro de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
33.2
Etapa
A
La BOC-valina (45 mg) y
PS-carbodiimida (200 mg) se suspendieron en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Después de la adición de la solución de
CH_{2}Cl_{2}-amina (0,138 N, 1 ml), la mezcla se
sacudió durante la noche. La solución se filtró y la resina se lavó
con más CH_{2}Cl_{2}, y el producto filtrado se concentró a
vacío para proporcionar el producto, que se llevó directamente a la
Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La sustancia bruta de la Etapa A se disolvió en
HCl 4 N/dioxano (2,5 ml) y se agitó durante 2 h. La reacción se
concentró a vacío para producir el hidrocloruro de amina deseado,
que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Ejemplos preparativos
33.3-33.47
Si se siguiera el procedimiento mostrado en el
Ejemplo 33.2 pero utilizando los aminoácidos
N-protegidos asequibles comercialmente de la Tabla
siguiente, se podrían obtener los producto de hidrocloruro de amina
de la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-clorobenzaldehído (2,0 g, 14,2 mmoles) en THF (5
mL) a 0ºC se le añadió LiN(TMS)_{2} (17,0 ml, 1,0 M
en THF) gota a gota y la solución resultante se agitó durante 20
min. Se añadió gota a gota EtMgBr (6,0 mL, 3,0 M en Et_{2}O) y la
mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (50
mL), y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 volúmenes).
Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron a presión
reducida. El residuo bruto se agitó con HCl 3 M (25 mL) durante 30
min y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL) y
las capas orgánicas se descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0ºC
y se trató con lentejas de NaOH sólido hasta que se alcanzó un pH =
10. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL) y las
capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con
salmuera (1 x 25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a
presión reducida para proporcionar 1,6 g (rendimiento 66%) de la
amina bruta en forma de un aceite (MH^{+} 170). Se determinó que
esta sustancia tenía una pureza >90% y se utilizó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído (3,5 g) y HCl conc. (20 ml) se
combinaron y se agitaron durante la noche a 40ºC. La mezcla de
reacción se vertió en agua fría y se extrajo con éter, se lavó con
NaHCO_{3} satd. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró a vacío para producir 1,76 g de producto
(55%).
\newpage
Ejemplo preparativo
34.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo burbujear cloro en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 10ºC. El aldehído (3,73 ml) se cargó con 50 ml de
CHCl_{3} y después se enfrió a 0ºC. Se añadió AlCl_{3} en
porciones, seguido de la solución de cloro y se dejó agitando a
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en 150
ml de hielo y 50 ml de HCl 3N y se agitó durante 30 min. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó a través de
cromatografía instantánea en columna (Hex/EtOAc 40/1) para producir
1,5 g de producto puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La cetona (3,25 g) se hizo reaccionar siguiendo
el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 88.2, Etapa B
para producir la oxima (3,5 g, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la etapa A (1,2 g) se agitó con
AcOH (3 ml) y Pd/C(10%, 300 mg) en EtOH (40 ml) en atmósfera
de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite y el producto filtrado se concentró a vacío. La
sustancia bruta se disolvió en éter y se lavó con NaOH 2N, la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a vacío para proporcionar el producto (960 mg, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.4
Etapa
A
A una suspensión de NaH (1,45 g) en DMF (25 ml)
en atmósfera de nitrógeno se le añadió p-bromofenol
(5 g) a 0ºC. Después de agitar durante 20 min, se añadió
BrCH_{2}CH(OEt)_{2} (5,3 ml) y la reacción se
calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y se
vertió en agua helada (80 ml) y se extrajo con éter. La capa de éter
se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y
se concentró a vacío para producir 8,4 g de producto bruto
(100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (8,4
g) en benceno (50 ml) se le añadió ácido polifosfórico (10 g). La
mezcla se calentó a reflujo durante 4 hrs. La reacción se enfrió a
0ºC y se vertió en agua helada (80 ml) y se extrajo con éter. La
capa de éter se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera,
se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para
producir 4,9 g de producto bruto (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución del producto de la Etapa B (2 g)
en éter (20 ml) a -78ºC se le añadió t-BuLi gota a
gota. Después de agitar durante 20 min, se añadió DMF (950 mg) gota
a gota y la mezcla se agitó a -25ºC durante 3 hrs y después se
templó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cloruro de
amonio saturado y la solución se extrajo con éter. La capa de éter
se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío para producir 980 mg de producto bruto (67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución del aldehído (400 g) en éter (10
ml) se le añadió LiN(TMS)_{2} (1 M en THF, 3,3 ml) a
0ºC gota a gota. La solución se agitó a 0ºC durante 30 min y se
añadió gota a gota EtMgBr (3M en THF, 1,83 ml). La reacción se
sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a 0ºC, se sofocó con
cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. El éter se agitó
con HCl 3N(20 ml), después la capa acuosa se alcalinizó con
lentejas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con
salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
para producir 220 mg de producto (46%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.5
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 34.4 Etapas A a D, pero utilizando
m-bromofe-
nol (8 g), se formaron ambas aminas y se separaron mediante cromatografía en placa preparativa (63-65%, MH+=175).
nol (8 g), se formaron ambas aminas y se separaron mediante cromatografía en placa preparativa (63-65%, MH+=175).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.6
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-metil-tiofeno (5 g) en éter (50
ml) se le añadió gota a gota una solución de n-BuLi
(1,6 M en hexano, 32 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 hrs a
temperatura ambiente. Después se añadió DMF (5,1 ml) y se dejó
agitando durante la noche. La mezcla se vertió en cloruro de amonio
saturado y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó a través de cromatografía instantánea en
columna (EtOAc/Hex 20:1) para proporcionar 5,27 g de un aceite
(84%).
\newpage
Ejemplo preparativo
34.7
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
4-bromo-2-furaldehído
(4 g) en MeOH (75 ml) se le añadió ortoformiato de trimetilo (3,8
ml). Se añadió una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (195 mg) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 3,5 hr. La reacción se enfrió y se añadió carbonato de
potasio. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice.
El producto filtrado se concentró a vacío, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El producto filtrado se concentró de
nuevo a vacío para producir 4,03 g de producto (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (2,02
g) en THF (80 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de
n-BuLi (2,5M en hexanos, 4,4 ml) y se agitó durante
1,5 hrs. Se añadió una solución de yodometano (1,7 ml) y se dejó
agitando durante 2,5 hrs a -60ºC. Se retiró el baño refrigerante y
se añadió cloruro de amonio saturado y se dejó agitando durante 10
min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para
proporcionar 1,34 g de producto bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B (1,43 g) se disolvió
en acetona (50 ml) y se trató con una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (80 mg). La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 hrs. La reacción se enfrió y se añadió carbonato
de potasio sólido. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel
de sílice y el producto filtrado se concentró a vacío para producir
1,246 g de producto bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.8
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada de
t-butóxido de potasio (2,5 g) en HMPA (20 ml) se le
añadió 2-nitropropano (2 ml) gota a gota. Al cabo de
5 min, se añadió una solución de
5-nitro-2-furoato de
metilo (3,2 g) en HMPA (8 ml) a la mezcla y se agitó durante 16 hrs.
Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de
EtOAc se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía instantánea en columna (Hex/EtOAc, 6:1) para producir
3,6 g de producto (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (3,6
g) en tolueno (16 ml) se le añadió hidruro de tributilestaño (5,4
ml) seguido de AIBN(555 mg). La mezcla se calentó a 85ºC
durante 3,5 hrs. Después de enfriar, la mezcla se separó mediante
cromatografía instantánea en columna (Hex/EtOAc, 7:1) para
proporcionar 2,06 g de producto (73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución del producto de la Etapa B (2,05
g) en THF (60 ml) a 0ºC se le añadió una solución de LAH (1M en
éter, 12,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 min. Se añadieron agua y NaOH 1 M hasta que se formó un
precipitado, se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 min y después
se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado
orgánico se concentró a vacío para proporcionar 1,56 g de producto
(93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de producto de la Etapa
C(2,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió oxidante
Dess-Martin (7,26 g) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y
se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con éter (200 ml). La
capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para producir un aceite
y un sólido. La sustancia se extrajo con éter y se filtró. Algo de
sólido cristalizó del producto filtrado, se filtró de nuevo, y el
producto filtrado se concentró a vacío para producir 2,19 g de
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.9
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de ácido carboxílico (5 g) en
CH_{2}Cl_{2} (400 ml) a 0ºC se le añadieron
N(OCH_{3})CH_{3}\cdotHCl (11,5 g),
DEC(15,1 g), HOBt (5,3 g) y NMM (43 ml) y se agitó durante 14
hrs. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la capa
orgánica se lavó con HCl al 10%, bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para
proporcionar 5,74 g de producto bruto (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de yodoetano (0,56 ml) en éter (5
ml) a -78ºC se le añadió una solución de t-BuLi (1,7
M en pentano, 8,3 ml) gota a gota. La mezcla se templó a temperatura
ambiente durante 1 hr y transfirió a un matraz de fondo redondo de
100 ml cargado con el producto de la Etapa A (1 g) en THF (12 ml) a
-78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hr y a 0ºC durante 2
hrs. adicionales, se añadió HCl 1 M gota a gota seguido de
CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío
para proporcionar 620 mg de producto (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución del producto de la Etapa B (620
mg) en THF/MeOH (10:1) a 0ºC se le añadió NaBH_{4} (250 mg) en una
porción. La mezcla se agitó durante la noche a 0ºC, se concentró a
vacío y la sustancia bruta se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a vacío para proporcionar 510 mg de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
La sustancia anterior se hizo reaccionar en los
procedimientos mostrados en el Ejemplo Preparativo 75.75, Etapas B y
C para producir 170 mg de producto amínico (28%).
\newpage
Ejemplo preparativo
34.10
La amina anterior se elaboró de manera análoga a
los procedimientos mostrados en la Patente WO96/22997 pág. 56 (cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como referencia),
pero utilizando etilglicina en lugar de bencilglicina en el
acoplamiento de DCC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.11
Etapa
A
Al nitrocompuesto (3,14 g) y ciclohexilmetanol
(1,14 g) en THF (50 ml) se les añadió PPH_{3} (4,72 g) se
refrigeró a 0ºC. Se añadió gota a gota azadicarboxilato diisopropilo
(3,15 ml) y se dejó agitando durante la noche. La reacción se
concentró a vacío y se purificó a través de cromatografía
instantánea en columna (Hex/EtOAc, 30:1) para producir producto (3,3
g), que se llevó directamente a la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Al producto de la etapa A (3,3 g) en EtOH (50
ml) se le añadió Pd/C al 10% (1,7 g) en atmósfera de hidrógeno a
3,87 kg/cm^{2} y se dejó agitando durante la noche. La reacción se
filtró a través de celite y se concentró a vacío para producir 3,2 g
de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.12
Etapa
A
Una solución de ácido (2 g) en éter (20 ml) se
añadió gota a gota a una suspensión de LiAlH_{4} (350 mg) en éter
(15 ml) a 0ºC. La solución se sometió a reflujo durante 3 hrs y se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió KOH al 5% y
la reacción se filtró, se extrajo con éter, se secó con MgSO_{4},
se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto (1,46
g, 79%, MH+=166).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del alcohol anterior (1,46 g) en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se le añadió reactivo
Dess-Martin (5,6 g) en porciones y una gota de agua
y se dejó agitando a lo largo del fin de semana a temperatura
ambiente. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% y se agitó durante
20 min, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío
para proporcionar 1,1 g de producto (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.13
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con
el procedimiento mostrado en la Solicitud de Patente EP 0 555 153 A1
(cuya descripción se incorpora en la presente memoria como
referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.14
El aldehído (500 mg) anterior se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.4,
Etapa A para producir 372 mg de producto (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.15-34.16
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 34.8 pero utilizando los nitroalcanos indicados
en la tabla siguiente, se prepararon los aldehídos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.17
Etapa
A
A una solución agitada de ácido
5-bromo-2-furoico
(15,0 g, 78,54 mmoles) en 225 mL de CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente se le añadió cloruro de oxalilo seguido de una cantidad
catalítica de N,N'-dimetilformamida. Al cabo de 1 h, se
añadió etanol (20 mL) seguido de trietilamina (22 mL). La reacción
prosiguió durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida
hasta un residuo, que se extrajo con un volumen en exceso de
hexanos, y hexanos-CH_{2}Cl_{2} (3:1, v/v). Los
extractos se filtraron, el producto filtrado se concentró hasta un
aceite de color amarillo, se secó a alto vacío, produciendo 17,2 g
(93%) del éster deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto esterificado obtenido de la Etapa A
anterior (17,2 g, 73,18 mmoles) se convirtió en
2-etil-4-t-butil-5-bromo-furoato
(7,9 g, 37%) utilizando el procedimiento de la literatura: J. Am.
Chem. Soc., 1939, 61, 473-478 (cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto esterificado obtenido de la Etapa B
anterior (7,9 g, 27,13 moles) se redujo al alcohol (6,32 g)
utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 34.8,
Etapa C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto obtenido de la Etapa C anterior
(6,32 g) se disolvió en 140 mL de THF y se enfrió en un baño
a-78ºC. Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de
n-butil litio en hexanos (22 mL, 55,0 mmoles) por la
pared lateral del matraz. Al cabo de 15 min, se añadió H_{2}O (-70
mL). El baño refrigerante se retiró, la mezcla se agitó durante 1 h
más. Se añadieron salmuera (50 mL) y CH_{2}Cl_{2} (300 mL), las
dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (100 mL), y las capas orgánicas combinadas se
secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación de los disolventes
proporcionó 5,33 g (bruto) del producto desbromado en forma de un
aceite de color pardo rojizo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El alcohol producto obtenido de la Etapa D
anterior (5,33 g) se oxidó al aldehído correspondiente (3,06 g, 74%
a lo largo de tres etapas) utilizando el procedimiento mostrado en
el Ejemplo Preparativo 34.8, Etapa D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.18
Etapa
A
A una solución agitada de bromuro de
ciclopropilo (4,0 mL, 50 mmoles) en 120 mL de éter a -78ºC se le
añadió gota a gota una solución 1,7 M de t-butil
litio en pentano (44,5 mL, 75,7 mmoles). Al cabo de 10 min, se
retiró el baño refrigerante, se continuó agitando durante 1,5 h. La
mezcla se enfrió de nuevo en un baño a -78ºC, y se añadió
3-furaldehído (3,5 mL, 41,9 mmoles). La reacción
prosiguió durante 1 h, y se sofocó con una solución acuosa saturada
de NH_{4}Cl. La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100
mL x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a
vacío para producir 5,3 g (91%) del alcohol producto en forma de un
aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (27,2
mL, 214,2 mmoles) a una suspensión agitada vigorosamente de yoduro
sódico (32 g, 213,5 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo. Al cabo de 5
min, se añadió gota a gota una solución del alcohol obtenido de la
Etapa A anterior (4,93 g, 35,68 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo.
Se continuó agitando durante 5 min. Se añadió H_{2}O (100 mL),
las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (100
mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una
solución acuosa al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} y salmuera, y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación de los disolventes
proporcionó un aceite de color pardo oscuro, que se filtró a través
de una columna de gel de sílice de 5-in, eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}-hexanos (1:3,5, v/v). La
eliminación de los disolventes proporcionó 4,22 g (47%) del producto
yodado en forma de un aceite de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto yodado obtenido de la Etapa B
anterior (2,2 g, 8,8 mmoles) se disolvió en 60 mL de éter, y se
agitó en un baño a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución 1,7 M
de t-butil litio en pentano (10,4 mL, 17,7 mmoles).
Al cabo de 20 min, se retiró el baño refrigerante. La reacción
prosiguió durante 2,5 h, y se sofocó con H_{2}O (20 mL). La
mezcla acuosa se agitó durante la noche y se separó. La capa acuosa
se extrajo con éter (30 mL). Las capas orgánicas concentradas se
lavaron con salmuera, se secaron mediante Na_{2}SO_{4}, y se
filtraron a través de un lecho de Celite. La eliminación del
disolvente proporcionó 1,10 g (100%) de
3-butilfurano en forma de un aceite de color
amarillo rojizo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El 3-butilfurano (1,1 g, 8,8
mmoles), obtenido de la Etapa C anterior, se disolvió en 60 mL de
éter, y se agitó en un baño a -78ºC. Se añadió gota a gota una
solución 1,7 M de t-butil litio en pentano (6,0 mL,
10,2 mmoles) por la pared lateral del matraz. La mezcla se agitó
durante 3 h de -78ºC a 0ºC, y continuó durante 1 h a temperatura
ambiente. Se añadió una solución de N,N'-dimetilformamida
(1,1 mL, 14,23 mmoles). La reacción prosiguió durante la noche, y
se sofocó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Las dos
capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(30 mL x 2). Las capas orgánicas concentradas se lavaron con
salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron hasta
un aceite, que se purificó mediante TLC preparativa
(CH_{2}Cl_{2}-hexanos = 1:1,5, v/v) para
producir 0,48 g (36%) del aldehído (contaminado con algo de
3-butil-2-furaldehído).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
34.19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El 3-etilfurano se preparó a
partir de 3-hidroximetilfurano de acuerdo con el
procedimiento de la literatura: J. Org. Chem., 1983, 48,
1106-1107 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El 3-Etilfurano obtenido de la
Etapa A anterior se convirtió en
4-etil-2-furaldehído
utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo
34.32, Etapa D.
