ES2321892T3 - Composiciones de beta-glucanos e inmunoglobulinas especificas. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una mezcla de un a-glucano y anticuerpos específicos para un microorganismo bacteriano patógeno.
Description
Composiciones de
\beta-glucanos e inmunoglobulinas específicas.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden \beta-glucanos e inmunoglobulinas
específicas, y a procedimientos de terapia que usan las
composiciones.
Los \beta-glucanos son
componentes estructurales principales de levaduras, hongos y algas.
Los glucanos son polímeros de glucosa que existen en formas tanto
ramificadas como no ramificadas. Los polímeros pueden existir como
cadenas sencillas con conformación helicoidal, o como un complejo de
múltiples cadenas que forman una hélice multicatenaria estabilizada
por enlaces de hidrógeno.
Se ha demostrado que los
\beta-glucanos tienen un efecto sobre diferentes
aspectos de la respuesta inmunitaria, tal como la inmunidad humoral
y mediada por células. Cuando los \beta-glucanos
se administran a animales de experimentación, los animales
presentan una amplia variedad de actividades biológicas
inmunomoduladoras e inmunoestimulantes. Estas incluyen resistencia
no específica contra una variedad de exposiciones a patógenos,
estímulo de curación de heridas, efectos adyuvantes cuando se
coadministran con cualquier antígeno bacteriano, fúngico,
protozoario o vírico, tiempo de supervivencia prolongado en animales
que portan tumor, potenciación de recuperación de la médula ósea y
supervivencia de ratones letalmente irradiados, y reducción de
niveles de colesterol en el suero.
La administración de
\beta-glucanos, en particular de
(1\rightarrow3)\beta-D-glucanos,
potencia la resistencia del huésped frente a una variedad de
infecciones bacterianas experimentalmente inducidas (S.
aureus, E. coli, K. pneunomiae, S. pyogenes, M.
tuberculosis, M. pyogenes), víricas (hepatitis vírica murina,
virus de la encefalomielitis equina venezolana, VIH), fúngicas (C.
albicans, C. neoformans) y parasitarias. Los
\beta-glucanos ejercen un efecto beneficioso
significativo en episodios de infección en animales con
inmunosupresión inducida por quimioterapia.
Todos los glucanos, en especial los
(1\rightarrow3)\beta-glucanos solubles, y
más en particular los
(1\rightarrow3)\beta-glucanos
ramificados, parece que son capaces de inducir activación de
macrófagos y neutrófilos, y se usan como mediadores de la respuesta
biológica. Pruebas recientes sugieren que la eficacia antiinfecciosa
de los (1\rightarrow3)\beta-glucanos se
puede atribuir, al menos en parte, a la activación de macrófagos
inducida por la unión del glucano a dos receptores específicos.
Estudios de \beta-glucanos
solubles en animales y seres humanos han demostrado que éstos no son
antigénicos y no son virulentos. Aunque los
\beta-glucanos inducen toxicidad, dentro de
determinados límites pueden retener su actividad in vivo sin
un perfil de toxicidad inaceptable. Los
\beta-glucanos que no inducen altos niveles de
citoquinas in vivo, en general presentan una toxicidad menor
con cantidades mayores, pero en general también presentan menor
potencia. Sin embargo, el potencial de glucanos particulares en
inmunoterapia queda atenuado al encontrar que su inyección
intravenosa está asociada con efectos secundarios indeseables,
incluyendo hepatoesplenomegalia, formación de granuloma y
microembolia.
El tratamiento convencional de la infección
bacteriana implica la administración de antibióticos y/o IGIV
estándar. La IGIV estándar es una composición que comprende
inmunoglobulina no específica. Contiene anticuerpos que se
encuentran normalmente en una población donante que no se ha
estimulado por inmunización con antígenos específicos. Se han
publicado combinaciones de \beta-glucanos tanto
con antibióticos como con IGIV estándar. Las publicaciones de
combinaciones de \beta-glucanos con IGIV estándar
y cinc describen una mejor respuesta a los
\beta-glucanos como resultado de una estimulación
no específica poco definida de mecanismos inmunitarios por la IGIV
estándar y el cinc, y las combinaciones de glucanos de triple hélice
con unión \beta-1,3 extraídos de S.
cerevisiae con terapias de antibióticos convencionales han
demostrado una mayor eficacia comparado con el
\beta-glucano solo. No se ha descrito la
combinación de \beta-glucano con anticuerpos
específicos para una sola especie de microorganismo patógeno.
Realmente, cuando se han combinado inmunoglobulinas estándar y
glucanos, se ha considerado una estimulación no específica de
mecanismos inmunitarios por la inmunoglobulina estándar, más que
cualquier efecto específico, sin observarse diferencias en el efecto
general con respecto al uso de glucano solo. Soltys y col.,
Veterinary Immunology and Immunopathology
42:379-388 (1994).
