ES2322678T3

ES2322678T3 - Derivado de depsipeptido, procedimiento para su produccion y nuevo intermedio del mismo.

Info

Publication number: ES2322678T3
Application number: ES96918897T
Authority: ES
Inventors: Hitoshi Nishiyama; Masaru Ohgaki; Ryo Yamanishi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2016-06-24
Also published as: CN1309124A; CN1162409C; CN1071323C; EP0872481B1; PT872481E; DE69637876D1; EP0872481A1; WO1997002256A1; CN1189159A; ATE425973T1; US5856436A; JP3985050B2; EP0872481A4

Abstract

UN NUEVO PROCESO INDUSTRIAL PARA PRODUCIR UN DERIVADO DEPSIPEPTIDO ANTIHELMINTICO REPRESENTADO POR LA FORMULA ESTRUCTURAL (I), QUE ES EXCELENTE EN RENDIMIENTO, ETC.

Description

Derivado de depsipéptido, procedimiento para su producción y nuevo intermedio del mismo.

Campo técnico

Esta invención se refiere a una tecnología de producción alternativa para derivados de depsipéptidos que tienen actividad antihelmíntica y a nuevos intermedios para la síntesis de dichos depsipéptidos.

Técnica antecedente

El siguiente compuesto objetivo (I) es un compuesto antihelmíntico que se sabe que tiene una alta actividad parasiticida y que es adecuado para el uso humano y animal, y para su producción se conoce un procedimiento que usa la siguiente ruta de síntesis total (documento WO 93/19053). La ruta de la técnica anterior es:

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Sin embargo, este procedimiento no es del todo adecuado para la producción a escala industrial, puesto que cada uno de los intermedios en la ruta que parte del compuesto (B) para dar el compuesto objetivo (I) tiene el grupo básico morfolino que restringe la manipulación y evita la recristalización para la purificación, con la consecuencia de que debe recurrirse a una cromatografía en columna o similar para realizar la purificación.

Habiéndose desarrollado para superar las desventajas anteriores, esta invención proporciona un nuevo procedimiento industrial para producir el compuesto objetivo (I) con un buen rendimiento por medio de síntesis mediante nuevos intermedios.

Descripción de la invención

El derivado de depsipéptido objetivo de esta invención es un compuesto conocido que puede representarse por la siguiente fórmula general (I).

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De acuerdo con esta invención, el compuesto objetivo (I) o sal del mismo puede producirse por un procedimiento que comprende la siguiente serie de etapas.

Esquema de producción

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o un derivado reactivo del grupo carboxilo del mismo, o una sal del mismo

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o un derivado reactivo del grupo amino del mismo, o una sal del mismo

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o una sal del mismo

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o una sal del mismo

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o una sal del mismo

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o un derivado reactivo del grupo amino o carboxilo del mismo, o una sal del mismo

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o una sal del mismo

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o una sal del mismo

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o una sal del mismo.

(En el esquema de reacción anterior, R_{1} representa hidrógeno o un grupo protector de amino; R_{2} representa carboxi o carboxi protegido; R_{3} y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector de amino como se define en la reivindicación 1, con la condición de que al menos R_{3} o R_{4} represente uno de dichos grupos protectores de amino; X representa un grupo saliente).

En el esquema de reacción anterior, los compuestos (Ia) y el compuesto (IV) son nuevas sustancias.

A lo largo de esta memoria descriptiva, los aminoácidos, péptidos, grupos protectores, agentes de condensación, etc. se indican por las abreviaturas adoptadas por la IUPAC-IUB (la Comisión sobre la Nomenclatura de Química Orgánica), que se usan de manera convencional en la técnica.

Además, los aminoácidos y sus restos se representan por abreviaturas tales como L-configurado, a menos que se especifique lo contrario, y cualquier compuesto o resto D-configurado se indica por el prefijo D-.

Las abreviaturas usadas con respecto a esta invención son como se indican a continuación.

Boc:: t-butoxicarbonilo

Bzl:: bencilo

Lac:: ácido 2-hidroxipropiónico (ácido láctico)

MeLeu:: metil leucina

p-CbmNHPhLac:: ácido 2-hidroxi-3-(4-metoxicarbonilaminofenil)propiónico [ácido \beta-(p-metoxicarbonilaminofenil)láctico]

p-MorPhLac:: ácido 2-hidroxi-3-(4-morfolinofenil)propiónico [ácido \beta-(p-morfolinofenil)láctico]

P-NH_{2}PhLac:: ácido 3-(4-aminofenil)-2-hidroxipropiónico [ácido \beta-(p-aminofenil)láctico]

Ms:: ácido metanosulfónico

La sal preferida de cualquiera de los compuestos (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) y (VI) incluye sales no tóxicas de los tipos comunes, concretamente sales con bases y sales de adición de ácidos. Para ser más específico, pueden mencionarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sales con bases inorgánicas tales como sal de amonio, sales con bases orgánicas tales como aminas orgánicas (por ejemplo, sal de trietil-amina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), sales de adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.), sales de adición de ácidos carboxílicos o sales de adición de ácidos sulfónicos orgánicos (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.) y sales con aminoácidos básicos o ácidos (por ejemplo, arginato, aspartato, glutamato, etc.).