\newpage
Ejemplos preparativos
35-51.20
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 34 pero utilizando los aldehídos asequibles
comercialmente y los reactivos de Grignard enumerados en la Tabla
siguiente, se obtuvieron las aminas producto siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
51.25-51.31
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo 34 pero utilizando los aldehídos asequibles comercialmente y
los reactivos de Grignard enumerados en la Tabla siguiente, se
obtuvieron las aminas producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
52
Etapa
A
Una mezcla de 2-(trifluoroacetil)tiofeno
(2 mL, 15,6 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (2,2 g, 2 eq),
diisopropiletilamina (5,5 mL, 2 eq) y MeOH (50 mL) se agitó a
reflujo durante 48-72 hrs, después se concentró a
vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con KH_{2}PO_{4}
al 10% y se secó sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro). La filtración y
la concentración proporcionaron la oxima deseada (2,9 g, 96%) que se
utilizó directamente en la Etapa B sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una mezcla del producto de la Etapa A anterior
en TFA (20 mL) se le añadió Zn en polvo (3 g, 3 eq) en porciones a
lo largo de 30 min y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El sólido se filtró y la mezcla se redujo a vacío. Se añadió
NaOH acuoso (2 M) y la mezcla se extrajo varias veces con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto
deseado (1,4 g, 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
53-61
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 52 pero utilizando las cetonas asequibles
comercialmente enumeradas en la Tabla siguiente, se obtuvieron las
siguientes aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión refrigerada
(0-5ºC) de L-\alpha-
(2-tienil)glicina (0,5 g) y LiBH_{4} (2M en
THF, 3,8 mL) en THF anhidro (10 mL) se le añadió lentamente una
solución en THF (5 mL) de yodo (0,8 g). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se agitó a reflujo
durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió gota a gota MeOH hasta que cesó el desprendimiento de gas y
al cabo de 30 min, la mezcla se evaporó. El residuo oleoso se agitó
en 20 mL de KOH durante 4 hrs, se diluyó con salmuera y se extrajo
con EtOAc.
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar una
mezcla bruta. La purificación mediante cromatografía instantánea en
columna (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 50%, sílice) proporcionó el
producto (0,3 g, 63%, MH^{+} = 144).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El CeCl_{3}-7H_{2}O se secó
a 140-150ºC durante 22 hrs. A este sólido se le
añadió THF (80 mL, anhidro) y después de agitar durante 2 horas, la
suspensión se enfrió a -78ºC y a esto se le añadió metil litio a lo
largo de 30 min. Después de agitar durante 30 min adicionales se
añadió 2-tiofenocarbonitrilo disuelto en THF anhidro
(4,5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 hrs.
adicionales a -78ºC. Se añadió NH_{3} acuoso concentrado (25 mL) y
la mezcla se templó a temperatura ambiente y se filtró a través de
celite. El producto filtrado se extrajo con diclorometano, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío
para proporcionar una mezcla bruta. La purificación mediante
cromatografía instantánea en columna (MeOH al 5%, CH_{2}Cl_{2},
sílice) proporcionó el producto deseado (1,2 g, 62%).
\newpage
Ejemplo preparativo
64
Etapa
A
A una solución de (D)-valinol
(4,16 g, 40,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) a 0ºC se le añadió
MgSO_{4} (20 g) seguido de la adición gota a gota de
3-fluorobenzaldehído (5,0 g, 40,3 mmoles). La
solución heterogénea se agitó a 0ºC durante 2 hrs y se dejó
templando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (14 h).
La mezcla se filtró y el agente secante se lavó con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 10 mL). El producto filtrado se concentró a presión reducida
para proporcionar 8,4 g (100%) de un aceite que se recogió para la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de la imina (8,4 g, 40,2 mmoles)
de la Etapa A en CH_{2}Cl_{2} (60 mL) a temperatura ambiente se
le añadió Et_{3}N(6,2 mL, 44,5 mmoles) seguido de adición
gota a gota de TMSCI (5,7 mL, 44,5 mmoles). La mezcla se agitó
durante 6 h a temperatura ambiente después de lo cual el precipitado
formado se separó mediante filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 10 mL). El producto filtrado combinado se concentró a presión
reducida y se recogió en Et_{2}O/hexano (1:1/150 mL). El
precipitado se separó mediante filtración y el producto filtrado se
concentró a presión reducida para proporcionar 10,1 g (89%) de la
imina protegida en forma de un aceite. Esta sustancia se recogió
para la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de EtI (4,0 g, 25,6 mmoles) en
Et_{2}O (40 mL) a -78ºC se le añadió t-BuLi (30,1
mL, 51,2 mmoles, 1,7 M en pentano) y la mezcla se agitó durante 10
min. La mezcla se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 1
h, y se volvió a enfriar a -40ºC. Se añadió gota a gota una solución
de la imina (6,0 g, 21,4 mmoles) de la Etapa B en Et_{2}O (30 mL)
a través de un embudo de adición para proporcionar una mezcla de
color naranja brillante. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5
h a -40ºC después se añadió HCl 3M (50 mL) y la mezcla se dejó
templando a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 mL) y las capas
se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 mL) y
las capas orgánicas se combinaron y se descartaron. La capa acuosa
se enfrió a 0ºC y se trató cuidadosamente con lentejas de NaOH
sólido hasta que se alcanzó un pH = 12. La capa acuosa se extrajo
con Et_{2}O (3 x 30 mL) y las capas combinadas se lavaron con
salmuera (1 x 30 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,8
g (rendimiento 94%) de la amina en forma de aceite. Esta sustancia
se recogió en bruto para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de la amina (4,5 g, 18,8 mmoles)
de la Etapa C en MeOH (80 mL) a temperatura ambiente se le añadió
MeNH_{2} (25 mL, 40% en agua) seguido de la adición de una
solución de H_{5}IO_{6} (14,0 g, 61,4 mmoles) en H_{2}O (25
mL). La mezcla heterogénea se agitó durante 1,5 h (hasta que la
reacción se completó mediante TLC) y el precipitado se separó
mediante filtración. El producto filtrado resultante se diluyó con
agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (4 x 60 mL). Las
capas orgánicas concentradas se concentraron hasta un volumen de
\sim30 mL después de lo cual se añadió HCl 3M (75 mL). La mezcla
se agitó durante la noche (12 h a temperatura ambiente) después de
lo cual la mezcla se concentró para eliminar las sustancias
volátiles. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 40 mL) y
las capas orgánicas se descartaron. La capa acuosa se enfrió a 0ºC
y se trató cuidadosamente con lentejas de NaOH sólido hasta que se
alcanzó un pH \sim12. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3
x 60 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}).
La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar
2,8 g (rendimiento 97%) de la amina deseada en forma de un aceite
[MH^{+} 154]. Se demostró que este compuesto tenía una pureza
>85% mediante RMN H^{1} y se utilizo bruto en la posterior
etapa de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
65-75.10J
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 64 pero utilizando los aldehídos, los
aminoalcoholes, y los reactivos de organolitio preparados o
asequibles comercialmente de la Tabla siguiente, se obtuvieron las
aminas producto ópticamente puras de la Tabla siguiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
75.11-75.59
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 64 pero utilizando los aldehídos, los
aminoalcoholes, y los reactivos de organolitio preparados o
asequibles comercialmente de la Tabla siguiente y llevando la amina
en bruto, se obtuvieron las aminas producto ópticamente puras de la
Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo preparativo
75.75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución del aldehído (2,5 g) en éter (50
ml) a 0ºC se le añadió EtMgBr (4,56 ml) gota a gota. La mezcla
heterogénea se agitó durante 2 hrs a 0ºC y después se vertió en un
vaso de precipitados de cloruro de amonio saturado (25 ml), hielo y
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Después de agitar la mezcla bifásica
durante 10 min, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para
proporcionar el producto (2,41 g, 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del alcohol de la Etapa A
anterior (1 g) en tolueno a temperatura ambiente se le añadió DPPA.
La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió DBU y se dejó agitando durante
12 hrs a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con agua, HCl 1N y se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró, y se concentró a vacío. Se purificó mediante
cromatografía en placa preparativa (hexano/EtOAc 20/1) para
proporcionar el producto (840 mg, 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de la azida (730 mg) de la Etapa
B anterior en THF (7 ml) se le añadió PPh_{3} (1 g). La solución
heterogénea se agitó durante 12 hrs, después de lo cual se añadió
agua (1,5 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se añadieron
al residuo éter y HCl 1N. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se
alcalinizó con lentejas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de
éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío
para proporcionar el producto (405 mg, 62%).
Etapa
D
A una solución de la azida en THF a -10ºC se le
añadió LiAlH_{4} en porciones. La solución heterogénea se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hr y después se sometió a reflujo
durante 4 hrs. La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron a la
reacción agua, NaOH 2M y éter. La mezcla se filtró a través de un
lecho de celite. El producto filtrado se trató con HCl 3 N. La capa
acuosa se enfrió a 0ºC, se alcalinizó con lentejas de NaOH y se
extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el producto.
\newpage
Ejemplo preparativo
75.76-75.90
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 75.75, y utilizando el procedimiento de
reducción indicado, se obtuvieron las siguientes aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
75.200
Si se siguiera un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 64, pero utilizando el aldehído del Ejemplo
Preparativo 1004A y ciclopentil litio en lugar de etil litio, se
podría preparar el aldehído del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
75.201
Si se siguiera un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 75.200, pero utilizando
5-metilfuranaldehído en lugar del aldehído del
Ejemplo Preparativo 1004A, se podría preparar el aldehído del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Med. Chem. 1996, 39,
3319-3323 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.1
Etapa
A
A una solución de la amina del Ejemplo
Preparativo 75.90 (2,22 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se le
añadió TEA (3,03 ml) seguido de BOC_{2}O (2,85 g). La mezcla
heterogénea se dejó agitando a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió a la reacción ácido cítrico al 10% y las capas se
separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio
saturado, salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se
concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía instantánea en columna (Hex/EtOAc 10:1) para
proporcionar 2,7 g de un aceite (81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
Preparativo 13.4, Etapa A, pero utilizando el producto de la Etapa A
anterior (450 mg) y ácido 3-tiofenoborónico (284
mg), se preparó el producto (325 mg, 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Al producto de la Etapa B (325 g) se le añadió
HCl 4M en dioxano (1,31 ml) y se dejó agitando durante 1 hr. La
reacción se concentró a vacío y se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se
concentró a vacío de nuevo. Este procedimiento se repitió 5 times
para proporcionar un semisólido (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.2-76.3
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 76.1, pero utilizando los ácidos borónicos
asequible comercialmente, se prepararon las aminas indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
76.10
Etapa
A
El producto del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa
A (2,5 g) se hizo reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 13.11,
Etapa B para producir la cetona (1,93 g, 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de cetona de la Etapa A anterior
(500 mg) en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió
S-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(0,98 ml) gota a gota seguido de BH_{3}.Me_{2}S (1,48 ml). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 2 hrs y se dejó templando a
temperatura ambiente y agitando durante la noche. La mezcla se
enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (10 ml). Después de agitar durante
20 min, la reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 M, bicarbonato de sodio
saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía en placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para
proporcionar 650 mg de un aceite (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El alcohol quiral de la Etapa B anterior se hizo
reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa B para
producir la azida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
La azida de la Etapa C anterior se hizo
reaccionar a través del Ejemplo Preparativo 75.75, Etapa C para
proporcionar el producto amínico.
\newpage
Ejemplo preparativo
76.11
El compuesto deseado se preparó como en el
Ejemplo Preparativo 76.10, pero utilizando la
R-2-metiloxazaborolidina en la etapa
B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
77
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Med. Chem. 1996, 39,
3319-3323 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
78
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,
181-183 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
78.1
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Organometallic Chem. 1998,
567, 31-37 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
79
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,
181-183 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
80
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en (a) Synthesis 1987,
998-1001, (b) Synthesis 1996,
641-646, y (c) J. Med. Chem. 1991, 34,
2176-2186 (incorporándose las descripciones de cada
referencia en la presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
81
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en (a) Synthesis 1987,
998-1001, (b) Synthesis 1996,
641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991, 34,
2176-2186 (incorporándose las descripciones de cada
referencia en la presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
82
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Med. Chem. 1988, 31,
2176-2186 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
83
A una solución del ácido carboxílico (1,5 g,
7,89 mmoles) en H_{2}O/acetona (1:10/12 mL en total) a 0ºC se le
añadió Et_{3}N(1,43 mL, 10,3 mmoles) seguido de la adición
de cloroformiato de etilo (0,83 mL, 8,68 mmoles). La mezcla
resultante se agitó durante 30 min después de lo cual se añadió gota
a gota una solución de NaN_{3} (0,77 g, 11,8 mmoles) en H_{2}O
(2 mL). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1 h a
0ºC, después se añadieron agua fría (5 mL) y Et_{2}O (10 mL). Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x
10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se añadió tolueno (20
mL), y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida hasta un volumen de 20 mL. Se
añadió t-BuOH (5 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante
12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo bruto
se recogió en HCl 3 M (30 mL) y se calentó a reflujo durante 12 h.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con
Et_{2}O (3 x 15 mL). La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se añadieron
lentejas de NaOH sólido hasta que se alcanzó un pH \sim12. La
capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 mL) y las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida para proporcionar 0,78 g (rendimiento 61%) de un
aceite [MH^{+} 162]. Esta sustancia se utilizó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
84
El análogo ciclopropílico correspondiente se
preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo
Preparativo 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
85
El análogo ciclohexílico correspondiente se
preparó de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo
Preparativo 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
86
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Org. Chem. 1978, 43,
892-898 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
88.2
Etapa
A
El 2-metiltiofeno (3 g) se
disolvió en THF y se enfrió a -40ºC. Se añadió gota a gota
N-butil litio (2,5 M en hexano, 12,24 ml) y se dejó
agitando a -40ºC durante 30m in. Se añadió CuBr.
(CH_{3})_{2}S (6,29 g) y se dejó templando a -25ºC cuando
se añadió el anhídrido trifluoroacético (4,32 ml). La reacción se
agitó a -15ºC durante el fin de semana. La reacción se sofocó con
cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío para producir 4,59 g de un aceite (78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A (4,58 g), hidrocloruro
de hidroxilamina (3 g), acetato de sodio (4,4 g), EtOH (75 ml) y
H_{2}O (7,5 ml) se combinaron y se calentaron a 75ºC durante la
noche. La reacción se concentró a vacío, se recogió con HCl 1 N, se
extrajo con éter, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío para producir 4,58 g de producto (93%, MH+=210).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (4,5 g) se
disolvió en TFA (40 ml) y se refrigeró a 0ºC. Se añadió polvo de Zn
(4,2 g) en porciones y la reacción se dejó templando a temperatura
ambiente y agitando durante la noche. La reacción se concentró a
vacío, se recogió en NaOH 1 N, se extrajo con éter, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para producir 3,43 g
del producto (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
89
A una solución de KH (0,45 g, 11,3 mmoles) en
THF (15 mL) a temperatura ambiente se le añadió hidrocloruro de
amina (0,85 g, 5,1 mmoles) en porciones para proporcionar una mezcla
de reacción heterogénea. La mezcla se dejó estar durante la noche
(12 h) y se añadió gota a gota MeI (0,32 mL, 5,1 mmoles). La mezcla
se agitó durante 6 h después de lo cual la mezcla se vertió
cuidadosamente en salmuera fría (125 mL). La mezcla se extrajo con
Et_{2}O (3 x 25 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a
presión reducida para proporcionar el producto bruto en forma de un
aceite. Esta sustancia se llevó en bruto a la etapa de acoplamiento
sin purificación o caracterización adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
89.1
A una solución de KH (1,1 g) en THF (20 ml) a
temperatura ambiente se le añadió
(R)-2-amino-1-butanol
48 ml) gota a gota para proporcionar una mezcla heterogénea. La
mezcla se dejó estar durante la noche (18 hr) y después se añadió
gota a gota MeI (1,59 ml). La mezcla se agitó durante 4 hrs después
de lo cual se le añadió salmuera. Se extrajo con éter, se secó con
K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar
1,75 g de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
89.2
A una solución de KH (1,1 g) en THF (20 ml) a
temperatura ambiente se le añadió
(S)-2-amino-1-butanol
48 ml) gota a gota para proporcionar una mezcla heterogénea. La
mezcla se dejó estar durante la noche (18 hrs) y después se le
añadió gota a gota Met (1,59 ml). La mezcla se agitó durante 4 hr
después de lo cual se le añadió salmuera. Se extrajo con éter, se
secó con K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar 1,75 g de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
90
El análogo cis correspondiente se preparó
de una manera análoga utilizando el procedimiento descrito en
Ejemplo Preparativo 89. Esta sustancia se utilizó también sin
purificación adicional.
