ES2322642T3 - Metodo para la produccion de indoles. - Google Patents

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ES2322642T3 ES01943202T ES01943202T ES2322642T3 ES 2322642 T3 ES2322642 T3 ES 2322642T3 ES 01943202 T ES01943202 T ES 01943202T ES 01943202 T ES01943202 T ES 01943202T ES 2322642 T3 ES2322642 T3 ES 2322642T3
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Abstract

Procedimiento para la producción de indoles, en el que con a) una arilhidrazona, líquida o disuelta en un disolvente, de un aldehído orgánico o de una cetona orgánica b) como mínimo un catalizador líquido o disuelto en un disolvente se homogeneiza como mínimo una vez, caracterizado porque tras la mezcla se mantiene un tiempo de residencia, durante el cual no se añade ningún otro reactivo y/o catalizador, y porque el procedimiento se lleva a cabo como mínimo en un microrreactor en forma de un micromezclador estático con un volumen de <= 1000 de fase líquida homogénea sin partículas sólidas.

Description

Método para la producción de indoles.
La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de indoles.
La producción de indoles tiene una gran importancia en la industria química, cosa que también se refleja en el gran número de publicaciones sobre este tema.
Sin embargo, la producción de indoles a gran escala comporta problemas de seguridad y peligros. Por un lado, a menudo se utilizan grandes cantidades de productos químicos muy tóxicos, que por ellos mismos ya representan un riesgo considerable para las personas y el medio ambiente; y por otro lado, en la producción de indoles a menudo se llevan a cabo reacciones muy exotérmicas, de modo que en la realización de estas reacciones a gran escala existe un elevado peligro de explosión. Por eso, la obtención de una autorización oficial según la Ley de control de emisiones alemana para el funcionamiento de instalaciones dedicadas a la producción de indoles a gran escala conlleva un coste considerable.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es poner a punto un procedimiento de producción de indoles que evite los inconvenientes anteriormente mencionados. Este procedimiento se debería poder realizar especialmente de forma fácil y reproducible, con elevada seguridad para las personas y el medio ambiente, así como con un buen rendimiento, y las condiciones de reacción se deberían poder controlar muy bien.
Lancelot et al. publicaron la síntesis de dihidro-6,7 5H-pirimidino[5,4-c]carbazoles y de 7H-pirimidino[5,4-c]carbazoles. No se menciona ninguna síntesis realizada en un micromezclador (Lancelot et al., Chem Pharm. Bull. 31(8)2652-2661 (1983).
En el documento DE 19507751 se publica un procedimiento de producción de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles sustituidos. No se menciona ninguna síntesis realizada en un micromezclador.
Los micromezcladores y otros dispositivos similares se conocen a partir de los siguientes documentos.
El documento EP 0903174 presenta un procedimiento y un dispositivo para la oxidación de compuestos orgánicos en fase líquida utilizando un peróxido como agente oxidante.
El documento US 4,585,622 presenta un microrreactor químico con temperatura regulada.
El documento WO 96/30113 presenta un dispositivo para mezclar pequeñas cantidades de líquido.
El documento WO 99/22857 presenta un procedimiento para llevar a cabo una reacción química en un microrreactor.
El documento DE 2425227 presenta un microrreactor automático conectado a un cromatógrafo de gases para determinar la presencia de catalizadores y para estudiar las reacciones catalíticas bajo presión y temperatura.
Sin embargo, ninguno de los documentos mencionados anteriormente propone el procedimiento de síntesis de indoles según la presente invención.
Sorprendentemente la solución a este problema se logra mediante el procedimiento de la presente invención según la reivindicación 1.
En las reivindicaciones subordinadas se describen formas de realización ventajosas del procedimiento según la invención.
Otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención se caracteriza porque se calienta y se mezcla como mínimo una arilhidrazona en forma líquida o disuelta, en como mínimo un microrreactor con temperatura regulable, reacciona durante un tiempo de residencia y, dado el caso, el compuesto de indol así obtenido se aísla de la mezcla de reacción.
Según la invención, se pueden transformar arilhidrazonas individuales o mezclas de como mínimo dos arilhidrazonas según el procedimiento reivindicado. Según el procedimiento de la presente invención, preferentemente se transforma sólo una arilhidrazona cada vez.
