ES2322652T3 - Derivados de malonamida bloqueantes de la actividad gamma-secretasa. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que R1 es uno de los grupos siguientes **(Ver fórmula)** R2 es alquilo C1 - 7, alquinilo C2 - 7, -(CH2)n-O-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-S-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-CN, -(CR''R")n-CF3, -(CR''R")n-CHF2, -(CR''R")n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-alquilo C1 - 7, -(CH2)n-halógeno, o es -(CH2)n-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF3; R'', R" con independencia de n y con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, halógeno o hidroxi; R3 , R4 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, fenilo o halógeno; R 5 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, -(CH2)n-CF3 o -(CH2)n-cicloalquilo; R 6 es hidrógeno o halógeno;
Description
Derivados de malonamida bloqueantes de la
actividad \gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a derivados de
malonamida de la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es uno de los grupos siguientes
- R^{2}
- es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CR'R'')_{n}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y
con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
halógeno o
hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, fenilo o
halógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3} o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
- R^{9}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-CF_{3}, -C(O)-CH_{2}F, -C(O)-CHF_{2}, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -C(O)O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo C_{1-7}, o es -S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -S(O)_{2}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o es -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los
racematos o las mezclas diastereoméricas de los
mismos.
Utilizado en la descripción, el término
"alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo, etcétera. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos que tienen 1
- 4 átomos de carbono.
Utilizado en la descripción, el término
"alquinilo inferior" significa a un resto insaturado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y que
contiene por lo menos un triple enlace.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo carbocíclico saturado, que contiene 3 -
7 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor o bromo.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo en el que el resto alquilo tiene los significados definidos
anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
La expresión "-(CR'R'')_{n}-" puede
significar por ejemplo -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CF_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CF_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH (OCH_{3})-,
-CH_{2}CH (OH)- o
-C(CH_{3})_{2}-CH
(OH)-.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etcétera.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula general I son inhibidores de la
\gamma-secretase y los compuestos en cuestión
pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más
frecuente de demencia en la etapa final de la vida. Desde el punto
de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición en el
cerebro de amiloides en placas extracelulares y en ovillos
neurofibrilares intracelulares. Las placas de amiloides se componen
principalmente de péptidos amiloides (péptidos abeta) que se forman
a partir de la proteína previa de \beta-amiloide
(APP) mediante una serie de etapas de rotura proteolítica. Se han
identificado varias formas de APP, las más abundantes de las cuales
son las proteínas que tienen una longitud de 695, 751 y 770
aminoácidos. Todas ellas se forman a partir de un gen singular por
empalme diferencial. Los péptidos abeta derivan del mismo dominio de
la APP pero difieren en sus extremos N y C, las especies
principales tienen longitudes de 40 y 42 aminoácidos.
Los péptidos abeta se producen a partir de la
APP por una acción sucesiva de 2 enzimas proteolíticas denominadas
secretasa \beta y \gamma. La secretasa \beta rompe en primer
lugar el dominio extracelular de la APP, precisamente fuera del
dominio transmembrana (TM), produciendo un fragmento de la APP
terminado en C que contiene el dominio TM y el dominio
citoplasmático (CTF\beta). El CTF\beta es el sustrato de la
\gamma-secretasa que rompe en diversas posiciones
adyacentes dentro del TM produciendo los péptidos A\beta y el
fragmento citoplasmático. La mayoría de péptidos abeta tienen una
longitud de 40 aminoácidos (A\beta40), una especie menos
frecuente lleva 2 aminoácidos adicionales en su extremo C. Se supone
que esta última es el péptido amiloide más patógeno.
La \beta-secretasa es una
aspartil-proteasa típica. La
\gamma-secretasa tiene una actividad proteolítica
que consta de varias proteínas, su composición no se ha estudiado
plenamente. Sin embargo, las presenilinas son componentes
esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de
aspartil-proteasas atípicas que rompen dentro del
TM de sus sustratos y que son, ellas mismas, proteínas politópicas
de membrana. Otros componentes esenciales de la
\gamma-secretasa pueden ser la nicastrina y los
productos de los genes aph1 y pen-2. Sustratos
probados de la \gamma-secretase son las APP y las
proteínas del grupo de receptores de Notch, sin embargo la
\gamma-secretasa tiene una especificidad vaga de
sustrato y puede romper además proteínas de membrana n relacionadas
con la APP ni Notch.
La actividad de la
\gamma-secretasa es absolutamente indispensable
para la producción de los péptidos abeta. Esto se ha constatado por
medios genéticos, es decir la ablación de los genes de la
presenilina y por acción de compuestos inhibidores de bajo peso
molecular. Dado que según la hipótesis amiloides o AD, la producción
y deposición de abeta es la verdadera causa de la enfermedad, se
piensa que los inhibidores selectivos y potentes de la
\gamma-secretasa serán útiles para prevenir y
tratar la AD.
Los compuestos de esta invención serán, pues,
útiles para el tratamiento de la AD bloqueando la actividad de la
\gamma-secretasa y reduciendo o previniendo la
formación de los diversos péptidos amiloidogénicos abeta.
En numerosos documentos se describen los
conocimientos actuales de la inhibición de la
\gamma-secretasa, por ejemplo las publicaciones
siguientes:
Nature Reviews/Neuroscience, vol. 3, abril de
2002/281,
Biochemical Society Transactions (2002), vol.
30, parte 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2,
371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, vol. 9, nº
11, 1087-1106,
Drug Development Research, 56,
211-227, 2002,
Drug Discovery Today, vol. 6, nº 9, mayo de
2001, 459-462, FEBS Letters, 483, (2000),
6-10,
Science, vol. 297, 353-356,
julio de 2002 y
Journ. of Medicinal Chemistry, vol. 44, nº 13,
2001, 2039-2060.
Son objetos de la presente invención los
compuestos de la fórmula I de por sí, el uso de los compuestos de
la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades relacionado con la inhibición de la
\gamma-secretasa, su fabricación, los medicamentos
basados en un compuesto según la invención y su fabricación así
como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o la
prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto de la invención son todas las formas
de los enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas de
diastereoisómeros de compuestos de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en los que R^{1} es a) y R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
opcionalmente sustituido por CF_{3}, por ejemplo los compuestos
siguientes:
N-ciclopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
o
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(1-trifluormetil-ciclopropilmetil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{1} es a) y R^{2} es alquilo
C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-7} o
-(CH_{2})_{n}-S-alquilo
C_{1-7}, por ejemplo los compuestos
siguientes:
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metoxietil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metiltioetil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3-metoxi-propil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-propil-malonamida
o
2-fluor-2-metil-N-(3-metil-butil)-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{1} es a) y R^{2} es
-(CR'R'')_{n}-CF_{3} o
-(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, por
ejemplo
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoxi-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
N-(5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metil-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(-)-2-metoxi-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
\newpage
(2R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
o
2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos está formado
por aquellos, en los que R^{1} es c) y R^{2} es
-(CR'R'')_{n}-CF_{3} por ejemplo los
compuestos siguientes:
2-metil-N-(1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
N-((3S)-5-benzoil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-fluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(3,5-difluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-{(3S)-5-metil-4-oxo-3-[2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carbonil}-benzoato
de metilo,
N-((3S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[5-((3S)-4-fluor-bencil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(3S)-1-metil-2-oxo-5-(2,2,2-trifluor-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(2-metoxi-acetil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(S)-5-metanosulfonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
malonamida del
5-metil-4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-acetil-1-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
o
N-((S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{1} es b), por ejemplo
2-metil-N-(3-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos aquellos compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es d), por ejemplo
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
o
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
\newpage
Una forma de ejecución de la invención son
compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- es uno de los grupos siguientes
- R^{2}
- es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y
con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
C_{1-7}, halógeno o
hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, fenilo o
halógeno;
- R^{5}
- es alquilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-cicloalquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo inferior, o es (CH)_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los
racematos o las mezclas diastereoméricas de los
mismos.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a
continuación, dichos procesos consisten en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
IIINH_{2}R^{2}
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que R^{1}
- R^{4} tienen los significados descritos
anteriormente,
y, si se desea, se convierten los compuestos
obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
La descripción detallada se encontrará
seguidamente y en los ejemplos 1 - 121. Los
materiales de partida de la fórmula IV son compuestos conocidos o
que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Las
aminas de las fórmulas VI y III son productos comerciales o que
pueden obtenerse por métodos ya descritos en la bibliografía
técnica.