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición para uso en un procedimiento de
prevención o tratamiento de una infección por un microorganismo
bacteriano patógeno, que comprende una mezcla de
\beta-glucanos y anticuerpos específicos para una
sola especie de microorganismo bacteriano patógeno.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar una composición para uso en un procedimiento de
prevención o tratamiento de una infección por un microorganismo
bacteriano patógeno, que comprende una mezcla de
\beta-glucanos y anticuerpos específicos para
S. aureus.
Un objeto particular de la presente invención es
proporcionar una composición para uso en un procedimiento de
prevención o tratamiento de una infección por un microorganismo
bacteriano patógeno, que comprende una combinación de
\beta-glucanos y anticuerpos específicos para
antígenos de tipo 5 y/o de tipo 8 de S. aureus y/o
anticuerpos específicos para un antígeno de S. aureus que
comprende hexosamina con unión \beta, que no contiene grupos
O-acetilo detectables por espectroscopía de
resonancia magnética nuclear y que reacciona con anticuerpos contra
ATCC 55804. Este último antígeno se denomina antígeno 336 y se
describe en la patente de EE.UU. nº 5.770.208, publicada el 23 de
junio de 1998.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición, para usar en un procedimiento de
prevención o tratamiento de una infección por un microorganismo
bacteriano patógeno, que comprende una combinación de
\beta-glucanos y anticuerpos específicos para
antígenos de E. faecalis y/o E. faecium en particular
los antígenos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.756.361,
publicada el 29 de junio de 2004.
Un objeto adicional de la presente invención
proporciona una composición para uso en un procedimiento de
prevención o tratamiento de una infección por un microorganismo
bacteriano patógeno, que comprende una combinación de
\beta-glucanos y anticuerpos específicos para
antígenos de S. epidermidis, en particular antígenos de S.
epidermidis descritos en la patente de EE.UU. nº 5.866.140,
publicada el 2 de febrero de 1999.
Estos y otros objetos de acuerdo con la
invención se proporcionan mediante una composición que comprende un
\beta-glucano y anticuerpos específicos. Los
anticuerpos específicos preferiblemente son específicos para
antígenos de uno o más de los Staphylococcus y
Enterococcus. Cuando los anticuerpos específicos son
específicos para Staphylococcus, preferiblemente son
específicos para uno o más del antígeno de tipo 5 o el antígeno de
tipo 8 de S. aureus, un antígeno de S. aureus que
comprende hexosamina con unión \beta, que no contiene grupos
O-acetilo detectables por espectroscopía de
resonancia magnética nuclear y que reacciona con anticuerpos contra
ATCC 55804, y un antígeno de S. empidermidis. Cuando los
anticuerpos específicos son específicos para Enterococcus,
preferiblemente son específicos para E. faecium o E.
faecalis. Preferiblemente, el \beta-glucano es
un \beta-glucano soluble, y más preferiblemente un
\beta-glucano químicamente derivatizado, en
particular uno que se selecciona del grupo que consiste en
carboximetilglucano, sulfoetilglucano, glucuronoglucano, sulfato de
glucano, glucano fosforilado y glucanamina. Los
\beta-glucanos preferidos son
(1\rightarrow3)\beta-glucanos, en
particular los que son ramificados.
La presente invención también proporciona un kit
que comprende un \beta-glucano soluble y
anticuerpos específicos. Dicho kit normalmente también contendrá
instrucciones para la administración secuencial del
\beta-glucano y los anticuerpos específicos. La
composición y el kit son útiles en un procedimiento de prevención o
tratamiento de una infección por un microorganismo bacteriano
patógeno, que comprende administrar un
\beta-glucano soluble a un sujeto, e introducir
anticuerpos específicos para un microorganismo bacteriano patógeno
en dicho sujeto. Los anticuerpos específicos se pueden introducir
en el sujeto mediante vacunación del sujeto con una vacuna, o se
pueden introducir administrando anticuerpos específicos al sujeto.
En este último caso, los anticuerpos específicos preferiblemente
comprenden inmunoglobulina hiperinmunitaria.
La patente de EE.UU. 5.741.495 describe
composiciones compuestas de un fármaco incorporado en una
micropartícula de \beta-glucano.
Otros objetos, características y ventajas de la
presente invención, resultarán evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse que la
descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican
realizaciones preferidas de la invención, se dan sólo a modo de
ilustración ya que diferentes cambios y modificaciones dentro del
espíritu y alcance de la invención serán evidentes para los expertos
en la técnica, a partir de esta descripción detallada.
las figs. 1A y 1B son gráficos de barras que
muestran la inducción de citoquinas por glucanos;
la fig. 2 es un gráfico de barras que muestra
la supervivencia de S. aureus de tipo 5 en sangre entera
pretratada con glucano en presencia de anticuerpos específicos o
IGIV estándar;
la fig. 3 es un gráfico de barras que muestra
el efecto de anticuerpos específicos para matar S. aureus
(cepa Reynolds) en sangre entera pretratada con
\beta-glucano.
Se ha descubierto, de forma sorprendente, que
una combinación de \beta-glucanos y anticuerpos
específicos produce un efecto antimicrobiano inesperado, más en
específicamente antibacteriano. En particular, el efecto
terapéutico de la combinación no se conocía o no era predecible
basándose en las acciones separadas de los
\beta-glucanos y la administración combinada de
\beta-glucanos e IGIV estándar, la administración
de IGIV estándar sola, o la administración de anticuerpos
específicos solos.
La expresión "anticuerpos específicos" de
acuerdo con la invención comprende anticuerpos específicos para una
sola especie de bacteria, y más preferiblemente para uno o más
antígenos específicos expresados en la superficie de este patógeno.
