ES2321411T3

ES2321411T3 - Oxiapatita sustituida con silicio.

Info

Publication number: ES2321411T3
Application number: ES05006863T
Authority: ES
Inventors: Michael Sayer; Joel Reid; Timothy J.N. Smith; Jason Henry
Original assignee: Warsaw Orthopedic Inc
Current assignee: Warsaw Orthopedic Inc
Priority date: 2004-04-07
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2009-06-05
Anticipated expiration: 2025-03-30
Also published as: CA2502597C; US20090030089A1; EP1584338A3; EP1584338B1; US20050244449A1; US7498043B2; EP1584338A2; ATE421344T1; US8029817B2; DE602005012447D1; CA2502597A1

Abstract

Compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp), en el que dicho compuesto es un biomaterial para huesos sintético que es biocompatible in vivo y en el que dicho compuesto tiene la fórmula Ca5(PO4)3-x(SiO4)xO(1-x)/2, en la que 0<x<1,0.

Description

Oxiapatita sustituida con silicio.

Campo de la invención

La invención se refiere a biomateriales para huesos sintéticos. Más específicamente, la presente invención se refiere a oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) para su uso como biomaterial para huesos sintético y a un método para la preparación de la misma. La Si-OAp puede usarse sola o en composiciones de biomaterial.

Antecedentes de la invención

Se conocen fosfatos de calcio, en particular hidroxiapatita de calcio (Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH) y otros materiales de hidroxiapatita, por su uso como materiales de reconstitución esquelética. Se dan a conocer diversos materiales de hidroxiapatita por ejemplo en las patentes estadounidenses números 4.861.733, 6.024.985, 6.387.414, 6.426.114, 6.582.672, 6.585.946 y 6.596.338.

También se conocen materiales de fosfato de tricalcio e hidroxiapatita sustituidos con silicio. Ruys et al., 1993 (Silicon-Doped Hydroxyapatite, J. Aust. Ceram. Soc. 29(1/2) págs. 71-80) da a conocer un material de hidroxiapatita sustituida con silicio. Kim et al., 2003 (Biomaterials, 24, 1389-98) da a conocer un material de hidroxiapatita sustituida con silicio y magnesio. Bonfield et al., 1999 (J. Biomed Mater Res. Mar 15;44(4):422-8) da a conocer una hidroxiapatita sustituida con silicio preparada mediante una técnica de precipitación. Sayer et al., 2003 (Structure and composition of silicon-stabilized tricalcium phosphate, Biomaterials, 24; 369-382) da a conocer un material de fosfato de tricalcio estabilizado con silicio para su uso en la reparación de tejido esquelético. La patente estadounidense número 6.312.468 da a conocer una apatita sustituida con silicio que puede transformarse con calentamiento en una hidroxiapatita sustituida con silicio que comprende entre el 0,1% y el 5% en peso de silicio para su uso como material óseo sintético. Se indica que la hidroxiapatita sustituida con silicio está libre de óxido de calcio y/o fosfato de
tricalcio.

También se conocen oxiapatitas y a menudo se usan en materiales reconstituyentes para aplicaciones ortopédicas y dentales.

El solicitante ha identificado ahora un compuesto novedoso, oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) que tiene un amplio uso como compuesto de biomaterial para huesos sintético en una variedad de aplicaciones ortopédicas tales como implantes esqueléticos.

Sumario de la invención

El solicitante ha identificado un compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) novedoso que puede usarse solo o proporcionarse como una composición para su uso como biomaterial para huesos sintético en una variedad de aplicaciones ortopédicas.

Según un aspecto de la invención es un compuesto de oxiapatita sustituida con silicio denominado en el presente documento "Si-OAp".

Según otro aspecto de la presente invención es oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) que tiene la fórmula Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2}, en la que 0<x<1,0.

Según otro aspecto de la presente invención es una composición de biomaterial sintético que comprende oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp).

Según aún otro aspecto de la presente invención es una composición de biomaterial sintético que comprende oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) que tiene la fórmula Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2}, en la que 0<x<1,0.