Esquema
1
En este esquema, R^{1} y R^{2} tienen los
significados que se definen a continuación y R^{10} y R^{11}
con independencia entre sí son alquilo
C_{1-7}.
Según el esquema 1 se puede obtener un compuesto
de la fórmula I del modo siguiente:
A una solución enfriada de un compuesto de la
fórmula V, por ejemplo el
2-metil-malonato de
mono-tert-butilo, y una
amina de la fórmula VI, por ejemplo la
7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona,
en THF se le añaden el hidroxibenzotriazol, la diisopropiletilamina
y el clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
y se agita la mezcla durante una noche a temp. amb. Se evapora el
disolvente, se lava el residuo, se seca y se purifica de la manera
habitual.
A continuación se añade el TFA (ácido
trifluoracético) a la solución resultante de la fórmula VII, por
ejemplo el
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato
de tert-butilo en diclorometano, y se agita la
mezcla a temp. amb. durante una noche. A continuación se recoge la
mezcla en más diclorometano, se lava y se seca. Se evapora el
disolvente, obteniéndose un compuesto de la fórmula II, por ejemplo
el ácido
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico.
Este compuesto obtenido y un compuesto de la fórmula III, por
ejemplo la ciclopropilmetilamina, se depositan en un tubo desechable
de polipropileno y se disuelven en DMF. Se añade el TPTU
(tetrafluorborato de
2-(2-piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio)
y se agita la mezcla durante una noche a temp. amb. Se aísla el
compuesto de la fórmula I obtenido y se purifica por métodos
convencionales.
Los compuestos de la fórmula I pueden
convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La
conversión se realiza por tratamiento con una cantidad por lo menos
estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, etcétera, o de un ácido orgánico, por ejemplo el
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico, etcétera. La base libre se disuelve, en el caso
típico, en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de
dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol, etcétera, y
se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la
temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita
espontáneamente o bien puede sacarse de la solución con un
disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la fórmula I pueden convertirse en las sales libres
correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico
o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco,
etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los
compuestos de la presente invención pueden inhibir la
\gamma-secretasa.
Se investigan los compuestos mediante el ensayo
que se describe a continuación.
Se evalúa la actividad de los compuestos a
verificar mediante ensayos que permiten medir la rotura proteolítica
de sustratos idóneos por la actividad de la
\gamma-secretasa. Tales ensayos pueden ser ensayos
celulares, p.ej. se fusiona un sustrato de la
\gamma-secretasa en su dominio citoplasmático con
un factor de transcripción. Se transfectan las células con este gen
de fusión y un gen informador (reporter), p.ej. luciferasa de
luciérnaga, cuya expresión se potencia con el factor de
transcripción. La rotura del sustrato fusionado por acción de la
\gamma-secretasa conduce a la expresión del gen
informador, cuyo seguimiento puede realizarse mediante ensayos
pertinentes. La actividad de la \gamma-secretasa
puede determinarse también en ensayos "in vitro" sin
células, en los que se incuba p.ej. un lisado celular que contiene
un complejo de la \gamma-secretasa con un
sustrato idóneo, derivado de la APP, que se rompe dando péptidos
abeta. La cantidad de péptidos producida puede determinarse
mediante ensayos ELISA específicos. Las líneas celulares de origen
neuronal secretan péptidos abeta que pueden determinarse mediante
el ensayo ELISA correspondiente. El tratamiento con estos compuestos
que inhiben la \gamma-secretasa se traduce en una
reducción de los abeta secretados, proporcionando de este modo una
medida de la inhibición.
El ensayo "in vitro" de la actividad
de la \gamma-secretasa utiliza una fracción de
membrana HEK293 como fuente de la
\gamma-secretasa y un sustrato APP recombinante.
Este último consiste en la APP humana, con un extremo C de 100
aminoácidos, fusionada con una cola de 6xhistidina, para cuya
purificación se expresa la E. coli en un vector de expresión
regulable, p.ej. el pEt15. Esta proteína recombinante corresponde
al fragmento truncado de la APP que se obtiene después de la rotura
con la \gamma-secretasa del dominio extracelular
y que constituye el sustrato de la
\gamma-secretasa. El principio en que se basa este
ensayo se ha descrito en Li Y.M. y col., PNAS 97 (11),
6138-6143 (2000). Se someten las células Hek293 a
una disgregación mecánica y se aísla la fracción microsómica por
centrifugación diferencial. Se solubilizan las membranas en un
detergente (0,25% CHAPSO) y se incuban con el sustrato APP. Los
péptidos abeta producidos por rotura del sustrato por acción de la
\gamma-secretasa se detectan mediante ensayos
ELISA específicos, ya descritos (Brockhaus M. y col., Neuroreport 9
(7), 1481-1486 (1998).
Los compuestos preferidos poseen una IC_{50}
< 0,1 \muM. En la lista siguiente se describen algunos datos
de la inhibición de la \gamma-secretasa:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como
medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los
preparados farmacéuticos pueden administrase por vía oral, p.ej. en
forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No
obstante, la administración puede efectuarse también por vía rectal,
p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto
con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la fabricación de los preparados farmacéuticos. Para las
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura
pueden utilizarse como excipientes por ejemplo la lactosa, el
almidón de maíz o derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico
o sus sales, etcétera. Los excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etcétera; sin
embargo, en función de la naturaleza del principio activo por lo
general no se requiere el uso de excipientes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, glicerina, aceites vegetales, etcétera. Los excipientes
idóneos de los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales
o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o
líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión
osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener
además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, al igual que un proceso para la fabricación de tales
medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de
la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y,
si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente
valiosas, a una forma de dosificación galénica junto con uno o
varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, deberá adaptarse a los requisitos
individuales de cada caso particular. En el caso de administración
oral, la dosis que puede tomar un adulto se sitúa entre 0,01 mg y
1000 mg de un compuesto de la fórmula I al día, o la cantidad
correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La dosis diaria puede administrarse en una sola toma o dividirse en
varias subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si el
facultativo lo considera oportuno.
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Procedimiento de fabricación
- 1.
- Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
- 2.
- Se secan los gránulos a 50ºC.
- 3.
- Se pasan los gránulos a través de un molino adecuado.
- 4.
- Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación
- 1.
- Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
- 2.
- Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en una cápsula idónea.