Ahora se presentan los ejemplos preferidos así como paráfrasis de diversos términos que definen esta invención como se han usado anteriormente en la presente memoria y como se usan en lo sucesivo en esta memoria.

La expresión "C_{1}-C_{6}" significa que el número de átomos de carbono constituyentes está dentro del intervalo de 1-6, inclusive, preferiblemente 1-4, a menos que se indique lo contrario.

El "grupo saliente" preferido incluye halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, ésteres alquilsulfónicos tales como éster metanosulfónico, y ésteres arilsulfónicos tales como éster p-toluenosulfónico.

El "carboxi protegido" preferido es "carboxi esterificado", que incluye ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados. Por ejemplo, pueden mencionarse ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} (grupos alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo) tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster pentílico, éster terc-pentílico, éster hexílico, etc.; ésteres de alcanoiloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} (grupos alcanoiloxi C_{1}-C_{6}-alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo) tales como acetoximetil éster, propioniloximetil éster, butiriloximetil éster, valeriloximetil éster, pivaloiloximetil éster, hexanoiloximetil éster, etc.; ésteres de mono-(o di- o tri-)haloalquilo C_{1}-C_{6} (grupos mono- (o di- o tri-)halo-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo) tales como 2-yodoetil éster, 2,2,2-tricloroetil éster, etc.; ésteres de alquenilo C_{1}-C_{6} (grupos alqueniloxi C_{1}-C_{6}-carbonilo) tales como éster vinílico, éster alílico, etc.; y ésteres de aralquilo (C_{1}-C_{6}) (grupos aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo) que tienen opcionalmente 1 o más sustituyentes, tales como éster bencílico, 4-metoxibencil éster, 4-nitrobencil éster, fenetil éster, tritil éster, benzhidril éster, bis(metoxifenil)metil éster, 3,4-dimetoxibencil éster; 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencil éster, etc. Se prefieren particularmente, entre ellos, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} (grupos alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo) y ésteres de aralquilo (C_{1}-C_{6}) (grupos aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo). Los más preferidos son éster butílico (butoxicarbonilo) y éster bencílico (benciloxicarbonilo).

El grupo protector de dicho carboxi protegido incluye los grupos protectores para la protección temporal de la función carboxilo que se usan habitualmente en el campo de la química de aminoácidos y péptidos.

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El "grupo protector de amino" incluye diversos grupos acilo, concretamente alcanoílo C_{1}-C_{6} tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc; mono- (o di- o tri-)-haloalcanoílo (C_{1}-C_{6}) tal como cloroacetilo, bromoacetilo, dicloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.; alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.; carbamoílo; aralcanoílo (C_{1}-C_{6}) tal como fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.; ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.; ariloxialcanoílo (C_{1}-C_{6}) tal como fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.; arilglioxiloílo tal como fenilglioxiloílo, naftilglioxiloílo, etc.; aralcoxi (inferior)-carbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente adecuado, tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.; grupos aralquilideno (inferior) sustituidos o sin sustituir tales como bencilideno, hidroxibencilideno, etc.; y aralquilo (inferior) tal como grupos mono- (o di- o tri-)fenil-alquilo (inferior) tales como bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc. Se prefieren grupos alcoxi inferior-carbonilo. El más preferido para R_{1} en la fórmula anterior es t-butoxicarbonilo y el más preferido para R_{3} o R_{4} en la misma fórmula es metoxicarbonilo.

El grupo protector de amino mencionado anteriormente incluye los grupos protectores para la protección temporal de la función amino que se usan convencionalmente en el campo de la química de aminoácidos y péptidos.

El procedimiento para la producción del compuesto objetivo (I) se describe ahora con detalle.

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Procedimiento de Producción

Etapa 1

El compuesto (IV) o una sal del mismo puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (II) o un derivado reactivo del grupo carboxilo del mismo, o una sal del mismo, con el compuesto (III) o un derivado reactivo del grupo amino del mismo, o una sal del mismo.

Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el procedimiento convencional para transformar un grupo carboxilo en una amida.

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El derivado reactivo preferido del grupo carboxilo del compuesto (II) incluye el haluro de ácido, anhídrido de ácido, amida activa y éster activo. Los ejemplos preferidos son el cloruro de ácido; azida de ácido; anhídridos de ácido mixtos con diversos ácidos tales como ácidos fosfóricos sustituidos (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácidos halofosfóricos, etc.), ácidos dialquilfosforosos, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácidos alquilcarbónicos, ácidos alcano C_{1}-C_{6}-sulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, etc.), ácidos carboxílicos alifáticos (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.) y ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ácido benzoico, etc.); anhídrido de ácido simétrico; amidas activas con imidazol, imidazoles 4-sustituidos, dimetilpirazol, triazol, tetrazol, etc.; ésteres activos (por ejemplo, cianometil éster, metoximetil éster, dimetiliminometil [(CH_{3})_{2}N=CH-] éster, vinil éster, propargil éster, p-nitrofenil éster, 2,4-dinitrofenil éster, triclorofenil éster, pentaclorofenil éster, pentafluorofenil éster, mesilfenil éster, fenilazofenil éster, feniltio éster, p-nitrofeniltio éster, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, piranil éster, piridil éster, piperidil éster, 8-quinoliltio éster, etc.; y ésteres con compuestos de N-hidroxi (por ejemplo, N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol, etc.). Los derivados reactivos pueden usarse selectivamente con la especie del compuesto (II).