\newpage
Ejemplo preparativo
91
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en J. Org. Chem. 1987,
52,4437-4444 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
92
El compuesto deseado se preparó de acuerdo con
los métodos descritos previamente en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35,
11-16 (cuya descripción se incorpora en la presente
memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
93
La amina deseada se preparó a partir de la
cetona correspondiente de acuerdo con los métodos convencionales
descritos previamente en (a) Synthesis 1987,
998-1001, (b) Synthesis 1996,
641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991, 34,
2176-2186 (incorporándose las descripciones de cada
uno en la presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
94
La amina deseada se preparó a partir de la
cetona correspondiente de acuerdo con los métodos convencionales
descritos previamente en (a) Synthesis 1987,
998-1001, (b) Synthesis 1996,
641-646 y (c) J. Med. Chem. 1991, 34,
2176-2186 (incorporándose las descripciones de cada
uno en la presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
95
Etapa
A
Se añadió gota a gota hexametildisililazida de
litio (34 mL, 1M en THF) a una solución a -78ºC en THF (20
mL) de isobutironitrilo (2,8 mL). Al cabo de 40 min, se añadió
bromuro de ciclopropilmetilo (5 g) y la mezcla se templó y se agitó
a 25ºC durante la noche. Después de enfriar a 0ºC, se añadió HCl 1 M
(ac) y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío a 0ºC
para proporcionar el producto deseado (4,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió metil litio (17 mL, 1,4 M en
Et_{2}O) al producto de la Etapa A anterior (1,5 g) en Et_{2}O
(anhidro) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0-25ºC durante
la noche, después se diluyó con HCl 3 M (ac), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró,
se concentró a vacío a 0ºC y se utilizó directamente en la Etapa
C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior se añadió a
una suspensión de NaBH_{4} (1,4 g) en isopropanol (50 mL) a 0ºC,
después la mezcla se agitó a reflujo durante 8 hr y a temperatura
ambiente durante 48 hrs. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante
30 min, después se extrajo con éter dietílico, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con HCl 3 M. La
fase orgánica se descartó y la fase acuosa se alcalinizó con NaOH
(ac) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El secado sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, la filtración, y la concentración a vacío
proporcionaron el compuesto deseado (0,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
96
Etapa
A
El cloruro de 2-tiofenocarbonilo
(2,0 mL, 18,7 mmoles) se disolvió en 100 mL diclorometano. Después
de la adición de diisopropiletilamina (4,1 mL, 23,4 mmoles) y
Boc-piperazina (3,66 g, 19,7 mmoles), la mezcla se
agitó durante 4 hrs a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
colocó en agua (500 mL) y se aciduló con HCl 3 N a pH\sim1. La
extracción con diclorometano (2x100 mL) y el secado sobre sulfato de
sodio dio como resultado un producto suficientemente puro que se
utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN
H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29
(dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La sustancia bruta de la Etapa A se disolvió en
ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Después de agitar
durante 2 hrs, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio
1 N(400 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) y el
secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un producto
suficientemente puro que se utilizó en la Etapa C sin purificación
adicional. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,81
(dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La sustancia bruta (3,50 g, 17,8 mmoles) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (100 mL). Después de la
adición de diisopropiletilamina (18,7 mL, 107 mmoles), ácido
3-nitrosalicílico (3,3 g, 18,0 mmoles), y PyBrOP
(10,4 g, 22,3 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la
noche a temperatura ambiente después de ponerla hidróxido de sodio
1 N(200 mL). La extracción con diclorometano (2x200 mL)
separó todo los subproductos de PyBrOP. La fase acuosa se aciduló
con HCl 3 N y se extrajo con posterioridad con diclorometano (3x 100
mL). Las fases orgánicas combinadas de la extracción con ácido se
secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y finalmente se
purificaron mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol
= 10/1) para proporcionar el producto deseado (2,31 g, 34% a lo
largo de 3 etapas). RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H),
7,10-8,20 (m, señales dobles debidas a los isómeros
E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El nitrocompuesto (2,3 g, 6,4 mmoles) de la
Etapa C se disolvió en metanol (50 mL) y se agitó con Pd/C al 10%
en una atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con
metanol. Finalmente, el producto filtrado se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol =
10/1) para proporcionar el producto deseado (1,78 g, 84%). RMN
H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO)
3,30-3,90 (m, 8H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71
(d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
97
Etapa
A
El ácido picolínico (3,0 g, 24,3 mmoles) se
suspendió en SOCl_{2} (15 mL). Después de la adición de
dimetilformamida (5 gotas), la mezcla de reacción se agitó durante
4 horas. La evaporación del disolvente produjo el cloruro de ácido
correspondiente en forma de la sal HCl. Sin purificación adicional,
el sólido se suspendió en 120 mL de diclorometano. Después de la
adición de diisopropiletilamina (12,7 mL, 73 mmoles) y
Boc-piperazina (4,8 g, 25,5 mmoles), la reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante
se colocó en agua (500 mL) y se extrajo con diclorometano (2x100
mL). El secado sobre sulfato de sodio dio como resultado un
producto suficientemente puro que se utilizó en la Etapa B sin
purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd,
4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La sustancia bruta de la Etapa A se disolvió en
ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Después de
agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido
de sodio 1 N(400 mL). La extracción con diclorometano (2x100
mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un
producto suficientemente puro que se utilizó en la Etapa C sin
purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38
(dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H),
8,67 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La sustancia bruta (1,35 g, 7,06 mmoles) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (50 mL). Después de la adición
de diisopropiletilamina (3,7 mL, 21,2 mmoles), ácido
3-nitrosalicílico (1,36 g, 7,41 mmoles), y PyBrOP
(3,62 g, 7,77 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la
noche a temperatura ambiente antes de colocarla en hidróxido de
sodio 1 N (300 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL)
separó cualquier producto de PyBrOP. La fase acuosa se aciduló con
HCl 3 N. El ajuste del pH con una solución saturada de carbonato de
sodio hasta casi la neutralidad precipitó el compuesto deseado de la
solución. La fase acuosa se extrajo con posterioridad con
diclorometano (3x 100 mL). Las capas orgánicas concentradas de la
extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio, se
concentraron, y finalmente se purificaron mediante cromatografía en
columna (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar el
producto deseado (1,35 g, 16% a lo largo de 3 etapas). RMN H^{1}
(300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,30-3,95
(m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H),
8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El nitrocompuesto (1,35 g, 3,79 mmoles) de la
Etapa C se disolvió en metanol (60 mL) y se agitó con Pd/C al 10%
en una atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con
metanol. Finalmente, el producto filtrado se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol =
20/1) para proporcionar el producto deseado (1,10 g, 89%). RMN
H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO)
3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59
(dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
98
Etapa
A
El ácido
1-metil-2-pirrolocarboxílico
(2,5 g, 20,0 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 mL). Después
de la adición de PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmoles), diisopropiletilamina
(14,0 mL, 73,0 mmoles) y Boc-piperazina (5,5 g,
30,0 mmoles), la reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente después de colocarla en hidróxido de sodio 1 N(200
mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL) separó todos los
subproductos de PyBrOP. La fase acuosa se aciduló con HCl 3 N. El
ajuste del pH con una solución saturada de carbonato de sodio casi
hasta la neutralidad precipitó el compuesto deseado. La fase acuosa
se extrajo con posterioridad con diclorometano (3x 100 mL). Las
fases orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre
sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio como resultado
un producto suficientemente puro que se utilizó en la Etapa B sin
purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
d_{6}-DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La sustancia bruta de la Etapa A se disolvió en
ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Después de
agitar durante 3 hrs, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido
de sodio 1 N(400 mL). La extracción con diclorometano (3x100
mL) y el secado sobre sulfato de sodio dieron como resultado un
producto suficientemente puro que se utilizó en la Etapa C sin
purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s,
3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La sustancia bruta (3,15 g, 16,3 mmoles) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (100 mL). Después de la
adición de diisopropiletilamina (8,5 mL, 49,0 mmoles), ácido
3-nitrosalicílico (3,13 g, 17,1 mmoles), y PyBrOP
(9,11 g, 19,6 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la
noche a temperatura ambiente después de colocarla en hidróxido de
sodio 1 N(400 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL)
separó todos los productos de PyBrOP. La fase acuosa se aciduló
cuidadosamente con HCl 3 N hasta que el color de la solución cambió
de naranja a amarillo y el compuesto deseado precipitó de la
solución. La fase acuosa se extrajo con posterioridad con
diclorometano (3x 100 mL). Las capas orgánicas concentradas de la
extracción con ácido se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado. RMN
H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO)
3,35-3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45
(d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H),
10,83 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El nitrocompuesto bruto de la Etapa C se
suspendió en metanol (60 mL) y se agitó con Pd/C al 10% en una
atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con metanol.
El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para
proporcionar el producto deseado (2,61 g, 40% para 4 etapas). RMN
H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO)
3,45-4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45
(m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentaron hidrocloruro de
N-oxido de 2-bromopiridina (1,13 g,
5,37 mmoles) y Boc-piperazina (1,50 g, 8,06 mmoles)
a 80ºC en piridina (10 mL) durante la noche. La mezcla de reacción
se colocó en agua (300 mL) y después se extrajo con diclorometano
(2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de sodio, se concentraron, y finalmente se purificaron mediante
cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para
proporcionar el producto deseado (500 mg, 33%).
RMN H^{1} (300 MHz,
d-CDCl_{3}) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd,
4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto purificado (500 mg, 1,79 mmoles) se
agitó durante 30 min con HCl 4 N/dioxano (15 mL). La evaporación del
disolvente produjo la amina bruta (465 mg) en forma de una sal de
HCl múltiple que se utilizó en la Etapa C sin purificación
adicional.
RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd,
1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La sustancia bruta (370 mg, 1,48 mmoles) de la
Etapa B se suspendió en diclorometano (20 mL). Después de la
adición de diisopropiletilamina (2,6 mL, 14,8 mmoles), ácido
3-nitrosalicílico (406 mg, 2,22 mmoles), y PyBrOP
(1,21 g, 2,59 mmoles), la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente después de colocarla en hidróxido de sodio 1
N(50 mL). La extracción con diclorometano (2x50 mL) separó
todos los productos de PyBrOP. La fase acuosa se aciduló
cuidadosamente (pH-4-5) con HCl 3 N
y se extrajo con diclorometano (3x50 mL). Las capas orgánicas
concentradas de la extracción con ácido se secaron sobre sulfato de
sodio, se concentraron a vacío y se purificaron mediante
cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para
proporcionar el producto deseado (330 mg, 65%).
LCMS calculado: 344,1, encontrado:
(M+1)^{+} 345,1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El hidrosulfito sódico (1,05 g) se disolvió en
agua (3,0 mL) para producir una solución 1,5N. La adición de dioxano
3,0 mL) estuvo seguida de la inyección de hidróxido de amonio conc.
(0,60 mL, producen una concentración 1,0 N). Después de la adición
del nitrocompuesto (100 mg, 0,29 mmoles), la mezcla de reacción se
agitó durante 0,5 hrs. Con posterioridad, el disolvente se separó y
el residuo se suspendió en diclorometano/metanol (10/1). La
filtración a través de Celite separó muchas de las sales. La
purificación final mediante cromatografía en columna
(diclorometano/metanol = 5/1) proporcionó el producto deseado (68
mg, 75%).
LCMS calculado: 314,14, encontrado:
(M+1)^{+} 315,1.
\newpage
Ejemplo preparativo
100
Etapa
A
El hidrocloruro de
4-bromopiridina (3,0 g, 15,4 mmoles) se disolvió en
agua (15 mL). Después de la adición de
N-bencilpiperazina (14,8 mL, 85,0 mmoles) y 500 mg
de sulfato de cobre, la mezcla de reacción se calentó durante la
noche a 140ºC. El producto resultante se extrajo con éter (5x75 mL),
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación final
mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH
= 10/1/0,1) proporcionó el producto deseado (2,16 g, 55%). RMN
H^{1} (300 MHz, d-CDCl_{3}) 2,68 (dd, 4H), 3,45
(dd, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La bencilamina (2,16 g, 8,54 mmoles) de la Etapa
A, formiato de amonio (2,71 g, 43,0 mmoles) y Pd (C) (10%, 1,0 g) se
suspendieron en metanol (50 mL) y se sometieron a reflujo durante 3
hrs. El paladio se separó mediante filtración y el producto filtrado
se concentró. El producto suficientemente puro se utilizó en la
Etapa C sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz,
d-CDCl_{3}) 2,48 (s ancho, 1 H), 3,13 (dd, 4H),
3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La sustancia bruta (1,15 g, 7,06 mmoles) de la
Etapa B se disolvió en diclorometano (50 mL). Después de la adición
de diisopropiletilamina (4,7 mL, 42,4 mmoles), ácido
3-nitrosalicílico (1,94 g, 10,6 mmoles), y PyBrOP
(5,78 g, 12,3 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante la
noche a temperatura ambiente después de colocarla en hidróxido de
sodio 1 N(300 mL). La extracción con diclorometano (2x100 mL)
separó todos los productos de PyBrOP. La fase acuosa se aciduló
cuidadosamente a pH \sim 5-6 con HCl 3 N y se
extrajo con diclorometano (3x 100 mL). Las capas orgánicas
concentradas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de
sodio, se concentraron, y finalmente se purificaron mediante
cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH =
10/1/0,1) para proporcionar el producto deseado (850 mg, 37% durante
2 etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El nitrocompuesto (850 mg, 2,59 mmoles) de la
Etapa C se disolvió en metanol (40 mL) y se agitó con Pd/C al 10% en
una atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite y se lavó cuidadosamente con
metanol. Finalmente, el producto filtrado se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía en columna
(diclorometano/metanol/NH_{4}OH = 10/1/0,1) para proporcionar el
producto deseado (650 g, 84%). RMN H^{1} (300 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,40-3,75 (m ancho,
8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
101
Etapa
1
La
N,N'-dibencil-etano-1,2-diamina
(20 mL, 0,0813 moles), trietilamina (22,66 mL, 0,1626 moles) y
benceno (100 mL) se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se
añadió gota a gota una solución de éster etílico de ácido
2,3-dibromo-propiónico (11,82 mL,
0,0813 moles) en benceno (50 mL). La solución se sometió a reflujo
durante la noche y se controló mediante TLC(acetato de
etilo/hexano al 20%). La reacción se enfrió a temperatura ambiente,
después se filtró y se lavó con benceno. El producto filtrado se
concentró, después se purificó mediante cromatografía en columna
(acetato de etilo/hexano al 15%). El producto se aisló en forma de
un aceite (25,42 g, 0,0752 moles, 92%). MS: calculado: 338,20,
encontrado: 339,2.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,23 (t, 3H),
2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1 H), 3,30 (m, 1
H), 3,42 (d, 1 H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1 H), 4,17 (m, 2H), 7,27
(m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un recipiente agitador Parr, se combinaron el
éster (25,43 g, 0,075 moles) y metanol (125 mL). El recipiente se
purgó con argón y se añadió catalizador de paladio (5% sobre
carbono, 2,5 g). El sistema se sacudió en atmósfera de hidrógeno
durante la noche. La TLC(acetato de etilo/hexano al 20%)
indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se
filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. El
producto filtrado se concentró y el producto se aisló en forma de un
sólido (11,7 g, 0,074 moles, 98%).
MS: calculado: 158,11, encontrado:159,2 RMN
H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m,
1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1 H), 4,18 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
102
El éster etílico de ácido
piperazino-2-carboxílico (3,11 g,
0,0197 moles), diisopropiletilamina (5,15 mL, 0,0296 moles) y
cloruro de metileno (200 mL) se combinaron en un matraz de fondo
redondo. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió gota
a gota una solución de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoilo (1,81 mL, 0,0197 moles) en
cloruro de metileno (20 mL). La reacción se agitó durante una hora.
Después de este tiempo la reacción se concentró y se llevó a la
siguiente etapa sin purificación adicional. (rendimiento 99%).
MS: calculado: 229,14, encontrado:230,1.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,30 (t, 3H),
2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (c,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
103-104
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo Preparativo 102, se prepararon los productos enumerados en
la tabla siguiente utilizando el cloruro asequible comercialmente
mostrado y el éster etílico de ácido
piperazino-2-carboxílico del Ejemplo
Preparativo 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se combinaron ácido
3-nitrosalicílico (3,61 g, 0,01 97 g),
DCC(2,03 g, 0,0099 moles) y acetato de etilo (130 mL) en un
matraz de fondo redondo y se agitó durante 15 min. Se añadió éster
etílico de ácido
4-dimetilcarbamoil-piperazino-2-carboxílico
(4,51 g, 0,0197 g), y la reacción se agitó durante 72 horas. La
mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en
diclorometano. La fase orgánica se lavó una vez con hidróxido de
sodio 0,1 N. La fase acuosa se volvió a extraer una vez con
diclorometano. La fase acuosa se aciduló y se lavó tres veces con
acetato de etilo. La fase acuosa se concentró y se purificó mediante
cromatografía en columna (metanol/DCM al 5%).
MS: calculado: 394,15, encontrado:395,0.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,32 (t, 3H),
2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1
H), 7,66 (m, 1 H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El éster etílico de ácido
4-dimetilcarbamoil-1-
(2-hidroxi-3-nitro-benzoil)-piperazino-2-carboxílico
(0,80 g, 0,002 moles) y metanol (50 mL) se combinaron en un matraz
de fondo redondo. El sistema se purgó con argón. A la solución se
le añadió paladio sobre carbono al 5% (\sim100 mg). El matraz se
purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche. La reacción se
filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol. La
sustancia se concentró después se purificó mediante cromatografía
en columna (metanol/DCM 6%). El producto aislado (0,74 g, 0,002
moles, 100%).
MS: calculado: 364,17, encontrado:365,1.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,27 (t, 3H),
2,85 (m, 8H), 3,18 (1 H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El éster etílico de ácido
1-(3-amino-2-hidroxi-benzoil)-4-dimetilcarbamoil-piperazino-2-carboxílico
(0,74 g, 0,002 moles) se suspendió en una solución de dioxano (10
mL) y agua (10 mL). Se añadió hidróxido de litio (0,26 g, 0,0061
moles) y la mezcla se agitó durante dos horas. La solución se
aciduló a pH=6 con HCl 3 N después se extrajo con butanol. Los
extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron.
MS: calculado: 336,14, encontrado:337,1.
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) 2,86 (m, 7H),
3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo preparativo
106-107
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo 105, se prepararon los productos enumerados en la tabla
siguiente utilizando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y
ácido 3-nitrosalicílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
108
Etapa
A
El ácido 3-nitrosalicílico (1,0
g, 5,5 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (20 mL). Se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,568 g, 2,8 mmoles) y
la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos y se enfrió a
0ºC. Durante este tiempo se formó un precipitado. Se añadió
azetidina (0,39 mL, 5,8 mmoles) se y la reacción se agitó durante la
noche y se dejó templando a temperatura ambiente. Después de este
tiempo la reacción se enfrió a 0ºC y se filtró. El sólido recogido
se lavó con acetato de etilo helado. El producto filtrado se
concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/Hex
al 80%) para proporcionar el producto (476 mg, 39,0%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta2,40
(m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1 H),
12,88 (m, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El nitrocompuesto (0,48 g, 2,1 mmoles) del
Ejemplo Preparativo 32, Etapa A se disolvió en metanol (25 ml) y se
agitó con Pd/C al 10% en una atmósfera de gas hidrógeno durante la
noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el
producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto
(344 mg, 90%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta2,52 (m,
2H), 4,57 (s ancho, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (s ancho,
1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
109
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente de la misma manera que se ha
descrito en Ejemplo Preparativo 108 anterior, se obtuvo el producto
de morfolino-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
110
\vskip1.000000\baselineskip
La piperazina (4,9 g, 0,057 moles) se disolvió
en diclorometano (100 mL). Se añadió gota a gota cloruro de
N,N'-dimetilcarbamoilo (1,0 mL, 0,011 moles) a la
solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una
hora. Después de este tiempo se añadió hidróxido de potasio 1
N(200 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
tres veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron
y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la
concentración proporcionaron el producto, sin purificación
adicional, en forma de un aceite (1,16 g, 13%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,95 (s, 1H),
2,83 (s, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
MS: calculado: 157,12, encontrado: 158,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
111
\vskip1.000000\baselineskip
La piperazina (4,9 g, 0,057 moles) se disolvió
en HCl 1 N(100 mL). Se añadió gota a gota una solución de
cloruro de fenilsulfonilo (1,45 mL, 0,011 moles) en acetonitrilo (25
mL) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante 30 minutos. Después de este tiempo la reacción se extrajo
dos veces con acetato de etilo. La solución se alcalinizó después
con hidróxido de potasio 1 N y se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto, sin purificación adicional, en forma de
un sólido (1,22 g, 9,4%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,94 (m, 8H),
7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H).