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Ejemplo
1
A una solución enfriada (0ºC) de
2-metil-malonato de
mono-tert-butilo (1,01 g,
5,79 mmoles) y
7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
(1,15 g, 4,83 mmoles) en THF (8 ml) se le añade el
hidroxibenzotriazol (652 mg, 4,83 mmoles), la diisopropiletilamina
(624 mg, 4,83 mmoles) y el clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(925 mg, 4,83 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a
temp. amb. Se evapora el disolvente, se recoge el residuo en acetato
de etilo, se lava con agua y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora
el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (gel de
sílice, MeOH, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto
epigrafiado, EM: m/e = 395,3 (M+H^{+}), (920 mg, 48%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade el TFA (3 ml) a una solución del
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato
de tert-butilo (920 mg, 2,33 mmoles) en
diclorometano (3 ml) y se agita la mezcla a temp. amb. durante una
noche. A continuación se recoge la mezcla en más diclorometano, se
lava con agua y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el
disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (gel de
sílice, MeOH, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto
epigrafiado, EM: m/e = 339,3 (M+H^{+}), (580 mg, 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen el ácido
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico
(20 mg, 0,059 mmoles) y la ciclopropilmetilamina (5 mg, 0,059
mmoles) en un tubo desechable de polipropileno y se disuelven en
DMF (2 ml). Se añade el TPTU (tetrafluorborato de
2-(2-piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio,
19 mg, 0,065 mmoles) y se agita la mezcla durante una noche a temp.
amb. El compuesto epigrafiado, EM: m/e = 392,2 (M+H^{+}), se
aísla de la mezcla reaccionante por cromatografía HPLC preparativa
automatizada (columna YMC CombiPrep C18, 50 x 20 mm, gradiente de
disolvente 5-95% de CH_{3}CN en 0,1% de TFA
(acuoso) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, caudal: 40
ml/min).
\newpage
Ejemplo
2
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
366,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
376,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la propargilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
396,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 2-metoxietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
380,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la propilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
412,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 2-metiltioetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
392,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la ciclobutilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
410,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 3-metoxipropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
377,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo del aminoacetonitrilo.
\newpage
Ejemplo
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
378,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la ciclopropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
391,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo del 3-aminopropionitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
410,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 2-etoxietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
420,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 2,2,2-trifluoretilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
434,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 3,3,3-trifluorpropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
470,1 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
452,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo del glicinato de tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
450,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo del
3-amino-1,1,1-trifluor-2-propanol.
\newpage
Ejemplo
18
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
504,3 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la
C-(2,2-difluor-3-fenil-ciclopropil)-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e =
428,2 (M+H^{+}), de modo similar al descrito en el ejemplo 1
partiendo de la
C-(2,2-difluor-ciclopropil)-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A una solución de 6,44 g (115 mmoles) de
hidróxido potásico en 200 ml de etanol se le añaden 20,0 g de
metil-malonato de dietilo (115 mmoles) y se
mantiene la mezcla en reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla
reaccionante, se concentra en un evaporador rotatorio, se le añaden
50 ml de agua y se extrae la mezcla con éter (50 ml, dos veces). Se
acidifica la solución acuosa con ácido clorhídrico 4M y se extrae
con acetato de etilo (tres veces 50 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se concentran a presión reducida y
se usan sin más purificación.
EM m/e (%): 101,1 (M-EtO, 100),
147,1 (M+H^{+}, 8).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,56 g (10,6 mmoles) de
metil-malonato de monoetilo en 20 ml de
tetrahidrofurano se le añaden 1,06 g (10,6 mmoles) de
2,2,2-trifluoretilamina, 2,05 g (10,6 mmoles) de
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
1,44 g (10,6 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol
hidratado y 2,75 g (21,2 mmoles) de
N,N-diisopropil-etilamina. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla
sobre HCl 0,5 N (50 ml) y después se extrae con diclorometano (tres
veces 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se extraen con una
solución acuosa 0,5 N de NaHCO_{3}, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por
filtración a través de una columna (hexano/acetato de etilo = 2:1),
obteniéndose 1,48 g (61%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco cristalino.
EM m/e (%): 226,1 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,48 g (6,52 mmoles) de
2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamato
de etilo en 40 ml de tetrahidrofurano se le añaden 20 ml de agua y
1,09 g (26 mmoles) de hidróxido de litio y se agita la mezcla
durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra con vacío, se
añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres
veces 30 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 8 N
y se extrae con diclorometano (cuatro veces 30 ml).
Se reúnen las fases orgánicas de la segunda
extracción, se secan (MgSO_{4}) y se concentran con vacío,
obteniéndose 1,09 g (84%) del compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco.
EM m/e (%): 197,9 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,066 g (0,3 mmoles) de ácido
2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
en 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,057 g (0,3 mmoles) de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona,
0,058 g (0,3 mmoles) de clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
0,040 g (0,3 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol
hidratado y 0,116 g (0,9 mmoles) de
N,N-diisopropil-etilamina. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Seguidamente se
añade HCl 0,5 N (5 ml) y se extrae la mezcla con diclorometano (tres
veces 5 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una
solución acuosa 0,5 N de NaHCO_{3}, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (hexano/acetato de etilo = 3:1), obteniéndose
0,10 g (89%) de la mezcla de diastereoisómeros del compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 372,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando la
(RS)-3-amino-1-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en lugar del metil-malonato de dietilo y de la
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 449,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando el fenilmalonato de dietilo en lugar de
metil-malonato de dietilo en la etapa a) y la
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 482,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando el
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a) y
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 438,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a), la pentafluorpropilamina en lugar de la
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y la
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de la
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 488,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
A una solución de 5,0 g (18 mmoles) del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en 80 ml de tetrahidrofurano se le
añaden a -75ºC 18 ml (18 mmoles) de una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en
tetrahidrofurano). Después de agitar la mezcla durante 30 min a
-75ºC se la deja volver a la temperatura ambiente y se
le añaden 3,07 g (21,6 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la
mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se concentra con
vacío. Se distribuye el residuo entre una solución 1M de
NaHSO_{4} y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se
reextrae con agua y se secan (MgSO_{4}). Se evapora el
disolvente, se añaden 20 ml de diclorometano y 20 ml de ácido
trifluoracético y se agita la mezcla durante 2,5 h a temperatura
ambiente. Para la purificación se concentra la mezcla con vacío,
después se le añade acetato de etilo y se extrae la mezcla dos
veces con agua. Se basifica la fase acuosa con hidróxido sódico y
se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se purifica el
residuo por cromatografía de columna (diclorometano/metanol = 9:1),
obteniéndose 2,1 g (65%) de la
(S)-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
EM m/e (%): 192,2 (M-H^{+},
100).
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
(S)-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 421,2 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una solución de 0,2 g (0,47 mmoles) de
2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en 3 ml de diclorometano se le añaden 0,096 g (0,95 mmoles) de
trietilamina y 0,08 mg (0,57 mmoles) de cloruro de benzoílo. Se
agita la mezcla durante 20 min a temperatura ambiente. Se añade
ácido clorhídrico (10 ml de una solución 1 N) y se extrae la mezcla
dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se
extraen con una solución 1N de bicarbonato sódico, se secan
(MgSO_{4}) y se concentran con vacío. Se purifica el aceite
residual por cromatografía de columna, obteniéndose 0,15 g (60%) de
una espuma blanca.
EM m/e (%): 527,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 25 empleando 2,2-dimetilmalonato de
dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo y
2,2,2-trifluoretilamina en lugar de
pentafluorpropilamina en la etapa b) y posterior reacción con
cloruro de benzoílo del modo descrito en el ejemplo 26.
EM m/e (%): 491,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando cloruro de
4-fluor-benzoílo en lugar de cloruro
de benzoílo.
EM m/e (%): 545,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando cloruro de
4-cloro-benzoílo en lugar de cloruro
de benzoílo.
EM m/e (%): 561,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando cloruro de
3,5-difluor-benzoílo en lugar de
cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 563,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y
rac-3-amino-1,1,1-trifluor-3-metil-2-butanol
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la
etapa d).
etapa d).