El derivado reactivo preferido del grupo amino del compuesto (III) incluye los compuestos de imino de tipo base de Schiff o las formas de enamina correspondientes, que están disponibles tras la reacción del compuesto (III) con compuestos de carbonilo tales como aldehídos o cetonas; los derivados de sililo disponibles tras la reacción del compuesto (III) con compuestos de sililo tales como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida, bis(trimetilsilil)urea, etc.; y los derivados disponibles tras la reacción del compuesto (III) con tricloruro de fósforo o fosgeno.

Esta reacción se realiza en general en el disolvente común, tal como agua, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina, etc., o en un disolvente orgánico distinto de los anteriores que no interfiere con la reacción. Entre estos disolventes, pueden usarse disolventes hidrófilos mezclados con agua.

La temperatura de reacción no es crítica pero la reacción se realiza generalmente con refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento.

Cuando esta reacción se realiza usando el compuesto (II) en forma de ácido libre o en forma de una sal, es preferible realizar la reacción en presencia de un agente de condensación convencional. El agente de condensación incluye, pero sin limitación, carbodiimidas, incluyendo sus sales (por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N'-morfolinoetil-carbodiimida, N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida, N,N'-dietilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o su clorhidrato, difenilfosforil azida, cianuro de dietilfosforilo, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico, etc.); triazoles (por ejemplo, 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol, N-hidroxibenzotriazol, etc.); imidazoles (por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-carbonilbis(2-metilimidazol), etc.); cetiminas (por ejemplo, pentametilenoceteno-N-ciclohexilimina, difenilceteno-N-ciclohexilimina, etc.); etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetilenos; fosfitos de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); cloruro de difenilfosforilo; trifenilfosfina; tricloruro de fósforo, cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; sales de halopiridinio (por ejemplo, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, etc.); cloruro cianúrico; haloformiatos de alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.); sales de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal interna de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; y reactivos de Vilsmeier preparados haciendo reaccionar N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo o similares.

Esta reacción puede realizarse en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), trialquilaminas (C_{1}-C_{6}) (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), piridina o sus derivados (por ejemplo, picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), N-alquilmorfolinas (C_{1}-C_{6}) (por ejemplo, N-metilmorfolina etc.) y N,N-dialquil (C_{1}-C_{6})-bencilaminas, entre otras bases.

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Etapa 2

El compuesto (V) o una sal del mismo puede producirse sometiendo el compuesto (IV) o una sal del mismo a una reacción para la eliminación del grupo protector de carboxi.

Esta reacción se realiza por el procedimiento convencional para la eliminación hidrolítica o reductora de un grupo protector de carboxi.

La reacción de hidrólisis se realiza preferiblemente en presencia de una base o un ácido (incluyendo un ácido de Lewis).

La base preferida incluye bases inorgánicas y orgánicas, por ejemplo metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos de dichos metales, alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, etc.), acetatos de metales alcalinos, fosfatos de metales alcalinotérreos, hidrogenofosfatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, etc.), tri-alquilaminas (C_{1}-C_{6}) (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), piridina o sus derivados (por ejemplo, picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), N-alquil (inferior)-morfolina (por ejemplo, N-metilmorfolina etc.), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, quinolina y similares.

El ácido preferido incluye ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) y ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.). La reacción de desprotección que usa un ácido trihaloacético (por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) puede acelerarse mediante la adición de un aceptor de cationes (por ejemplo, fenol, anisol, etc.).

Esta reacción de hidrólisis se realiza generalmente en el disolvente común, tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetato de etilo, ácido acético o similar, una mezcla de dichos disolventes comunes, o un disolvente orgánico distinto del disolvente común que no afecta de forma adversa a la reacción. Cuando la base o ácido mencionado anteriormente es líquido, puede usarse como disolvente.

La reacción de desprotección reductora puede realizarse por reducción química o por reducción catalítica.

El agente reductor preferido para la reducción química incluye diversas combinaciones de metales (por ejemplo, estaño, cinc, hierro, etc.) o compuestos metálicos (por ejemplo, cloruro de cromio, acetato de cromio, etc.) con ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.).

El catalizador preferido para la reducción catalítica incluye los catalizadores comunes, por ejemplo, catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, paladio coloidal, óxido de paladio, paladio sobre carbono, sulfato de paladio sobre bario, carbonato de paladio sobre bario, etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reductor, óxido de níquel, níquel Raney, etc.), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reductor, cobalto Raney, etc.), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reductor, hierro Raney, etc.) y catalizadores de cobre (por ejemplo, cobre reductor, cobre Raney, cobre Ullmann, etc.).

La reacción de reducción se realiza generalmente en un disolvente que no interfiere con la reacción, tal como agua, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), N,N-dimetilformamida, etc., o una mezcla de dichos disolventes. Cuando el ácido mencionado anteriormente para la reducción química es un líquido, puede usarse como disolvente. El disolvente preferido para la reducción catalítica incluye no sólo los disolventes mencionados anteriormente, sino también los disolventes comunes tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, etc. y mezclas de dichos disolventes.