MS: calculado: 226,08, encontrado: 227,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
112
La piperazina (4,9 g, 0,057 moles) se disolvió
en diclorometano (100 mL). Se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (0,85 mL, 0,011 moles) a la solución a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Después de este
tiempo se añadió hidróxido de potasio 1 N(200 mL). Las capas
se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto, sin purificación adicional, en forma de
un sólido (1,07 g, 11%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,75 (s, 1H),
2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
MS: calculado: 164,06, encontrado: 165,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
113
Etapa
A
La Boc-piperazina (3,0 g, 0,0161
moles) se disolvió en diclorometano (100 mL). Se añadió isocianato
de propilo (1,51 mL, 0,0161 moles) a la solución a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante la noche. Después de este
tiempo la reacción se diluyó con se añadió hidróxido de potasio 1
N(200 mL) y se extrajo seis veces con diclorometano. Las
fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de
magnesio. La filtración y la concentración proporcionaron el
producto en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de Etapa A anterior, se disolvió en
una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano al 30% y se
agitó durante la noche. Después de este tiempo se añadió a la
reacción una solución de hidróxido de potasio 1 N(200 mL). La
capa acuosa se extrajo a total de seis veces con diclorometano. Las
fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de
sodio. La filtración y la concentración proporcionaron el producto
(1,37 g, 50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 0,92 (t, 3H),
1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m,
4H), 4,61 (s ancho, 1H).
MS: calculado: 171,14, encontrado: 172,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
114
La piperazina (4,9 g, 0,0569 moles) se disolvió
en HCl 1 N(70 mL). Se añadió gota a gota una solución de
cloroformiato de fenilo (1,43 mL, 0,0114 moles) en acetonitrilo (25
mL) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante 30 minutos. Después de este tiempo la reacción se extrajo
dos veces con acetato de etilo. La solución se alcalinizó después
con hidróxido de potasio 1 N y se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fracciones en diclorometano se combinaron y se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto, sin purificación adicional, en forma de
un sólido (2,12 g, 18%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,78 (s, 1H),
2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m,
2H).
MS: calculado: 206,24, encontrado: 207,1.
\newpage
Ejemplo preparativo
115-117
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo 112, se prepararon los productos enumerados en la tabla
siguiente utilizando el cloroformiato mostrado asequible
comercialmente y piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
118
Etapa
A
La Boc-piperazina (3,01 g,
0,0161 moles) se disolvió en diclorometano (100 mL) junto con
diisopropiletilamina (5,61 mL, 0,0322 moles). Se añadió gota a gota
a la solución cloruro de benzoilo (1,87 mL, 0,0161 moles) a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante varias horas.
Después de este tiempo la reacción se concentró y el producto se
purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM al 10%). El
producto protegido con Boc se aisló en forma de un sólido (5,21
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,47 (s, 9H),
3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H).
MS: calculado: 290,16, encontrado: 290,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior, se disolvió
en una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano al 50% y se
agitó durante la noche. Después de este tiempo la reacción se diluyó
con hidróxido de potasio 1 N(200 mL) y la capa orgánica se
separó. La fase acuosa se extrajo después seis veces con
diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron
sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
proporcionaron el producto
(2,93 g).
(2,93 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,92 (s, 1H),
2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H).
MS: calculado: 190,11, encontrado: 191,1.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo preparativo
119
Etapa
A
La Boc-piperazina (3,0 g, 0,0161
moles) se disolvió en diclorometano (100 mL) junto con
diisopropiletilamina (3,1 mL, 0,0177 moles). Se añadió gota a gota
cloruro de N,N'-dimetilsulfamoilo (1,73 mL, 0,0161
moles) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante varias horas. Después de este tiempo la reacción se diluyó
con agua (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y
la concentración proporcionaron el producto, sin purificación
adicional, en forma de un sólido (4,53 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,47 (s, 9H),
2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H).
MS: calculado: 293,14, encontrado: 194,1
(M-Boc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior, se disolvió
en una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano al 30% y se
agitó durante la noche. Después de este tiempo la reacción se diluyó
con agua y se utilizó hidróxido de potasio 1 N para alcalinizar
ligeramente la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo a total de
siete veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la
concentración proporcionaron el producto (2,96 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,03 (s, 1 H),
2,83 (s, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H).
MS: calculado: 193,09, encontrado: 194,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
120
Etapa
A
Esencialmente de la misma manera que se ha
descrito en el Ejemplo Preparativo 105, Etapa 1, utilizando ácido
3-nitrobenzoico en lugar de ácido
3-nitrosalicílico, se preparó el éster metílico
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El éster metílico (1,79 g, 6,1 mmoles) de la
Etapa A anterior, se disolvió en dioxano/agua (20 mL/15 mL) a
temperatura ambiente. Se añadió a la solución hidróxido de litio
(0,258 g, 6,2 mmoles). Al cabo de unas pocas horas se añadió más
hidróxido de litio (0,128 g, 3,0 mmoles) y la reacción se agitó
durante otra hora. Después de este tiempo la reacción se concentró
y después se recogió en agua. La solución se extrajo dos veces con
éter. La fase acuosa se aciduló después y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secaron después sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Producto se aisló
mediante cromatografía en columna (EtOAc/Hex al 95%, HOAc al 0,05%)
para proporcionar el producto (1,66 g, 98%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,49 (m, 2H),
1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1 H) 3,32 (m, 1H), 3,58 (m,
1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1 H), 8,32 (m, 2H), 10,04
(s ancho, 1H ppm).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El nitrocompuesto se disolvió en un exceso de
metanol (20 mL) y se cubrió con un manto de argón. Se añadió paladio
sobre carbono al 5% (catalítico) y se ancló un balón de hidrógeno al
matraz. La atmósfera del sistema se purgó a vacío y se remplazó por
hidrógeno. etapa se repitió durante un total de tres veces. La
reacción se agitó después en hidrógeno durante la noche. Después de
este tiempo se retiró el balón y la solución se filtró a través de
celite enjuagando después varias veces con metanol. El producto
filtrado se concentró y se secó en la línea de vacío para
proporcionar la anilina producto deseada (1,33 g, 90%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (m, 2H),
1,50 (m, 1 H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1 H) 3,18 (m, 1 H), 3,62 (m, 1
H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (s ancho, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m,
1H)ppm.
Espectro de Masas, calculado: 248, encontrado:
249,1 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
121-123
Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo
Preparativo 120, pero utilizando la amina asequible comercialmente y
el ácido benzoico indicado, se obtuvieron los productos intermedios
de la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo preparativo
124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido 3-nitrosalicílico (500
mg, 2,7 mmoles), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC)
(563 mg) y acetato de etilo (10 mL) se combinaron y se agitaron
durante 10 min. Se añadió
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol
(0,27 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. El sólido se separó mediante filtración
y el producto filtrado se concentró y se purificó directamente o se
lavó con NaOH 1 N. La fase acuosa se aciduló y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} anhidro,
se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo
mediante cromatografía en placa preparativa (gel de sílice,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% saturado con AcOH) proporcionaron el
compuesto deseado (338 mg, 46%, MH^{+} = 267).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior se agitó con
Pd/C al 10% en una atmósfera de gas hidrógeno durante la noche. La
mezcla de reacción se filtró a través de celite, el producto
filtrado se concentró a vacío, y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4% saturado con NH_{4}OH) para
proporcionar el producto (129 mg, 43%, MH+=237).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos preparativos
125-145
Siguiendo el procedimiento descrito para el
Ejemplo Preparativo 124, pero utilizando la amina asequible
comercialmente o la amina del Ejemplo Preparativo indicado y ácido
3-nitrosalicílico, se obtuvieron los productos de la
tabla siguiente.
\newpage
Ejemplo preparativo
146
Etapa
A
A una solución de tosilaziridina (J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 6844-6845, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia) (0,5 g, 2,1
mmoles) y Cu(acac)_{2} (55 mg, 0,21 mmoles) en THF
(5 mL) a 0ºC se le añadió PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M en THF) diluido con
THF (8 mL) gota a gota a lo largo de 20 min. Se dejó que la
solución resultante se templara gradualmente a rt y se agitó durante
12 h. Se añadió NH_{4}Cl ac. sat. (5 mL), y la mezcla se extrajo
con Et_{2}O (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó
mediante TLC preparativa eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para
proporcionar 0,57 g (rendimiento 86%) de un sólido. La tosilamina
purificada se recogió directamente para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de tosilamina (0,55 g, 1,75
mmoles) en NH_{3} (20 mL) a -78ºC se le añadió sodio (0,40 g,
17,4 mmoles). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 2 h
después de lo cual la mezcla se trató con NH_{4}Cl sólido y se
dejó que se templara a rt. Una vez que se separó mediante ebullición
el NH_{3}, la mezcla se repartió entre agua (10 mL) y
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x10 mL). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (NaSO_{4}), y se concentraron a presión
reducida hasta un volumen de \sim20 mL. Se añadió HCl 4 N en
dioxano (5 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se
concentró a presión reducida y el residuo bruto resultante se
recristalizó en EtOH/Et_{2}O para proporcionar 0,30 g (87%
rendimiento) de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
147-156.10
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 146 pero utilizando las tosilaziridinas
requisito y los reactivos de Grignard enumerados en la Tabla
siguiente, se obtuvieron los siguientes hidrocloruros de amina
racémicos producto.
\newpage
Ejemplo preparativo
156.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de la amina (118 mg) del Ejemplo
Preparativo 148 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió
trietilamina (120 \mul), ácido R-Mandélico (164
mg), DCC(213 mg) y DMAP (8,8 mg)y se dejó agitando
durante 40 hrs. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con cloruro de amonio saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía en placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para
proporcionar ambos isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Al isómero B (90 mg) anterior en dioxano (5 ml)
se le añadió H_{2}SO_{4} 6M (5 ml). La reacción se calentó a
80ºC a lo largo del fin de semana. Se añadió NaOH 2M para
alcalinizar la reacción y se extrajo con éter. La capa de éter se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se
concentró a vacío. El residuo se agitó en HCl 4 N en dioxano
durante 30 min, se concentró a vacío y se recristalizó en EtOH/éter
para proporcionar 55 mg de producto (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El isómero A (86 mg) se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento mostrado en el Etapa B anterior para
producir la sal de amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El nitrocompuesto anterior se redujo siguiendo
el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B.
\newpage
Ejemplo preparativo
156.13
A una solución de
1,2-fenilendiamina (1,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (30
ml) a 0ºC se le añadió TEA (2,91 ml), seguido de la adición gota a
gota de MeSO_{2}Cl (1,07 ml). La mezcla se dejó templando a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió HCl 1 M
y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó pH=11 con NaOH
sólido, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa alcalinizada
se neutralizó después utilizando HCl 3 N y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se
concentró a vacío para producir 1,8 g de producto (71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.14
El compuesto anterior se preparó utilizando el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 156.13, pero
utilizando PhSO_{2}Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.15
El nitrocompuesto se redujo siguiendo un
procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Etapa B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.16
Etapa
A
El ácido conocido (410 mg) anterior (J. Med.
Chem. 1996, 34,4654, cuya descripción se incorpora en la presente
memoria como referencia) se hizo reaccionar siguiendo el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A para
producir 380 mg de un aceite (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La amida (200 mg) anterior se hizo reaccionar
siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 2,
Etapa B para producir 170 mg de un aceite (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de la cetona (500 mg) en
EtOH/agua (3:1, 4 ml) a temperatura ambiente se le añadió
hidrocloruro de hidroxilamina (214 mg) seguido de NaOH para
proporcionar una mezcla heterogénea. La reacción no se completó de
manera que se añadió otro equivalente de hidrocloruro de
hidroxilamina y se sometió a reflujo durante la noche. La reacción
se enfrió a 0ºC y se trató con HCl 3 N y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para producir
500 mg de producto (92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de la oxima (300 mg) en THF (5
ml) a 0ºC se le añadió LiAlH_{4} (266 mg) en porciones. La
solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 14 hrs
y después se sometió a reflujo durante 8 hrs. La solución se enfrió
a 0ºC y se añadieron a la reacción agua, NaOH 2M, agua y éter. La
mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El producto
filtrado se trató con HCl 3 N. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se
alcalinizó con lentejas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de
éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío
para proporcionar el producto (143 mg, 69%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El ácido metoxiacético (14 mL) en
CH_{2}Cl_{2} (120 mL) y enfriado en un baño de
hielo-agua se trató con DMF (0,9 mL) y cloruro de
oxalilo (21 mL). Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla
se concentró a vacío y se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (120
mL). Se añadió
N-metil-N-metoxilamina
(20 g) y la mezcla se agitó a RT durante la noche. La filtración y
la concentración a vacío proporcionó la amida deseada (21 g,
89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de la amida anterior (260 mg) en
THF (5 ml) a -78ºC se le añadió una solución de
2-tienil litio (1 M en THF, 2,15 ml). La solución se
agitó durante 2 hrs a -78ºC y se templó a -20ºC durante 2 hrs
adicionales. La reacción se sofocó con cloruro de amonio saturado y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para producir
250 mg de producto (82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La cetona anterior (250 mg) se hizo reaccionar a
través del procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 156.17,
Etapas A y B para producir 176 mg de la amina (79%).
Ejemplo preparativo
156.19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 3-clorotiofeno
(1,16 ml) en éter (20 ml) a -10ºC se le añadió
n-BuLi (2,5M en hexano, 5 ml). Después de agitar la
solución a -10ºC durante 20 min, se añadió gota a gota
propionaldehído (0,82 ml) en éter (20 ml) y se dejó templando a
temperatura ambiente lentamente. La reacción se sofocó con cloruro
de amonio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró
a vacío para producir 1,37 g de producto (62%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El alcohol de la Etapa A anterior se hizo
reaccionar a través de los procedimientos mostrados en el Ejemplo
Preparativo 75.75, Etapas B y C para producir la amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de metal de magnesio (360 mg) en
THF (15 ml) a 0ºC se le añadió 2-bromotiofeno (1,45
ml) en THF (10 ml) gota a gota a lo largo de 20 min. La solución se
templó a temperatura ambiente durante 3 hrs, se volvió a enfriar a
0ºC después de lo cual se añadió gota a gota una solución de
ciclopropilacetonitrilo (1 g) en éter (30 ml) a través de una
jeringa y se dejó templando a temperatura ambiente y agitando
durante la noche. Se añadió HCl 3 M y se lavó con CH_{2}Cl_{2}.
La capa acuosa se alcalinizó con lentejas de NaOH y se extrajo con
éter, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a
vacío para producir 625 mg de producto (68%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La cetona se hizo reaccionar a través del
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapa A para
producir la oxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La oxima anterior se hizo reaccionar a través
del procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 156.17 Etapa B
para producir la amina.
\newpage
Ejemplo preparativo
156.21
Etapa
A
A una solución de CH_{3}ONHCH_{3}\cdotHCl
(780 mg) y cloruro de ácido (1 g) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le
añadió piridina seca (1,35 ml) para proporcionar una mezcla
heterogénea. La solución se templó a temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. Se añadió HCl 1 M a la reacción y la capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para producir 1
g de producto (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de EtI (614 \mul) en éter (5
ml) a -78ºC se le añadió t-BuLi (1,7 M en pentano, 9
ml) gota a gota. La mezcla se templó a temperatura ambiente durante
1 hr, se enfrió a -78ºC cuando se añadió la amida (1 g) de la Etapa
A en THF (4 ml) y se dejó templando a 0ºC durante 2 hrs. Se añadió
HCl 1 M a la reacción y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a
vacío para producir 500 mg de producto (63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de la cetona (800 mg) en THF/agua
(10:1, 20 ml) a 0ºC se le añadió borohidruro de sodio (363 mg) en
porciones. La solución se agitó durante 2 hrs a 0ºC. La mezcla se
concentró a vacío, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y se concentró a vacío para producir 560 mg de producto
(69%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El alcohol anterior se hizo reaccionar a través
de los procedimientos mostrados en el Ejemplo Preparativo 75.75,
Etapas B y C para producir la amina (176 mg, 59%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.22
Etapa
A
El ciclopropilacetonitrilo (12 mmoles) en
Et_{2}O (50 mL) a 0ºC se trató con PhMgBr (14 mmoles) y la mezcla
se agitó durante 2 hrs a 0ºC, después a RT durante la noche. Se
añadió ácido clorhídrico (3 M), y después de agitar durante
12 hrs adicionales, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío para producir la cetona deseada (1,34 g, 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo los procedimientos mostrados en el
Ejemplo Preparativo 156.20, Etapas B y C, se preparó la amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
156.23
La amina anterior se preparó utilizando los
procedimientos mostrados en la Publicación de Patente Internacional
Núm. WO 98/11064 (cuya descripción se incorpora en la presente
memoria como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
157
Etapa
A
Tomando el ácido carboxílico conocido (J. Med.