EM m/e (%): 496,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 2-fluoretilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 402,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 2,2-difluoretilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 420,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y cis-2-fluorciclopropilamina en
lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 414,2 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 3,3,4,4-tetrafluorbutilamina (que puede obtenerse
a partir del bromuro correspondiente aplicando el método de la
ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282)
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 484,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 4,4,4-trifluorbutilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 466,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 3-metil-butilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 426,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2-fluor-2-metilmalonato
de dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en
la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y
1-trifluormetil-ciclopropilmetilamina
(que puede obtenerse a partir del alcohol correspondiente aplicando
el método de la ftalimida propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem.
1994, 37, 1282) en lugar de la
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 478,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando cloruro de
4-(metoxicarbonil)-benzoílo en lugar de cloruro de
benzoílo.
EM m/e (%): 583,3 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo
40
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de
benzoílo.
EM m/e (%): 465,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A una solución de 1,85 g (8,77 mmoles) de
11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona
en 4 ml de tolueno se le añaden a-20ºC 2,5 g (21,9
mmoles) de tert-butóxido potásico. Se satura la
solución con N2. Después de agitar durante 15 min se añaden 1,2g
(10,5 mmoles) de nitrito de isoamilo. Se agita la solución a
temperatura ambiente durante una noche, se enfría a 0ºC durante 15
min y se le añaden agua (80 ml), ácido acético (4 ml) y acetato de
etilo (80 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se vuelven a extraer con agua y se
secan (MgSO_{4}). Después de la evaporación del acetato de etilo
se enfría la suspensión resultante de la oxima en tolueno a 0ºC
durante una hora y se filtra. Se disuelve el material sólido en
tetrahidrofurano (20 ml) y se añaden 8 ml de ácido clorhídrico 1M
en tetrahidrofurano y 20 mg de óxido de platino. Se enjuaga la
mezcla reaccionante con N2 y se somete a una atmósfera de hidrógeno
de 50 psi a temperatura ambiente. Después de agitar durante una
noche en la atmósfera de hidrógeno se recoge el precipitado formado
por filtración, se lava con tetrahidrofurano y se recristaliza en
una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose 0,9 g de
cristales blancos (p.f.: 215-217ºC).
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 407,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
(RS)-11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 457,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y
4,4,4-trifluor-3-metoxi-butilamina
(que puede obtenerse a partir de la
4,4,4-trifluor-3-metoxibutaneamida
mediante reducción con hidruro de litio y aluminio con arreglo al
método propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282)
en lugar de la
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 476,3 (M-H^{+},
100).
\newpage
Ejemplo
44
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 3,3,4,4-tetrafluorbutilamina (que puede obtenerse
a partir del correspondiente bromuro por el método de la ftalimida
propuesto por Jacobs y col.: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282) en lugar
de la
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 464,2 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 3-isopropoxi-propilamina en lugar
de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 436,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 25 empleando el bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de
yoduro de metilo en la etapa a).
EM m/e (%): 463,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
A una solución de 5,0 g (18 mmoles) del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en 80 ml de tetrahidrofurano se le
añaden a -75ºC 18 ml (18 mmoles) de una solución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en
tetrahidrofurano). Después de agitar la mezcla durante 30 min a
-75ºC se la deja calentar de nuevo a la temperatura
ambiente y se le añaden 3,07 g (21,6 mmoles) de yoduro de metilo. Se
agita la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se
concentra con vacío. Se distribuye el residuo entre una solución 1M
de NaHSO_{4} y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
vuelven a extraer con agua y se secan (MgSO_{4}), obteniéndose
4,95 g (94%) de
(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma blanca.
EM m/e (%): 292,0 (M+H^{+}, 100).
A 0,29 g (1 mmoles) de
(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en dimetilformamida (3 ml) se les
añaden 0,46 g (3,33 mmoles) de carbonato potásico y 0,17 g (1,2
mmoles) de yoduro de metilo y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se añade agua (10 ml) y se extrae la
mezcla dos veces con acetato de etilo (10 ml cada vez). Se reúnen
las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se purifican por
cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo = 1:1),
obteniéndose 0,19 g (62%) de un sólido blanco. Se disuelve este
compuesto en una mezcla de 2 ml de diclorometano y 2 ml de ácido
trifluoracético y se agita durante 2,5 h a temperatura ambiente.
Para la purificación se concentra la mezcla con vacío, después se
añade diclorometano y se extrae la mezcla con una solución de
bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se
concentra, obteniéndose 0,12 g de
(S)-3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM m/e (%): 206,4 (M+H^{+}, 100).
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
(S)-3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 437,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 47 empleando bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de
yoduro de metilo en la etapa b).
EM m/e (%): 477,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 47 empleando bromuro de 4-fluorbencilo
en lugar de yoduro de metilo en la etapa b).
EM m/e (%): 531,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando
N-((3S)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en lugar de
2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
y empleando cloruro de 4-clorobenzoílo en lugar de
cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 601,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
A una solución de 0,5 g (2,4 mmoles) de
5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en 6 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente
0,143 g (3,58 mmoles) de hidruro sódico. Después de agitar durante 1
hora a 60ºC se añaden 0,97 g (7,2 mmoles) de bromuro de
ciclopropilmetilo y se prosigue la agitación a 60ºC durante una
noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente se la
distribuye entre agua y diclorometano. Se reúnen las fases
orgánicas, se vuelven a extraer con una solución de sulfato sódico y
se secan (MgSO_{4}). Después de la concentración con vacío se
purifica el residuo por cromatografía de columna (hexano/acetato de
etilo = 1:1), obteniéndose 0,6 g (95%) de la
5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en forma de compuesto blanco cristalino.
EM m/e (%): 264,1 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 0,3 g (1,14 mmoles) de la
5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en 5 ml de tolueno se le añaden 0,285 g (2,44 mmoles) de nitrito de
isoamilo y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade lentamente una
solución de 3,6 ml (1,83 mmoles) de
bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M en tolueno) y
se prosigue la agitación a esta temperatura durante 1 hora. Se
añade una solución de hidrogenosulfato y se extrae la mezcla dos
veces con acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se vuelven a
extraer con agua y se secan (MgSO_{4}). Después de la evaporación
del disolvente se obtienen 0,2 g de una espuma blanca, que se
disuelve en etanol (5 ml). Se añade paladio sobre carbón (90 mg) y
se hidrogena la mezcla con una presión de 2,5 bar de H_{2} durante
32 horas. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el
disolvente. Se reparte el residuo entre diclorometano (5 ml) y
ácido clorhídrico 4N (2 ml). Se separa la solución acuosa, se ajusta
a pH básico con hidróxido sódico y se extrae 2 veces con acetato de
etilo. Después del secado (MgSO_{4}) y la evaporación del acetato
de etilo se obtienen 0,1 g (52%) de un material sólido de color
blanco mate.
EM m/e (%): 279,3 (M+H^{+}, 100).
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
(RS)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 508,4 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se agita a 65ºC durante 3 horas una solución de
0,5 g (1,8 mmoles) del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en 1,7 ml de anhídrido acético. Se
vierte la mezcla sobre agua (5 ml) y se extrae dos veces con
diclorometano (10 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan (MgSO_{4}) y se concentran, obteniéndose 0,6 g de una
espuma ligeramente amarilla. Se disuelve este compuesto en una
mezcla de 2 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoracético y
se agita durante 2,5 h a temperatura ambiente. Para la purificación
se concentra la mezcla con vacío, después se añade diclorometano y
se extrae la mezcla con una solución de bicarbonato sódico. Se seca
la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra, obteniéndose 0,31 g de
la
(S)-1-acetil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM m/e (%): 220,4 (M+H^{+}, 100).