La temperatura de reacción para esta reducción no es crítica pero la reacción se realiza generalmente con refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento.

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Etapa 3

El compuesto (VI) o una sal del mismo puede producirse sometiendo el compuesto (V) o una sal del mismo a una reacción para la eliminación del grupo protector de amino.

Esta reacción se realiza sustancialmente de la misma manera que en la Etapa 2. Por lo tanto, puede hacerse referencia a la descripción anterior de la Etapa 2 para las condiciones de reacción que pueden emplearse.

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Etapa 4

El compuesto (Ia) o una sal del mismo puede producirse sometiendo el compuesto (VI) o un derivado reactivo del grupo amino o carboxilo del mismo, o una sal del mismo, a una reacción de ciclación.

El derivado reactivo del grupo amino del compuesto (VI) se selecciona preferiblemente de entre los derivados mencionados para la Etapa 1.

El derivado reactivo preferido del grupo carboxilo del compuesto (VI) también se selecciona preferiblemente de entre los derivados mencionados para la Etapa 1.

Esta reacción se realiza por el procedimiento de ciclación convencional, por ejemplo con calentamiento o en presencia de un agente de condensación. El agente de condensación preferido puede seleccionarse de entre los agentes de condensación mencionados para la Etapa 1.

Esta reacción también puede realizarse en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.), tri-alquilaminas (C_{1}-C_{6}) (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), piridina o sus derivados (por ejemplo, picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), N-alquilmorfolinas (C_{1}-C_{6}) (por ejemplo, N-metilmorfolina etc.) y N,N-dialquil (C_{1}-C_{6})-bencilaminas, entre otras bases.

La reacción en presencia de un agente de condensación se realiza generalmente en el disolvente común, tal como alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), acetonitrilo, piridina, N,N-dimetilformamida, 4-metil-2-pentanona, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno, etc., una mezcla de dichos disolventes comunes o un disolvente orgánico distinto de dichos disolventes comunes que no afecta de forma adversa a la reacción.

La reacción de ciclación con calentamiento puede realizarse en un disolvente orgánico tal como el mencionado justo antes con calentamiento a una temperatura inferior al punto de ebullición del disolvente usado.

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Etapa 5

El compuesto (Ib) o una sal del mismo puede producirse sometiendo el compuesto (Ia) o una sal del mismo a una reacción para la eliminación del grupo protector de amino.

Esta reacción puede realizarse usando un ácido adecuado junto con un ácido líquido que puede servir como disolvente.

El ácido adecuado mencionado justo antes incluye, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico.

El ácido líquido preferido incluye, pero sin limitación, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.

Más preferiblemente, esta reacción puede realizarse en presencia de bromuro de hidrógeno y ácido acético a una temperatura de reacción de aproximadamente 35ºC. La concentración de bromuro de hidrógeno es generalmente del 5% a la saturación y más preferiblemente de aproximadamente el 30%.

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Etapa 6

El compuesto objetivo (I) o sal del mismo puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (Ib) o una sal del mismo con el compuesto (VII).

Esta reacción puede realizarse mediante tecnología conocida, por ejemplo el procedimiento de ciclación descrito en el documento WO 093/19053, que comprende usar un compuesto (VII) que tiene dos grupos salientes (cloro en este ejemplo) junto con una base y un aditivo adecuados.

La base preferida incluye bases inorgánicas tales como carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato de cesio, etc. y bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, etc.

El aditivo preferido puede ser, por ejemplo, yoduro sódico, yoduro potásico o un yoduro de tetraalquilamonio.

El disolvente puede ser el disolvente orgánico común o una mezcla de agua con un disolvente orgánico.

Más preferiblemente, la reacción puede realizarse usando un sistema que comprende el compuesto (VII) (X = Cl), carbonato sódico, yoduro sódico y acetonitrilo a la temperatura de reflujo del acetonitrilo.

El compuesto obtenido en cada una de las etapas anteriores puede aislarse y purificarse por los procedimientos convencionales tales como extracción, precipitación, cristalización fraccionada, cromatografía en columna y recristalización.

En la síntesis del compuesto objetivo (I) que se sabe que tiene una excelente actividad parasiticida y que es útil como un antihelmíntico para uso humano y animal, el procedimiento de esta invención produce nuevos intermedios sintéticos que pueden purificarse con más facilidad que los intermedios sintéticos convencionales implicados en el procedimiento de la técnica anterior. Además, aprovechando la síntesis hacia estos nuevos intermedios, puede establecerse un procedimiento de producción industrial increíblemente mejorado en la cristalizabilidad y rendimiento del compuesto (I) como se describe en la presente memoria.

Los siguientes ejemplos de producción y ejemplos de trabajo son más ilustrativos de esta invención.