Chem. 1996, 39, 4654-4666, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia) y sometiéndolo en
las condiciones esbozadas en el Ejemplo Preparativo 112, se puede
preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa A, excepto porque se utilizó
dimetilamina y el compuesto de la Etapa A anterior, se puede
preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa B anterior, se puede preparar el producto.
\newpage
Ejemplo preparativo
158
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 157, Etapas A-C, excepto
porque se utilizó cloruro de trifluorometilsulfonilo en la Etapa A
anterior, se puede preparar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.1
Etapa
A
Utilizando la nitro-amida del
Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa A, se puede preparar la estructura
de la amidina siguiendo un procedimiento similar al de Tetrahedron
Lett., 2000, 41 (11), 1677-1680 (cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Utilizando el producto de la Etapa A y el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, se
podría obtener la amino-amidina deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo alternativo
500.2
Etapa
A
Tratando la nitro-amida del
Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B con POCl_{3} y con posterioridad
MeNH_{2}, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica,
se obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Tratando el producto de la Etapa A de acuerdo
con el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa
E, se podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Utilizando el producto de la Etapa B y el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, se
obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.3
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en Zh. Obshch. Khim., 27, 1957, 754, 757 (cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia), utilizando en
cambio 2,4-diclorofenol y cloruro dimetilfosfínico,
se obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en J. Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22 (cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como referencia), se
obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221 (cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia), se obtendría el
compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659 (cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como referencia), se
obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo alternativo
500.4
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991,
119-129 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia), utilizando en cambio
4-clorofenol, se obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Utilizando un procedimiento similar al de
Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991,
119-129 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia), utilizando en cambio MeMgBr, se
podría preparar el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221 (cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia), se obtendría el
compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en J. Med. Chem., 27,1984, 654-659 (cuya descripción
se incorpora en la presente memoria como referencia), se obtendría
el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.5
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828 (cuya
descripción se incorpora en la presente memoria como referencia),
pero utilizando CH_{3}CCMgBr, se podría obtener el compuesto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.6
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.1, Etapa B utilizando
3-metoxitiofeno, se podría obtener el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Utilizando el producto de la etapa A y siguiendo
el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E,
se podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Utilizando el producto de la Etapa B y siguiendo
el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa D,
se podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Utilizando el producto de la Etapa C y siguiendo
el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B,
se podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Tratando el producto de la Etapa D con
n-BuLi a -78ºC en THF y sofocando el anión
resultante con CO_{2} de acuerdo con un procedimiento de la
literatura convencional, se podría obtener el compuesto deseado
siguiendo la elaboración con ácido acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Utilizando el producto de la Etapa E y el
procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa C, se
podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
Utilizando el producto de la etapa F y siguiendo
el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Etapa E,
se podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
Utilizando el producto de la Etapa G y siguiendo
el procedimiento mostrado en el Ejemplo Preparativo 2, Etapa B, se
podría obtener el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo preparativo
500.7
Etapa
A
Si se utilizara un procedimiento similar al
utilizado en el Ejemplo Preparativo 13.3 Etapa B, excepto porque se
utilizó el hidroxiácido de Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (9), 1996,
1043 (cuya descripción se incorpora en la presente memoria como
referencia), se obtendría el compuesto metoxilado deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Si se utilizara un procedimiento similar al
utilizado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa B, excepto porque se
utilizó el producto de la Etapa A anterior, se obtendría el
compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Si se utilizara un procedimiento similar al
utilizado en Synth. Commun. 1980, 10, pág. 107 (cuya descripción se
incorpora en la presente memoria como referencia), excepto porque se
utilizó el producto de la Etapa B anterior y
t-butanol, se obtendría el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Si se utilizara un procedimiento similar al
utilizado en Synthesis, 1986, 1031 (cuya descripción se incorpora en
la presente memoria como referencia), excepto porque se utilizó el
producto de la Etapa C anterior, se obtendría el compuesto de
sulfonamida deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Si se utilizara un procedimiento similar al
utilizado en el Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa E, excepto porque se
utilizó el producto de la Etapa D anterior, se obtendría el
compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Si se tratara el producto de la Etapa C del
Ejemplo 1125 con BuLi (2,2 eq.) en THF seguido de la extinción de la
mezcla de reacción con cloruro de
N,N-dimetilsulfamoilo (1,1 eq.) se podría
obtener.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Si se utilizara el producto de Etapa A anterior
y se siguiera la Etapa E del Ejemplo Preparativo 500.7, se obtendría
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
500.9
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mL) a
-78ºC se le añadió ácido clorosulfónico (8,5 mL) gota a gota. La
mezcla se agitó durante 15 min a -78ºC y 1,5 h a temperatura
ambiente. Después de eso, la mezcla se vertió cuidadosamente en
hielo triturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron a través de un lecho de gel de sílice de
1-in. El producto filtrado se concentró a vacío para
producir el compuesto deseado (4,2 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (4,5 g) se
disolvió en diclorometano (140 mL) y se añadió a trietilamina (8,8
mL) seguido de dietilamina en THF (2M, 21 mL). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó
con salmuera y bicarbonato saturado (ac) y salmuera de nuevo, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un lecho de gel
de sílice de 1-in. El producto filtrado se concentró
a vacío para producir el compuesto deseado (4,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de la Etapa B anterior (4,3 g) se
disolvió en diclorometano (125 mL) y se enfrió en un baño a -78ºC.
Se añadió una solución de tribromuro de boro (1,0 M en
diclorometano, 24,3 mL). La mezcla se agitó durante 4 h mientras la
temperatura se aumentaba lentamente de -78ºC a 10ºC. Se añadió
H_{2}O, las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica combinada y los extractos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron a vacío para producir 3,96 g del
compuesto hidroxilado deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la etapa C anterior (3,96 g) se
disolvió en 125 mL de diclorometano, y se añadió a carbonato de
potasio (6,6 g) seguido de bromo (2 mL). La mezcla se agitó durante
5 h a temperatura ambiente, se sofocó con 100 mL de H_{2}O. La
mezcla acuosa se ajustó a pH \sim 5 utilizando una solución acuosa
0,5 N de cloruro de hidrógeno, y se extrajo con diclorometano. Los
extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, y se filtraron a través de un lecho de celite. El producto
filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4,2 g de el
compuesto bromado deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El producto de la Etapa D (4,2 g) se disolvió en
100 mL de acetona y se añadió a carbonato de potasio (10 g) seguido
de yodometano (9 mL). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó
durante 3,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se filtró a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se
concentró a vacío hasta un residuo de color pardo oscuro, que se
purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con
diclorometano-hexanos (1:1, v/v) para producir 2,7 g
del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
El producto de la etapa E (2,7 g) se convirtió
en el compuesto imínico deseado (3 g), siguiendo un procedimiento
similar al del Ejemplo Preparativo 13.19 etapa D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
La imina producto de la etapa F (3 g) se
disolvió en 80 mL de diclorometano y se enfrió en un baño a -78ºC.
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro (1,0 M en
diclorometano, 9,2 mL). La mezcla se agitó durante 4,25 h de -78ºC
a 5ºC. Se añadió H_{2}O (50 mL), y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los
extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron
hasta un residuo oleoso. El residuo se disolvió en 80 mL de metanol,
se agitó con acetato de sodio (1,5 g) e hidrocloruro de
hidroxiamina (0,95 g) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1,0 M ac, 50
mL) y éter (100 mL). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se
lavó con éter tres veces. Los lavados en éter combinados se
volvieron a extraer con H_{2}O una vez. Las capas acuosas se
combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajustaron a
pH-6 utilizando soluciones acuosas de cloruro de
hidrógeno 3,0 M y 0,5 M, y se extrajeron con diclorometano. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para
producir 1,2 g del compuesto amínico deseado.
\newpage
Ejemplo preparativo
600
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.19 Etapa D, la imina se preparó a partir del
bromoéster conocido (1,0 g) para producir 1,1 g (79%) en forma de un
sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de Etapa A (0,6 g) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 13.19, Etapa E para proporcionar el producto amínico
0,19 g (64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto de Etapa B (1,0 g) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 13.19 Etapa B para producir el ácido en forma de un
sólido de color amarillo 0,9 g (94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de Etapa C(0,35 g) se hizo
reaccionar siguiendo el procedimiento mostrado en el Ejemplo
Preparativo 13.19, Etapa E para producir el aminoácido en forma de
un sólido de color amarillo 0,167 g (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
601
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 2-metilfurano
(1,72 g) en éter se le añadió BuLi (8,38 mL) a -78ºC y se agitó a
temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se
enfrió de nuevo a -78ºC y se sofocó con ciclopropilamida y se agitó
durante dos horas a -78ºC y se templó lentamente a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a
temperatura ambiente y se sofocó con la adición de cloruro de amonio
saturado solución. La mezcla se recogió en un embudo separador, se
lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
La eliminación del disolvente mediante filtración proporcionó la
cetona bruta, que se purificó utilizando cromatografía en columna
para proporcionar la cetona 3,0g (87%) en forma de un aceite de
color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de cetona (1,0 g) de la Etapa A
anterior en THF (5,0 mL) a 0ºC se le añadió
R-metiloxazoborolidina (1,2 mL, 1M en tolueno) gota a gota
seguido de adición de una solución de borano formando complejo con
sulfuro de dimetilo (1,85 mL, 2M en THF). La mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente
durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió
MeOH cuidadosamente. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se
concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se
lavó con agua, HCl 1 M (10 mL), bicarbonato de sodio saturado (10,0
mL) agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, la eliminación del disolvente mediante filtración
proporcionó el alcohol bruto que se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice para proporcionar el alcohol bruto 0,91 g (91%) en
forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
601.A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Si se siguiera el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 601, pero utilizando la ciclopentilamida en
lugar de la ciclopropilamida (preparada de acuerdo con
procedimientos convencionales), se obtendría el alcohol deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Si se siguiera el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.25, utilizando en cambio el alcohol de la
Etapa A anterior, se obtendría la amina del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
601.B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Si se siguiera el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 601.A, pero utilizando
4-isopropilfurano en lugar de
5-metilfurano, se obtendría el alcohol deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Si se siguiera el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.25, utilizando en cambio el alcohol de la
Etapa A anterior, se obtendría la amina del título.
\newpage
Ejemplo preparativo
602
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla equimolar de
2-metilfurano (1,0 g) y anhídrido (2,6 g) se mezcló
con SnCl_{4} (0,05 mL) y se calentó a 100ºC durante 3 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua (10 mL),
seguido de una solución saturada de carbonato de sodio hasta que se
volvió alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias
veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente
mediante filtración proporcionó la cetona bruta, que se purificó
utilizando cromatografía de gel de sílice para proporcionar la
cetona 0,9 g (43%) en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El alcohol del título se obtuvo siguiendo un
procedimiento similar mostrado en el Ejemplo Preparativo 601.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
603
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-metilfuran-2-aldehído
(1,0 g) y
3-bromo-3,3-difluoropropeno
(2,24 g) en DMF (30 mL) se le añadió polvo de indio (1,66 g) y
yoduro de litio (50,0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la
noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se
lavó con agua, salmuera y se purificó mediante cromatografía de gel
de sílice para proporcionar el alcohol bruto 2,8 g (92%).
\newpage
Ejemplos preparativos 603A Y
603D
Si se siguiera el procedimiento del Ejemplo
Preparativo 64, utilizando el aldehídos, los aminoalcoholes y los
organolitios de la Tabla siguiente, se obtendrían las amina producto
ópticamente puras de la Tabla siguiente.
\newpage
Ejemplos preparativos
604-611
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en los Ejemplos Preparativos 13.25 o 601 se prepararon los
siguientes Alcoholes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
620-631
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 13.25 se prepararon las siguientes Aminas
a partir de los Alcoholes correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1001
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3 mL,
34,27 mmoles) a una mezcla de ácido
2-metoxi-6-
(trifluorometil)benzoico (1,5 g, 6,81 mmoles) (preparado de
acuerdo con un método conocido, véase: documento EP 0897904B1),
N,N-dimetilformamida (0,3 mL), y diclorometano (40 mL)
agitando a rt. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La
evaporación del disolvente y del cloruro de oxalilo en exceso y el
secado a vacío proporcionaron cloruro de
2-metoxi-6-(trifluorometil)benzoilo
en forma de un sólido, que se utilizó sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una solución de cloruro de
2-metoxi-6-(trifluorometil)benzoilo
(aprox. 6,81 mmoles) de la Etapa A anterior en diclorometano (20 mL)
se añadió gota a gota a una mezcla de
4-(dimetilamino)piridina (42 mg, 0,34 mmoles), trietilamina
(2,8 mL, 20,09 mmoles), y una solución 2 M de dimetilamina en
tetrahidrofurano (7 mL, 14 mmoles), y diclorometano (30 mL) agitando
a rt. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió una
mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó
con una solución de HCl 1 N, agua, y una solución saturada de
bicarbonato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (acetato de etilo:hexanos, 3:1 v/v) para
proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,24
g, 74% de dos etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una mezcla de la amida de la Etapa B anterior
(1,8 g, 7,28 mmoles), tetracloruro de carbono (25 mL), y polvo de
hierro (305 mg, 5,46 mmoles) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
bromo (0,94 mL, 18,34 mmoles) agitando. Después de la adición, la
mezcla se agitó a rt durante 1 h y a 50ºC durante 3 h. La mezcla se
enfrió a rt, se diluyó con diclorometano, y se vertió lentamente en
una solución fría de NaHSO_{3} al 10%. Después de agitar a rt
durante 0,5 h, la capa orgánica se separó y se concentró para
proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (2,26
g, 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico
concentrado (10 mL) a un matraz cargado con el bromuro de la Etapa C
anterior (600 mg, 1,84 mmoles) a 0ºC agitando. Después se añadió
gota a gota una mezcla de ácido nítrico (0,2 mL, 4,76 mmoles) y
ácido sulfúrico concentrado (0,3 mL). Después de la adición, la
mezcla se agitó a rt durante 3 h. La mezcla se añadió a
hielo-agua, se neutralizó con una solución de NaOH
al 15% a pH 7, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido de
color blanco (621 mg, 91%). pf 92ºC, m/e 371 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Una solución del compuesto de la Etapa D
anterior (1,2 g, 3,23 mmoles) en diclorometano (50 mL) se enfrió a
-75ºC. Se añadió gota a gota una solución 1 M de BBr_{3} en
diclorometano (7,5 mL, 7,5 mmoles) agitando. La mezcla se agitó a
-75ºC durante 2 h. La mezcla se añadió a hielo-agua.
Después de agitar a rt durante 0,5 h, la mezcla se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se concentró y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna
(diclorometano-metanol, 9:1 v/v) para proporcionar
el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,05 g, 91%).
m/e 357 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Una mezcla del compuesto de la Etapa E anterior
(1,08 g, 3,02 mmoles), metanol (30 mL), y Pd-C al
10% (250 mg) se sometió a hidrogenación a 3,61 kg/cm^{2} a rt
durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El
producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título
en forma de un sólido de color amarillo descolorido (930 mg, 96%).
pf 132ºC, m/e 249.