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando pentafluorpropilamina en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
(S)-1-acetil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 449,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando la
N-((3S)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en lugar de la
2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
y empleando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 503,2 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y
3-tert-butoxi-propilamina
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 396,2
(M-C_{4}H_{9}+H^{+}, 100); 452,2 (M+H^{+},
43).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 25 empleando bromuro de
prop-2-inilo en lugar de yoduro de
metilo en la etapa a).
EM m/e (%): 447,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar
de cloruro de benzoílo.
EM m/e (%): 491,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando etil-malonato de dietilo en
lugar de metil-malonato de dietilo en la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 484,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando isopropil-malonato de
dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la
etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 498,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 47 empleando bromuro de
prop-2-inilo en lugar de yoduro de
metilo en la etapa a) y bromuro de ciclopropilmetilo en lugar de
yoduro de metilo en la etapa b).
EM m/e (%): 501,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 26 empleando
2-metil-N-((3S)-2-oxo-1-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en lugar de
2-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
y empleando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de
benzoílo.
EM m/e (%): 515,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando malonato de dietilo en lugar de
metil-malonato de dietilo en la etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 456,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando 2,2-dimetilmalonato de
dietilo en lugar de metil-malonato de dietilo en la
etapa a),
(RS)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 484,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-7-amino-3-fluor-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
(obtenida por el mismo método que el derivado
2-fluor en el documento WO9932453) en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 486,4 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando
(RS)-7-amino-2-fluor-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de 2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b)
y 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 486,2 (M-H^{+},
100).
\newpage
Ejemplo
65
A una solución de 0,82 g (4 mmoles) de
5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en 15 ml de dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente
0,20 g (5 mmoles) de hidruro sódico al 55% en aceite. Después de
agitar durante 30 min a temperatura ambiente se añaden 0,75 g (5
mmoles) de cloruro de p-metoxibencilo y se prosigue
la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Para la
purificación se distribuye la mezcla entre agua y acetato de etilo.
Se vuelve a extraer la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N y se
lavan las fases acuosas con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo =
1:1), obteniéndose 1,175 g (91%) de la
5-(4-metoxibencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en forma de aceite incoloro.
EM m/e (%): 330,4 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,15 g (3,5 mmoles) de
5-(4-metoxibencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en 15 ml de tolueno se le añaden 0,836 g (7 mmoles) de nitrito de
isoamilo y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade lentamente una
solución de 21,4 ml (10,5 mmoles) de
bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M en tolueno) y
se prosigue la agitación durante 2 horas a esta temperatura. Se
añade una solución de hidrogenosulfato sódico y se extrae la mezcla
dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
vuelven a extraer con agua y se secan (MgSO4). Después de la
evaporación del disolvente se obtiene un sólido que se purifica por
cromatografía de columna (diclorometano/metanol = 95:5),
obteniéndose 1,03 g (81%) de la oxima. Se disuelve este compuesto
en etanol (5 ml) y se le añaden 1,5 ml de ácido clorhídrico 2N. Se
añade paladio sobre carbón (10%, Degussa 1835, 100 mg) y se
hidrogena la mezcla con una presión de 5 bar de H2 durante 24 horas
a temperatura ambiente. Se aparta el catalizador por filtración y
se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre diclorometano
(5 ml) y ácido clorhídrico 4N (2 ml). Se separa la solución acuosa,
se ajusta a un pH básico con hidróxido sódico y se extrae 2 veces
con acetato de etilo. Después del secado (MgSO4) y la evaporación
del acetato de etilo se obtienen 0,8 g (63%) de un material sólido
blanco.
EM m/e (%): 345,3 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 0,1 g (0,29 mmoles) de la
(RS)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en 8 ml de diclorometano se le añaden a una temperatura de 0ºC 0,67
ml (8,7 mmoles) de ácido trifluoracético y 0,25 ml de ácido
trifluormetanosulfónico (2,9 mmoles) y se agita la mezcla durante 4
horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la
mezcla a 40ºC con vacío se añade una solución acuosa de NaHCO_{3}
y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}). Después de la evaporación
del disolvente se obtiene un aceite ligeramente amarillo, que se usa
directamente en la etapa siguiente.
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 20 empleando la
2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina en lugar de
2,2,2-trifluoretilamina en la etapa b) y
(RS)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
en lugar de
(RS)-1-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona
en la etapa d).
EM m/e (%): 456,5 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Se separa la
(RS)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
racémica por cromatografía en columna Chiralpak AD utilizando como
eluyente una mezcla de isopopanol/heptano 1:3, de este modo se
obtienen la
(S)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona,
[\alpha] 589 = -146º (1% en CHCl_{3}) y la
(R)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona,
[\alpha] 589 = +148º (1% en CHCl_{3}).
Se elimina el grupo metoxibencilo de la
(S)-7-amino-5-(4-metoxi-bencil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con arreglo al método descrito en la sección c) del ejemplo 65 y se
hace reaccionar la
(S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
resultante con el ácido
N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
según el método descrito en la sección d) del ejemplo 65,
obteniéndose la
(S)-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
[\alpha] 589 = -79,7º (1% en MeOH), EM m/e (%): 442,4
(M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
de modo similar al descrito en los ejemplos 65 y 66, obteniéndose
la
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
[\alpha] 589 = -38,8º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%):
470,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Se hace reaccionar el
2-metoxi-malonato de monometilo con
la 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el
2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM m/e (%): 280,0
(M+H^{+}, 100).
Se saponifica el
2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamato
de metilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo
75b, obteniéndose ácido
2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
en forma de sólido blanco, EM m/e (%): 266,0 (M+H^{+}, 100).
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
de modo similar al descrito en los ejemplos 65 y 66, obteniéndose
la
(-)-2-metoxi-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco, [\alpha] 589 = -87,6º (1%
en MeOH), EM m/e (%): 472,0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 a),
la condensación de la
(S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y del
(2S)-2-fluor-2-metil-malonato
de monoetilo (96,9% e.e.) proporciona el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco; EM: m/e = 371 (M+H)^{+}. El
(2S)-2-fluor-2-metil-malonato
de monoetilo se obtiene por hidrólisis estereoselectiva del
correspondiente diéster con intervención de la hidrolasa de
Candida cylindracea con arreglo al procedimiento descrito en
J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6.
De modo similar al descrito en el ejemplo WC b),
la hidrólisis del
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonamato
de etilo en condiciones básicas proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 341
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 c),
la condensación del ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-malonámico
y 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 474 (M+H)^{+}; integridad óptica: 96,4% d.e.
\newpage
Ejemplo
70
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación de la
(S)-7-amino-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y el ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco;
EM: m/e = 474 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Se separa la
(RS)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
por cromatografía HPLC en columna Chiralpak AD con
isopropanol/heptano 1:4, obteniéndose la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona,
[\alpha] 589 = -162º (1% en MeOH), y la
(R)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona,
[\alpha] 589 = +163º (1% en MeOH).
La asignación de la configuración absoluta se
realiza por derivatización con el (-)-(S)-naproxeno
y los análisis por rayos X del derivado
(S)-N-((R)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionamida.
Se hace reaccionar durante una noche a
temperatura ambiente una solución en tetrahidrofurano de 0,05 g
(0,18 mmoles) de la
(+)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con 0,04 g (0,18 mmoles) del (+)-(S)-naproxeno,
0,03 g (0,18 mmoles) del 1-hidroxibenzotriazol,
0,063 \mul (0,36 mmoles) de la diisopropiletilamina y 0,04 g
(0,18 mmoles) del clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.
Por extracción con ácido clorhídrico acuoso 1 N/diclorometano y
cromatografía a través de gel de sílice se obtienen 0,09 g (97%) de
la
(S)-N-((R)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionamida
en forma de sólido blanco que se recristaliza en etanol.
p.f.: 151-152ºC, EM m/e (%):
491,4 (M+H^{+}, 100).