Según todavía otro aspecto de la presente invención es un método para preparar oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) de fórmula Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2}, en la que 0<x<1,0, comprendiendo dicho método:

- mezclar una suspensión coloidal de fosfato de calcio con una sílice pirogénica, finamente dispersada mientras que se mantiene una razón de Ca/(P+Si) a aproximadamente 1,67 en dicha mezcla; y sinterizar durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 1000ºC a 1200ºC a vacío. En los aspectos, la temperatura es de 1175ºC y la presión de vacío es de 5 x 10^{-4} torr a 1 x 10^{-5} torr.

En el método, la concentración de silicio debe ser suficiente para eliminar sustancialmente el OH^{-} de la estructura reticular, sin provocar que la estructura de oxiapatita colapse para dar silicocarnotita (Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4}). La concentración de silicio requerida está dentro de un intervalo de entre 0,5 mol de SiO_{2} : mol de HA y 1,5 mol de SiO_{2} : mol de HA, o del 2,6 al 7,1% en peso de silicio.

\newpage

En los aspectos de la invención, el compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) puede usarse solo o como una composición para el tratamiento de una variedad de estados seleccionados del grupo que consiste en aplicaciones ortopédicas, maxilofaciales y dentales. El compuesto puede usarse in vitro, ex vivo e in vivo.

Según otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de defectos ortopédicos, maxilofaciales y dentales, comprendiendo el método proporcionar un compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) en el que el compuesto se proporciona como un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y recubrimientos a dicho defecto.

Según todavía otro aspecto de la presente invención es un método para sustituir hueso natural en sitios de cirugía esquelética en huéspedes humanos y animales por un compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp), comprendiendo el método las etapas de:

- implantar dicho compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) en el sitio de cirugía esquelética en el que dicha implantación estimula la formación de nuevo tejido óseo en las superficies de contacto entre el compuesto y dicho huésped.

Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que aunque la descripción detallada y los ejemplos específicos indican realizaciones de la invención se proporcionan sólo a modo de ilustración, ya que se harán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los solicitantes han identificado y caracterizado ahora un compuesto novedoso que es oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp). Este compuesto se representa mediante la fórmula Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2}, en la que 0<x<1,0. El compuesto de Si-OAp de la invención tiene diversos usos en aplicaciones ortopédicas, maxilofaciales y dentales. El compuesto de Si-OAp es biocompatible con células y tejidos in vitro e in vivo y proporciona un sustrato para la síntesis de matriz mineralizada sobre el mismo por los osteoblastos. Como tal el compuesto tiene varias aplicaciones para reparar y estimular el crecimiento óseo.

El compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) de la invención puede prepararse sintéticamente o de manera alternativa aislarse a partir de una mezcla de fases de fosfato de calcio.

En el compuesto de Si-OAp, se sustituye fósforo por silicio y el OH^{-} se elimina progresivamente de la estructura reticular para compensar la carga por la sustitución de silicio. Más generalmente, partiendo de una composición de hidroxiapatita, se sustituye parcialmente fósforo por silicio y el hidróxido se elimina. Inicialmente el OH^{-} se elimina como un método de compensación de carga por la sustitución de silicio Si^{4+} en los sitios de P^{5+}. Esto es particularmente eficaz en el caso en el que la compensación de carga de OH^{-} se produzca próxima a concentraciones de sílice altamente localizadas tal como su adición como una especie particulada de SiO_{2} tal como Cab-o-Sperse^{TM}, o a una superficie de contacto SiO_{2}:hidroxiapatita macroscópica. Durante la sinterización, el silicio se difunde por toda la estructura reticular hasta una distribución de equilibrio que tiene una concentración inferior de silicio Si^{4+} sustituido en los sitios tetraédricos de P^{5+}. Los pares de sitios de hidróxido en el canal de OH^{-} del eje c de la estructura de apatita se rellenarán mediante oxígeno, O^{2-} mientras que se mantiene aún el nivel requerido de compensación de carga. Esto conduce a la formación de la estructura de oxiapatita sustituida con silicio (es decir el compuesto de Si-OAp). Aunque en principio no es esencial para el método de producción de oxiapatita sustituida con silicio, la introducción de SiO_{2} que mediante dispersiones de material particulado conduce a una distribución no uniforme inicial de SiO_{2} es beneficiosa para la creación de una estructura de oxiapatita sin colapso de la estructura para dar una silicocarnotita no
deseable.