En el sentido de la invención, un microrreactor es un reactor con un volumen \leq 1000 \mul en el que se homogeneizan el/los líquido(s) y/o la/s disolución(es) como mínimo una vez. Preferentemente el volumen del microrreactor es
\leq 100 \mul, y en especial \leq 50 \mul.
Preferentemente el microrreactor se fabrica con estructuras de silicio finas unidas entre sí.
Preferentemente el microrreactor es un reactor de flujo miniaturizado, en especial se prefiere un micromezclador estático. Más en especial se prefiere un micromezclador estático como se describe en la solicitud de patente con el número de publicación internacional WO 96/30113, que por la presente se presenta como referencia y se considera como parte de la revelación. Un microrreactor de este tipo está provisto de pequeños canales en los que los compuestos químicos líquidos y/o en disolución se mezclan unos con otros mediante la energía cinética de los líquidos y/o disoluciones que fluyen.
Los canales del microrreactor presentan preferentemente un diámetro de 10 a 1000 \mum, en especial de 20 a
800 \mum y más especialmente de 30 a 400 \mum.
Preferentemente el/los líquido(s) y/o disolución(es) se introducen en el microrreactor mediante una bomba, de modo que lo atraviese(n) con una velocidad de flujo de 0,01 \mul/min a 100 ml/min, en especial de 1 \mul/min a 1 ml/min.
Según la presente invención, preferentemente el microrreactor está unido mediante una salida a como mínimo un conducto de residencia, preferentemente un capilar, en especial un capilar con temperatura regulable. Una vez mezclados en el microrreactor, los líquidos y/o disoluciones se conducen a este conducto de residencia o capilar para prolongar su tiempo de residencia.
En el sentido de la presente invención, el tiempo de residencia es el tiempo entre la mezcla de los reactivos y el procesado de la disolución de reacción resultante para el análisis o el aislamiento del/de los producto(s) deseado(s).
En el procedimiento según la invención, el tiempo de residencia necesario depende de diferentes parámetros, como por ejemplo, la temperatura o la reactividad de los reactivos. Los especialistas pueden ajustar el tiempo de residencia a estos parámetros y así lograr un desarrollo óptimo de la reacción.
El tiempo de residencia de la disolución de reacción en el sistema utilizado formado como mínimo de un microrreactor y, dado el caso, de un conducto de residencia, se puede regular mediante la elección de la velocidad de flujo del/de los líquido(s) y/o disolución(es) utilizados.
Asimismo, la mezcla de reacción se conduce preferentemente a través de dos o más microrreactores conectados en serie. De esta forma se consigue un tiempo de residencia prolongado, incluso con velocidades de flujo elevadas, y los componentes utilizados se transforman de modo que se obtiene un rendimiento óptimo del/los producto(s) de
indol(es).
En otra forma de realización preferida, la mezcla de reacción se conduce a través de dos o más microrreactores en paralelo para aumentar el caudal.
En otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención, el número y la disposición de los canales en uno o varios microrreactores varía de modo que el tiempo de residencia se prolonga, obteniéndose también así un rendimiento óptimo del/de los indol(es) deseado(s) con una velocidad de flujo elevada.
Preferentemente el tiempo de residencia de la disolución de reacción en el microrreactor o, dado el caso, en el microrreactor y los conductos de residencia es \leq 15 horas, preferentemente \leq 3 horas y más preferentemente \leq 1 hora.
El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo en un rango de temperaturas muy amplio que básicamente está limitado por la estabilidad a la temperatura de los materiales utilizados para la construcción del microrreactor y, dado el caso, del conducto de residencia, así como de otros componentes, como por ejemplo, conexiones y juntas, y por las propiedades físicas de las disoluciones y/o líquidos utilizados.
Si el procedimiento según la invención se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferentemente la temperatura estará en el rango de -100 a +250ºC, en especial entre -78ºC y + 150ºC y más especialmente entre 0 y +40ºC.
Si el procedimiento según la invención se lleva a cabo sin un catalizador, preferentemente la temperatura estará en el rango de 80 a 200ºC, en especial entre 90 y 150ºC y más especialmente entre 100 y 120ºC.
El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo de forma continua o discontinua. Preferentemente se lleva a cabo en continuo.
Para la realización del procedimiento de producción de indoles según la invención es necesario que la reacción se lleve a cabo, a ser posible, en una fase líquida homogénea que no contenga partículas sólidas o que estas sean muy pequeñas, ya que si no es así se obstruyen los canales existentes en el microrreactor.