Se hacen reaccionar 0,11 g (0,38 mmoles) de la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y 0,09 g (0,38 mmoles) del ácido
3-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilamino)-propanoico
en 10 ml tetrahidrofurano con 0,06 g (0,38 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0,13 \mul (0,76
mmoles) de la diisopropiletilamina y 0,7 g (0,38 mmoles) del
clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
a 0ºC durante 4 horas. Después de agitar a temperatura ambiente
durante una noche se elimina el disolvente por destilación y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con
heptano/acetato de etilo (gradiente
100-0/0-100), obteniéndose 0,17 g
(89%) de la
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -63,9º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 496,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
y
Ejemplo
73
Se hacen reaccionar 0,15 g (0,54 mmoles) de la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y 0,13 g (0,54 mmoles) del ácido
2-metil-3-oxo-3-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilamino)-propanoico
en 13 ml de tetrahidrofurano con 0,07 g (0,54mmoles) del
1-hidroxibenzotriazol hidratado, 0,19 \mul (1,08
mmoles) de diisopropiletilamina y 0,11 g (0,54 mmoles) del
clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
agitando a temperatura ambiente durante una noche. Por extracción
con ácido clorhídrico acuoso 1N/diclorometano y cromatografía a
través de gel de sílice con acetato de etilo se obtienen 0,22 g de
material sólido que se separa por cromatografía a través de una
columna Chiralpak AD con heptano/isopropanol 80/20, obteniéndose
0,10 g de la
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
[\alpha] 589 = -74,6º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%):
510,3 (M+H^{+}, 100) en forma de sólido blanco y 0,09 g de la
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
[\alpha] 589 = -63,8º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%):
510,3 (M+H^{+}, 100) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -60,4º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 524,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el
(S)-2-fluor-2-metil-malonato
de monoetilo de modo similar al descrito en el ejemplo 73,
obteniéndose el
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonamato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM m/e (%): 425,4 (M+H^{+}, 100).
Se hacen reaccionar 0,22g (0,52 mmoles) del
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonamato
de etilo en 3 ml de tetrahidrofurano con una solución de 0,02 g
(0,52 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 1 ml de agua a
temperatura ambiente durante 2 horas. Por evaporación del
tetrahidrofurano, extracción con éter de dietilo, acidificación con
0,5 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y extracción con acetato de
etilo se obtienen 0,18 g del ácido
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico
en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 397,4 (M+H^{+}, 100).
Se hace reaccionar el ácido
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico
con la 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina de modo
similar al procedimiento descrito para RJR 7, obteniéndose la
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -45,7º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 528,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -105,5º (1% en
MeOH), EM m/e (%): 526,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
77
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -57,5º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 510,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Se hace reaccionar el
2-metil-malonato de monoetilo con la
3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina de
modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose el
2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamato
de etilo en forma de aceite incoloro.
EM m/e (%): 292,1 (M+H^{+}, 100).
Se saponifica el
2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-bu-til)-malonamato
de etilo de modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo
75b, obteniéndose el ácido
2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 262,1 (M-H^{+},
100).
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
(epímeros) en forma de sólido blanco.
EM m/e (%): 524,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-ciclopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
(epímeros) en forma de sólido blanco, [\alpha] 589 =
-64,9º (1% en CHCl_{3}), EM m/e (%): 538,3 (M+H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Se hace reaccionar el ácido
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonámico
con la
3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina de
modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 73,
obteniéndose la
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -56,7º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 542,0 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 65 empleando 2-yodopropano en lugar del
cloruro de p-metoxibencilo en la etapa a) mientras
que la etapa c) se omite y se continúa directamente con la etapa
d).
EM m/e (%): 496,1 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Se obtiene el compuesto epigrafiado en
rendimientos similares con arreglo a los procedimientos descritos en
el ejemplo 65 empleando 2-yodopropano en lugar de
cloruro de p-metoxibencilo en la etapa a) mientras
que la etapa c) se omite y se emplea el ácido
2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
en lugar del ácido
2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
en la etapa d).
EM m/e (%): 510,3 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -52,7º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 456,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco. [\alpha] 589 = -53,8º (1%
en CHCl_{3}), EM m/e (%): 484,0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 a),
la condensación de la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y el
(2S)-2-fluor-2-metil-malonato
de monoetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma de aceite
incoloro; EM: m/e = 385 (M+H)^{+}.
Se obtiene el
(2S)-2-fluor-2-metil-malonato
de monoetilo (integridad óptica: 91% e.e.) por hidrólisis
estereoselectiva del diéster correspondiente por intervención de la
hidrolasa de Candida cylindracea con arreglo al procedimiento
descrito en J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6,
Se trata a temperatura ambiente durante 2 h una
solución de 75 mg (0,2 mmoles) de
(2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamato
de etilo en 1 ml de tetrahidrofurano con una solución de 8 mg (0,2
mmoles) de hidróxido de litio monohidratado en 0,5 ml de agua. Para
la purificación se evapora el tetrahidrofurano a presión reducida y
se extrae la capa acuosa residual dos veces con 10 ml de éter de
dietilo. Se reúnen las capas orgánicas, se lavan con 5 ml de agua
y, a continuación, se acidifican las fases acuosas reunidas con
0,025 ml de ácido clorhídrico (25%). Después se extrae la fase
acuosa tres veces con 15 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases
orgánicas con 15 ml de una solución saturada de cloruro sódico,
después se reúnen, se secan con sulfato sódico y se concentran a
presión reducida. De este modo se obtienen 69 mg (99% de la teoría)
del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 355
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 c),
la condensación del ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico
y de la
2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM:
m/e = 488 (M+H)^{+}; integridad óptica: 94% d.e.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación de la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y del ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 488 (M+H)^{+}.
El ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
se obtiene por una serie de reacciones de modo similar al empleado
para obtener el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido
(2RS)-metil-malónico por el
monoéster del ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2-metoxi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco. [\alpha] 589 = -71,8º (1%
en CHCl_{3}), EM m/e (%): 486,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
en forma de sólido blanco.
[\alpha] 589 = -51,4º (1% en
CHCl_{3}), EM m/e (%): 470,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Se separa la
(RS)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
racémica por cromatografía en columna Chiralpak AD empleando como
eluyente una mezcla de isopopanol/heptano 1:3, de este modo se
obtienen la
(S)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
[\alpha] 589 = -29º (1% en CHCl_{3}) y la
(R)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
[\alpha] 589 = +26º (1% en CHCl_{3}).
Se hace reaccionar la
(S)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
con el ácido
2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
de modo similar al descrito en el ejemplo 73, obteniéndose la
(S)-2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
en forma de sólido blanco, [\alpha] 589 = -13,9º (1,1%
en CHCl_{3}), EM m/e (%): 550,5 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación de la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y del ácido
(2RS)-2-fluor-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 502 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido
(2RS)-2-fluor-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido
(2RS)-metil-malónico por el
monoéster del ácido
(2RS)-2-fluor-2-metil-malónico
y sustituyendo la
2,2,2-trifluor-etilamina por la
3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina [J.