Preferiblemente, los anticuerpos son anticuerpos opsónicos y el
patógeno es capaz de ser opsonofagocitado. En los casos en los que
una sola especie de patógeno se caracteriza por más de un subtipo
clínicamente significativo, los anticuerpos específicos pueden
comprender anticuerpos contra cada uno de los subtipos clínicamente
significativos. Los subtipos clínicamente significativos pueden
compartir un antígeno común que provoca anticuerpos que son
protectores, en cuyo caso el antígeno compartido se puede usar para
generar los anticuerpos específicos de acuerdo con la invención.
Alternativamente, los subtipos clínicamente significativos pueden
no compartir un antígeno que provoque anticuerpos protectores, en
cuyo caso se pueden usar antígenos específicos para cada subtipo
para generar anticuerpos específicos de acuerdo con la
invención.
En una realización preferida, los anticuerpos
específicos son específicos para una o más cepas y/o antígenos
clínicamente significativos de S. aureus. Más en particular,
estos anticuerpos son específicos para los antígenos de tipo 5 y de
tipo 8 de S. aureus, como describen Fattom y col. Inf. and
Imm. 58:2367-2374 (1990) y Fattom y col.,
Inf. and Imm. 64:1659-1665 (1996), o para el
antígeno de S. aureus denominado "antígeno 336", que
comprende hexosamina con unión \beta, que no contiene grupos
O-acetilo detectables por espectroscopía de
resonancia magnética nuclear y que reacciona con anticuerpos contra
ATCC 55804, que se describe en la patente de EE.UU. nº 5.770.208,
publicada el 23 de junio de 1998. Los anticuerpos específicos para
uno, dos o los tres de estos antígenos, se pueden combinar en una
sola composición con \beta-glucanos para la
administración.
En otra realización preferida, los anticuerpos
específicos para una o más cepas y/o antígenos clínicamente
significativos S. epidermidis se combinan con
\beta-glucanos para la administración a un sujeto.
Se describe un antígeno de S. epidermidis preferido en la
patente de EE.UU. nº 5.866.140, publicada el 2 de febrero de 1999.
En otra realización, se combinan anticuerpos específicos para los
antígenos de S. aureus de tipo 5, tipo 8 y 336 y anticuerpos
específicos para una o más cepas y/o antígenos clínicamente
significativos de S. epidermidis con
\beta-glucanos en una composi-
ción.
ción.
En otra realización, se combinan anticuerpos
específicos para una o más cepas y/o antígenos clínicamente
significativos de Enterococcus con
\beta-glucanos. Una combinación preferida con
Enterococcus usa antígenos de E. faecalis y E.
faecium descrita en la patente de EE.UU. 6.756.361 publicada el
29 de junio de 2004.
Se pueden inducir anticuerpos específicos a un
sujeto antes de administrar \beta-glucano,
vacunando al sujeto con una composición que comprende un antígeno o
antígenos específicos en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Después de vacunación, el sujeto tardará 2-4 semanas
en lograr una titulación aceptable de anticuerpos específicos para
el o los antígenos inyectados.
En una realización preferida, los anticuerpos
específicos se administran al sujeto en una preparación de
inmunoglobulina obtenida administrando a un sujeto una vacuna que
comprende el antígeno o antígenos específicos, el cual después
actúa como una fuente de inmunoglobulina que contiene anticuerpos
dirigidos contra el antígeno o antígenos específicos. Por lo tanto,
un sujeto así tratado dona plasma, a partir del cual se obtiene
inmunoglobulina, por una metodología de fraccionamiento de plasma
convencional.
Alternativamente, los anticuerpos específicos de
acuerdo con la invención son anticuerpos monoclonales o
policlonales, preferiblemente anticuerpos monoclonales. Las
composiciones de anticuerpos monoclonales contienen, dentro de
límites detectables, solo una especie de anticuerpo que contiene un
sitio capaz de unirse de forma eficaz al antígeno específico. Los
anticuerpos adecuados en forma monoclonal se pueden preparar usando
tecnología de hibridoma convencional.
Para formar hibridomas a partir de los cuales se
forma una composición de anticuerpos monoclonales de la presente
invención, se fusiona un mieloma u otra línea celular
autoinmortalizadora con linfocitos obtenidos de sangre periférica,
nódulos linfáticos o el bazo de un mamífero hiperinmunizado con el
antígeno específico de interés. Se prefiere que la línea celular de
mieloma sea de la misma especie que los linfocitos. Los esplenocitos
normalmente se fusionan con células de mieloma usando
polietileglicol 1500. Los híbridos fusionados se seleccionan por su
sensibilidad a HAT. Los hibridomas que segregan las moléculas de
anticuerpo de esta invención se puede identificar usando un
ELISA.
ELISA.
Los materiales preferidos para uso en la
preparación de hibridomas murinos o humanos son un bazo de ratón
Balb/C, sangre periférica humana, nódulos linfáticos o esplenocitos.
Los mielomas de ratón adecuados para usar en la presente invención
incluyen líneas celulares sensibles a
hipoxantina-aminopterina-timidina
(HAT), siendo un mieloma preferido P3X63-Ag8.653.
La pareja de fusión preferida para la producción de anticuerpo
monoclonal humano es SHM-D33, un heteromieloma
disponible en ATCC, Rockville, Md., con la denominación CRL
1668.