\newpage
Ejemplo Preparativo
1002
Etapa
A
A una solución etérica (45 mL seca) refrigerada
(-70ºC) de 3-bromotiofeno (3,8 mL) se le añadió BuLi
(30 mL) de 1,6 M en hexano) gota a gota, y la mezcla se agitó a
-70ºC durante 20 min. Se añadió gota a gota acetofenona (4,6 mL) en
éter (6 mL) agitando a -70ºC. Al cabo de 3 hrs, la mezcla se templó
a RT y se añadió NH_{4}Cl sat. (ac) y la mezcla se extrajo con
éter. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
vacío para producir el compuesto del título que se utilizó en la
Etapa B sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto bruto de la Etapa A anterior se
agitó con ácido oxálico (0,375 g) a 70ºC a presión reducida durante
3 hr, después se enfrió a RT y se extrajo con éter. La fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar
el producto en forma de un líquido de color amarillo descolorido
(5,7 g, 78% para las Etapas A-B).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Al producto de la Etapa B anterior (4,2 g)
diluido con diclorometano (30 mL) y conteniendo trietilsilano (6 mL)
se le añadió TFA (3 mL) en diclorometano (7,5 mL). Después de agitar
a RT durante 10 min, la mezcla se concentró a vacío para
proporcionar el producto en forma de un líquido incoloro (4,61 g,
80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución etérica (3,5 mL seca del tiofeno
producto (1,5 g) de la Etapa C anterior se le añadió BuLi (3,2 mL de
2,5M), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min, se enfrió a
RT, y se añadió gota a gota DMF (0,8 mL) en éter (3,5 mL). Después
de agitar durante 30 min, se añadió NH_{4}Cl sat. (ac) y la mezcla
se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío para producir el compuesto del título (1,71 g,
98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1003
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
A
El aldehído (0,50 g) se combinó con etilenglicol
(1 mL), benceno (40 mL) y monohidrato de pTSA (30 mg) y se agitó a
reflujo durante 20 hr. Se enfrió a temperatura ambiente, se
añadieron EtOAc y una solución de NaHCO_{3} sat. (ac), se separó
la fase orgánica, se concentró a vacío, y se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (EtOAc-Hex, 1:4) para
producir un líquido incoloro (60 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (0,607 g) se
agitó a 45ºC durante la noche con NaOH 1 N(ac), después se
enfrió a temperatura ambiente, se aciduló con HCl 3 N y se extrajo
con EtOAc. El lavado con salmuera y la concentración a vacío
proporcionaron un sólido (5,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 1, excepto porque se utilizó el producto
de la Etapa B anterior y dimetilamina en THF (2M), se obtuvo el
producto (1,21g bruto).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C anterior se disolvió
en THF y se agitó con HCl 0,3 N(ac) y se agitó a RT durante
4 hr. La concentración a vacío proporcionó un aceite de color
amarillo descolorido (1,1 g, 67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1004
Etapa
A
A una solución refrigerada (-78ºC) de ácido
metoxibenzofuran-2-carboxílico (1 g)
se le añadió DIBAL (30 mL, 1M en THF). Después de agitar durante 20
min, la mezcla se templó a RT y se agitó durante 4 hr, después se
vertió en NH_{4}Cl sat. (ac) (35 mL). Después de agitar a RT
durante 20 min, se añadió HCl 6 M (ac) y la mezcla se extrajo con
EtOAc, la fase orgánica se secó y después se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía de gel de sílice
(EtOAc-hexano, 3:7) proporcionó el alcohol en forma
de un sólido (0,4 g, 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla del producto de la Etapa A anterior
(0,9 g), EtOAc (50 mL) y MnO_{2} (5,2 g) se agitó a RT durante 22
h, después se filtró y se concentró a vacío. El sólido se volvió a
disolver en EtOAc (50 mL), se añadió MnO_{2} (5,2 g) y la mezcla
se agitó durante 4 hrs adicionales. La filtración, la concentración
y la purificación sobre gel de sílice (EtOAc-Hexano,
1:3) produjeron el compuesto del título en forma de un sólido (0,60
g, 67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1004A
Etapa
A
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
t-butóxido de potasio (2,5 g) en HMPA (20 ml) se le
añadió 2-nitropropano (2 ml) gota a gota. Al cabo de
5 min, se añadió a la mezcla una solución de
metil-5-nitro-2-furoato
(3,2 g) en HMPA (8 ml) y se agitó durante 16 hrs. Se añadió agua y
la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con
agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea en
columna (Hex/EtOAc, 6:1) para producir 3,6 g de producto (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de producto de la Etapa A (3,6 g)
en tolueno (16 ml) se le añadió hidruro de tributilestaño (5,4 ml)
seguido de AIBN(555 mg). La mezcla se calentó a 85ºC durante
3,5 hr. Después de enfriar, la mezcla se separó mediante
cromatografía instantánea en columna (Hex/EtOAc, 7:1) para
proporcionar 2,06 g de producto (73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una solución de producto de la Etapa B (2,05
g) en THF (60 ml) a 0ºC se le añadió una solución de LAH (1M en
éter, 12,8 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 min. Se añadió agua y NaOH 1 M hasta que se formó un precipitado,
se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 min y después se filtró a
través de un lecho de celite. El producto filtrado orgánico se
concentró a vacío para producir 1,56 g de producto (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de producto de la Etapa
C(2,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió oxidante
Dess-Martin (7,26 g) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y
se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con éter (200 ml). La
capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para producir un aceite
y un sólido. La sustancia se extrajo con éter y se filtró. Algo de
sólido cristalizó del producto filtrado, se filtró de nuevo, y el
producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar 2,19 g de
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1004B
Etapa
A
A una suspensión de ácido
5-bromo-2-furoico
(15 g) en CH_{2}Cl_{2} (275 ml) a temperatura ambiente se le
añadió cloruro de oxalilo (6,9 ml) seguido de una cantidad
catalítica de N,N'-dimetilformamida ( (0,3 ml). La
mezcla se agitó durante 1 hr, después de lo cual, se añadieron EtOH
(20 ml) y TEA (22 ml) y después se dejó agitando durante la noche.
La mezcla se concentró a vacío y se extrajo con hexanos y
hexanos/CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se concentraron a vacío para
producir un aceite (17,2 g, 93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A (17,2 g), tricloruro
de aluminio (19,52 g) y disulfuro de carbono (150 ml) se combinaron
en un matraz. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de
n-octadecilo (24,4 g) en disulfuro de carbono (50
ml) a lo largo de 45 min. La reacción se agitó durante 2,5 hrs,
después de lo cual, se añadieron 300 ml de hielo triturado y agua.
Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La sustancia bruta se
purificó mediante cromatografía instantánea en columna
(hexanos/CH_{2}Cl_{2}, 3:1) para producir 7,91 g de producto
(37%).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
C
Al producto de la etapa B (7,9 g) en THF (140
ml) a -10ºC se le añadió una solución de LAH (1M en THF, 28,5 ml).
La solución se agitó durante 2,5 hrs a 15ºC. Se añadieron
cuidadosamente agua y NaOH 1 M a la mezcla, seguido de EtOAc y se
dejó agitando durante 1,5 hrs. La reacción se filtró a través de un
lecho de sílice y el producto filtrado se concentró a vacío para
producir 6,48 g de producto bruto (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El producto de la Etapa C(6,32 g) se
disolvió en THF (140 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota
una solución de t-BuLi (2,5 M en hexanos, 22 ml) y
se dejó agitando durante 15 min. Después se añadió un exceso de agua
(70 ml) y la reacción se dejó agitando durante otra hora. Se
añadieron CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y salmuera (50 ml) y las capas
se separaron. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío para producir 5,33 g de producto bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una solución del producto de la Etapa D (5,33
g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió una solución de
peryodinano Dess-Martin en CH_{2}Cl_{2} (15% en
peso, 12,6 g). La mezcla se agitó durante 1,5 hr y después se diluyó
con éter (400 ml) y se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La capa
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se filtró a través de un
lecho de sulfato de magnesio/sílice. El producto filtrado se
concentró a vacío y se purificó a través de cromatografía
instantánea en columna (hex/EtOAc, 50:1, 25:1) para producir 3,06 g
de un aceite (74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1005
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo Preparativo 1004, excepto porque se utilizó ácido
5-clorobenzofuran-2-carboxílico
(1,5 g), se obtuvo el compuesto del título (sólido, 0,31 g,
24%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1006
Etapa
A
El cloruro de sulfonilo del Ejemplo Preparativo
13.29 Etapa A (1,5 g) se agitó con AlCl_{3} y benceno durante 15
min a 20ºC. El tratamiento con NaOH, la extracción con Et_{2}O, la
concentración a vacío, y la purificación mediante cromatografía en
columna (sílice, hexano-EtOAc, 5:2) proporcionaron
la fenilsulfona (1,5 g, 84%, MH^{+} = 255).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo procedimientos similares a los
utilizados en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapas
C-G, excepto porque se utilizó la sulfona de la
Etapa A anterior, se preparó el compuesto del título (0,04 g, 27%,
MH^{+} = 256).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1030
Etapa
A
El producto del Ejemplo Preparativo 34.18, Etapa
B (2 g, 8 mmoles) se agitó con morfolina (0,9 mL, 10,29 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (2,2 g, 15,9 mmoles) en 50 mL de acetona a RT para
obtener el derivado de morfolinobutilfurano (1,22 g, 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 34.18 Etapa D, pero utilizando el producto (1,2
g) de la Etapa A anterior, se preparó el aldehído del título (0,9 g,
66%, mezcla regioisomérica 1:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1030-A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 1030 Etapas A-B, pero utilizando
N-metilpiperazina en lugar de morfolina, se podría
preparar el aldehído del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1030-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo Preparativo 1030 Etapas A-B, pero utilizando
N,N-dimetilamina en lugar de morfolina, se podría
preparar el aldehído del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1031
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-bromobenzofurano (950 mg, 4,82 mmoles) en éter
anhidro (12 mL) se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota una
solución 1,7 M de t-BuLi en pentano (6 ml, 10,2 mmoles) en
argón. Después de la adición, la mezcla se agitó a -78ºC durante 20
min, seguido de la adición de una mezcla de DMF (0,8 mL) y éter (1
mL). Se dejó que la mezcla se templara a rt y se agitó durante 0,5
h. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se vertió a una solución
saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(acetato de etilo-hexanos, 1:5 v/v) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo
descolorido (490 mg, 70%).
\newpage
Ejemplos preparativos
1040-1054
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 64 pero utilizando los aldehídos, los
aminoalcoholes, y los reactivos de organolitio asequibles
comercialmente (o preparados) de la Tabla siguiente, se obtuvieron
las aminas producto ópticamente puras de la Tabla siguiente.
\newpage
Ejemplos preparativos
1100-1126
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 34 pero utilizando los aldehídos asequibles
comercialmente y los reactivos de Grignard/Organolitio enumerados en
la Tabla siguiente, se obtuvieron las aminas producto.
\newpage
Ejemplos preparativos
1200A-1203A
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.29 pero utilizando la amina asequible
comercialmente, se obtuvieron los productos de hidroxiaminotiofeno
enumerados en la Tabla siguiente.
Ejemplo preparativo
1300
El compuesto del título del Ejemplo Preparativo
13.32 (0,35 g) se trató con ácido sulfúrico concentrado (3 mL)
durante 6 hrs, después se vertió sobre hielo, y el pH se adjuntó a 4
con NaOH. La extracción con EtOAc, y el secado de la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} produjeron el compuesto del título (159 mg,
64%, MH^{+} = 223).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1301
Etapa
A
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 605 pero utilizando el éster fluoroisopropílico
asequible comercialmente, se obtuvo el alcohol producto se obtuvo
(1,2 g, 84%, M-OH = 155).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo el procedimiento mostrado en el
Ejemplo Preparativo 625 pero utilizando el alcohol de la Etapa A
anterior, se obtuvo la amina producto (350 mg, 35%,
M-NH_{2} = 155).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1302
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa B, excepto porque se utilizó
el cloruro de arilsulfonilo asequible comercialmente (0,15 g) y
dietilamina (2,2 eq), se obtuvo la dimetilsulfonamida (0,12 g, 71%,
MH^{+} = 323).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa A anterior (0,12 g), se obtuvo el fenol
(0,112 g, 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa B anterior (0,112 g), se obtuvo el compuesto
del título (0,1 g, 99%, MH^{+} = 245).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1303
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto
porque se utilizó piperidina en la Etapa A (0,078 g) en lugar de
dietilamina, se obtuvo el compuesto del título (0,070 g, 35%,
MH^{+} = 257).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1304
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapas A-C, excepto
porque se utilizó dimetilamina (2M en THF) en la Etapa A en lugar de
dietilamina, se obtuvo el compuesto del título (1,92 g, 72%,
MH^{+} = 217).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1305
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 1302 Etapa A, excepto porque se utilizó la
fenetilamina indicada (4,99 g), se obtuvo el producto (5,96 g, 86%,
MH^{+} = 210).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto de la Etapa A anterior (5,0 g) se
añadió a 30 g de PPA a 150ºC y la mezcla resultante se agitó durante
20 min, después de verterla en hielo y se extrajo con diclorometano.
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc:MeOH, 95:5)
para proporcionar el producto (0,5 g, 9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa D, excepto porque se utilizó
el compuesto de la Etapa B anterior (0,14 g), se obtuvo el producto
(0,18 g, 87%, MH^{+} = 256).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 11 Etapa B, excepto porque se utilizó el
compuesto de la Etapa C anterior (0,18 g), se obtuvo el producto
(0,17 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.3, Etapa B, excepto porque se utilizó
el compuesto de la Etapa D anterior (0,17 g), se obtuvo el producto
(0,17 g, 95%, MH^{+} = 315).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa E anterior (0,17 g), se obtuvo el nitrofenol
(0,165 g, 99%, MH^{+} = 303).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa F anterior (0,165 g), se obtuvo el compuesto
del título (0,128 g, 86%, MH^{+} = 193).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1306
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 11, Etapa B, excepto porque se utilizó la
lactama (0,179 g), se obtuvo el compuesto del título (0,25 g,
25%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa A anterior (0,055 g), se obtuvo el fenol
(0,045 g, 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10.55, Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa B anterior (0,045 g), se obtuvo el compuesto
del título (0,022 g, 57%, MH^{+} = 179).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1307
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 2, excepto porque se utilizó 3
(R)-hidroxipirrolidina\cdotHCl (1,36 g), se
obtuvo el compuesto del título (2,25 g, 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1308
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 2, excepto porque se utilizó morfolina, se
obtuvo el compuesto del título (3,79 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1309
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa B, excepto porque se utilizó
el cloruro de nitrofenilsulfonilo asequible comercialmente y
dietilamina (2,2 eq), se obtuvo la dimetilsulfonamida (90%, MH^{+}
= 231).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10,55, Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa B anterior, se obtuvo el compuesto del
título (45%, MH^{+} = 201).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1310
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa B, excepto porque se utilizó
el cloruro de nitrobenzoilo asequible comercialmente y la amina
asequible comercialmente indicada, se obtuvo la benzamida (13%,
MH^{+} = 253).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10.55, Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del
título (94%, MH^{+} = 223).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1311
Etapa
A
A una solución en (20 mL) de cloruro de
metoxitiofenosulfonilo (1,5 g) se le añadió AlCl_{3} (2,0 g) a RT.
Al cabo de 15 min, la mezcla se añadió a HCl 0,1 N(ac)
agitando, después se extrajo con Et_{2}O. El lavado de la fase
orgánica con salmuera, el secado sobre MgSO_{4}, la concentración
a vacío y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice
(Hexano:EtOAc, 5:2) produjo el compuesto del título (1,5 g,
84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 13.29 Etapas C-G, excepto
porque se utilizó el producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el
compuesto del título (3%, MH^{+} = 380).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1312
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 1311, Etapa A, excepto porque se utilizó
el cloruro de sulfonilo asequible comercialmente, se obtuvo la
difenilsulfona (880 mg, 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 11, Etapa B, excepto porque se utilizó el
producto de la Etapa A anterior, se obtuvo el compuesto del título
(0,90 g, 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10.55, Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa B anterior (0,16 g), se obtuvo el compuesto
del título (0,106 g, 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1313
Etapa
A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 1311, Etapa A, excepto porque se utilizó
el fenol asequible comercialmente (2 g), se obtuvo el nitroácido
(\sim13 mmoles).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Al producto de la Etapa A anterior se le
añadieron cloruro de oxalilo (3,5 mL) y dos gotas de DMF (\sim13
mmoles) disuelta en diclorometano (100 mL). Después de agitar a RT
durante la noche, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con
diclorometano (50 mL), se enfrió a 0ºC. Se añadieron dimetilamina en
THF (20 mL de 2N) y TEA (8 mL). Al cabo de 3 hr de agitación, la
mezcla se concentró a vacío, se añadió NaOH ac. (1 M), y la mezcla
se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH
= 2 utilizando HCl (ac) 6N, y se extrajo con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron,
se concentraron a vacío, y el producto se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (700 mL de diclorometano/20 mL de
MeOH/1 mL de AcOH) para producir el compuesto del título (800 mg,
27% para dos etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado
en el Ejemplo Preparativo 10.55 Etapa C, excepto porque se utilizó
el producto de la Etapa B anterior (780 mg), se obtuvo el compuesto
del título (0,46 g, 68%).
\newpage
Ejemplo preparativo
1314
Etapa
A
El
4-bromo-3-hidroxi-2-tiofenocarboxilato
de metilo (20 g, 84,36 mmoles) se disolvió en 400 mL de acetona. Se
añadió carbonato de potasio (58 g, 420,3 mmoles) seguido de
yodometano (45 mL), 424 mmoles). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 4,5 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a
través de un lecho fino de Celite, enjuagando con cloruro de
metileno. El producto filtrado se concentró a vacío para producir
22,5 g de
4-bromo-3-metoxi-2-tiofenocarboxilato
de metilo (bruto, 100%, MH^{+} = 251,0) en forma de un sólido de
color verde oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El producto de la Etapa A anterior (22,5 g,
84,36 mmoles) se disolvió en 60 mL de tetrahidrofurano y se añadió a
125 mL de a una solución acuosa 1,0 M de NaOH. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 días, después se lavó con éter (60 mL
x 2), se aciduló a pH-2 utilizando a una solución
acuosa 1,0 M de HCl. Los sólidos se separaron mediante precipitación
después de la acidulación, y se recogieron mediante filtración. El
sólido se disolvió en cloruro de metileno-acetato de
etilo (-4:1, v/v). La solución orgánica se lavó con H_{2}O y
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío hasta
un sólido de color amarillo claro, se secó adicionalmente a alto
vacío, produciendo 17,95 g de ácido
4-bromo-3-metoxi-2-tiofenocarboxílico
(90%, MH^{+} =237,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El ácido carboxílico (3,26 g, 13,75 mmoles)
disponible de la Etapa B anterior se trató con 30 mL de ácido
sulfúrico concentrado. La mezcla se selló en un matraz de fondo
redondo de un cuello, y se calentó a 65ºC durante 4,5 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 200 mL de
hielo triturado, y se extrajo con cloruro de metileno (100 mL x 3).
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con
H_{2}O (50 mL x 2), NaHCO_{3} sat. (50 mL x 3), y salmuera (50
mL). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a vacío hasta un aceite de color pardo oscuro, que se
purificó mediante cromatografía instantánea en columna (biotage,
columna de SiO_{2}) utilizando hexanos-cloruro de
metileno (3:1, v/v) como eluyentes. La eliminación de los
disolventes proporcionó 1,83 g de
3-bromo-4-metoxitiofeno
(69%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución agitada de
3-bromo-4-metoxitiofeno
(550 mg, 2,85 mmoles), preparada en la Etapa C anterior, en 30 mL de
cloruro de metileno a -78ºC se le añadió gota a gota por la pared
interna del matraz ácido clorosulfónico (0,48 mL, 7,21 mmoles). La
mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min, continuó a temperatura
ambiente durante 1 h, y se filtró a través de un lecho de gel de
sílice de 1-in, enjuagando con cloruro de metileno.