Fluorine Chemistry 55 (1), 85 (1991)].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 91 y
92
y
La separación de 0,2 g de los dos isómeros de la
(2RS)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
(ejemplo WG) se realiza por cromatografía HPLC preparativa en una
columna quiral (CHIRALPAK® AD, con presión, caudal: 35 ml/min)
empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano
y isopropanol. Se obtienen 23 mg [11% del rendimiento teórico,
integridad óptica: >99,5% d.e., EM: m/e = 502 (M+H)^{+}]
del isómero que se eluye en primer lugar, la
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
y 22 mg [11% del rendimiento teórico, integridad óptica: >99,5%
d.e., EM: m/e = 502 (M+H)^{+}] del isómero que se eluye en
último lugar, la
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
ambos en forma de espuma amarillenta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación de la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y del ácido
(2RS)-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 484 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido
(2RS)-2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] sustituyendo la
2,2,2-trifluor-etilamina por la
3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina [J.
Fluorine Chemistry 55 (1), 85 (1991)].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación de la
(S)-7-amino-5-metil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona
y del ácido
2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 498 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido
2,2-dimetil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonámico
por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido
(2RS)-metil-malónico por el
monoéster del ácido
2,2-dimetil-malónico y sustituyendo
la 2,2,2-trifluor-etilamina por la
3,3,4,4,4-pentafluor-butilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
reacción de la
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
[ejemplo 25] con el anhídrido trifluormetanosulfónico proporciona
el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM: m/e = 555
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
acilación de la
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con anhídrido acético y ácido fórmico proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 451
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
acilación de la
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con cloruro de fluoracetilo proporciona el compuesto epigrafiado en
forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 483
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
acilación de la
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con anhídrido trifluoracético proporciona el compuesto epigrafiado
en forma de espuma blanca; EM: m/e = 519 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
acilación de la
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con cloruro de metoxiacetilo proporciona el compuesto epigrafiado
en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/e = 495
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a),
la alquilación del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con el triflato de
2,2,2-trifluoretilo y la posterior eliminación
catalizada por ácido del grupo tert-butoxicarbonilo
proporcionan el compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillo.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y del ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de espuma blanca; EM: m/e = 491 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
reacción de la
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con el anhídrido metanosulfónico proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de material amorfo de color blanco mate; EM:
m/e = 567 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
reacción de la
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con el anhídrido trifluormetanosulfónico proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de material amorfo blanco; EM: m/e = 623
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
De modo similar al descrito en el ejemplo 26, la
reacción de la
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
con el anhídrido trifluoracético proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e =
587
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
La alquilación del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con yoduro de metilo, del modo
descrito en el ejemplo 25 a), proporciona, después de la
cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una
mezcla 3:1 de n-heptano y acetato de etilo, el
(S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma ligeramente
amarilla; EM: m/e = 292 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a 0ºC una mezcla de 623 mg (3,4
mmoles) de anhídrido metanosulfónico y 0,12 ml (0,7 mmoles) de
N-etil-diisopropilamina y se trata
con una solución de 200 mg (0,7 mmoles) de
(S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en 2 ml de diclorometano. Se deja
calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita
durante 18 h. Para la purificación se enfría la mezcla reaccionante
a 0ºC y se trata con una solución saturada de carbonato sódico. Se
separa la fase orgánica, se lava con una solución saturada de
clorhidrato amónico y agua, finalmente se seca con sulfato sódico y
se concentra. Para la purificación se cromatografía el material en
bruto a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla
96:4 de diclorometano y acetato de etilo. Se obtienen 100 mg (40%
del rendimiento teórico) del
((S)-5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma blanca; EM: m/e =
370 (M+H)^{+}.
Se trata una solución de 100 mg (0,27 mmoles) de
((S)-5-metanosulfonil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo en 5 ml de dioxano con 0,22 ml de
ácido clorhídrico y se calienta en un matraz sellado a 50ºC durante
1 hora. Para la purificación se evapora el disolvente a presión
reducida y se somete el residuo a una destilación azeotrópica con
tolueno. Después del secado a presión reducida se obtiene el
clorhidrato de la
(S)-3-amino-5-metanosulfonil-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
en un rendimiento cuantitativo en forma de sólido ligeramente
amarillo; EM: m/e = 270 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-3-amino-5-metanosulfonil-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y del ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de espuma blanca; EM: m/e = 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b),
la acilación del
(S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con cloruro de pivaloílo proporciona
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM: m/e = 376
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c),
la eliminación del grupo
tert-butoxi-carbonilo del
[(3S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo proporciona el compuesto epigrafiado
en forma de sólido blanco; EM: m/e = 276 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y del ácido
N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM:
m/e = 493 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido
N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
por una serie de reacciones similar a la que conduce al ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido
(2RS)-metil-malónico por el
monoéster del ácido malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y del ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de
espuma blanca; EM: m/e = 507
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
106
Se trata una solución de 350 mg (1,2 mmoles) de
(S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo [ejemplo 103a] en 10 ml de
N,N-dimetilformamida sucesivamente con 1 g de
dióxido de carbono sólido, 237 mg (1,7 mmoles) de
bromometil-ciclopropano y 626 mg (1,9 mmoles) de
carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC en un
matraz sellado durante un fin de semana. Para la purificación se
evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo
en una mezcla de 30 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Se
separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y concentra a
presión reducida. Para la purificación se cromatografía el
compuesto en bruto a través de gel de sílice empleando como eluyente
una mezcla 3:1 de heptano y acetato de etilo. Se obtienen 410 mg
(87% de la teoría) del
(S)-3-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo en forma de goma blanca;
EM: m/e = 579 (M+OAc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c),
la eliminación del grupo
tert-butoxi-carbonilo del
(S)-3-tert-butoxicarbonilamino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de espuma ligeramente amarilla.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato del
(S)-3-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco; EM: m/e = 579 (M+OAc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a),
la alquilación del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con triflato de
2,2,2-trifluoretilo proporciona, después de la
cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una
mezcla 98:2 de diclorometano y metanol, el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco; EM: m/e = 360 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b,
la acilación del
[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo con anhídrido acético proporciona el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco;
EM: m/e = 419 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c,
la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del
[(S)-5-acetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo por acción del ácido clorhídrico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo;
EM: m/e = 302 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 533 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b,
la acilación del
[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo [ejemplo 107b] con cloruro de
ciclopropano-carbonilo proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de sólido amarillo; EM: m/e = 428
(M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c,
la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del
[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo por acción del ácido clorhídrico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo;
EM: m/e = 328 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco;
EM: m/e = 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
De modo similar al descrito en el ejemplo 106a,
la reacción del
[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo [ejemplo 107b] con dióxido de
carbono y bromometil-ciclopropano en presencia de
carbonato de cesio proporciona el compuesto epigrafiado en forma de
espuma blanca; EM: m/e = 475 (M+NH_{4})^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c,
la eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del
(S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo por acción del ácido clorhídrico proporciona
el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta que se
utiliza en la etapa siguiente sin más purificación ni
caracterización.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato del
(S)-3-amino-4-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido ligeramente amarillo; EM: m/e = 647
(M+OAc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
De modo similar al descrito en el ejemplo 103b,
la acilación del
(S)-(1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo [ejemplo 103a) con anhídrido acético
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 334 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 103c,
la eliminación del grupo
tert-butoxi-carbonilo del
[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamato
de tert-butilo proporciona el compuesto epigrafiado
en forma de sólido ligeramente amarillo;
EM: m/e = 234 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d),
la condensación del clorhidrato de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca; EM:
m/e = 483 (M+H)^{+}.
Se obtiene el ácido
(2RS)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
mediante una serie de reacciones, similar a la que conduce al ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonámico
[ejemplo 20 c)] sustituyendo el monoéster del ácido
(2RS)-metil-malónico por el
monoéster del ácido
(2RS)-2-fluor-2-metil-malónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
De modo similar al descrito en el ejemplo 52 a),
la acetilación del
(S)-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con anhídrido acético proporciona el
compuesto epigrafiado en forma de sólido gris; EM: m/e = 320
(M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a),
la alquilación del
(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con yoduro de etilo y la posterior
eliminación catalizada por ácido del grupo
tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillento [EM: m/e = 248
(M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más
purificación.