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Ejemplo de Producción 1

Se añaden ácido canforsulfónico (23,8 g) y dimetilaminopiridina (24,9 g) a acetonitrilo (1,7 l) con refrigeración con hielo y, después de que se complete la disolución, se añaden Boc-MeLeu-OH (125,6 g) y H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl (182 g) con refrigeración con hielo. Después, se añade N,N'-diciclohexilcarbodiimida (126,8 g) y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 4 horas. Después la diciclohexilurea precipitada se elimina por filtración y el disolvente se elimina por destilación. El residuo se diluye con éter diisopropílico (5 l) y se lava en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1,7 l), agua (0,9 l), una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (1,7 l), agua (0,9 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,0 l). Después, se añaden ácido acético (20 ml) y metanol (15 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El subproducto de diciclohexilurea precipitado se elimina por filtración y la solución de éter diisopropílico se lava en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1,7 l), agua (0,9 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,0 l) y se seca sobre sulfato sódico anhidro (700 g). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl (282,05 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (6H, d), 1,4-1,65 (12H, m), 2,63 (s) y 2,65 (s) (3H), 3,05-3,15 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,65-4,75 (m) y 4,95-5,25 (m) (4H), 6,73 (1H, s a), 7,08 (2H, d), 7,2-7,4 (7H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Producción 2

A una solución de Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl (223,25 g) en metanol (1,26 l) se le añaden paladio sobre carbono al 10% (húmedo, 41,5 g) y formiato amónico (52,8 g) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 45 minutos. Esta mezcla se filtra a través de Celite para eliminar el paladio sobre carbono y el Celite se lava con metanol (1,2 l). Después, el disolvente se elimina por destilación y el residuo se diluye con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1,7 l) y acetato de etilo (1,7 l). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (0,87 l) y acetato de etilo (0,7 l). Las capas orgánicas se combinan y se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1,0 l), agua (1,0 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (0,7 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (700 g). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH (208,15 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,81-0,95 (6H, m), 1,19-1,80 (12H, m), 2,72 (s) y 2,77 (s) (3H), 3,05-3,28 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,60-4,75 (1H, m), 5,18-5,35 (1H, m), 5,45-5,75 (1H, m), 6,82-7,03 (1H, m), 7,14 (2H, d), 7,30 (2H, d).

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Ejemplo de Producción 3

Un matraz de 3 bocas descomprimible equipado con un termómetro y un purgador Dean-Stark se carga con una solución acuosa al 85% de ácido láctico (127,12 g), alcohol bencílico (260,8 ml), tolueno (1,2 l) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (45,65 g). En un baño de aceite mantenido a 80ºC y con descompresión (>200 mm de Hg) para calentar a reflujo el sistema a una temperatura interna comprendida entre 60 y 65ºC, la mezcla de reacción se calienta con eliminación continua del agua durante 3 horas y media. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añade cuidadosamente una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (400 ml). La capa orgánica se separa, se lava en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (400 ml), una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (400 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (400 ml) y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después, el disolvente orgánico se elimina por destilación. El residuo se diluye con quinolina (190 ml) y se destila para recuperar una fracción en ebullición a 94-112ºC/1,5 mm de Hg (177,92 g). Esta fracción se diluye con éter diisopropílico (0,5 l) y la dilución se lava dos veces en serie con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (200 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml) y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después, la capa orgánica se elimina por destilación para proporcionar H-L-Lac-OBzl (153,27 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (3H, d), 2,75-2,90 (1H, m), 4,23-4,40 (1H, m), 5,21 (2H, s), 7,3-7,45 (5H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Producción 4

A una solución de H-L-Lac-OBzl (153,27 g) en N,N-dimetilformamida (1,27 l) se le añade trietilamina (177 ml) y se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (145,48 g) durante 100 minutos con refrigeración con hielo. Esta mezcla de reacción se vierte en agua (6,4 l) y se extrae con éter diisopropílico (1,8 l) y adicionalmente con dos porciones de éter diisopropílico (0,6 l cada una). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron en serie dos veces con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (850 ml), una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (850 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (850 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después, el disolvente orgánico se elimina por destilación para proporcionar Ms-L-Lac-OBzl (171,8 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,64 (3H, d), 3,09 (3H, s), 5,10-5,28 (3H, m), 7,30-7,45 (5H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Producción 5

A una solución de Boc-MeLeu-OH (108,52 g) en N,N-dimetilformamida (331 ml) se le añade carbonato de cesio (79,2 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y media. A la suspensión resultante se le añade una solución de Ms-L-Lac-OBzl (171,4 g) en N,N-dimetilformamida (111 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Esta mezcla de reacción se diluye con agua (2,2 l) y se extrae una vez con éter diisopropílico (1,1 l) y otra vez con dos porciones de éter diisopropílico (0,55 l cada una). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1,1 l), una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (1,1 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,1 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro. Después, el disolvente orgánico se elimina por destilación.

A este residuo (producto de esterificación) se le añade HCl 4 N/acetato de etilo (1,66 l) con refrigeración con hielo y la mezcla se agita a esa temperatura durante una hora y media, después de lo cual el disolvente se elimina por destilación. Al residuo se le añade ácido clorhídrico 0,1 N (4,4 l) y la mezcla se lava con éter diisopropílico (2,2 l) y otra vez con dos porciones de éter diisopropílico (1,1 l cada una). Después de la adición de éter diisopropílico (2,2 l) a la capa acuosa, se añade hidrogenocarbonato sódico con agitación hasta que el pH se lleva a 8-9 y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae adicionalmente con dos porciones de éter diisopropílico (2,2 l cada una). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con dos porciones de una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1,1 l cada una) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,1 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro.