Una composición de anticuerpos monoclonales de
la presente invención se puede producir iniciando un cultivo de
hibridoma monoclonal que comprende un medio nutriente que contiene
un hibridoma que segrega moléculas de anticuerpo de la
especificidad adecuada. El cultivo se mantiene en condiciones y
durante un periodo de tiempo suficiente para que el hibridoma
segregue las moléculas de anticuerpo en el medio. Después, se recoge
el medio que contiene anticuerpos. Después se pueden aislar más las
moléculas de anticuerpo por técnicas conocidas.
Los medios útiles para preparar estas
composiciones son conocidos en la materia y están disponibles en el
comercio, e incluyen medios de cultivo sintéticos, ratones
endogámicos y similares. Un medio sintético de ejemplo es el medio
mínimo esencial de Dulbecco complementado con suero de ternero fetal
al 20%. Un ejemplo de cepa de ratón endogámico es Balb/c.
También se contemplan otros procedimientos de
preparación de composiciones de anticuerpos monoclonales, tales
como fusiones entre especies, porque es principalmente la
especificidad de antígeno de los anticuerpos lo que afecta a su
utilidad en la presente invención. Se pueden fusionar linfocitos
humanos obtenidos de individuos infectados con una línea celular de
mieloma humano para producir hibridomas que se pueden seleccionar
por la producción de anticuerpos que reconocen el antígeno
específico. Sin embargo, en relación con esto, es más preferible un
procedimiento que no implique el uso de una muestra biológica de un
sujeto humano infectado, por ejemplo, un procedimiento que use un
sujeto inmunizado con una vacuna como se ha descrito antes.
En una realización particularmente preferida, se
producen anticuerpos monoclonales para el antígeno específico,
usando procedimientos similares a los descritos para los anticuerpos
específicos del tipo, para el tipo 5 y tipo 8 de S. aureus.
Los anticuerpos monoclonales purificados se caracterizan por ensayos
de aglutinación bacterianos que usan una colección de aislados
clínicos.
Los \beta-glucanos se pueden
dividir en tres grupos: glucanos en partículas, glucanos que forman
gel y glucanos solubles. El obstáculo principal del uso clínico de
los \beta-glucanos en partículas es su relativa
falta de solubilidad en medio acuoso. Aunque la administración
tópica o intralesional de \beta-glucanos en
partículas insolubles no induce toxicidad en ratones, la inyección
sistémica o intravenosa normalmente está asociada con efectos
secundarios indeseables tales como hepatoesplenomegalia, formación
de granuloma y microembolia.
Estos efectos secundarios se eliminan mediante
la solubilización del \beta-glucano. Los derivados
solubles son menos tóxicos que otras formas. Los derivados solubles
se pueden preparar a partir de glucano insoluble por hidrólisis
química o enzimática o por derivatización química. Los ejemplos de
\beta-glucanos solubles químicamente
derivatizados incluyen carboximetilglucano, sulfoetilglucano,
glucuronoglucano, sulfato de glucano, glucano fosforilado y
glucanamina.
Algunos \beta-glucanos inducen
niveles significativos de citoquinas, mientras que otros no inducen
citoquinas en absoluto, o inducen solo niveles pequeños de
citoquinas. En una realización preferida, el glucano es uno que se
ha determinado que activa macrófagos o neutrófilos, determinado por
un ensayo sencillo in vitro. La combinación de anticuerpos
específicos con ambos tipos de \beta-glucanos da
como resultado un efecto potenciado que no es predecible basándose
en las acciones separadas de los \beta-glucanos y
la administración combinada de \beta-glucanos e
IGIV estándar, la administración de IGIV estándar sola, o la
administración de anticuerpos específicos solos.
Los anticuerpos específicos y los
\beta-glucanos son los principios activos en una
composición(es), que además comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable para los principios activos. En relación
con esto, un material farmacéuticamente aceptable es un material
que se puede usar como un vehículo para administrar los principios
activos, porque el material es inerte o aceptable médicamente de
otro modo, así como compatible con los agentes activos, en el
contexto de la administración parenteral, en particular la
administración intravenosa. Además de un excipiente adecuado, un
vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener aditivos
convencionales como diluyentes, antioxidantes, conservantes y
agentes solubilizantes.
Los \beta-glucanos y
anticuerpos específicos se pueden administrar por separado o en una
sola composición. Preferiblemente se administran por separado,
administrándose tanto los \beta-glucanos como los
anticuerpos específicos por vía intravenosa, subcutánea o
intramuscular. Cuando se administran por separado, los
\beta-glucanos y los anticuerpos específicos se
pueden administrar en cualquier orden, aunque se prefiere que se
administren primero los anticuerpos específicos.
De acuerdo con la presente invención, dicha
composición se puede administrar a un sujeto con riesgo, pero por
lo demás sano, para así proporcionar inmunidad protectora en este
sujeto. Los ejemplos de sujetos con riesgo incluyen pacientes que
requieren cateterismo continuo o pacientes sometidos a sustitución
de articulación. Alternativamente, una composición dentro de la
presente invención se puede administrar a un sujeto en el que ya se
ha producido la infección, con el fin de tratar esta infección en el
sujeto.
La combinación de
\beta-glucanos y anticuerpos específicos produce
un nivel de efecto antibacteriano que no era predecible basándose
en las acciones separadas de los \beta-glucanos y
los anticuerpos específicos. El efecto se ha demostrado tanto in
vitro como in vivo, y no depende de los efectos pirógenos
ni inflamatorios causados por el \beta-glucano.