De modo similar al descrito en los ejemplos 20
d) y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-etil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
proporciona el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco; EM:
m/e = 493 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
De modo similar al descrito en los ejemplos 20
d) y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-etil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 479 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
113
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a),
la alquilación del
(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con el
2-yodo-propano y la posterior
eliminación catalizada por ácido del grupo
tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillento [EM: m/e = 262
(M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más
purificación.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d)
y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-isopropil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 493
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a),
la alquilación del
(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con bromuro de bencilo y la
posterior eliminación catalizada por ácido del grupo
tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo [EM: m/e = 310
(M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más
purificación.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d)
y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 553
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d)
y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 539
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 a),
la alquilación del
(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamato
de tert-butilo con el bromuro de
4-fluor-bencilo y la posterior
eliminación catalizada por ácido del grupo
tert-butoxicarbonilo proporciona el compuesto
epigrafiado en forma de espuma blanca [EM: m/e = 328
(M+H)^{+}] que se utiliza en la etapa siguiente sin más
purificación.
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d)
y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-(4-fluor-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 571
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo
117
De modo similar al descrito en el ejemplo 20 d)
y 27, la condensación de la
(S)-5-acetil-3-amino-1-(4-fluor-bencil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el ácido
(2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonámico
[ver ejemplo 25 b)] proporciona el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco; EM: m/e = 557
(M-H)^{-}.
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 118 y
119
y
La separación de 0,2 g de los dos isómeros de la
de
N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
(ejemplo 52) se realiza por cromatografía HPLC preparativa a través
de una columna quiral (CHIRALPAK® AD, presión: 15 bar, caudal: 35
ml/min) empleando como eluyente una mezcla 4:1 de
n-heptano y isopropanol. Se obtienen 77 mg [35% de
la teoría, integridad óptica: >99,5% d.e., EM: m/e = 449
(M-H)^{-}] del isómero que se eluye en
primer lugar, la
(+)-N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2R
o
2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
y 77 mg [35% de la teoría, integridad óptica: 99,4% d.e., EM: m/e =
449 (M-H)^{-}] del isómero que se eluye en
último lugar, la
(-)-N-[(S)-1-acetil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2S
o
2R)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
ambos en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 120 y
121
y
La separación de 0,6 g de los dos isómeros de la
N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
(ejemplo 40) se realiza por cromatografía HPLC preparativa con una
columna quiral (CHIRALPAK® AD, presión: 15 bar, caudal: 35 ml/min)
empleando como eluyente una mezcla 4:1 de n-heptano
y isopropanol. Se obtienen 220 mg (36,7% del rendimiento teórico,
integridad óptica: >99,5% d.e.) del isómero que se eluye en
primer lugar, la
(+)-N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2R
o
2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
y 247 mg (41,2% de la teoría, integridad óptica: >99,5% d.e.)
del isómero que se eluye en último lugar, la
(-)-N-[(S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2S
o
2R)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
ambos en forma de sólido blanco.
De modo similar a los ejemplos descritos se
obtienen los compuestos siguientes:
Ejemplo
122
EM: m/e (%) = 484,5 (M+H)^{+}, 100.
Ejemplo
123
Ejemplo
124
EM: m/e (%) = 488,5 (M+H)^{+}, 100.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
Se obtiene el compuesto epigrafiado [EM m/e (%):
452,3 (M+H^{+}, 100)] de modo similar al descrito en el ejemplo
14 partiendo de la 3,3,3-trifluorpropilamina y del
ácido
(2S)-2-fluor-2-metil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (20)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- es uno de los grupos siguientes
- R^{2}
- es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CR'R'')_{n}-CH_{2}F, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y
con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
halógeno o
hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, fenilo o
halógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3} o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
- R^{9}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-CF_{3}, -C(O)-CH_{2}F, -C(O)-CHF_{2}, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -C(O)O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo C_{1-7}, o es -S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -S(O)_{2}-CF_{3}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o es -(CH_{2})_{n}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los
racematos o las mezclas diastereoméricas de los
mismos.
2. Compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- es uno de los grupos siguientes
- R^{2}
- es alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{2-7}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-CN, -(CR'R'')_{n}-CF_{3}, -(CR'R'')_{n}-CHF_{2}, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por fenilo, halógeno y CF_{3};
R', R'' con independencia de n y
con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
halógeno o
hidroxi;
R^{3}, R^{4} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1-7}, fenilo o
halógeno;
- R^{5}
- es alquilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
- R^{6}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7} o -(CH)_{2}-cicloalquilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-cicloalquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno y -C(O)O-alquilo C_{1-7}, o es (CH)_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente idóneas, los enantiómeros ópticamente puros, los
racematos o las mezclas diastereoméricas de los
mismos.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que R^{1} es a).
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 3, en los que R^{2} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
opcionalmente sustituido por CF_{3}.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 4, dichos compuestos son:
N-ciclopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida
o
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(1-trifluormetil-ciclopropilmetil)-malonamida.
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, en la que R^{2} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
C_{1-7} o
-(CH_{2})_{n}-S-alquilo
C_{1-7}.
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 6, dichos compuestos son:
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metoxietil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2-metiltioetil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3-metoxi-propil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-propil-malonamida
o
2-fluor-2-metil-N-(3-metil-butil)-N'-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamida.
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, en la que R^{2} es
-(CR'R'')_{n}-CF_{3} o
-(CR'R'')_{n}-CHF_{2}.
9. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 8, dichos compuestos son:
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamida,
2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoxi-butil)-malonamida,
2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamida,
N-(5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metil-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(-)-2-metoxi-N-(6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(S)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metoxi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
(R)-N-((S)-5-ciclopropilmetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-(5-isopropil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2,2-dimetil-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2R)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2S)-2-fluor-2-metil-N-[(S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
2-metoxi-N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-((S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida
o
2,2-dimetil-N-[(S)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
10. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es b).
11. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 10, dicho compuesto es
2-metil-N-(3-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida.
12. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es c).
13. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 12, en la que R^{2} es
-(CR'R'')_{n}-CF_{3}.
14. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 13, dichos compuestos son:
2-metil-N-(1-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida,
N-((3S)-5-benzoil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-fluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(3,5-difluor-benzoil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-{(3S)-5-metil-4-oxo-3-[2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carbonil}-benzoato
de metilo,
N-((3S)-5-acetil-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[5-((3S)-4-fluor-bencil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(4-cloro-benzoil)-1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
\newpage
(2RS)-metil-N-((3S)-1-metil-2-oxo-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(3S)-1-metil-2-oxo-5-(2,2,2-trifluor-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(3S)-5-(2-metoxi-acetil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
N-[(S)-5-metanosulfonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
(2RS)-metil-N-[(S)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trifluormetanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
malonamida del
5-metil-4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-ciclopropanocarbonil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida,
4-oxo-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilcarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepina-1-carboxilato
de ciclopropilmetilo,
N-[(S)-5-acetil-1-isopropil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida
o
N-((S)-5-acetil-1-bencil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-(2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
15. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es d).
16. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 15, dichos compuestos son:
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamida
o
2-metil-N-(11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepin-10-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida.
17. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula I ya definido en las reivindicaciones 1
- 16, dicho proceso consiste en:
a) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
IIINH_{2}R^{2}
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1}
- R^{4} tienen los significados descritos
anteriormente
y,
si se desea, se convierten los compuestos en
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
18. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
1 - 16 y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
19. Un medicamento según la reivindicación 19
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 16 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
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