El compuesto de Si-OAp de la invención puede usarse solo fabricado como un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y recubrimientos. De manera alternativa, el compuesto de Si-OAp puede fabricarse en una composición que puede comprender adicionalmente uno o más compuestos de calcio tales como, pero sin limitarse a, oxiapatita, hidroxiapatita, hidroxiapatita de calcio, fosfato de tricalcio, óxido de calcio, fosfato de alfa-tricalcio y fosfato de beta-tricalcio.

A la composición o el compuesto de Si-OAp de la invención, se le pueden añadir materiales adicionales para aumentar propiedades tales como la resistencia o para la aplicación de agentes de una manera de liberación en el tiempo. Tales materiales pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de un polímero biorresorbible que puede ser uno o una combinación de colágeno, poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), quitosano, quitina, gelatina, o cualquier otro polímero resorbible. El material polimérico puede usarse solo, puede reforzarse con una forma particulada del compuesto de Si-OAp o compuesto Skelite^{TM} (descrito en la patente estadounidense número 6.323.146) u otro compuesto particulado o material biocompatible fibroso tal como se entiende por un experto en la técnica. Un material compuesto de Si-OAp de este tipo puede contener un agente biológico que se sabe que induce la formación ósea tal como se trata a continuación. El material polimérico se resorberá a medida que el hueso del huésped crece en los intersticios para reemplazarlo.

Las composiciones de la presente invención que incorporan el compuesto de Si-OAp pueden usarse como vehículos y por tanto de manera concomitante con otros agentes (tal como se trató anteriormente) para tratar enfermedades óseas. Los ejemplos de fármacos usados de manera concomitante pueden incluir por ejemplo, preparaciones de calcio (por ejemplo carbonato de calcio), preparaciones de calcitonina, hormonas sexuales (por ejemplo estrógeno, estradiol), prostaglandina A1, ácidos bisfosfónicos, ipriflavonas, compuestos de flúor (por ejemplo fluoruro de sodio), vitamina K, proteínas morfogenéticas óseas (BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante (TGF-\beta), factores de crecimiento de tipo insulina 1 y 2 (IGF-1, 2), endotelina, hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor inhibidor de leucemia (LIP), osteogenina, y represores de la resorción ósea tales como estrógenos, calcitonina y bifosfonatos. En los aspectos de la invención, los péptidos estimuladores de hueso y de cartílago (BCSP) propios del solicitante pueden usarse en composiciones de Si-OAp ya que estos péptidos estimulan el desarrollo, el mantenimiento y la reparación del hueso, cartílago y tejido conectivo asociado. Tales BCSP se describen en el documento PCT CA03/00634 del solicitante. En resumen, los péptidos BCSP comprenden un motivo de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en "PG", "GP", "PI" e "IG" y tienen hasta 10 aminoácidos en el sentido de 5' y/o en el sentido de 3' del motivo de aminoácidos. La "P" en el motivo representa o bien prolina o bien hidroxiprolina. Más específicamente, estos péptidos BCSP tienen una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

(I)

\hskip0,3cm

X-(P_{1})_{m}Gly(P_{2})_{n},

\hskip1cm

(II)

\hskip0,3cm

(P_{1})_{m}Gly(P_{2})_{n}-Z

\hskip1cm

y

\hskip1cm

(III)

\hskip0,3cm

X-(P_{1})_{m}Gly(P_{2})_{n}-Z;

- en las que P_{1} y P_{2} se seleccionan del grupo que consiste en prolina e hidroxiprolina, m=0 ó 1, n=0 ó 1, en las que m y n se seleccionan independientemente;

- en las que X se selecciona del grupo que consiste en leucina, glicina-leucina, prolina-isoleucina, glicina-prolina-isoleucina, asparagina-glicina-leucina y prolina-glicina-prolina-isoleucina-glicina-prolina; y

- en las que Z se selecciona del grupo que consiste en isoleucina, arginina, isoleucina-glicina, isoleucina-glicina-prolina, isoleucina-glicina-hidroxiprolina, isoleucina-glicina-prolina-prolina, isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina, isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina-prolina, isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina-prolina-arginina, isoleucina-glicina-prolina-prolina-glicina-prolina-arginina-glicina-arginina-treonina-glicina-aspartato-alanina y arginina-glicina-arginina-treonina-glicina-aspartato-alanina.