\hbox{Después, el disolvente orgánico  se elimina por
destilación para proporcionar
H-MeLeu-D-Lac-OBzl
(130,5 g).}

\global\parskip0.900000\baselineskip

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, d), 0,94 (3H, d), 1,30-1,58 (5H, m), 1,62-1,82 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,26 (1H, t), 5,10-5,22 (3H, m), 7,28-7,45 (5H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Producción 6

A una solución de Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH (179,4 g) y H-MeLeu-D-Lac-OBzl (124,3 g) en acetonitrilo (1,93 l) se le añade N-metilmorfolina (101,6 ml) con refrigeración con hielo y después, a una temperatura interna de 4-5ºC, se la añade gota a gota cloruro de difenilfosforilo ((PhO)_{2}P(O)Cl, 95,8 ml) durante aproximadamente una hora. Después, la mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas y 40 minutos. Después de que los cristales resultantes se hayan eliminado por filtración, el disolvente se elimina por destilación. Al residuo se le añaden agua (2,7 l) y acetato de etilo (2,7 l) y después de dejar en reposo la mezcla, la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2,0 l) y adicionalmente con acetato de etilo (1,6 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1,6 l), agua (1,1 l), una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1,6 l), agua (1,1 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,1, l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (1 kg). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (306,7 g).

RMN (CDCl_{3}, 5): 0,82-1,00 (12H, m), 1,40-1,80 (18H, m), 2,72-2,95 (6H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,60-4,80 (m) y 4,90-5,45 (m) (6H), 6,60 (1H, s a), 7,13-7,40 (9H, m).

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Ejemplo de Producción 7

A una solución de Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (146,6 g) en metanol (0,58 l) se le añaden paladio al 10% sobre carbono (húmedo, 19,2 g) y formiato amónico (24,5 g) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 35 minutos. Esta mezcla de reacción se filtra a través de Celite para eliminar el paladio sobre carbono y el Celite se lava con metanol (0,5 l). Después, el disolvente se elimina por destilación. Al residuo se le añaden una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1 l) y acetato de etilo (1 l) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (0,6 l) y adicionalmente con acetato de etilo (0,5 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (0,63 l), agua (0,63 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (0,5 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (400 g). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (134,41 g)

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,82-1,00 (12H, m), 1,39-1,80 (18H, m), 2,72-3,20 (8H, m), 3,77 (3H, s), 4,62-5,78 (4H, m), 6,25-6,45 (1H, m), 6,72-6,85 (1H, m), 7,16 (2H, d), 7,29 (2H, d).

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Ejemplo de Producción 8

A Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (160 g) se le añade HCl 4 N/acetato de etilo (0,483 l) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 30 minutos. Después, el disolvente se elimina por destilación. El residuo se diluye con agua (0,965 l) y acetato de etilo (0,48 l) y se añade carbonato sódico hasta que el pH se lleva a 8-9. La mezcla se deja en reposo y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo (0,24 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (0,48 l), agua (0,48 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,1 l) en el orden mencionado y se secan sobre sulfato sódico anhidro (500 g). El disolvente orgánico después se elimina por destilación para proporcionar H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (141,21 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75-0,99 (12H, m), 1,30-1,80 (9H, m), 2,35 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05 (2H, d), 3,24 (1H, t), 3,77 (3H, s), 5,04-5,55 (5H, m), 6,64 (1H, s a), 7,18 (2H, d), 7,26-7,40 (7H, m).

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Ejemplo 1

A una solución de Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (134,41 g) y H-MeLeu-D-p-CbmNH-PhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (141,21 g) en acetonitrilo (0,97 l) se le añade N-metilmorfolina (51,2 ml) con refrigeración con hielo y se añade gota a gota cloruro de difenilfosforilo ((PhO)_{2}P(O)Cl) (62,6 g) durante aproximadamente 35 minutos a una temperatura interna de 3-6ºC. Después, la mezcla se agita a la misma temperatura durante una hora y 15 minutos. Después, se añaden adicionalmente N-metilmorfolina (5,12 ml) y cloruro de difenilfosforilo ((PhO)_{2}P(O)Cl) (6,26 g) y la mezcla se agita durante 45 minutos. Los cristales resultantes se eliminan por destilación y el disolvente se destila para eliminar el disolvente. El residuo se diluye con agua (2,3 l) y acetato de etilo (2,3 l) y la capa orgánica disponible después de un periodo de reposo se separa. La capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo (1,7 l) y de nuevo con acetato de etilo (1,3 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1,3 l), agua (0,9 l), una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (1,3 l), agua (0,9 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (0,9 l) en el orden mencionado y se secan sobre sulfato sódico anhidro (0,8 kg). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (269,15 g).