En el procedimiento de producción de indoles según la invención, el desarrollo de la reacción se sigue y, dado el caso, se regula mediante distintos métodos analíticos conocidos por los especialistas. Preferentemente el desarrollo de la reacción se sigue o se regula cromatográficamente, en especial, por cromatografía líquida de alta presión. Con esto se ha mejorado claramente el control de la reacción en comparación con los procedimientos conocidos.
\newpage
Tras la reacción, el/los indol(es) se aísla(n). Preferentemente el/los indol(es) se aísla/n de la mezcla de reacción mediante extracción.
En el procedimiento según la invención, como sustrato para la producción de indoles se pueden utilizar todas las arilhidrazonas conocidas por los especialistas.
En una forma de realización preferida del procedimiento según la invención, se utiliza como mínimo una arilhidrazona de una cetona orgánica o de un aldehído orgánico, en especial se prefiere una arilhidrazona de una cetona alifática, aromática o heteroaromática o una arilhidrazona de un aldehído alifático, aromático o heteroaromático.
Como arilhidrazona de una cetona alifática o de un aldehído alifático se pueden utilizar todas las arilhidrazonas de cetonas alifáticas o de aldehídos alifáticos conocidas por los especialistas que sean apropiadas como sustrato para la producción de indoles. Aquí también se incluyen arilhidrazonas de cetonas lineales, ramificadas, cíclicas, saturadas e insaturadas y/o arilhidrazonas de aldehídos lineales, ramificados, cíclicos, saturados e insaturados.
Como arilhidrazona de una cetona aromática o de un aldehído aromático se pueden utilizar todas las arilhidrazonas de cetonas aromáticas y/o de aldehídos aromáticos conocidas por los especialistas que sean apropiadas como sustrato para la producción de indoles. En el sentido de la invención, con eso se incluyen arilhidrazonas de cetonas y aldehídos aromáticos que tengan una estructura principal homoaromática monocíclica y/o policíclica o una subestructura correspondiente, por ejemplo, en forma de sustituyentes.
Como arilhidrazona de una cetona heteroaromática o de un aldehído heteroaromático se pueden utilizar todas las arilhidrazonas de cetonas heteroaromáticas o de aldehídos heteroaromáticos conocidas por los especialistas que sean apropiadas como sustrato para la producción de indoles y que contengan como mínimo un heteroátomo. En el sentido de la invención, las arilhidrazonas de cetonas heteroaromáticas o de aldehídos heteroaromáticos incluyen arilhidrazonas de cetonas y aldehídos heteroaromáticos que presenten como mínimo una estructura principal heteroaromática monocíclica y/o policíclica o una subestructura correspondiente, por ejemplo, en forma de sustituyentes. Preferentemente estas estructuras principales o subestructuras heteroaromáticas presentan como mínimo un átomo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
Las arilhidrazonas de cetonas y aldehídos alifáticos, aromáticos o heteroaromáticos se pueden obtener según los métodos habituales que conocen los especialistas. Preferentemente, las arilhidrazonas se preparan por condensación de la arilhidracina correspondiente con las cetonas o aldehídos alifáticos, aromáticos o heteroaromáticos correspondientes.
En otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención, se utiliza como arilhidrazona una fenilhidrazona, en particular se prefiere una fenilhidrazona de una cetona o aldehído alifático, aromático o heteroaromático.
En otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención, la arilhidrazona utilizada de la cetona alifática, aromática o heteroaromática y/o del aldehído alifático, aromático o heteroaromático se prepara in situ en, como mínimo, un micromezclador, preferentemente a partir de la arilhidracina correspondiente y la cetona alifática, aromática o heteroaromática correspondiente y/o el aldehído alifático, aromático o heteroaromático correspondiente. La preparación in situ en el sentido de la presente invención significa que la arilhidrazona se prepara justo antes de la transformación en el indol correspondiente.
Con igual preferencia la arilhidrazona se puede preparar preferentemente a partir de la arilhidracina correspondiente y la correspondiente cetona alifática, aromática o heteroaromática y/o del correspondiente aldehído alifático, aromático o heteroaromático en, como mínimo, un micromezclador, y se puede aislar antes de la transformación en el indol correspondiente.