La invención contempla también mezclas de tales agentes y fármacos tal como se describió anteriormente por ejemplo, también pueden usarse y formularse dentro de las composiciones de la presente invención o usarse junto con las composiciones de la presente invención.

En una realización, el compuesto de Si-OAp de la invención puede usarse junto con un compuesto de biomaterial sintético (Skelite^{TM}, descrito en la patente estadounidense número 6.323.146 del solicitante). En resumen, Skelite^{TM} es un compuesto de biomaterial biorresorbible aislado que comprende calcio, oxígeno y fósforo, en el que una parte de al menos uno de estos elementos está sustituido por un elemento que tiene un radio iónico de aproximadamente 0,1 a 0,6 Angstroms. Más específicamente, Skelite^{TM} tiene la fórmula: (Ca)_{i}{(P_{1-x-y-z} B_{x} C_{y} D_{z})O_{j}}_{2}: en la que B, C y D se seleccionan a partir de aquellos elementos que tienen un radio iónico de aproximadamente 0,1 a 0,4 Angstroms; x es superior a o igual a cero pero inferior a 1; y es superior a o igual a cero pero inferior a 1; z es superior a o igual a cero pero inferior a 1; x+y+z es superior a cero pero inferior a 1; i es superior a o igual a 2 pero inferior a o igual a 4; y j es igual a 4-\delta, siendo \delta superior a o igual a cero pero inferior a o igual a 1.

En esta realización, el compuesto de Si-OAp puede fabricarse con el compuesto de biomaterial sintético Skelite^{TM} y juntos conformarse en un implante tridimensional deseado. De manera alternativa, el compuesto de Si-OAp puede proporcionarse como un recubrimiento sobre una matriz de Skelite^{TM} o como una matriz dispersada en el mismo. De manera alternativa, el compuesto de Si-OAp puede mezclarse de manera estrecha con una forma granular o en polvo de Skelite^{TM} para su administración localizada.

El compuesto de Si-OAp de la invención tal como se proporciona como un compuesto o una composición puede conformarse en las configuraciones apropiadas para su uso como sustituto óseo mediante diversos métodos. En un método, un material orgánico con intersticios abiertos tales como una espuma de poliuretano reticulado se conforma de manera sencilla en la configuración deseada usando instrumentos de corte convencionales, cortadores de hilo caliente, troqueladoras y similares. El material de espuma configurado se usa en cualquiera de los métodos anteriores para producir el artículo de la invención. En otro método, una espuma orgánica tal como la mencionada anteriormente se recubre con un baño cerámico y se calienta para eliminar el disolvente y transformar el material cerámico en el estado "verde", punto en el que puede conformarse en la configuración deseada. En un método adicional, el compuesto de Si-OAp de la invención que se ha sinterizado completamente puede conformarse mediante métodos mecanizados convencionales tales como aserrado y molienda, corte con láser o chorro de agua, etc.

El compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) de la invención tiene utilidad en una variedad de estados clínicos especialmente en el campo de la reparación ósea. El cirujano ortopédico se enfrenta a menudo a situaciones clínicas en las que el hueso se ha extraído, destrozado o está ausente. La cirugía oncológica, el traumatismo por accidente y los defectos genéticos son frecuentemente las causas. Siempre que esto ocurra y no pueda volver a unirse y estabilizarse el hueso restante de manera satisfactoria, es necesario algún tipo de injerto óseo. La necesidad de injertos óseos es el resultado de las limitaciones naturales del hueso para repararse a sí mismo. En el caso de hueso fracturado o ausente el hueso restante debe estabilizarse en su posición natural mediante métodos de fijación externos o internos, tales como placas para huesos internas o externas y escayolas. Esto evita que el hueso se mueva de modo que puede producirse la función de reparación ósea; normalmente hematoma, callo fibroso, callo mineralizado y remodelación. Sin embargo, si se ha producido mucha fragmentación o está ausente demasiado hueso, el hueso no vuelve a unirse incluso si se estabiliza el hueso restante. Este problema de no unión típico es una razón para considerar los injertos óseos.