Las combinaciones de anticuerpos específicos con la misma dosis de
dextrano, un \alpha-glucano, no mejora el efecto
antibacteriano logrado con los anticuerpos específicos solos, ni
tampoco una combinación de \beta-glucano con la
misma dosis de IGIV estándar mejora el efecto antibacteriano visto
con el \beta-glucano solo.
Es particularmente sorprendente que
combinaciones de anticuerpos específicos y
\beta-glucanos mejoren la depuración de la sangre
y protejan contra la colonización bacteriana de órganos. La
combinación de IgG específica hiperinmune con
\beta-glucano con dosis subóptimas no mejora
significativamente la depuración de la sangre y órganos. Por otra
parte, ni el \beta-glucano usado por separado, ni
la combinación de IGIV estándar y \beta-glucanos,
protegen contra la colonización bacteriana de órganos, y la
protección contra la colonización bacteriana de órganos
proporcionada por una combinación de IgG específica hiperinmune y
\beta-glucano sobrepasa significativamente la
lograda por la IgG específica sola. Esto es sorprendente dado la
falta de efecto de los \beta-glucanos solos en la
colonización de órganos y depuración de órganos. Una combinación de
IgG específica hiperinmune y \alpha-glucano no da
como resultado una potenciación de la depuración de órganos frente a
la lograda con la IgG específica sola.
La presente invención se describe con más
detalle por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó una variedad de
\beta-glucanos diferentes, incluyendo un glucano
en partículas de S. cerevisiae (CEREVAN), un
sulfoetil-\beta-glucano (SECER)
químicamente solubilizado y un
carboximetil-\beta-glucano
(CMCER) químicamente solubilizado. El
\alpha-glucano dextrano se usó como control.
Se ensayó la capacidad de cada glucano para
inducir las citoquinas TNF\alpha e IL-\beta
in vitro en sangre humana pretratada con
\beta-glucano y también in vivo en sangre
obtenida de ratones que habían recibido inyecciones
intraperitoneales de 150 \mug/día del glucano cada uno de los
cuatro días antes del ensayo. El quinto día, se recogió sangre y se
preparó el plasma. En las muestras de plasma se ensayó la presencia
de citoquinas por ELISA. De los tres glucanos ensayados, sólo SECER
indujo las dos citoquinas en el experimento con sangre humana in
vitro (Figuras 1A y 1B) y ninguno de los glucanos indujo las dos
citoquinas en el experimento con ratones in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayaron in vitro combinaciones de
los \beta-glucanos del Ejemplo 1 con IGIV (IgG)
tanto no específicas como específicas para S. aureus. Se
usaron IGIV no específica o estándar, que contenía niveles bajos de
IgG específica para S. aureus CP T5/T8 y la IGIV hiperinmune
para S. aureus T5/T8 AltaStaph^{TM} (Nabi, Rockville, MD).
Se usaron combinaciones con el \alpha-glucano
dextrano como controles.
Las combinaciones de glucano y las IGIV se
ensayaron en un ensayo opsonofagocítico de sangre entera. Se incubó
sangre entera citrada con la preparación de glucano a 37ºC durante 6
horas. Los resultados mostraron una reducción mayor de una unidad
logarítmica de los recuentos bacterianos de S. aureus en la
sangre entera incubada con glucano complementado con
AltaStaph^{TM}, mientras que las muestras complementadas con IGIV
estándar mostraron el mismo nivel de actividad obtenido con
\beta-glucano solo. El mayor efecto antibacteriano
logrado por la combinación de glucano con IGIV específico dependía
de la concentración de la IgG específica en la IGIV hiperinmune, y
se podía valorar por reducción de la IgG específica de CP T5 de
S. aureus en la IGIV hiperinmune. El efecto potenciado
logrado con las combinaciones era compartido por ambos tipos de
\beta-glucanos evaluados (glucano químicamente
solubilizado y en partículas). Los resultados se muestran en las
Figuras 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron in vivo combinaciones de
\beta-glucano e IGIV hiperinmune en un modelo de
exposición letal de ratón a S. aureus T5 (cepa ST021) usando
una inyección intraperitoneal de aproximadamente 2 x 10^{5}
ufc/500 \mul en mucina de cerdo/PBS al 5%. Se determinaron las
dosis óptimas tanto de IGIV hiperinmune como de
\beta-glucano necesarias para lograr
aproximadamente 50 y 100% de protección frente a la exposición
letal. Se eligió una dosis de 150 \mug y 50 \mug de SECER para
lograr 100% y 10-50% de protección, respectivamente
en el modelo de exposición letal de ratón a S. aureus. Para
los anticuerpos específicos para S. aureus T5, se determinó
una dosis de 400 \mug de anticuerpos específicos para S.
aureus T5 administrados por vía subcutánea 48 horas antes de la
exposición letal para ser 100% protectora, mientras que una dosis de
200 \mug daba 50% de protección y una dosis de 100 \mug, que se
eligió como la dosis subóptima, era protectora en el intervalo de
0-50% dependiendo de variaciones en la dosis de
exposición bacteriana. La IGIV hiperinmune no específica, usada
como control, no era protectora.
Se administraron glucanos por vía intramuscular
en una sola inyección, 24 horas antes de la exposición bacteriana.