\global\parskip1.000000\baselineskip

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-1,05 (24H, m), 1,15-1,80 (27H, m), 2,72-3,18 (16H, m), 3,77 (6H, s), 5,05-5,52 (10H, m), 6,66 (2H, s a), 7,10-7,33 (13H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

A una solución de Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (269 g) en metanol (0,8 l) se le añaden paladio al 10% sobre carbono (húmedo, 19,2 g) y formiato amónico (24,5 g) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 40 minutos. Esta mezcla de reacción se filtra a través de Celite para eliminar el paladio sobre carbono y el Celite se lava con metanol (0,6 l). Después, el disolvente se elimina por destilación. Al residuo se le añaden una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1,8 l) y acetato de etilo (1,8 l) y la capa orgánica disponible después de un periodo de reposo se separa. La capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo (1,0 l) y acetato de etilo (0,5 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (1 l), agua (1 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (0,8 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (700 g). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (250,35 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-1,10 (24H, m), 1,35-1,80 (27H, m), 2,72-3,18 (16H, m), 3,76 (6H, s), 4,60-5,65 (8H, m), 6,75-7,40 (10H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

A Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (250,3 g) se le añade HCl 4N/acetato de etilo (0,483 l) a temperatura ambiente y, después de 30 minutos de agitación, el disolvente se elimina por destilación. El residuo se diluye con acetato de etilo (0,3 l) y tolueno (0,3 l) y el disolvente se elimina por destilación. El procedimiento anterior se repite por segunda vez para proporcionar HCl\cdotH-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (270,3 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,72-1,00 (24H, m), 1,15-1,90 (18H, m), 2,50-3,20 (16H, m), 3,76 (6H, s), 3,70-3,85 (1H, m), 4,95-5,72 (7H, m), 7,00-7,55 (1 OH, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Una solución de HCl\cdotH-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (270 g) en tetrahidrofurano (1 l) se añade gota a gota, con refrigeración con hielo, a N-metilmorfolina (78,4 ml) y cloruro de difenilfosforilo ((PhO)_{2}P(O)Cl) (78,2 g) en tetrahidrofurano (2,88 l) durante aproximadamente 4,5 horas a temperatura ambiente, y la mezcla se agita adicionalmente durante 1 hora. A esta mezcla se le añaden agua (4 l) y acetato de etilo (2 l) y la capa orgánica disponible después de un periodo de reposo se separa. La capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo (1,5 l) y acetato de etilo (1 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico (2 l), agua (1,6 l), una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (2 l), agua (1,6 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,6 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (0,8 kg). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar cristales en bruto (215,55 g) de

13

Este cultivo de cristales en bruto se disuelve en etanol (886 ml) cuando está caliente y, después, se añade agua (564 ml) para producir la precipitación. Los cristales resultantes se recuperan por filtración, se lavan con etanol-agua (1:1; 400 ml) y se secan al vacío para proporcionar cristales (125,44 g). A este cultivo de cristales se le añade metanol (1,25 l) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 10 minutos. Después de la refrigeración espontánea, la sustancia insoluble se elimina por filtración y el metanol se elimina por destilación. El residuo se disuelve en alcohol isopropílico (1,25 l) con calentamiento y la solución se diluye con agua (0,5 l) y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Los cristales resultantes se recogen por filtración, se lavan con alcohol isopropílico-agua (5:2; 0,18 l) y se secan al vacío para proporcionar

14

(66,6 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,80-1,10 (24H, m), 1,20-1,82 (18H, m), 2,70-3,20 (16H, m), 3,77 (6H, s), 4,40-4,55 (m) y 5,05-5,70 (m) (8H), 6,62-6,70 (2H, m), 7,17 (4H, d), 7,32 (4H, d).

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Ejemplo 5

Se añade

15

(21,22 g) a HBr al 30%/ácido acético (96,9 ml) preparado con antelación y la mezcla se calienta a 35ºC durante 3 horas y después se agita a temperatura ambiente durante 14,5 horas más. El HBr/ácido acético se elimina por destilación a presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo (0,4 l) y agua (0,4 l). La mezcla se ajusta a pH 8 con hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (0,2 l) y acetato de etilo (0,1 l). Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato sódico (0,2 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (0,2 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (500 g). Después, el disolvente se elimina por destilación para proporcionar

16

(19,92 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,7-1,15 (24H, m), 1,20-1,85 (18H, m), 2,60-3,10 (16H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 4,40-4,57 (m) &5,0-5,70 (m) (8H), 6,60 (4H, d), 7,00 (4H, d).

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Ejemplo 6

Una suspensión de

17

(19,61 g), carbonato sódico (10,28 g), yoduro sódico (7,27 g) y bis(2-cloroetil)éter (7,01 ml) en acetonitrilo se calienta a reflujo con agitación durante 14 horas. Después, se añaden adicionalmente carbonato sódico (0,41 g) y bis(2-cloroetil) éter (0,28 ml) y la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se diluye con agua (0,4 l) y se extrae con 3 porciones (0,4 l, 0,2 l y 0,1 l) de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan en serie con agua (0,2 l) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (0,2 l) y se secan sobre sulfato sódico anhidro (500 g). Después, el disolvente se elimina por destilación y el residuo se disuelve en acetato de etilo (50 ml) preparado con anterioridad y el disolvente se elimina por destilación. Al residuo se le añade éter diisopropílico (0,1 l) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales resultantes se recuperan por filtración para proporcionar cristales en bruto (29,25 g) de clorhidrato de