Históricamente, el mejor material para injerto óseo era el hueso natural (hueso autógeno) de algún otro sitio en el paciente. Esto se usa cuando es factible. Desafortunadamente, a menudo no es factible debido a la indisponibilidad de hueso adecuado en el paciente. Incluso cuando puede obtenerse del paciente existe aún el traumatismo de eliminar el hueso de algún otro sitio en el cuerpo, el riesgo de fractura en el sitio de extracción, y el riesgo de una segunda intervención quirúrgica. Por lo tanto, es esencial una fuente de injertos óseos de alguna otra fuente en muchas situaciones clínicas.

Si no está disponible hueso autógeno, el cirujano a menudo usa hueso de la misma especie pero de un individuo diferente de esa especie (hueso de aloinjerto). Esto provoca problemas en el sistema inmunitario y trae consigo riesgo de infección. La tasa de éxito es inferior a la de hueso autógeno. Debido a estos riesgos se ha buscado un método de injerto óseo para estas situaciones clínicas difíciles. Se han llevado a cabo muchas investigaciones para encontrar nuevos materiales para reemplazar el hueso natural. Esto incluye el espectro completo de metales, materiales orgánicos (plásticos) y materiales cerámicos biocompatibles. Ninguno de ellos ha sido satisfactorio porque, en general, los materiales inertes elegidos para este fin o bien se separan mediante recubrimiento por el mecanismo contra cuerpos extraños del huésped (una cápsula fibrosa alrededor del implante) o bien tienen una función física comprometida debido a la degradación mediante disolución. El compuesto del solicitante Skelite^{TM} es un material satisfactorio de este tipo para el injerto óseo así como los productos de ingeniería tisular ex vivo. Ahora se afirma que Si-OAp es otro compuesto que puede usarse para tal fin.

En resumen, se proporciona un nuevo compuesto de biomaterial para huesos de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) y se caracteriza de manera que tiene utilidad clínica como biomaterial sintético para aplicaciones ortopédicas.

La descripción anterior describe de manera general la presente invención. Puede obtenerse un entendimiento más completo mediante referencia a los siguientes ejemplos específicos. Estos ejemplos se describen únicamente para fines de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención. Se contemplan cambios en la forma y sustitución de equivalentes tal como pueden sugerir las circunstancias o dictar el expediente. Aunque se han empleado términos específicos en el presente documento, tales términos se proponen en un sentido descriptivo y no para fines de limitación.

Ejemplos

En la bibliografía científica se notifican métodos de química sintética y química orgánica referidos pero no descritos explícitamente en esta descripción y ejemplos y se conocen bien por los expertos en la técnica.

Ejemplo 1 Preparación sintética de Si-OAp

Puede prepararse el compuesto de Si-OAp como una única fase pura usando un procedimiento similar usado para producir polvos de Skelite^{TM}, sin embargo, las cantidades de reactivos precursores se controlan específicamente en la mezcla de manera que la razón de Ca/(P+Si) se mantiene constante a aproximadamente 1,67. La concentración de silicio debe ser suficiente para eliminar sustancialmente el OH^{-} de la estructura reticular, sin provocar que la estructura de apatita colapse dando silicocarnotita (Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4}). La reorganización del silicio durante la sinterización hasta una configuración de equilibrio, uniformemente distribuida por toda la estructura reticular permite que el oxígeno, O^{2-}, vuelva a ocupar el canal del eje-c ocupado previamente por OH^{-}. La concentración de silicio requerida está dentro de un intervalo de entre 0,5 mol de SiO_{2} : mol de HA y 1,5 mol de SiO_{2} : mol de HA, o del 2,6 al 7,1% en peso de silicio.

Preparación de suspensión coloidal de Ca-P (sol-gel)

El siguiente procedimiento es para la preparación de Si-OAp sol-gel con aproximadamente el 2,6% en peso de silicio (0,5 mol SiO_{2} : mol de HA). La disolución A comprende un nitrato de calcio tetrahidratado y la disolución B comprende un dihidrógeno-ortofosfato de amonio (monobásico). Se mezcla la disolución A con la disolución B para producir la suspensión coloidal deseada. Se prepara la disolución A añadiendo 40 ml de agua doblemente destilada a 4,722 gramos de nitrato de calcio tetrahidratado, Ca(NO_{3})_{2}\cdot4H_{2}O. Se agita la disolución a velocidad moderada durante tiempo suficiente para disolver todo el nitrato de calcio lo que normalmente está en el intervalo de 3 minutos. A esta disolución, se le añaden 3 ml de hidróxido de amonio (NH_{4}OH) y se agita durante aproximadamente otros 3 minutos. A esta disolución se le añaden 37 ml de agua doblemente destilada para proporcionar un volumen total de disolución de aproximadamente 80 ml. Se agita la disolución durante otros 7 minutos y se cubre. Se somete a prueba el pH de la disolución en la que se desea un pH de aproximadamente 11.