Se administró IGIV hiperinmune por vía subcutánea 48 horas antes de
la exposición letal.
Se evaluaron las combinaciones de
\beta-glucano (SECER) e IGIV (estándar o
AltaStaph^{TM}), ambos con dosis protectoras subóptimas. Los
resultados mostraron que la misma dosis de IGIV estándar no mejoraba
el nivel de protección logrado por los glucanos solos. Sin embargo,
la combinación de \beta-glucano con IGIV
hiperinmune específica, indujo un efecto protector que no era
predecible basándose en las actividades separadas del
\beta-glucano y los anticuerpos específicos. Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
Se evaluó el efecto de combinaciones de
\beta-glucanos e IGIV hiperinmune
(AltaStaph^{TM}), en la colonización de órganos, en ratones
expuestos a dosis subletales (5 x 10^{4} ufc/500 \mul) de S.
aureus T5 (cepa STO21) administradas por vía intraperitoneal en
mucina de cerdo al 5%. Los anticuerpos se administraron por vía
subcutánea 48 horas antes de la exposición. Los glucanos se
administraron por vía intramuscular 24 horas antes de la exposición
bacteriana.
Como se muestra en la Tabla 2 AltaStaph^{TM}
solo o combinado con \beta-glucano (SECER),
previno la colonización bacteriana de riñones e hígados
(metástasis) en ratones expuestos a una dosis subletal de bacteria
S. aureus T5. La combinación de AltaStaph^{TM} con
\beta-glucano era significativamente más eficaz
para prevenir la metástasis que AltaStaph^{TM} solo, como se
muestra por la media geométrica de los recuentos de muestras
positivas (ufc/g) y por el número de animales positivos/totales.
Esto era bastante sorprendente, puesto que el
\beta-glucano solo no protege contra la
metástasis. Ni la dosis de 50% de protección de
\beta-glucano solo ni la IGIV estándar sola ni
una combinación de \beta-glucano e IGIV estándar
podían proteger a los supervivientes frente a la metástasis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se examinó el efecto de la administración de
SECER y concentraciones subóptimas de AltaStaph^{TM} como una
terapia de combinación, y los resultados se muestran en la Tabla 3.
Los resultados de administrar IGIV hiperinmune con una dosis
subóptima de 100 \mug de IgG para T5 (0% de protección) y glucano
(60% de protección) mostraron un efecto protector (90% de
protección) mayor que el esperado basándose en las actividades
separadas de los anticuerpos y los glucanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudiaron combinaciones de
\beta-glucanos con IgG hiperinmunes purificadas de
sueros de conejos inmunizados con vacua conjugada de polisacárido
de E. faecalis, denominada IgG E1, en la bacteriemia y
colonización de órganos usando el modelo de ratón de bacteremia de
E. faecalis. La IgG E1 hiperminmue reduce la bacteriemia en
este modelo.
Se combinó una dosis subóptima de IgG E1 que
contenía 0,75 mg de IgG total con SECER. Los ratones de control se
trataron con una combinación de IgG de conejo estándar (0,75 mg de
IgG total) con SECER, con IgG E1 combinada con
\alpha-glucano, o con SECER solo. Se usaron dosis
de glucanos de 150 \mug para los glucanos tanto \alpha como
\beta.
Se inyectó a grupos de ratones hembra ICR por
vía intraperitoneal el día -1 0,75 mg de IgG y por vía intramuscular
150 \mug de glucano. El día 0 los ratones se expusieron a 7,0 x
10^{7} ufc/500 \mul de cepa de E. faecalis
5-6 g.
Los resultados se presentan en la Tabla 4, que
da la media geométrica de las muestras de sangre positivas
(ufc/ml), número de muestras positivas/totales y % de muestras
positivas, respectivamente. Una muestra con recuentos de al menos
10^{2} ufc/ml se consideró positiva.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostraban que una combinación de
IgG hiperinmune y \beta-glucano (IgG E1 más SECER)
era mucho más eficaz que el tratamiento con IgG estándar más SECER
o IgG E1 más dextrano. Se observó una diferencia significativa tan
pronto como 24 horas después de tratamiento, como se muestra por la
media geométrica de muestras de sangre positivas (ufc/ml), número
de muestras positivas/totales y % de muestras positivas. El número
de animales con muestras de sangre positivas en los grupos de IgG E1
más SECER se redujo a 53%, mientras que el número de animales
bacteriémicos en los grupos de control estaba en el intervalo de 90
a 100%.
El efecto antibacteriano complementario de la
combinación en la bacteriemia se vio 6 días después del tratamiento.
En este momento se sacrificaron los ratones y se recogieron los
hígados y riñones y se evaluó la colonización bacteriana. Los
resultados se dan en la Tabla 5, que presenta la media geométrica de
muestras de sangre positivas (ufc/ml), número de muestras
positivas/totales y % de muestras positivas, respectivamente. Una
muestra con recuentos de al menos 10^{2} se consideró
positiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostraban un efecto positivo de
la IgG E1 en la depuración de la colonización del riñón por E.
faecalis. La combinación de IgG E1 con SECER redujo
significativamente la colonización de los riñones a 8% de muestras
positivas, comparado con 30% de muestras positivas para IgG E1 más
dextrano. El tratamiento de ratones con SECER solo o combinado con
IGIV estándar redujo el número de muestras de riñón positivas a 52%
y 67%, respectivamente.