El producto filtrado se concentró a vacío para producir 270 mg de
cloruro de
4-bromo-3-metoxi-2-tiofenosulfonilo
(33%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una solución agitada del cloruro de
tiofenosulfonilo (270 mg, 0,926 mmoles) preparada en la Etapa D
anterior en 15 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se
le añadió trietilamina seguido de
N-metil-t-butilamina (0,25
mL, 2,094 mmoles). Al cabo de 20 h, la mezcla se diluyó con 50 mL de
cloruro de metileno, y se lavó con H_{2}O y salmuera. La solución
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró
hasta un residuo oleoso, que se purificó mediante TLC preparativa
(cloruro de metileno como eluyente) para proporcionar 73 mg de la
bromo-sulfonamida del título (23%) en forma de un
aceite casi incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Un matraz de fondo redondo de un cuello se cargó
con la bromo-sulfonamida (73 mg, 0,2133 mmoles, de
la Etapa E anterior), acetato de paladio (5 mg, 0,0223 mmoles),
binap (0,03212 mmoles), carbonato de cesio (139 mg, 0,4266 mmoles),
y benzofenonimina (0,06 mL, 0,358 mmoles). La mezcla se evacuó
mediante vacío común, y se recargó con nitrógeno. Se añadieron 3 mL
de tolueno anhidro. La mezcla se evacuó de nuevo, se recargó con
nitrógeno, y se calentó a reflujo durante 2,5 d. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se añadió cloruro de metileno (50 mL), la
mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, enjuagando con
cloruro de metileno. El producto filtrado se concentró a vacío para
producir 205 mg (bruto, MH^{+} = 443,1) de la imina producto
deseada en forma de un aceite de color pardo claro, que se utilizó
en la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
La imina de la Etapa F anterior (205 mg, bruta,
0,2133 mmoles) se disolvió en 5 mL de metanol, y se añadió a
acetato de sodio (81 mg, 0,9873 mmoles) seguido de hidrocloruro de
hidroxilamina (68 mg, 0,98 mmoles). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6,5 h, se sofocó con la adición de 10
mL de a una solución acuosa 1,0 M de NaOH. La mezcla acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (30 mL x 3). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío para formar un aceite
de color amarillo oscuro, que se purificó mediante TLC preparativa
(cloruro de metileno-metanol = 100:1, v/v) para
producir 34 mg (57% de dos etapas, MH^{+} = 279,0) de amina de
metoxi-tiofenosulfonamida en forma de un aceite de
color amarillo claro, que se solidificó al reposar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
A una solución agitada de hidruro de sodio (60%,
45 mg, 1,13 moles) en 3 mL de N,N'-dimetilformamida (DMF)
anhidra se le añadió gota a gota etanotiol (0,1 mL, 1,34 mmoles). Al
cabo de 10 min, la mezcla se volvió una solución transparente, y 1
mL de esta solución se recogió en una jeringa y se añadió gota a
gota a una solución agitada de amina de
metoxi-tiofenosulfonamida en 1 mL de DMF. La mezcla
se calentó hasta 95ºC, y se continuó durante 3,5 h. Después de
enfriar, la mezcla se vertió en 20 mL de a una solución acuosa 1,0 M
de NaOH. La mezcla acuosa se lavó con cloruro de metileno (30 mL x
3). Los lavados orgánicos se combinaron, se volvieron a extraer con
una solución acuosa 1,0 M de NaOH (15 mL) y H_{2}O (15 mL). La
capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron, se ajustaron a
pH-6 utilizando una solución acuosa 1,0 M de HCl, y
se extrajeron con cloruro de metileno (75 mL x 3). Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y
se concentraron a vacío para formar un aceite de color amarillo
oscuro. Este aceite se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se
lavó con H_{2}O (10 mL x 2) y salmuera (10 mL). La solución
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para
proporcionar 36 mg (100%, MH^{+} = 265,0) de amina de
hidroxitiofenosulfonamida en forma de un aceite de color
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1315
Etapa
A
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo Preparativo 1314, Etapa E, el cloruro de
4-bromo-3-metoxi-2-tiofeno-sulfonilo
(190 mg, 0,65 mmoles, disponible de la Etapa D, Ejemplo Preparativo
1314) se convirtió en la t-butilsulfonamida del
título (56 mg, 26%, MH^{+} = 328,1) tras el tratamiento de
trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmoles) y t-butilamina
(0,15 mL, 1,43 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La t-Butilsulfonamida (98 mg,
0,3 mmoles) disponible de la Etapa A anterior se convirtió en la
imina producto (296 mg, bruta, MH^{+} = 429,1) utilizando el
procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo Preparativo
1314.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La imina producto (296 mg, bruta, \sim0,3
mmoles) se transformó el la tiofeno-amina deseada
(23 mg, 30% de dos etapas, MH^{+} = 265,0) utilizando el
procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo Preparativo
1314.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Si se aplicara el procedimiento mostrado en la
Etapa H del Ejemplo Preparativo 1314, pero utilizando la
tiofenoamina disponible de la Etapa C anterior, se obtendría la
amina de hidroxitiofenosulfonamida del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1316
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Siguiendo los procedimientos mostrado en el
Ejemplo Preparativo 13.29, Etapa B a F, pero utilizando la
dietilamina, el cloruro de
3-metoxi-2-tiofenosulfonilo
(disponible de la Etapa A, Ejemplo Preparativo 13.29) se convirtió
en la dietilsulfonamidotiofenoimina (MH^{+} = 429,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
La tiofenoimina (1,5 g, 3,5 mmoles), disponible
de la Etapa A anterior, se disolvió en 30 mL de CH_{2}Cl_{2}, y
se añadió a carbonato de potasio (1,2 g, 8,70 mmoles) seguido de
adición gota a gota de bromo (0,32 mL, 6,25 mmoles). Después de
agitar durante 2 d, se añadió H_{2}O. Las dos capas se separaron.
La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL x 2). Las
capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa
al 10% de Na_{2}S_{2}O_{3} (40 mL x 2) y salmuera (40 mL), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un
aceite de color pardo oscuro. Este aceite se separó mediante TLC
preparativa (CH_{2}Cl_{2} como eluyente), para producir 0,96 g
(54%) de la bromo-imina deseada en forma de un
aceite de color amarillo brillante (M^{+} = 507, M + 2 = 509).
\newpage
Etapa
C
La bromoimina (0,95 g, 1,87 mmoles), disponible
de la Etapa B anterior, se disolvió en 15 mL de THF anhidro, se
enfrió en un baño a -78ºC, y se trató con una solución 2,5 M de
n-butil litio en hexanos (1,2 mL, 3,0 mmoles) gota
a gota por la pared interior del matraz. Al cabo de 30 min, se
añadió yodometano (0,35 mL, 5,62 mmoles). La reacción continuó
durante 5 h, tiempo durante el cual el baño refrigerante se dejó
templando lentamente a 0ºC. La mezcla se sofocó con H_{2}O (25
mL), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL x 2). Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4},
y se concentraron a vacío para producir 0,93 g (bruto, >100%) de
la imina metilada deseada en forma de un aceite de color amarillo
oscuro (MH^{+} = 443,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
La metil-imina bruta (0,93 g),
preparada en la etapa C anterior, se convirtió en la
metil-hidroxil-amina (0,21 g, 41%,
MH^{+} = 265,0) utilizando los procedimientos descritos en la
Etapa G del Ejemplo Preparativo 13.29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
1203-1234
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo Preparativo 22 pero utilizando la amina asequible
comercialmente o preparada del Ejemplo Preparativo indicado en la
Tabla siguiente, se obtuvieron los siguientes intermedios de dióxido
de tiadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tiadiazol intermedio del Ejemplo Preparativo
22 (65 mg, 0,2 mmoles), isopropilamina (17 \mul, 0,2 mmoles) y
DIEA (100 \mul) se combinaron en MeOH (2 ml) y se agitaron durante
la noche a temperatura ambiente. La reacción se purificó mediante
cromatografía líquida para proporcionar el producto (22 mg, 31%, MH+
= 31%).
\newpage
Ejemplos
2-71
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo 1 pero utilizando la amina asequible comercialmente (o
preparada) y el dioxido de tiadiazol intermedio de los Ejemplos
Preparativos indicados en la Tabla siguiente y agitando las mezclas
de reacción de la temperatura ambiente a la de reflujo, se
obtuvieron los siguientes productos de dioxido de tiadiazol.
\newpage
Ejemplos
100-188
Si se siguiera un procedimiento similar al
mostrado en el Ejemplo 2, pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) y el intermedio de dioxido de tiadiazol
del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla siguiente y agitando
las mezclas de reacción de la temperatura ambiente a la de reflujo,
se podrían obtener los productos de dioxido de tiadiazolin de la
Tabla siguiente.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El óxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo
22.1 (55 mg, 0,17 mmoles) se añadió a
R-2-fenilpropilamina (0,024 mL, 0,17
mmoles) en metanol (2 ml) con diiospropiletilamina (100 \muL). La
mezcla de reacción se sometió a microondas a 100 W durante 4 hrs
después se purificó mediante HPLC preparativa. La concentración de
las fracciones deseadas proporcionó el producto puro (12,4 mg, 18%).
MH^{+} = 413,9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El óxido de tiadiazol del Ejemplo Preparativo
22.2 (56 mg, 0,2 mmoles) se añadió a
2-amino-6-cianofenol
(27 mg, 0,2 mmoles) en metanol (2 ml) con diiospropiletilamina (100
\muL). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 100 W
durante 24 hrs, después se purificó mediante HPLC preparativa. La
concentración de las fracciones deseadas proporcionó el producto
puro (11 mg, 15%). MH^{+} = 367,9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio de Monóxido de
tiadiazol del Ejemplo Preparativo 22.1 (100 mg, 0,3086 mmoles) y la
Furilamina del Ejemplo Preparativo 75.1 (43 mg, 0,3086 mmoles) en
metanol (2 mL) se le añadió trifluoroacetato de sodio (84 mg, 0,6172
mmoles), seguido de adición gota a gota de diisopropiletilamina (80
mg, 0,6172 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche
a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron a presión
reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en capa
fina preparativa utilizando Diclorometano-Metanol
(20:1) para proporcionar el compuesto en forma de un sólido de color
blanco. (Rendimiento: 98 mg, 74%, p.f. = 140ºC).
\newpage
Ejemplos
201.1-201.9
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo 201, pero utilizando la amina y el intermedio de óxido
de tiadiazol del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla siguiente,
se prepararon los productos de óxido de tiadiazol de la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
202-245
Si se siguiera un procedimiento similar al
mostrado en el Ejemplo 201A, pero utilizando la amina asequible
comercialmente (o preparada) y el intermedio de óxido de tiadiazol
del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla siguiente y agitando
las mezclas de reacción de la temperatura ambiente a la de reflujo,
se podrían obtener los productos de óxido de tiadiazol de la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
246-373
Si se siguiera un procedimiento similar al
mostrado en el Ejemplo 201A, pero utilizando las aminas de los
Ejemplos Preparativos indicados en la Tabla siguiente (o las aminas
asequibles comercialmente indicadas en la Tabla siguiente), y los
intermedios de óxido de tiadiazol de los Ejemplos Preparativos
indicados en la Tabla siguiente y agitando las mezclas de reacción
de la temperatura ambiente a la de reflujo, se podrían obtener los
productos de óxido de tiadiazol de la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
2001-2113
Siguiendo un procedimiento similar al mostrado
en el Ejemplo 1 pero utilizando la amina asequible comercialmente o
preparada del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla siguiente, se
obtuvieron los siguientes productos de dioxido tiadiazol.
Claims (99)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables,
donde:
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona del grupo que consiste en:
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores de
dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes
seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en:
grupos
R^{9};
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
donde uno o ambos de los anillos
anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo
que consiste en: grupos
R^{9};
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos fenílicos
anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo
que consiste en: grupos R^{9};
y
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona del grupo que consiste en
n es de 0 a
6;
p es de 1 a 5;
X es O, NR^{18}, o S;
Z es de 1 a 3;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -SO_{2}NR^{13}
R^{14} -NHC(O)R^{13},
-NHSO_{2}
NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13}, un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida no sustituido, y un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NHOR^{13}, -C(O)NR^{13}OH, -S(O_{2})OH, -OC(O)R^{13}, un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida no sustituido, y un grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heterocíclico con funcionalidad ácida sustituido estando seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano,
halógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos
alquilo donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente,
cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo sustituido con 1 a 4 grupos
alquilo, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13}, -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}R^{13}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
-C(O)OR^{13}, -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}R^{13}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
donde hay de 1 a 6 sustituyentes en
dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
y
donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo
heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; o
R^{3} y R^{4} tomados junto con los átomos
de carbono a los que están unidos en el sustituyente fenílico B
forman un anillo fusionado de la
fórmula:
donde Z^{1} o Z^{2} es un
anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido
(preferiblemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros),
conteniendo opcionalmente dicho anillo Z^{1} o Z^{2} un
heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y
NR^{18}; donde hay de 1 a 3 sustituyentes en dicho anillo Z^{1}
o Z^{2}, y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{(t)}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16},
-NHC(O)OR^{15}, halógeno, y un grupo
heterocicloalquenilo;
cada R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, un grupo alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, -C(O)R^{13},
-C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14},
ciano, arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido
o sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo
sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay de 1 a 6
sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste
en: grupos R^{9};
cada R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no
sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido,
heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o
sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no
sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14},
alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más
sustituyentes en dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos, donde
cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que
consiste en:
a) halógeno,
b) -CF_{3},
c) -COR^{13},
d) -OR^{13},
e) -NR^{13}R^{14},
f) -NO_{2},
g) -CN,
h) -SO_{2}OR^{13},
i) -Si(alquilo)_{3}, donde cada
alquilo se selecciona independientemente,
j) -Si(arilo)_{3}, donde cada
arilo se selecciona independientemente,
k) -Si(R^{13})_{2}R^{14}Si,
donde cada R^{13} se selecciona independientemente,
l) -CO_{2}R^{13},
m) -C(O)NR^{13}R^{14},
n) -SO_{2}NR^{13}R^{14},
o) -SO_{2}R^{13},
p) -OC(O)R^{13},
q) -OC(O)NR^{13}R^{14},
r) -NR^{13}C(O)R^{14}, y,
s) -NR^{13}CO_{2}R^{14};
(fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un
grupo alquilo que está sustituido con halógeno);
cada R^{9} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en:
a) -R^{13},
b) halógeno,
c) -CF_{3},
d) -COR^{13},
e) -OR^{13},
f) -NR^{13}R^{14},
g) -NO_{2},
h) -CN,
i) -SO_{2}R^{13},
j) -SO_{2}NR^{13}R^{14},
k) -NR^{13}COR^{14},
l) -CONR^{13}R^{14},
m) -NR^{13}CO_{2}R^{14},
n) -CO_{2}R^{13},
o)
p) alquilo sustituido con uno o más
grupos
-OH,
q) alquilo sustituido con uno o más grupos
-NR^{13}R^{14}, y
r)
-N(R^{13})SO_{2}R^{14};
cada R^{10} y R^{11} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en R^{13}, halógeno,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14},
-NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH,
-C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14},
-SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13},
-NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}
y ciano;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste
en: hidrógeno, -C(O)OR^{13}, un grupo arilo no
sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o
sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo
no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo no sustituido o
sustituido; donde hay de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R^{12}
sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no
sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido,
heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o
sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido,
cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no
sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido,
fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo
no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo"
significa heterocíclico); donde hay de 1 a 6 sustituyentes en dichos
grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se
selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo,
-CF_{3}, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
-N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15},
-C(O)NR^{15}R^{16},
-S(O)_{t}NR^{15}R^{16},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15} siempre que R^{15}
no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
R^{13} y R^{14} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos en los grupos
-C(O)NR^{13}R^{14} y -SO_{2}NR^{13}R^{14}
forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido,
conteniendo opcionalmente dicho anillo un heteroátomo adicional
seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR^{18}; donde hay
de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R^{13} y R^{14} ciclados
sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del
grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16},
-SO_{(t)}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15},
-SO_{2}R^{15} siempre que R^{15} no sea H,
-NHC(O)NR^{15}R^{16},
-NHC(O)OR^{15}, halógeno, y un grupo
heterocicloalquenilo;
cada R^{15} y R^{16} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste
en: -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}cicloalquilo, y
-SO_{2}heteroarilo;
R^{18} se selecciona del grupo que consiste
en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19},
-SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
cada R^{19} y R^{20} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo y
heteroarilo;
R^{30} se selecciona del grupo que consiste
en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2}, o -SO_{2}R^{15}
siempre que R^{15} no sea H;
cada R^{31} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en: alquilo no sustituido, arilo no
sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y
cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay de 1 a 6
sustituyentes en dichos grupos R^{31} sustituidos y cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste
en: alquilo, halógeno y -CF_{3};
cada R^{40} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo;
g es 1 o 2; y
t es 0, 1 o 2;
y donde:
"alquilo" significa una cadena
hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 20
átomos de carbono;
"alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene al menos un
enlace doble carbono-carbono, y de 2 a 20 átomos de
carbono;
"alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que tiene al menos un
enlace triple carbono-carbono, y de 2 a 15 átomos de
carbono;
"arilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico aromático, donde al menos un anillo es
aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14
átomos de carbono;
"cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, y
que tienen de uno a tres anillos;
"cicloalquenilo" significa un sistema
anular mono o multicíclico no-aromático que
comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y que tiene al menos un
enlace doble carbono-carbono;
"heterociclilo" o "heterocíclico" o
"heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o
multicíclico saturado no aromático que comprende de 3 a 10 átomos
anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un
elemento distinto de carbono; y
"heteroarilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico aromatic que comprende de 5 a 14 átomos
anulares, donde uno o más de los átomos anulares es un elemento
distinto de carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde A se
selecciona del grupo que consiste en:
(1)
no sustituido;
y
(2)
no sustituidos o
sustituidos;
3. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde el
sustituyente A es:
donde el anillo de furano no está
sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo donde cada
grupo alquilo se selecciona independientemente, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en: -CF_{3}, alquilo y
cicloalquilo, y R^{8} es
H.
4. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde el
sustituyente A es:
donde el anillo de furano está
sustituido con 1 o 2 grupos alquilo seleccionado independientemente
del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo, R^{7} se
selecciona del grupo que consiste en: etilo, isopropilo y
t-butilo, y R^{8} es
H.
5. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde A se
selecciona del grupo que consiste en:
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde A se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde el
sustituyente A se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B se
selecciona del grupo que consiste en:
\newpage
9. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es
\newpage
13. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
donde R^{2} es
-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
donde R^{2} es -OH, y R^{13} y
R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
H y
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la Reivindicación 15 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{11}
es H.