Se prepara la disolución B añadiendo 60 ml de agua doblemente destilada a un vaso de precipitados de 250 ml que contiene 1,150 gramos de NH_{4}H_{2}PO_{4}. Se cubre el vaso de precipitados y se agita a velocidad moderada durante de 3 a 4 minutos hasta que se disuelve todo el NH_{4}H_{2}PO_{4}. A esta disolución se le añaden 71 ml de NH_{4}OH y entonces se cubre el vaso de precipitados y se continua la agitación durante aproximadamente otros 7 minutos. A esto se le añaden otros 61 ml de agua doblemente destilada y se cubre el vaso de precipitados para proporcionar un volumen total de disolución de aproximadamente 192 ml. Entonces se agita la disolución durante 7 minutos adicionales y se cubre. Se somete a prueba el pH de la disolución en la que se desea un pH de aproximadamente 11.

Entonces se prepara el sol-gel deseado combinando la disolución B con la disolución A. Se introduce toda la disolución A en un frasco para reactivo de 500 ml. Se comienza la agitación a una velocidad moderada y se introduce la disolución B en el frasco para reactivo a una velocidad de aproximadamente 256 ml por hora hasta que suministran los 192 ml de disolución B en la disolución A. Puede prepararse un exceso de disolución B para compensar cualquier pérdida de disolución que pueda producirse en el proceso de transferencia. Tras completar esta adición y combinación de la disolución A con la disolución B, se continua agitando el producto resultante a velocidad moderada durante aproximadamente 24 horas. Se inspecciona la suspensión coloidal resultante (sol-gel) para detectar cualquier precipitación o aglomeración anómala. Si se produce cualquier precipitación o aglomeración anómala, la disolución debe desecharse y comenzar de nuevo la preparación. Se administran aproximadamente 240 ml de la suspensión coloidal, es decir el sol-gel resultante, a un frasco de centrífuga y se centrifuga durante 20 minutos a aproximadamente 500 rpm a temperatura ambiente. Tras la centrifugación, se desechan 180 ml de sobrenadante sin perturbar los sedimentos. Se vuelven a suspender cuidadosamente los sedimentos mezclando de manera rotatoria suave durante aproximadamente 30 minutos.

Tras los procedimientos para la formación y envejecimiento de la suspensión coloidal, se procesó el coloide hasta la fase de reducción del volumen mediante centrifugación. Se añadieron 0,120 gramos de silicio en forma de un coloide de sílice pirogénica finamente dividida (~10-100 nm) (Cab-o-sperse A1695^{TM} obtenido de Cabot Corporation, 500 Commerce Drive, Aurora IL 60504). Se secó el precipitado con silicio introducido durante aproximadamente 5 horas a 100ºC y se sinterizó durante una hora a vacío a 10^{-5} torr. Pueden usarse presiones de entre 5 x 10^{-4} torr y 1 x 10^{-5} torr a una temperatura de 1175ºC. Se formó un polvo fino a través de una molienda mecánica del material sinterizado en un mortero y una mano de mortero a motor (Retsch Model RM100 USA). Se comprobó la presencia del aditivo dentro del material cerámico sinterizado mediante análisis químico en húmedo.

El procedimiento de sinterización anterior puede llevarse a cabo en hornos de vacío para laboratorio convencionales de diversos tamaños, que pueden funcionar a temperaturas desde ambiente hasta al menos 1200ºC, y diseñados para mantener temperaturas internas precisas y estables, tales como entre 800ºC y 1200ºC y cualquier intervalo entre las mismas tal como por ejemplo de 1000ºC a 1200ºC.