Se encontraron resultados similares para el
hígado. Sólo se detectaron 13% de hígados colonizados en el grupo
de ratones tratados con IgG E1 más SECER comparado con 50% de
muestras positivas en el grupo tratado con IgG E1 más dextrano. El
tratamiento con SECER solo o combinado con IGIV estándar no depuró
la colonización de los hígados (73 a 74% de muestras
positivas).
Aunque la invención se ha descrito con detalle
con respecto a realizaciones particulares preferidas, debe
entenderse que dicha descripción se presenta sólo como ilustración y
no limitación.
Claims (22)
1. Una composición que comprende una mezcla de
un \beta-glucano y anticuerpos específicos para un
microorganismo bacteriano patógeno.
2. Un kit que comprende:
- \quad
- un \beta-glucano; y
- \quad
- anticuerpos específicos para un microorganismo bacteriano patógeno.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o un kit de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que dicho \beta-glucano es un
\beta-glucano soluble.
4. Una composición o kit de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicho \beta-glucano
soluble es un \beta-glucano químicamente
derivatizado.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o un kit de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que dicho \beta-glucano es un
(1\rightarrow3)\beta-glucano.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o un kit de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que dichos anticuerpos específicos son específicos para S.
aureus.
7. Una composición o kit de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dichos anticuerpos específicos son
específicos para el antígeno de tipo 5 o antígeno de tipo 8.
8. Una composición o kit de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende anticuerpos específicos para un
antígeno de S. aureus, en el que el antígeno de S.
aureus 1) comprende hexosamina con unión \beta, 2) no
contiene grupos O-acetilo detectables por
espectroscopía de resonancia magnética nuclear, y 3) reacciona con
anticuerpos contra ATCC 55804.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o un kit de acuerdo con la reivindicación 2, que
comprende anticuerpos específicos para un antígeno de S.
epidermidis.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o un kit de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que dichos anticuerpos específicos son específicos para un antígeno
de Enterococcus.
11. Una composición o kit de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dichos anticuerpos específicos son
específicos para un antígeno de E. faecalis o E.
faecium.
12. Una composición o kit de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que dicho \beta-glucano
químicamente derivatizado se selecciona del grupo que consiste en
carboximetilglucano, sulfoetilglucano, glucuronoglucano, sulfato de
glucano, glucano fosforilado y glucanamina.
13. El uso de un \beta-glucano
y anticuerpos específicos para un microorganismo bacteriano
patógeno, para la preparación de una composición o un kit para
prevenir o tratar la infección por dicho microorganismo bacteriano
patógeno.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que dichos anticuerpos específicos son inmunoglobulina
hiperinmune.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, en el que dichos anticuerpos específicos son específicos para
S. aureus.
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13-15, en el que dichos anticuerpos
específicos son específicos para el antígeno de tipo 5 o el
antígeno de tipo 8.
17. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13-16, en el que los anticuerpos
son específicos para un antígeno de S. aureus, en el que el
antígeno de S. aureus 1) comprende hexosamina con unión
\beta, 2) no contiene grupos O-acetilo detectables
por espectroscopía de resonancia magnética nuclear, y 3) reacciona
con anticuerpos contra ATCC 55804.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, en el que los anticuerpos son específicos para un antígeno de
S. epidermidis.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 ó
14, en el que los anticuerpos específicos son específicos para un
antígeno de Enterococcus.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que dichos anticuerpos específicos son específicos para un
antígeno de E. faecalis o E. faecium.
21. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13-20, en el que dicho
\beta-glucano es un
\beta-glucano soluble.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el que dicho \beta-glucano es un
\beta-glucano químicamente derivatizado que se
selecciona del grupo que consiste en carboximetilglucano,
sulfoetilglucano, glucuronoglucano, sulfato de glucano, glucano
fosforilado y glucanamina.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6610293B1 (en) * | 1997-06-16 | 2003-08-26 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria |
| US6756361B1 (en) * | 1997-10-14 | 2004-06-29 | Nabi | Enterococcus antigens and vaccines |
| US7030101B2 (en) * | 1998-09-14 | 2006-04-18 | Nabi Biopharmaceuticals | Compositions of β-glucans and specific antibodies |
| US6936258B1 (en) * | 1999-03-19 | 2005-08-30 | Nabi Biopharmaceuticals | Staphylococcus antigen and vaccine |
| EP1357919B1 (en) * | 2001-01-16 | 2017-04-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| US7507724B2 (en) | 2001-01-16 | 2009-03-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| US7786094B2 (en) * | 2001-10-09 | 2010-08-31 | Biopolymer Engineering, Inc. | Use of beta-glucans against biological warfare weapons and pathogens including anthrax |
| US20060165700A1 (en) * | 2002-09-04 | 2006-07-27 | Ostroff Gary R | Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies |
| WO2004030613A2 (en) * | 2002-09-04 | 2004-04-15 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Cancer therapy using beta glucan and antibodies |