18

Los cristales en bruto de clorhidrato de

19

se añaden a hidrogenocarbonato sódico al 5%/agua (0,4 l)-acetato de etilo (0,4 C) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae adicionalmente dos veces con acetato de etilo (0,2 l x 2). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 3 porciones de una solución acuosa al 5% de cloruro sódico (0,4 l cada una), se secan sobre sulfato sódico anhidro (500 g) y se pasan a través de una columna de gel de sílice (38,8 g). Después, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida para proporcionar cristales en bruto (20,33 g) de Los cristales en bruto anteriores de

20

Los cristales en bruto anteriores de

21

se disuelven en metanol (200 ml) con calentamiento y, después de la adición de agua (60 ml) y la refrigeración espontánea, la mezcla se agita durante aproximadamente 15 horas. Los cristales resultantes se recogen por filtración y se secan al vacío para recuperar cristales (17,18 g). Los cristales se disuelven de nuevo en metanol (170 ml) mientras están calientes, seguido de la adición de agua (51 ml). Después de la refrigeración espontánea, la mezcla se agita durante aproximadamente 15 horas. Los cristales que se han separado se recogen por filtración y se secan al vacío para proporcionar

22

(15,83 g).

RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,70-1,20 (24H, m), 1,20-1,90 (18H, m), 2,62-3,20 (24H, m), 3,70-3,90 (8H, m), 4,4-4,58 (m) y 5,0-5,70 (m) (8H), 6,82 (4H, d), 7,13 (4H, d). FAB-MS: 1119 (M+H)''.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet WO 9319053 A [0002]: \bullet WO 09319053 A [0059]

Claims

1. Un compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo:

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en la que R_{3} y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector de amino seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo aralquilideno (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo que consiste en bencilideno e hidroxibencilideno y un grupo aralquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el acilo se selecciona entre alcanoílo C_{1}-C_{6}, (mono- o di- o tri-) haloalcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carbamoílo, aralcanoílo (C_{1}-C_{6}), ariloxi-carbonilo, ariloxialcanoílo (C_{1}-C_{6}), arilglioxiloílo, aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente adecuado seleccionado entre el grupo que consiste en benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo, siendo al menos R_{3} o R_{4} uno de dichos grupos protectores de amino.

2. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo.

3. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa metoxicarbonilo.

4. Un compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo:

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en la que R_{1} representa hidrógeno o un grupo protector de amino seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo aralquilideno (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo que consiste en bencilideno e hidroxibencilideno y un grupo aralquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el acilo se selecciona entre alcanoílo C_{1}-C_{6}, (mono- o di- o tri-) haloalcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carbamoílo, aralcanoílo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarbonilo, ariloxialcanoílo (C_{1}-C_{6}), aril glioxiloílo, aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente adecuado seleccionado entre el grupo que consiste en benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo, R_{2} representa carboxi o carboxi protegido seleccionado entre aquellos grupos protectores para la protección temporal de la función carboxilo que se usan habitualmente en el campo de la química de aminoácidos y péptidos, R_{3} y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector de amino seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo aralquilideno (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo que consiste en bencilideno e hidroxibencilideno y un grupo aralquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el acilo se selecciona entre alcanoílo C_{1}-C_{6}, (mono- o di- o tri-) haloalcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carbamoílo, aralcanoílo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarbonilo, ariloxi (C_{1}-C_{6})-alcanoílo, aril glioxiloílo, aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente adecuado seleccionado entre el grupo que consiste en benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo, siendo al menos R_{3} o R_{4} uno de dichos grupos protectores de amino.

5. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R_{1} representa alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, R_{2} representa aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo.

6. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R_{1} representa t-butoxicarbonilo, R_{2} representa benciloxi-carbonilo, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa metoxicarbonilo.

7. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R_{1} representa t-butoxicorbonilo, R_{2} representa carboxi, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa metoxicarbonilo.

8. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R_{1} representa hidrógeno, R_{2} representa carboxi, R_{3} representa hidrógeno y R_{4} representa metoxicarbonilo.

9. Un procedimiento para producir un derivado de depsipéptido o una sal del mismo que comprende someter un compuesto de la fórmula:

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(en la que R_{3} y R_{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector de amino seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo acilo, un grupo aralquilideno (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo que consiste en bencilideno e hidroxibencilideno y un grupo aralquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el acilo se selecciona entre alcanoílo C_{1}-C_{6}, (mono- o di- o tri-) haloalcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo; carbamoílo, aralcanoílo (C_{1}-C_{6}), ariloxicarbonilo, ariloxialcanoílo (C_{1}-C_{6}), aril glioxiloílo, aralcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente adecuado seleccionado entre el grupo que consiste en benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo, siendo al menos R_{3} o R_{4} uno de dichos grupos protectores de amino) o una sal del mismo a una reacción de desprotección para la eliminación del grupo protector de amino para proporcionar un compuesto de la fórmula:

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o una sal del mismo.

10. Un procedimiento para producir un derivado de depsipéptido o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto o sal obtenida de esta manera con un compuesto de la fórmula [XCH_{2}CH_{2})_{2}O (en la que X es un grupo saliente) para proporcionar un compuesto de la fórmula:

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o una sal del mismo.