17. El compuesto de la Reivindicación 16 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{2}
es -OH.
18. El compuesto de la Reivindicación 17 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{3}
es -C(O)NR^{13}R^{14}.
19. El compuesto de la Reivindicación 17 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{3}
es -S(O)_{t}NR^{13}R^{14}.
20. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
donde R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H o metilo, y
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en: H, alquilo, cicloalquilo no sustituido, cicloalquilo
sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo
sustituido.
\newpage
21. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
donde R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14}, R^{11} es H o metilo,
y R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en H, alquilo, cicloalquilo no sustituido y
cicloalquilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
23. El compuesto de la Reivindicación 22 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{11}
es H.
24. El compuesto de la Reivindicación 23 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{2}
es -OH.
25. El compuesto de la Reivindicación 24 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{3}
es -C(O)NR^{13}R^{14}.
26. El compuesto de la Reivindicación 24 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde R^{3}
es -S(O)_{t}NR^{13}R^{14}.
27. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
donde R^{2} es -OH, R^{3} es
-C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y R^{13} y
R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en: H, alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde B es:
donde R^{2} es -OH, R^{3} es
-S(O)_{t}NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en H y
alquilo.
\newpage
29. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores no
están sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF_{3}; R^{7}
se selecciona del grupo que consiste en: H, -CF_{3},
-CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y
t-butilo; y R^{8} es
H;
\vskip1.000000\baselineskip
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
H, OH, -NHC(O)R^{13} y -NHSO_{2}R^{13};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14},
-NO_{2}, ciano, y -SO_{2}R^{13};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -NO_{2}, ciano, alquilo, halógeno y -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CF_{3}, -NO_{2} y ciano;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, alquilo y -CF_{3};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste
en: H, halógeno y alquilo; y
cada R^{13} y R^{14} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no
sustituido.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
30. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde:
(1) el sustituyente A en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
(2) el sustituyente B en la fórmula IA se
selecciona del grupo que consiste en:
donde:
R^{2} es -OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
-SO_{2}NR^{13}R^{14} y -CONR^{13}R^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en:
H, Br, -CH_{3}, etilo y -CF_{3};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
H y ciano;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en:
H, -CH_{3} y -CF_{3};
R^{11} es H; y
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y metilo.
31. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde el
sustituyente A se selecciona del grupo que consiste en:
y sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste
en:
32. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables donde el
sustituyente A se selecciona del grupo que consiste en:
y sustituyente B se selecciona del
grupo que consiste
en:
33. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 32 o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables donde g es 1.
34. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 32 o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables donde g es 2.
35. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 34, que está en forma de una de sus sales de
sodio.
36. El compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 34, que está en forma de una de sus sales de
calcio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
37. El compuesto de la Reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
38. El compuesto de la Reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
39. El compuesto de la Reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
40. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
41. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
42. El compuesto de la Reivindicación, 38 que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
43. El compuesto de la Reivindicación, 38 que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
44. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
45. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
46. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
47. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
48. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
49. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
50. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
51. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
52. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
53. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
54. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
55. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
56. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
57. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
58. El compuesto de la Reivindicación 38 que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
59. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
60. El compuesto de la Reivindicación 38, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
61. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
62. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
63. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
64. El compuesto de la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
65. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en los compuestos 1 a 72, 100, 101, 103 a 132, 134 a 188,
200, 201, 201A, 201,1 a 201,9, 202 a 204, 206 a 241, 241,1, 241,2,
241,3, 241,4, 242 a 246, 248 a 260, 262 a 287, 289, 291 a 394, 2001
a 2029, 2031 a 2047, 2049 a 2060, y 2062 a 2113 proporcionados en la
siguiente lista:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
66. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
65, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
67. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 66, que comprende adicionalmente al menos un agente,
medicamento, anticuerpo y/o inhibidor distinto para tratar una
enfermedad mediada por quimioquinas.
68. Un compuesto de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, para su uso en forma de un
medicamento.
69. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas.
70. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer.
71. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento combinado con al menos un agente
anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en: (a) agentes
que afectan a los microtúbulos, (b) agentes antineoplásicos, (c)
agentes anti-angiogénesis, o (d) inhibidores del
receptor quinasa de VEGF, (e) anticuerpos contra el receptor de
VEGF, (f) interferón, y g) radiación.
72. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento combinado con al menos un agente
antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: gemcitabina,
paclitaxel, 5-Fluorouracilo, ciclofosfamida,
temozolomida, y Vincristina.
73. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento simultáneamente o sucesivamente a un
agente que afecta a los microtúbulos.
74. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer, comprendiendo dicho tratamiento
administrar dicho medicamento simultáneamente o sucesivamente a (a)
al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en: (1)
agentes antineoplásicos, (2) agentes que afectan a los microtúbulos,
y (3) agentes anti-angiogénesis.
75. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la angiogénesis.
76. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la enfermedad ocular angiogénica.
77. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que
consiste en: el dolor agudo, la inflamación aguda, la inflamación
crónica, la artritis reumatoide, el dolor inflamatorio agudo, el
dolor inflamatorio crónico, el dolor neuropático, la psoriasis, la
dermatitis atópica, el asma, la EPOC, la enfermedad respiratoria de
adultos, la artritis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la
enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, el choque séptico, el
choque endotóxico, la sepsis gram negativa, el síndrome de choque
tóxico, el ictus, la lesión por reperfusión cardíaca, la lesión por
reperfusión renal, la glomerulonefritis, la trombosis, la enfermedad
de Alzheimer, la reacción de injerto contra anfitrión, el rechazo de
aloinjertos, la malaria, el síndrome de fatiga respiratoria aguda,
la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, la
aterosclerosis, la isquemia cerebral, la isquemia cardíaca, la
osteoartritis, la esclerosis múltiple, la reestenosis, la
angiogénesis, la osteoporosis, la gingivitis, los virus
respiratorios, el virus del herpes, el virus de la hepatitis, el
VIH, el virus asociado al sarcoma de Kaposi, la meningitis, la
fibrosis quística, el parto prematuro, la tos, la pruritis, la
disfunción multiorgánica, el trauma, las torceduras, los desgarros,
las contusiones, la artritis psoriática; el herpes, la encefalitis,
la vasculitis del SNC, la lesión cerebral traumática, los tumores
del SNC, la hemorragia subaracnoidea, el trauma
post-quirúrgico, la neumonitis intersticial, la
hipersensibilidad, la artritis inducida por cristales, la
pancreatitis aguda, la pancreatitis crónica, la hepatitis alcohólica
aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, la enfermedad
ocular angiogénica, la inflamación ocular, la retinopatía de
prematuros, la retinopatía diabética, la degeneración macular
prefiriéndose de tipo húmedo, la neovascularización corneal, la
polimiositis, la vasculitis, el acné, las úlceras gástricas, las
úlceras duodenales, la enfermedad celíaca, la esofagitis, la
glositis, la obstrucción de las vías respiratorias, la
hipersensibilidad de las vías respiratorias, la bronquiectasis, la
bronquiolitis, la bronquiolitis obliterante, la bronquitis crónica,
el cor pulmonar, la disnea, el enfisema, la hipercapnea, la
hiperinflación, la hipoxemia, las inflamaciones inducidas por
hiperoxia, la hipoxia, la reducción quirúrgica del volumen del
pulmón, la fibrosis pulmonar, la hipertensión pulmonar, la
hipertrofia ventricular derecha, la peritonitis asociada con
diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), la ehrlichiosis
granulocítica, la sarcoidosis, la enfermedad de las pequeñas vías
aéreas, el desequilibrio en la
ventilación-perfusión, la respiración sibilante, los
resfriados, la gota, la enfermedad hepática alcohólica, el lupus, la
terapia de quemaduras, la periodontitis, el cáncer, la lesión por
reperfusión en trasplantes, el rechazo temprano de trasplantes, la
hiperreactividad de las vías respiratorias, la dermatitis de
contacto alérgica, la rinitis alérgica, la alopecia areata, los
síndromes antifosfolípidos, la anemia aplásica, la sordera
autoinmunitaria, los síndromes hemolíticos autoinmunitarios, la
hepatitis autoinmunitaria, la neuropatía autoinmunitaria, la
insuficiencia ovárica autoinmunitaria, la orquitis autoinmunitaria,
la trombocitopenia autoinmunitaria, el penfigoide bulloso, la
vasculopatía crónica por aloinjerto, la polineuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica, la cirrosis, el cor
pneumoniae, la crioglobulinemia, la dermatomiositis, la diabetes, la
autoinmunidad inducida por fármacos, la epidermolisis bullosa
adquirida, la endometriosis, las enfermedades fibróticas, la
gastritis, el síndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, la
enfermedad de Gullain-Barre, la tiroiditis de
Hashimoto, la autoinmunidad asociada con la hepatitis, los síndromes
autoinmunitarios relacionados con el VIH y los trastornos
hematológicos, la hipofisitis, púrpura trombocítica idiopática, la
cistitis intersticial, la artritis juvenil, la histiocitosis de
células de Langerhans, el liquen plano, la autoinmunidad inducida
por metales, la miastenia grave, los síndromes mielodisplásicos, la
miocarditis, la miositis, las neuropatías, el síndrome nefrítico, la
neuritis óptica, la pancreatitis, la hemoglobulinuria nocturna
paroxística, el pénfigo, la polimialgia, la autoinmunidad
postinfecciosa, la cirrosis biliar primaria, la artritis reactiva,
la espondilitis anquilosante, el fenómeno de Rainaud, el síndrome de
Reiter, la lesión por reperfusión, la escleritis, la esclerodermia,
la manifestación hematológica secundaria de enfermedades
autoinmunitarias, la enfermedad autoinmunitaria asociada con el
implante de silicona, el síndrome de Sjogren, el lupus eritematoso
generalizado, la trombocitopenia, la mileitis transversa, la
nefritis tubulointersticial, la uveitis, los síndromes asociados a
vasculitis, y el vitíligo.
78. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas,
comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho medicamento
combinado con al menos un medicamento distinto útil para el
tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas.
79. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas,
comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho medicamento
combinado con al menos un medicamento distinto seleccionado del
grupo que consiste en:
a) fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad;
b) fármacos antiinflamatorios no
esteroideos;
c) inhibidores selectivos de
COX-2;
d) inhibidores de COX-1;
e) inmunosupresores;
f) esteroides;
g) modificadores de la respuesta biológica;
y
h) otros agentes o sustancias terapéuticas
antiinflamatorias útil para el tratamiento de enfermedades mediadas
por quimioquinas.
80. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad pulmonar, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en: glucocorticoides,
inhibidores de la 5-lipoxígenasa, agonistas del
adrenoceptor \beta-2, antagonistas muscarínicos
M1, antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2,
antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil
leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de
PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de
fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de
histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina,
agonistas A2 de adenosina, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de
GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes,
agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos
anti-IL-8, anticuerpos
anti-IL-5, anticuerpos
anti-IgE, anticuerpos anti-TNF,
IL-10, inhibidores de la adherencia celular, y
hormonas de crecimiento.
81. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la esclerosis múltiple, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en acetato de
glatiramer, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina,
mitoxantrona, inhibidores de quimioquinas, e inhibidores selectivos
de CB2.
\newpage
82. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la esclerosis múltiple, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato,
ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina,
\beta-metasona,
\beta-interferón, acetato de glatiramer,
prednisona, etonercept, e infliximab.
83. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la artritis reumatoide.
84. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la artritis reumatoide, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de
COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores,
esteroides, inhibidores de PDE IV,
anti-TNF-\alpha compuestos,
inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimioquinas,
inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos
indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
85. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el ictus y la lesión por reperfusión
cardíaca, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en agentes trombolíticos, agentes
antiplaquetarios, antagonistas, anticoagulantes, y otros compuestos
indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
86. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el ictus y la lesión por reperfusión
cardíaca, comprendiendo dicho tratamiento administrar dicho
medicamento combinado con al menos un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab,
eftiifbatida, y heparina.
87. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la psoriasis, comprendiendo dicho
tratamiento administrar dicho medicamento combinado con al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores,
esteroides, y compuestos
anti-TNF-\alpha.
88. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la EPOC.
89. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar dolor agudo.
90. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el dolor inflamatorio agudo.
91. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el dolor inflamatorio crónico.
92. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar el dolor neuropático.
93. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la artritis.
94. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar la osteoartritis.
95. El uso de la Reivindicación 77, donde
dichos
(a) Rechazos de aloinjertos se seleccionan del
grupo que consiste en el rechazo de aloinjertos agudo y el rechazo
de aloinjertos crónico,
(b) Rechazo de trasplantes temprano es un
rechazo de aloinjertos agudo,
(c) Sordera autoinmunitaria es la enfermedad de
Meniere,
(d) Miocarditis es la miocarditis viral,
(e) Neuropatías se seleccionan del grupo que
consiste en la neuropatía por IgA, la neuropatía membranosa y la
neuropatía idiopática,
(f) Enfermedades autoinmunitarias son las
anemias, y
(g) Síndromes asociados a vasculitis se
seleccionan del grupo que consiste en la arteritis de células
gigantes, la enfermedad de Behcet y la granulomatosis de
Wegener.
\vskip1.000000\baselineskip
96. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por CXCR1
y/o CXCR2 seleccionada del grupo que consiste en: dolor agudo,
inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, dolor
inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático,
psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria
de adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, ictus,
lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal,
glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de
injerto contra anfitrión, rechazo de aloinjertos, malaria, síndrome
de fatiga respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral, isquemia cardíaca,
osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis,
osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes,
virus de la hepatitis, VIH, virus asociado al sarcoma de Kaposi,
meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritis,
disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, desgarros,
contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis
del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia
subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, neumonitis
intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales,
pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica
aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad
ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuros,
retinopatía diabética, degeneración macular prefiriéndose de tipo
húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné,
úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celíaca,
esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias,
hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis,
bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor
pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia,
inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica
del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar,
hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis
peritoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrlichiosis granulocítica,
sarcoidosis, enfermedad de las pequeñas vías aéreas, desequilibrio
en la ventilación-perfusión, respiración sibilante,
resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de
quemaduras, periodontitis, cáncer, lesión por reperfusión en
trasplantes, y rechazo temprano de trasplantes.
97. Un uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 65, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad o condición mediada por CCR7
o seleccionada del grupo que consiste en: inflamación aguda,
inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor
inflamatorio crónico, dolor neuropático, rechazo de aloinjertos
agudo, síndrome de fatiga respiratoria aguda, enfermedad
respiratoria de adultos, hiperreactividad de las vías respiratorias,
dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alopecia areata,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad ocular angiogénica, síndromes
antifosfolípidos, anemia aplásica, asma, aterosclerosis, dermatitis
atópica, sordera autoinmunitaria, síndromes hemolíticos
autoinmunitarios, hepatitis autoinmunitaria, neuropatía
autoinmunitaria, insuficiencia ovárica autoinmunitaria, orquitis
autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, bronquiolitis,
síndrome de broquiolitis obliterante, penfigoide bulloso, terapia de
quemaduras, cáncer, isquemia cerebral, isquemia cardíaca, rechazo de
aloinjertos crónico, vasculopatía crónica por aloinjerto, bronquitis
crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica,
sinusitis crónica, cirrosis, vasculitis del SNC, EPOC, Cor
pneumoniae, enfermedad de Crohn, crioglobulinemia, artritis inducida
por cristales, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado,
dermatomiositis, diabetes, la retinopatía diabética, autoinmunidad
inducida por fármacos, disnea, enfisema, epidermolisis bullosa
adquirida, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis,
glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto vs
anfitrión, enfermedad de Graves, enfermedad de
Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto,
autoinmunidad asociada con la hepatitis, síndromes autoinmunitarios
relacionados con el VIH y trastornos hematológicos, inflamación
inducida por hiperoxia, hipercapnea, hiperinflación, hipofisitis,
hipoxia, púrpura trombocítica idiopática, enfermedad inflamatoria
del intestino, cistitis intersticial, neumonitis intersticial,
artritis juvenil, histiocitosis de células de Langerhans, liquen
plano; autoinmunidad inducida por metales, esclerosis múltiple,
miastenia grave, síndromes mielodisplásicos, miocarditis
incluidosmiocarditis viral, miositis, neuropatías, síndrome
nefrítico, la inflamación ocular, neuritis óptica, osteoartritis,
pancreatitis, hemoglobulinuria nocturna paroxística, pénfigo,
polimialgia, polimiositis, autoinmunidad postinfecciosa, fibrosis
pulmonar, cirrosis biliar primaria, psoriasis, pruritis, artritis
reumatoide, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, artritis
psoriática, fenómeno de Rainaud, síndrome de Reiter, lesión por
reperfusión, reestenosis, sarcoidosis, escleritis, esclerodermia,
manifestación hematológica secundaria de enfermedades
autoinmunitarias, enfermedad autoinmunitaria asociada con el
implante de silicona, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso
generalizado, trombocitopenia, trombosis, mileitis transversa,
nefritis tubulointersticial, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis
y síndromes asociados a vasculitis, y vitíligo.
\vskip1.000000\baselineskip
98. El uso de la Reivindicación 96 donde
dichos
(a) Rechazos de aloinjertos se seleccionan del
grupo que consiste en el rechazo de aloinjertos agudo y el rechazo
de aloinjertos crónico, y
(b) Rechazo de trasplantes temprano es un
rechazo de aloinjertos agudo.
\newpage
99. El uso de la Reivindicación 97 donde
dichos
(a) Sordera autoinmunitaria es la enfermedad de
Meniere,
(b) Miocarditis es la miocarditis viral,
(c) Neuropatías se seleccionan del grupo que
consiste en la neuropatía por IgA, la neuropatía membranosa y la
neuropatía idiopática,
(d) Enfermedades autoinmunitarias son las
anemias, y
(e) Síndromes asociados a vasculitis se
seleccionan del grupo que consiste en la arteritis de células
gigantes, la enfermedad de Behcet y la granulomatosis de
Wegener.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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