| US20090169557A1 (en) * | 2004-05-10 | 2009-07-02 | Biopolymer Engineering, Inc. D/B/A Biothera | Whole glucan particles in combination with antibiotics, vaccines and viral monoclonal antibodies |
| KR20070058631A (ko) | 2004-09-22 | 2007-06-08 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
| US20060134141A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Nabi Biopharmaceuticals | Glycoconjugate vaccines containing peptidoglycan |
| EP1850867A1 (en) * | 2005-01-10 | 2007-11-07 | Nabi Biopharmaceuticals | Method of treating staphylococcus aureus infection |
| US20060228368A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Nabi Biopharmaceuticals | Method of protecting against staphylococcal infection |
| US20070059310A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-15 | Karel Steven J | Therapeutic combination compositions and methods of using same |
| JP5296531B2 (ja) * | 2005-05-05 | 2013-09-25 | センシエント フレイバーズ エルエルシー | βグルカン及びマンナンの製造 |
| TWI374892B (en) | 2005-06-13 | 2012-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Use of panton-valentine leukocidin for treating and preventing staphylococcus infections |
| GB0526038D0 (en) | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| US8323644B2 (en) | 2006-01-17 | 2012-12-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| MY148405A (en) | 2006-03-30 | 2013-04-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| EP2043690A1 (en) | 2006-06-12 | 2009-04-08 | Nabi Biopharmaceuticals | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections |
| EP2208787A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-21 | Université de Liège | A recombinant alpha-hemolysin polypeptide of Staphylococcus aureus, having a deletion in the stem domain and heterologous sequences inserted |
| US20100260752A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-10-14 | Biosynexus Incorporated | Opsonic and protective antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria |
| ES2784957T3 (es) | 2009-04-03 | 2020-10-02 | Univ Chicago | Composiciones y métodos relacionados con variantes de la proteína A (SPA) |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
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| RU2677140C1 (ru) | 2010-05-05 | 2019-01-15 | Нью-Йорк Юниверсити | Лейкоцидины staphylococcus aureus, терапевтические композиции и их применение |
| JP6002128B2 (ja) | 2010-07-02 | 2016-10-05 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ | プロテインＡ（ＳｐＡ）変種に関連する組成物および方法 |
| US9095540B2 (en) | 2010-09-09 | 2015-08-04 | The University Of Chicago | Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens |
| US8945588B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-02-03 | The University Of Chicago | Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens, such as EBH polypeptides |
| MX357938B (es) | 2011-06-19 | 2018-07-31 | Univ New York | Metodos para tratar y prevenir infecciones por staphylococcus aureus y afecciones asociadas. |
| AU2012273125B2 (en) | 2011-06-19 | 2017-05-25 | New York University | Leukotoxin E/D as a new anti-inflammatory agent and microbicide |
| BR112014003315A2 (pt) | 2011-08-15 | 2017-03-01 | Univ Chicago | composições e métodos relacionados a anticorpos para a proteína a estafilocócica |
| AU2013252883B2 (en) | 2012-04-26 | 2018-05-17 | University Of Chicago | Staphylococcal coagulase antigens and methods of their use |
| EP2841101B1 (en) | 2012-04-26 | 2019-08-07 | University Of Chicago | Compositions and methods related to antibodies that neutralize coagulase activity during staphylococcus aureus disease |
| US11229701B2 (en) * | 2012-04-30 | 2022-01-25 | Hibercell, Inc. | Methods for identifying beta-glucan binding to immune cells |
| GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| AU2015359503B2 (en) | 2014-12-10 | 2019-05-09 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Method of treatment |
| WO2017137954A2 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to antibodies that neutralize coagulase activity during staphylococcus aureus disease |
| US11815435B2 (en) | 2017-02-24 | 2023-11-14 | Hibercell, Inc. | Beta glucan immunopharmacodynamics |
| MX2021013833A (es) | 2019-05-14 | 2022-03-17 | Univ Chicago | Metodos y composiciones que comprenden variantes de la proteina a de estafilococos (spa). |
| EP3986555A4 (en) | 2019-06-19 | 2023-06-28 | The Research Foundation for The State University of New York | Methods for treating neointimal hyperplasia using f11r/jam-a inhibitors |
| WO2021051136A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating staphylococcal infections |
| MX2022004061A (es) | 2019-10-02 | 2022-07-19 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | Peptidos de estafilococo y metodos de uso. |
| EP4504241A1 (en) | 2022-04-01 | 2025-02-12 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Treating orthopedic injury with a vector driving expression of acid ceramidase |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| US4900722A (en) * | 1985-08-19 | 1990-02-13 | Bioglucans, L.P. | Methods and compositions for prophylactic and therapeutic treatment of infections |
| US5032401A (en) * | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
| CA2040374C (en) * | 1990-07-06 | 1998-06-16 | Gunnar Rorstad | Process for enhancing the resistance of aquatic animals to disease |
| DE69233012T2 (de) * | 1991-11-22 | 2003-11-06 | Fattom, Ali Ibrahim | Mit staphylococcus epidermidis assoziierte oberflächenantigene des typs i |
| WO1996014873A2 (en) * | 1994-11-16 | 1996-05-23 | Sri International | COVALENTLY BOUND β-GLUCAN CONJUGATES IN TARGETED DELIVERY |
| US5785975A (en) * | 1995-06-26 | 1998-07-28 | Research Triangle Pharmaceuticals | Adjuvant compositions and vaccine formulations comprising same |
| US5770208A (en) * | 1996-09-11 | 1998-06-23 | Nabi | Staphylococcus aureus B-linked hexosamine antigen |
-
1999
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