De acuerdo con este procedimiento pueden producirse un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y recubrimientos del compuesto de biomaterial en una base constante que tiene la composición deseada en la que la variabilidad en los diversos parámetros de elaboración se ha minimizado para asegurar tal consistencia.

Claims

1. Compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp), en el que dicho compuesto es un biomaterial para huesos sintético que es biocompatible in vivo y en el que dicho compuesto tiene la fórmula Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2}, en la que 0<x<1,0.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se proporciona como un polvo fino o grueso, gránulos, pasta, fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas y microporosas, películas delgadas y recubrimientos.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se mezcla con uno o más compuestos de fosfato de calcio seleccionados del grupo que consiste en oxiapatita, Skelite^{TM}, hidroxiapatita, hidroxiapatita de calcio, fosfato de tricalcio, óxido de calcio, fosfato de alfa-tricalcio y fosfato de beta-tricalcio.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que dicho compuesto se mezcla con Skelite^{TM}.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto está dotado adicionalmente de un agente seleccionado del grupo que consiste en carbonato de calcio, preparaciones de calcitonina, hormonas sexuales, prostaglandina A1, ácidos bisfosfónicos, ipriflavonas, compuestos de flúor, vitamina K, proteínas morfogenéticas óseas (BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante (TGF-\beta), factores de crecimiento de tipo insulina 1 y 2 (IGF-1, 2), endotelina, hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor inhibidor de leucemia (LIP), osteogenina, BCSP, represores de la resorción ósea y mezclas de los mismos.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto comprende adicionalmente un polímero biorresorbible.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que dicho polímero biorresorbible se selecciona del grupo que consiste en colágeno, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, quitosano, quitina, gelatina y mezclas de los mismos.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que dicho material de polímero biorresorbible se refuerza con una forma particulada del compuesto de Si-OAp, un compuesto Skelite^{TM} y/o material biocompatible fibroso.

9. Composición para estimular la reparación ósea y el crecimiento óseo, comprendiendo dicha composición el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Método para preparar una oxiapatita sustituida con silicio de fórmula Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}O_{(1-x)/2}, en la que 0<x<1,0, comprendiendo dicho método:

-: mezclar una suspensión coloidal de fosfato de calcio con una sílice pirogénica, finamente dispersada; mientras que se mantiene una razón de Ca/(P+Si) a aproximadamente 1,67 en dicha mezcla; y sinterizar durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 800ºC a 1200ºC a vacío.

11. Método según la reivindicación 10, en el que dicha temperatura es de 1000ºC a 1200ºC.

12. Método según la reivindicación 11, en el que dicha temperatura es de 1175ºC.

13. Método según las reivindicaciones 10 a 12, en el que dicho vacío es de 5 x 10^{-4} torr a 1 x 10^{-5} torr.

14. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho silicio se proporciona a una concentración de entre 0,5 mol de SiO_{2} : mol de HA y 1,5 mol de SiO_{2} : mol de HA.

15. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho silicio se proporciona a una concentración del 2,6 al 7,1% en peso de silicio.

16. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de una composición para el tratamiento de estados clínicos relacionados con los huesos seleccionados del grupo que consiste en un defecto ortopédico, maxilofacial y dental, comprendiendo el método proporcionar un compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) en el que el compuesto se proporciona a dicho defecto como un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y recubrimientos.

17. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de una composición para sustituir hueso natural en sitios de cirugía esquelética en huéspedes humanos y animales en el que dicha composición se implanta en el sitio de cirugía esquelética y en el que tal implantación estimula la formación de nuevo tejido óseo en las superficies de contacto entre el compuesto y dicho huésped.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de estados clínicos relacionados con los huesos seleccionados del grupo que consiste en un defecto ortopédico, maxilofacial y dental, comprendiendo el método proporcionar un compuesto de oxiapatita sustituida con silicio (Si-OAp) en el que el compuesto se proporciona a dicho defecto como un polvo fino o grueso, gránulos, fragmentos de forma tridimensional, estructuras macroporosas, películas delgadas y recubrimientos.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para sustituir hueso natural en sitios de cirugía esquelética en huéspedes humanos y animales en el que dicha composición se implanta en el sitio de cirugía esquelética y en el que tal implantación estimula la formación de nuevo tejido óseo en las superficies de contacto entre el compuesto y dicho huésped.