En el procedimiento según la invención, se pueden utilizar como catalizadores todos los catalizadores conocidos por los especialistas adecuados para la preparación de indoles o una mezcla de como mínimo dos de estos catalizadores. Sin embargo, preferentemente se utiliza sólo un catalizador.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, se utiliza como catalizador un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un ácido de Lewis o una mezcla de como mínimo dos de estos catalizadores.
Como ácido inorgánico se puede utilizar preferentemente ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido perclórico, ácido (poli)fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido nítrico o una mezcla de como mínimo dos de estos ácidos inorgánicos.
Como ácido orgánico se puede utilizar preferentemente ácido clorosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o una mezcla de como mínimo dos de estos ácidos orgánicos.
Como ácido de Lewis se puede utilizar preferentemente un compuesto borohalogenado, en especial BF_{3}, un haluro metálico, en especial ZnCl_{2}, SnCl_{4}, AlCl_{3}, FeCl_{3}, TiCl_{4}, MgCl_{2}, muy en especial ZnCl_{2}, o una mezcla de como mínimo dos de estos ácidos de Lewis.
En otra forma de realización preferida se utilizan entre 0,1 y 110% molar, en especial entre 1 y 100% molar, muy en especial entre 10 y 50% molar del/los catalizador(es) en relación a la cantidad de arilhidrazona(s) utilizada.
Para el procedimiento según la invención es fundamental que las arilhidrazonas y, dado el caso, los catalizadores utilizados sean líquidos o bien estén disueltos. Si las arilhidrazonas o los catalizadores utilizados son líquidos, también se pueden utilizar como disolvente para los demás componentes de la reacción. Si estos no se encuentran en forma líquida, antes de la realización del procedimiento según la invención se deben disolver en un disolvente adecuado. Como disolvente se utiliza preferentemente un disolvente halogenado, en especial diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o 1,1,2,2-tetracloroetano; una parafina lineal, ramificada o cíclica, en especial pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclooctano; o un éter lineal, ramificado o cíclico, en especial dietiléter, metil-ter-butiléter, tetrahidrofurano o dioxano; un disolvente aromático, en especial tolueno, xileno, éter de petróleo o feniléter; un disolvente heterocíclico con N, en especial piridina o N-metilpirrolidona, o una mezcla de como mínimo dos de estos disolventes.
En el procedimiento según la invención, se ha reducido considerablemente el peligro para las personas y el medio ambiente a causa de vertidos de productos químicos y, por lo tanto, esto conduce a una mayor seguridad en la manipulación de sustancias peligrosas. Asimismo, la producción de indoles mediante el procedimiento según la invención hace posible un mejor control de las condiciones de reacción, como por ejemplo, la duración y la temperatura de la reacción, en comparación con los procedimientos convencionales. Además, en el procedimiento según la invención, se reduce claramente el peligro de explosión debido a las reacciones tan exotérmicas de la producción de indoles. La temperatura se puede seleccionar individualmente y mantener constante en cada vóxel del sistema. En el procedimiento de producción de indoles según la invención, el desarrollo de la reacción se puede regular de forma muy rápida y precisa. De este modo, los indoles se obtienen con un rendimiento muy bueno y reproducible.
También es especialmente ventajoso que el procedimiento según la invención se pueda seguir en continuo. Por ello, en comparación con los procedimientos convencionales, es más rápido y rentable y se puede producir cualquier cantidad de indoles sin grandes gastos de medición y control.
A continuación se explica la invención mediante un ejemplo. Este ejemplo sirve sólo de explicación de la invención y no limita los principios generales de la invención.
Ejemplo
Producción de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-ona a partir de fenilhidracina y 1,3-ciclohexanodiona
La producción de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-ona a partir de fenilhidracina y 1,3-ciclohexanodiona se llevó a cabo en un micromezclador estático (Technische Universität Ilmenau, Facultad de Ingeniería Mecánica, Dr. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) con unas dimensiones de 40 mm x 25 mm x 1 mm, provisto de 11 etapas de mezcla en total con un volumen de 0,125 \mul cada una. La pérdida de presión total asciende a unos 1000 Pa.
El micromezclador estático estaba unido a un capilar de teflón con un diámetro interior de 0,49 mm y una longitud de 1,0 m a través de una salida y componentes de unión de un HPLC de media presión Omnifit (Omnifit, Gran Bretaña). La reacción se llevó a cabo a 100ºC. Para ello el micromezclador estático y el capilar de teflón se calentaron en un recipiente encamisado termostatizado.
Se llenó una jeringa de inyección desechable de 2 ml con una parte de una disolución de 1,0 g (10 mmol) de fenilhidracina en 40,5 ml de ácido sulfúrico al 50% y otra jeringa desechable de 2 ml con una parte de una disolución de 1,1 g (10 mmol) de 1,3-ciclohexanodiona en 40,5 ml de ácido sulfúrico al 50%. A continuación, el contenido de ambas jeringas se intransfirió al micromezclador estático mediante una bomba dosificadora (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, EE.UU.).
El dispositivo experimental se calibró antes de la realización de la reacción respecto a la dependencia del tiempo de residencia con el flujo de la bomba. El tiempo de residencia se ajustó a 1; 2,5; 5; 10; 15; 20; 25; 30 y 60 minutos. Las reacciones se siguieron mediante un equipo de HPLC Merck Hitachi LaChrom. La relación correspondiente a las respectivas condiciones de reacción y tiempos de residencia de reactivos a productos se determinó también por HPLC con el equipo citado anteriormente.

Claims (17)

1. Procedimiento para la producción de indoles, en el que
a)
una arilhidrazona, líquida o disuelta en un disolvente, de un aldehído orgánico o de una cetona orgánica
con
b)
como mínimo un catalizador líquido o disuelto en un disolvente
se homogeneiza como mínimo una vez,
caracterizado porque tras la mezcla se mantiene un tiempo de residencia, durante el cual no se añade ningún otro reactivo y/o catalizador, y porque el procedimiento se lleva a cabo como mínimo en un microrreactor en forma de un micromezclador estático con un volumen de \leq 1000 de fase líquida homogénea sin partículas sólidas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 que se caracteriza porque el microrreactor está unido a un capilar a través de una salida.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2 que se caracteriza porque se utiliza fenilhidrazona como arilhidrazona.
4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 3 que se caracteriza porque el compuesto indol que se ha formado durante la reacción se aísla de la mezcla de reacción.
5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 4 que se caracteriza porque el indol formado se aísla de la mezcla de reacción mediante extracción.
6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 5 que se caracteriza porque como catalizador se utiliza un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un ácido de Lewis o una mezcla de como mínimo dos de estos catalizadores.
7. Procedimiento según la reivindicación 6 que se caracteriza porque como ácido inorgánico se utiliza ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido perclórico, ácido (poli)fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido nítrico o una mezcla de como mínimo dos de estos ácidos inorgánicos.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 que se caracteriza porque como ácido orgánico se utiliza ácido clorosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico o una mezcla de como mínimo dos de estos ácidos orgánicos.
9. Procedimiento según la reivindicación 6 que se caracteriza porque como ácido de Lewis se utiliza un compuesto borohalogenado, preferentemente BF_{3}, un haluro metálico o una mezcla de como mínimo dos de estos ácidos de Lewis.
10. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 9 que se caracteriza porque se utiliza entre 0,1 y 110% molar de catalizador(es) respecto a la cantidad de arilhidrazona(s) utilizada(s).
11. Procedimiento según la reivindicación 10 que se caracteriza porque se lleva a cabo a una temperatura de -100 a +250ºC.
12. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 11 que se caracteriza porque el microrreactor es un reactor de flujo miniaturizado provisto de canales con un diámetro de 10 a 1000 \mum.
13. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 12 que se caracteriza porque el volumen del microrreactor es de \leq 100 \mul.
14. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 13 que se caracteriza porque la mezcla de reacción fluye a través del microrreactor con una velocidad de flujo de 0,01 \mul/min a 100 ml/min.
15. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 13 que se caracteriza porque el tiempo de residencia de los compuestos utilizados en el microrreactor, dado el caso en el microrreactor y los capilares, es de \leq 15 horas.
16. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 15 que se caracteriza porque el desarrollo de la reacción se sigue y, dado el caso, se regula cromatográficamente.
\newpage
17. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones de la 1 a la 16 que se caracteriza porque la arilhidrazona se prepara preferentemente a partir de la correspondiente arilhidracina y de la correspondiente cetona alifática, aromática o heteroaromática y/o el correspondiente aldehído alifático, aromático o heteroaromático, como mínimo en un microrreactor y se aísla antes de la transformación en el correspondiente indol.
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